CN116251057A - 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝酸异山梨酯注射液，每1ml注射液中包含：1mg硝酸异山梨酯、1‑5mg碳酸钠、10‑60mg碳酸氢钠、0.5‑1.5mg卵磷脂、8.8‑9.2mg渗透压调节剂。本发明还公开了上述硝酸异山梨酯注射液的制备方法，包括如下步骤：S1、将硝酸异山梨酯、碳酸钠、碳酸氢钠、卵磷脂、渗透压调节剂、注射用水混匀溶解，调节pH，然后过滤，分装至预灌封注射器中，其中，整个过程均在惰性气体氛围中进行；S2、灭菌得到硝酸异山梨酯注射液。本发明质量稳定性好、亚硝酸盐含量低，无菌水平高。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法。
背景技术
硝酸异山梨酯是美国J.C.Krantz在1940年发现的一种化合物，与硝酸甘油相比，由于其优越的稳定性和较长的作用时间而被广泛用作抗心绞痛药物。1970年后期，硝酸异山梨酯用于治疗急性心力衰竭的血管扩张剂引起了人们的注意。硝酸异山梨酯属于硝酸酯类药物，主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、心机衰竭等心血管疾病，其主要作用机制为扩张静脉容量血管、外周阻力血管并降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量等。临床治疗的适应症，与标准治疗联合用于不稳定心胶痛的对症治疗，心血管痉挛性心绞痛(变异性心绞痛)的长期治疗；急性心肌梗死；急性左心衰竭(伴有左心室功能降低的心肌肌能不全)。
目前国内上市的参比制剂，规格10ml：10mg，商品名Isoke(异舒吉)，持证商Yinglian Health Pharmaceutical GmbH，是仿制药参比制剂目录第二十三批推荐的参比制剂。1989年7月由德国Schwarz PharmaAG(许瓦兹制药)推出0.1％硝酸异山梨酯注射液，商品名为
规格为10mg:10ml。于2004年04月获得批准进口中国，商品名为异舒吉
2006年由比利时UCB(优时比制药)收购德国许瓦兹制药公司，该品种转至优时比制药；2016年5月，Yinglian Health Pharmaceutical又从优时比收购异舒吉/>
目前该剂型上市国家有日本、英国、法国等国家。对参比制剂研究发现，本品溶液为过饱和溶液，容易存在析出的风险，参比制剂采用非终端灭菌方式进行过滤除菌，无菌保证水平相对终端灭菌方式无菌水平低，采用安瓿瓶包装，使用过程容易将玻璃安瓿碎屑进入药液中，增加药品安全性风险，另外本品中容易含有亚硝酸盐杂质，而亚硝酸容易导致患者出现严重的低血压，伴有恶心、呕吐、烦躁、苍白和大汗；循环衰竭(有时伴有心动过缓和晕厥)和因严重低血压导致心绞痛加重的现象。亚硝酸盐的致病机理，一是大量的亚硝酸盐被血液吸收后，可使正常的血红蛋白(二价铁)变性成血红蛋白(三价铁)，从而失去携带氧气的功能，出现组织缺氧现象；二是亚硝酸盐与蛋白质代谢的中间产物仲胺反应，生成亚硝胺，亚硝胺具有一定的致癌性。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法，本发明质量稳定性好、亚硝酸盐含量低，无菌水平高。
本发明提出了一种硝酸异山梨酯注射液，每1ml注射液中包含：1mg硝酸异山梨酯、1-5mg碳酸钠、10-60mg碳酸氢钠、0.5-1.5mg卵磷脂、8.8-9.2mg渗透压调节剂。
由于活性成分硝酸异山梨酯有两个酯键，在高温条件下会水解产生硝酸，容易使注射液偏酸性，pH降低，随着氢离子增加，会导致活性成分进一步水解，产生更多的硝酸盐，而硝酸盐能够在氧和微生物条件下，在高温灭菌过程中，被还原成亚硝酸盐，亚硝酸盐会增加不良反应的风险。
因此发明人经过多次试验，选用碳酸钠、碳酸氢钠作为离子缓冲对，可以避免高温灭菌时注射液pH降低、亚硝酸盐增加的问题；选用合适用量的卵磷脂作为助溶剂，可以降低注射液在储存过程中活性成分容易析出的风险。
优选地，硝酸异山梨酯注射液的pH＝5.0-7.0。
优选地，用盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH。
优选地，用浓度为0.001-0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH。
优选地，渗透压调节剂为氯化钠。
优选地，注射液的溶剂为注射用水。
优选地，每1ml注射液中包含：1mg硝酸异山梨酯、2.5mg碳酸钠、50mg碳酸氢钠、1mg卵磷脂、9mg渗透压调节剂。
本发明还提出了上述硝酸异山梨酯注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硝酸异山梨酯、碳酸钠、碳酸氢钠、卵磷脂、渗透压调节剂、注射用水混匀溶解，调节pH，然后过滤，分装至预灌封注射器中，其中，整个过程均在惰性气体氛围中进行；
