CN111481501B - 一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液 - Google Patents

一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液。通过使用氨丁三醇‑酸化剂缓冲体系作为保护剂，避免了现有技术中，乙醇及磷酸二氢钾对包材造成不良影响，以及在注射部位产生较严重的刺激性。本发明生产工艺简单可控，药液理化性质较稳定，且可提高患者用药安全性及依从性。

Description

一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液
技术领域
本发明涉及一种酮咯酸氨丁三醇注射液，具体涉及一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液，属于药物制剂领域。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体抗炎药，主要通过降低外周环氧合酶和前列腺素合成酶活性，从而减少内源性炎性因子对伤害性细纤维(如A-δ和C类)的刺激和兴奋作用，从而达到止痛、抗炎的治疗效果。本品很少发生呼吸抑制等中枢神经不良反应，且不作用于阿片受体或激发体内阿片肽的释放，因此，它是一种安全性较高的、在一定程度上可替代阿片类药物的急性中重度疼痛短期治疗用药。
急性疼痛直接由疾病或受伤引起，如骨折、手术、烧伤、生育等，疼痛的同时还会导致患者焦虑、恐惧、无助、不满、挫折、沮丧等心理负面因素，并产生睡眠障碍。急性疼痛虽然持续时间较短，但如不及时有效治疗，轻者住院时间延长、医疗护理费用增加；重者持续的疼痛刺激引起中枢神经系统发生病理性重构，急性疼痛从而有可能发展为难以控制的慢性疼痛，造成不必要的痛苦。作为较安全的、具有大量临床使用经验的中重度疼痛短期治疗用药，酮咯酸氨丁三醇上市剂型有滴眼剂、口服片剂/胶囊、注射剂等，其中注射剂由于起效最快，在术后镇痛方面得到广泛的临床应用。
酮咯酸氨丁三醇注射液的pH在6.9-7.9之间时，其物理/化学稳定性最优。虽然众多机构在提高化合物溶解性及稳定性方面做出大量努力，如WO2008013822A2使用磷脂并将产品冻干、CN201210365740.6使用甘油/泊洛沙姆、CN200710113179.1在乙醇基础上增加丙二醇、CA2814805A1使用糖类物质并降低药物浓度等。但目前国内外上市的酮咯酸氨丁三醇注射液仅有两种配方，一种为磷酸二氢钾为保护剂，该配方只有永信药品工业(昆山)有限公司产品使用；其余公司产品均使用乙醇为保护剂。可见上述专利中公开的制剂配方并不能充分满足临床要求，而已上市的酮咯酸氨丁三醇注射液仍存在如下技术问题：
1)当为患者注射含钾溶液时，细胞外浓度过高的钾离子会对血管壁上神经纤维细胞产生刺激作用，导致内皮细胞肿胀、血管痉挛、患者痛感强烈，对于血管壁条件较差的老年人，疼痛会更加明显；而且对于玻璃材质的内包装容器，磷酸盐存在一定的相容性风险，如脱片、元素杂质、颗粒物等。
2)使用有机溶剂的乙醇配方，由于其容易挥发的特性，需要更多的生产过程控制以及成品检测，从而影响制造成本与效率；此外，对于含大量乙醇的产品，虽然现有的包装密闭完整性控制手段可保障产品无菌性，但不能完全避免长期储存过程中的乙醇挥发，缺少乙醇的增溶，酮咯酸氨丁三醇可能出现不同程度的析出，析出物为不溶性微粒，甚至白点。
3)乙醇配方中不含具有一定保护作用的缓冲系统，在存储过程中药液与质量次优的安瓿瓶之间可能发生反应，使得安瓿瓶玻璃中的有害物质浸入到药液中，从而增加了药液的安全性风险；
4)临床上使用上，乙醇的刺激性较大，尤其肌肉注射；与吗啡等注射液合用时，乙醇对吗啡的吸收代谢有一定影响，增大不良反应发生概率；与头孢类抗生素合用时，可发生双硫仑反应，导致患者血压下降、心跳加速或心电图部分改变。因此含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液具有一定的不安全性。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的问题，提供一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法，通过该方法制备得到的酮咯酸氨丁三醇注射液安全性更高、性质更加稳定且疗效仍然显著，可满足临床应用。