S2、灭菌得到硝酸异山梨酯注射液。
含氮有机物在微生物的作用下，可逐渐分解成氨，若有氧存在时，氨可进一步被微生物转化为亚硝酸盐和硝酸盐，硝酸盐在一定条件下亦可还原为亚硝酸盐。
本发明在惰性气体氛围中制备注射液，并结合高温灭菌，一方面降低氧气与注射液的接触，另一方面杀灭微生物；从而可以进一步避免亚硝酸盐增加的问题；并且结合碳酸钠、碳酸氢钠作为离子缓冲对，可以避免高温灭菌时注射液pH降低、亚硝酸盐增加的问题。
本发明采用预灌封注射器进行包装，使得使用更加方便，可以直接稀释使用，也可制直接注射使用；相较于安瓿瓶，无需打碎玻璃，减少玻璃碎屑进入药液的风险。
本发明采用终端灭菌过渡灭杀法，能够有效杀灭微生物，除去热源，从而提高注射液无菌的保证。
优选地，在S1中，惰性气体为氮气、氩气、二氧化碳中的至少一种。
优选地，在S1中，向容器中通入惰性气体，然后加入硝酸异山梨酯、碳酸钠、碳酸氢钠、卵磷脂、渗透压调节剂、注射用水混匀溶解，使得整个容器中的含氧量≤1.0％。
优选地，在S1中，注射用水的温度为30-40℃。
优选地，在S2中，灭菌温度为110-121℃，灭菌时间为10-30min。
优选地，在S2中，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
有益效果：
1、本发明采用终端灭菌方式灭菌，无菌保证水平更高；
2、本发明选用碳酸钠、碳酸氢钠作为离子缓冲对，可以避免高温灭菌会降低注射液pH的问题，避免高温灭菌会导致亚硝酸盐增加的问题；
3、本发明在惰性气体氛围中制备注射液，可以进一步避免高温灭菌会导致亚硝酸盐增加的问题；
4、本发明选用合适用量的卵磷脂作为助溶剂，可以减少注射液在储存过程中活性成分析出的风险；
5、相比于用安瓿瓶包装，本发明采用预灌封注射器包装，可以减少药液在使用过程中玻璃碎屑进入药液的风险。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，但是应该明确提出这些实施例用于举例说明，但是不解释为限制本发明的范围。
实施例1
一种硝酸异山梨酯注射液，每1000ml注射液中包含：1g硝酸异山梨酯、2.5g碳酸钠、50g碳酸氢钠、1g卵磷脂、9g氯化钠，溶剂为注射用水。
上述硝酸异山梨酯注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所需的原辅料、仪器设备放置在密闭容器罩中，以8m3/h的流量向密闭容器中通入氮气3h，使得整个容器中的含氧量≤1.0％；
将碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠溶于30-40℃注射用水中(注射用水的用量为注射用水总重的70％)，将卵磷脂溶于注射用水中，然后加入硝酸异山梨酯溶解，测量pH(若pH不在5.0-7.0范围内，用0.002mol/l氢氧化钠水溶液或0.002mol/l盐酸调节pH＝5.0-7.0)，加剩余注射用水定容至1000ml；然后过滤，分装至预灌封注射器中；
S2、于121℃灭菌15min得到硝酸异山梨酯注射液。
对比例1
市售参比制剂
对比例2(配方与参比制剂相同
采用高温灭菌方法)
一种硝酸异山梨酯注射液，每1000ml注射液中包含：1g硝酸异山梨酯、9g氯化钠，溶剂为注射用水。
上述硝酸异山梨酯注射液的制备方法，包括如下步骤：将注射用水加热至80-90℃，称取注射用水(注射用水的用量为注射用水总重的70％)，溶解氯化钠、硝酸异山梨酯，用剩余注射用水定容至1000ml，过滤，分装至药液用安瓿瓶中，于121℃灭菌15min得到硝酸异山梨酯注射液。
对比例3
不通入氮气，其他同实施例1。
对实施例1、对比例1-3的注射液进行质量检测，结果如表1所示。
表1实施例1、对比例1-2的检测结果
由表1可以看出：实施例1于121℃高温灭菌15min的条件下，注射液中硝酸异山梨酯的含量、有关物质、pH、亚硝酸盐均符合2020版《中国药典》二部硝酸异山梨酯注射液的标准；其在低温1-3℃条件下储存30天无晶体析出，而且配制溶液时注射用水的温度近常温即可，无需进行高温配制；
对比例1为市售的参比制剂
其采用的是非终端过滤除菌工艺，其硝酸异山梨酯的含量、有关物质、pH、亚硝酸盐均符合质量标准要求，但使用安瓿瓶包装，药液稀释需要破碎安瓿瓶，玻璃屑容易进入药液中；且在低温1-3℃条件下储存30天观察到部分样品有晶体析出；
对比例2的处方与参比制剂相同，采用与实施例1相同的高温灭菌法，所得注射液的pH降低至4.1，亚硝酸盐的紫外吸光度为0.458，相对实施例1亚硝酸盐含量超出35倍；且在低温1-3℃条件下储存30天观察到部分样品有晶体析出；