本发明主要是通过如下技术方案实现的：
本发明的目的之一是提供一种酮咯酸氨丁三醇注射液，所述注射液处方中包含酮咯酸氨丁三醇、氨丁三醇和酸化剂，且处方中不含有乙醇及其他有机溶剂；所述注射液中酮咯酸氨丁三醇的含量为1～40mg/mL，氨丁三醇的含量为0.1～30mg/mL。
本发明优选实施方案中，所述注射液中酮咯酸氨丁三醇的含量为10～30mg/mL；氨丁三醇的含量1～16mg/mL。
本发明优选实施方案中，所述酸化剂包含醋酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸中的一种或几种，优选盐酸；且注射液中不含包材相容性风险较高的枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐。
本发明优选实施方案中，所述酸化剂用于调节酮咯酸氨丁三醇注射液pH为6.5～8.0之间，优选pH为7.0～7.5之间。
本发明优选实施方案中，所述注射液处方中还包含渗透压调节剂，所述渗透压调节剂用于调节酮咯酸氨丁三醇注射液渗透压为285～310mOsm/kg之间，优选渗透压为290～305mOsm/kg之间。所述渗透压调节剂为氯化钠。
本发明酮咯酸氨丁三醇注射液，一个优选的实施方案中，其组成为：
酮咯酸氨丁三醇 30mg
氨丁三醇 2.46mg
氯化钠 4.03mg
盐酸 调节pH至7.3
注射用水 加至1mL
本发明酮咯酸氨丁三醇注射液配方中不含有机溶剂、不含磷酸盐、不含钾盐，使用氨丁三醇-酸化剂为缓冲体系，并控制pH值，必要时加入渗透压调节剂，为酮咯酸氨丁三醇增溶的同时，降低刺激性并抑制不溶性微粒的生成，不仅易于生产，而且为临床用药增加保障。
本发明的目的之二是提供一种酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，包含以下步骤：(1)称取处方量氨丁三醇、渗透压调节剂及部分处方量注射用水，溶解；
(2)加入处方量酮咯酸氨丁三醇，溶解；
(3)加入酸化剂水溶液调节pH；
(4)定容；
(5)灌装，熔封；
(6)灭菌；
(7)检漏、灯检；
(8)包装。
进一步地优化制备方法，本发明优选的一个实施方案中，一种酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，包含以下步骤：
(1)室温下，在配液容器中加入95％处方量注射用水，再加入处方量氨丁三醇及氯化钠，搅拌至溶解；
(2)向步骤(1)溶液中加入处方量酮咯酸氨丁三醇，搅拌至溶解；
(3)向步骤(2)溶液中加入1M盐酸水溶液，将pH调至7.3；
(4)向步骤(3)溶液中加入注射用水，定容至目标浓度；
(5)步骤(4)溶液经孔径不超过0.45μm的过滤器，转移至灌装机缓冲罐；
(6)氮气保护下将药液灌装至经清洗并干热灭菌的2mL玻璃安瓿，熔封；
(7)湿热灭菌，F0≥12；
(8)检漏、灯检，剔除不合格品；
(9)将合格品贴签外包。
本发明所述酮咯酸氨丁三醇注射液可皮下注射、肌肉注射、静脉推注或静脉输注。
本发明获得了出乎意料地效果，现有技术相比，本发明酮咯酸氨丁三醇注射液具有如下显著优点：
(1)现有技术中，产品产生的刺激性及不溶性微粒是两大最主要问题。刺激性虽然症状持续时间较短，不会对组织造成永久性伤害，但注射期间及注射后一段时间内，患者会出现明显的疼痛、红肿等不适感；不溶性微粒不属于药品的有效成分，经血管进入人体势必对健康产生不同程度的影响，可引起如静脉炎、肉芽肿、血管栓塞等一系列危害。本发明使用氨丁三醇和酸化剂作为缓冲体系，完全溶解目标剂量的同时，动物试验结果显示，该配方降低了乙醇和磷酸二氢钾导致的刺激性，该结果提示本发明配方将会获得更优的患者依从性。与乙醇配方及磷酸二氢钾配方相比，本发明产品不溶性微粒及白点显著减少，患者注射期间舒适度增加的同时，患有静脉炎、肉芽肿、血管栓塞的风险得到显著降低。
(2)本发明配方简单，不仅不使用刺激性强的有机溶剂或钾盐，而且不使用磷脂、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚山梨酯等成分复杂、含有溶血物质、醛类物质等存在安全性隐患的增溶剂，也不使用枸橼酸、酒石酸、磷酸等容易引起玻璃包装材料发生不良变化的辅料，在设计阶段，考虑提高产品整体质量。
(3)本发明酮咯酸氨丁三醇注射液不含易挥发物质、难溶解物质、易降解物质，工艺简单易行、中间体控制较少，更加便于产业化生产。
附图说明
图1为本发明酮咯酸氨丁三醇注射液60℃留样1个月的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
试验例1：氨丁三醇含量的研究
酮咯酸氨丁三醇注射液的pH在6.9-7.9之间时，其物理/化学稳定性最优，因此，本发明初步拟定溶液pH值为7.0。
在设计阶段，考虑提高产品整体质量及临床应用前景，筛选氨丁三醇作为增溶剂，实验过程中惊喜的发现在酮咯酸氨丁三醇的水溶液中加入微量的氨丁三醇，有助于提高其活性成分在水中的溶解速度，同时避免加速试验后药液中出现可见异物。制得注射液在2～8℃下储存1个月后，与留样前相比含量无显著变化。且避免了使用乙醇、丙二醇等刺激性强的有机溶剂或钾盐，同时避免使用磷脂、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚山梨酯等成分复杂、含有溶血物质、醛类物质等存在安全性隐患的增溶剂，提高了制剂的安全性，有助于实际临床应用。
制备酮咯酸氨丁三醇注射液，每个配方各1000支，配方详见表1，具体方法如下：(1)室温下，在烧杯中加入95％处方量注射用水，再加入处方量氨丁三醇及氯化钠，搅拌至溶解；加入处方量酮咯酸氨丁三醇，搅拌至溶解；
(2)向步骤(1)溶液中加入1M盐酸水溶液或1M氢氧化钠水溶液，将pH调至约为7.0；加入注射用水，定容至目标浓度约为30mg/mL；
(3)溶液经孔径0.2μm的过滤器，转移至灌装机缓冲罐；氮气保护下将药液灌装至经清洗并干热灭菌的2mL玻璃安瓿，熔封；
(4)湿热灭菌，F0≥12；检漏、灯检，剔除不合格品；将合格品贴签外包。
表1氨丁三醇添加量的研究
处方 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5
酮咯酸氨丁三醇/g 30 30 30 30 30
氯化钠/g 4.35 4.03 1.55 N/A N/A
氨丁三醇/g / 2.46 8.52 14.57 26.68
调节pH值 7.04 6.96 6.99 7.05 6.96
注射用水至/L 加至1L 加至1L 加至1L 加至1L 加至1L
配制量/支 1000 1000 1000 1000 1000
本发明剂型为注射液，因此开展家兔肌肉注射刺激性试验进一步评估所发明组合物的安全性风险。试验方法详见表2，肌肉组织评分详见表3。
表2家兔肌肉注射刺激性试验方法
Figure BDA0002497749110000061
刺激性试验结果：
给药期间，处方5组一只家兔出现剧烈挣扎、三只家兔出现轻微挣扎，处方4组一只家兔出现轻微挣扎，其余家兔均未出现明显的应激反应。
给药后4小时，处方5组食欲不振、不愿活动，其他组活动正常，饮食正常。
处死后各家兔肌肉组织评分及各组均值如表3所示，氨丁三醇可引起轻微的刺激性，随用量增加，刺激性相应加强，根据家兔评分推测，本发明组合物可供人体注射。
表3氨丁三醇添加量对产品刺激性的影响
Figure BDA0002497749110000062
由于本发明未使用具有增溶能力的有机溶剂或表面活性剂，将各样品在2～8℃条件下放置1个月考察本发明缓冲体系对目标剂量酮咯酸氨丁三醇的溶解能力，具体检测浓度及外观性状的变化，并与留样前比较，具体见表4。
表4氨丁三醇添加量对产品外观及含量的影响
Figure BDA0002497749110000071
注：检测浓度时样品处理方法：取样品转移至离心管，8000rpm离心10min后，吸取上清液，经0.2uμm滤膜过滤后，稀释至方法可接受浓度。
由上述试验结果可知：相对比处方1不添加氨丁三醇，处方2-5在添加氨丁三醇后，制得注射液在2～8℃下储存1个月，浓度未发生显著变化。结合处方1外观性状及浓度降低数据，推测沉淀物可能为低温下析出的酮咯酸氨丁三醇。氨丁三醇-盐酸形成的缓冲体系能够为活性成分提供一定的增溶作用。
考虑注射液辅料添加尽量种类少浓度低的原则，采用2.46mg/mL氨丁三醇作为最优选的实施例。
试验例2：酸化剂的研究