对比例3不使用惰性气体保护，亚硝酸盐的含量偏高，其余质量指标皆符合质量用要求，由本品化合物结构可知，本品在高温条件下容易水解，生成硝酸盐，在有氧和微生物作用下，硝酸盐在一定条件下还原成亚硝酸盐；亚硝酸盐可使二价的铁离子转变成三价铁离子，从而使血红细胞变性，失去携带氧气的功能，如果本品亚硝酸盐含量偏高，会有导致患者服用此药物产生头晕、恶心、昏迷、循环系统衰竭的风险。
实施例2-3、对比例4-6的配方如表2所示。
表2实施例2-3、对比例4-6的配方
备注：实施例2-3、对比例4-6的制备方法同实施例1。
对实施例2-3、对比例4-6的注射液进行质量检测，结果如表3所示。
表3实施例2-3、对比例4-6的检测结果
由表3可以看出：本发明选用合适用量的卵磷脂作为助溶剂，可以提高注射液低温存储时的稳定性。
实施例4-5、对比例7-9的配方如表4所示。
表4实施例4-5、对比例7-9的配方
备注：实施例4-5、对比例7-9的制备方法同实施例1。
对实施例4-5、对比例7-9的注射液进行质量检测，结果如表5所示。
表5实施例4-5、对比例7-9的检测结果
由表5可以看出：本发明选用碳酸钠和碳酸氢钠作为离子缓冲对，并选择合适的用量，可以提高注射液在高温灭菌过程中的pH稳定性，避免pH降低，避免亚硝酸盐含量的提高。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，每1ml注射液中包含：1mg硝酸异山梨酯、1-5mg碳酸钠、10-60mg碳酸氢钠、0.5-1.5mg卵磷脂、8.8-9.2mg渗透压调节剂。
2.根据权利要求1所述硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，硝酸异山梨酯注射液的pH＝5.0-7.0。
3.根据权利要求1或2所述硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，用盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH；优选地，用浓度为0.001-0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH。
4.根据权利要求1-3任一项所述硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，渗透压调节剂为氯化钠。
5.根据权利要求1-4任一项所述硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，注射液的溶剂为注射用水。
6.根据权利要求1-5任一项所述硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，每1ml注射液中包含：1mg硝酸异山梨酯、2.5mg碳酸钠、50mg碳酸氢钠、1mg卵磷脂、9mg渗透压调节剂。
7.一种如权利要求1-6任一项所述硝酸异山梨酯注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将硝酸异山梨酯、碳酸钠、碳酸氢钠、卵磷脂、渗透压调节剂、注射用水混匀溶解，调节pH，然后过滤，分装至预灌封注射器中，其中，整个过程均在惰性气体氛围中进行；
S2、灭菌得到硝酸异山梨酯注射液。
8.根据权利要求7所述硝酸异山梨酯注射液的制备方法，其特征在于，在S1中，惰性气体为氮气、氩气、二氧化碳中的至少一种。
9.根据权利要求7或8所述硝酸异山梨酯注射液的制备方法，其特征在于，在S1中，向容器中通入惰性气体，然后加入硝酸异山梨酯、碳酸钠、碳酸氢钠、卵磷脂、渗透压调节剂、注射用水混匀溶解，使得整个容器中的含氧量≤1.0％；优选地，在S1中，注射用水的温度为30-40℃。
10.根据权利要求7-9任一项所述硝酸异山梨酯注射液的制备方法，其特征在于，在S2中，灭菌温度为110-121℃，灭菌时间为10-30min；优选地，在S2中，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4156736A (en) * | 1976-05-28 | 1979-05-29 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh | Supersaturated isosorbide dinitrate solution, process for its production and its use |
| US4323577A (en) * | 1979-11-13 | 1982-04-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Aqueous solution of nitroglycerin |