氨丁三醇为偏碱性辅料，考虑患者注射部位的舒适度，需要加入酸化剂，将药液pH调节至生理可接受范围。筛选醋酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸，且避免使用枸橼酸、酒石酸、磷酸等容易引起玻璃包装材料发生不良变化的酸化剂。实验过程中惊喜的发现在酮咯酸氨丁三醇的水溶液加入微量的盐酸调节pH值，即可以快速达到目标pH，同时又减少外源物质的输入。制得注射液在60℃下储存1个月后，含量几乎无显著变化。
使用不同酸化剂制备酮咯酸氨丁三醇注射液，每个配方各1000支，具体方法如下：(1)室温下，在烧杯中加入95％处方量注射用水，再加入处方量氨丁三醇及氯化钠，搅拌溶解；加入处方量酮咯酸氨丁三醇，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)溶液中加入酸化剂水溶液，将pH调至约为7.0；加入注射用水，定容至目标浓度约为30mg/mL；
(3)溶液经孔径0.2μm的过滤器，转移至灌装机缓冲罐；氮气保护下将药液灌装至经清洗并干热灭菌的2mL玻璃安瓿，熔封；
(4)湿热灭菌，F0≥12；检漏、灯检，剔除不合格品；将合格品贴签外包。
不合适的处方组成有可能影响药物含量及药液与包材之间的相互作用，因此在60℃条件下放置1个月，考察样品的外观性状及含量是否发生变化，并与留样前比较，结果详见表5。
表5酸化剂对产品外观性状及浓度的影响
Figure BDA0002497749110000081
由试验结果可知：处方1～3添加枸橼酸、酒石酸、磷酸作为酸化剂时，灯检仪的强光照射下，可发现不同程度的异物，而本发明筛选醋酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸作为酸化剂制得注射液在60℃下储存1个月后，仍为微黄色澄明溶液，其中考虑外来物质对机体潜在的影响，因此采用盐酸作为最优选的酸化剂。
试验例3：pH值范围的研究
虽然血管可接受pH范围在4～9之间，但产品稳定性与pH相关，尤其偏碱性药液可能腐蚀玻璃容器。使用1M盐酸水溶液为酸化剂，在pH6～8范围内考察本品是否存在更优的pH范围。试验过程中发现，pH约为6时，活性成分从药液中析出，产品含量无法得到保障，其他不同pH样品在60℃条件下放置1个月，虽然pH在6.5～8.0之间时，产品浓度未发生显著变化，且颗粒物水平均能够符合小容量注射液的法规要求，但pH在7.0～7.5之间时，颗粒物更少，产品安全性更高。
制备不同pH酮咯酸氨丁三醇注射液，每个配方各1000支，具体方法如下：
(1)室温下，在烧杯中加入95％处方量注射用水，再加入处方量氨丁三醇和氯化钠，搅拌溶解；加入处方量酮咯酸氨丁三醇，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)溶液中加入1M盐酸水溶液，将pH调至6～8；加入注射用水，定容至目标浓度约为30mg/mL；
(3)溶液经孔径0.2μm的过滤器，转移至灌装机缓冲罐；氮气保护下将药液灌装至经清洗并干热灭菌的2mL玻璃安瓿，熔封；
(4)湿热灭菌，F0≥12；检漏、灯检，剔除不合格品；将合格品贴签外包。
为筛选药液最佳pH范围，上述样品在60℃条件下放置1个月，考察样品的外观性状、浓度、不溶性微粒是否发生变化，并与留样前比较，结果详见表6。
表6 pH对产品外观性状及浓度的影响
Figure BDA0002497749110000091
Figure BDA0002497749110000101
注：处方1样品灭菌冷却后发现药液中出现沉淀物，因此未做0时检测及留样。
由试验结果可知：偏酸性条件下不利于活性成分溶解；表6数据表明：pH在6.5～8.0之间，所检测项目符合小容量注射剂的法规要求(中国药典2015版规定：成品含量为标示量的90～110％[本试验例折算成浓度为27～33mg/支]，不溶性微粒≥10μM不得超过6000个，≥25μM不得超过600个)，pH在7.0～7.5之间时，产品稳定性更优。结合体内环境，本发明酮咯酸氨丁三醇注射液pH优选7.3。
试验例4：渗透压调节剂的研究
为维持细胞内外平衡，注射液中需要添加渗透压调节剂来防止过低的渗透压引起的溶血及过高的渗透压引起的细胞脱水，常用的渗透压调节剂有氯化钠、葡萄糖、甘露醇、蔗糖等。酮咯酸氨丁三醇化学稳定性较好，可使用过度杀灭法进行终端灭菌(F0≥12)，通常的灭菌参数为121℃15min，而对于葡萄糖、甘露醇、蔗糖，此类物质在长时间高温下会产生大量降解杂质，只能使用残存概率法进行终端灭菌(F0≥8)，产品无菌保障有所降低；再者，即使使用残存概率法灭菌，糖、醇类物质水溶液较稳定pH偏酸性，但酮咯酸氨丁三醇在酸性环境中溶解度较低，不能满足临床30mg/mL的剂量需求。因此本发明使用氯化钠为渗透压调节剂。试验例1数据表明：氯化钠并不影响产品外观性状及浓度。
下述实施例进一步描述本发明，且均能实现上述试验例所述的效果，但所述的实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1
A：处方组成
酮咯酸氨丁三醇 10g
氨丁三醇 11.78g
氯化钠 2.70g
盐酸 适量，调至pH约为7.3
注射用水 至1L
批量 1000支
B：制备方法：
1.在冷却至室温的95％处方量注射用水中加入氨丁三醇及氯化钠，搅拌至完全溶解；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至完全溶解；
3.加入1M盐酸水溶液，将药液pH调至约为7.26；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至10mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯，过滤至灌装机缓冲罐；
6.氮气保护下将药液灌装至经清洗并干热灭菌的玻璃安瓿，熔封；
7.湿热灭菌，F0≥12；
8.检验剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
实施例2
A：处方组成
Figure BDA0002497749110000111
Figure BDA0002497749110000121
B：制备方法：
1.在冷却至室温的95％处方量注射用水中加入氨丁三醇及氯化钠，搅拌至完全溶解；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至完全溶解；
3.加入1M盐酸水溶液，将药液pH调至约为7.29；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至15mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯，过滤至灌装机缓冲罐；
6.氮气保护下将药液灌装至经清洗并干热灭菌的玻璃安瓿，熔封；
7.湿热灭菌，F0≥12；
8.检验剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
实施例3
A：处方组成
酮咯酸氨丁三醇 30g
氨丁三醇 2.46g
氯化钠 4.03g
盐酸 适量，调至pH约为7.3
注射用水 至1L
批量 1000支
B：制备方法：
1.在冷却至室温的95％处方量注射用水中加入氨丁三醇及氯化钠，搅拌至完全溶解；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至完全溶解；
3.加入1M盐酸水溶液，将药液pH调至约为7.32；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至30mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯，过滤至灌装机缓冲罐；
6.氮气保护下将药液灌装至经清洗并干热灭菌的玻璃安瓿，熔封；
7.湿热灭菌，F0≥12；
8.检验剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
实施例4
A：处方组成
酮咯酸氨丁三醇 30g
氨丁三醇 10.35g
氯化钠 1.06g
盐酸 适量，调至pH约为7.3
注射用水 至1L
批量 1000支
B：制备方法：
1.在冷却至室温的95％处方量注射用水中加入氨丁三醇及氯化钠，搅拌至完全溶解；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至完全溶解；
3.加入1M盐酸水溶液，将药液pH调至约为7.31；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至30mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯，过滤至灌装机缓冲罐；