| CN104027329A (zh) * | 2014-06-04 | 2014-09-10 | 回音必集团(江西)东亚制药有限公司 | 一种硝酸异山梨酯氯化钠注射液 |
| CN105832664A (zh) * | 2016-06-10 | 2016-08-10 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 |
| CN106619499A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-05-10 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法 |
| CN107115291A (zh) * | 2016-02-25 | 2017-09-01 | 重庆润泽医药有限公司 | 一种(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂及其制备方法 |
| CN110215430A (zh) * | 2018-03-02 | 2019-09-10 | 刘力 | 新型可注射的硝酸甘油药物组合物 |
-
2022
- 2022-12-29 CN CN202211705215.4A patent/CN116251057B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4156736A (en) * | 1976-05-28 | 1979-05-29 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh | Supersaturated isosorbide dinitrate solution, process for its production and its use |
| US4323577A (en) * | 1979-11-13 | 1982-04-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Aqueous solution of nitroglycerin |
| CN104027329A (zh) * | 2014-06-04 | 2014-09-10 | 回音必集团(江西)东亚制药有限公司 | 一种硝酸异山梨酯氯化钠注射液 |
| CN107115291A (zh) * | 2016-02-25 | 2017-09-01 | 重庆润泽医药有限公司 | 一种(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂及其制备方法 |
| CN105832664A (zh) * | 2016-06-10 | 2016-08-10 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 |
| CN106619499A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-05-10 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法 |
| CN110215430A (zh) * | 2018-03-02 | 2019-09-10 | 刘力 | 新型可注射的硝酸甘油药物组合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PAULS. DRUT.R等: "Stability of nitroglycerin as nitroglycerin concentrate for injection stored in plastic syringes", 《AM J HOSP PHARM》, vol. 50, 30 November 1993 (1993-11-30), pages 2561 - 2563 * |
| 丁志刚: "单硝酸异山梨酯注射液的研制", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊） 医药卫生科技辑》, 30 April 2007 (2007-04-30), pages 079 - 48 * |
| 张亚倩: "单硝酸异山梨酯靶向纳米颗粒对慢性鼻-鼻窦炎金黄色葡萄球菌生物膜作用的研究", 《《中国博士学位论文全文数据库（电子期刊） 医药卫生科技辑》, 28 February 2021 (2021-02-28), pages 073 - 3 * |
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