6.氮气保护下将药液灌装至经清洗并干热灭菌的玻璃安瓿，熔封；
7.湿热灭菌，F0≥12；
8.检验剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
实施例5
A：处方组成
Figure BDA0002497749110000131
Figure BDA0002497749110000141
B：制备方法：
1.在冷却至室温的95％处方量注射用水中加入氨丁三醇，搅拌至完全溶解；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至完全溶解；
3.加入1M盐酸水溶液，将药液pH调至约为7.28；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至30mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯，过滤至灌装机缓冲罐；
6.氮气保护下将药液灌装至经清洗并干热灭菌的玻璃安瓿，熔封；
7.湿热灭菌，F0≥12；
8.检验剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
比较例1
按照市售产品
Figure BDA0002497749110000142
配方制备样品。
A：处方组成
酮咯酸氨丁三醇 30g
氯化钠 4.35g
乙醇 100g
盐酸或氢氧化钠 适量
注射用水 至1L
B：制备方法
1.在冷却至室温的95％处方量注射用水中加入氯化钠、乙醇，搅拌至完全溶解；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至溶解；
3.将药液pH调至7.32；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至30mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯，过滤至灌装机缓冲罐；
6.氮气保护下将药液灌装至经清洗及干热灭菌的玻璃安瓿并熔封；
7.湿热灭菌，F0≥12；
8.检验剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
比较例2
按照市售产品
Figure BDA0002497749110000151
配方制备样品。
A：处方组成
酮咯酸氨丁三醇 30g
氯化钠 4.5g
磷酸二氢钾 5g
氢氧化钠或盐酸 适量
注射用水 至1L
B：制备方法
1.在冷却至室温的95％处方量注射用水中加入氯化钠、磷酸二氢钾，搅拌至完全溶解后，调药液pH至7.33；
2.加入酮咯酸氨丁三醇，搅拌至溶解；
3.将药液pH调至7.29；
4.使用剩余量注射用水将酮咯酸氨丁三醇浓度调整至30mg/mL；
5.药液经0.2μm滤芯，过滤至灌装机缓冲罐；
6.氮气保护下将药液灌装至经清洗并干热灭菌的玻璃安瓿，熔封；
7.湿热灭菌，F0≥12；
8.检验剔除不合格品；
9.将合格产品贴签外包。
试验例5：肌肉注射刺激性试验
按照试验例1所述方法，进行家兔肌肉刺激性试验。受试组为：实施例5、比较例1、比较例2样品。
试验结果：
给药期间，比较例2组所有家兔均出现剧烈挣扎，实施例5组和比较例1组均有个别家兔出现轻微挣扎。
给药后4小时，比较例2组食欲不振、不愿活动，其他两组活动正常，饮食正常。
处死后各家兔肌肉组织评分及各组均值如下表所示，市售两种配方产品均对家兔腿部肌肉有轻度刺激，磷酸二氢钾配方样品刺激性大于乙醇配方样品，本发明实施例5样品家兔肌肉刺激性轻微。
表7本发明实施例与市售配方产品肌肉刺激性对比
Figure BDA0002497749110000161
试验例6：影响因素试验
取实施例3、比较例1、比较例2样品，置60℃条件下进行高温影响因素试验，于1个月后取样，观察外观、检测含量、有关物质、不溶性微粒、硅元素、硼元素、铝元素，并与留样前比较。结果见下表：
表8高温影响因素试验对本发明实施例及市售配方产品质量的影响
Figure BDA0002497749110000162
Figure BDA0002497749110000171
实验结果显示：
1.酮咯酸氨丁三醇化学性质较稳定，各样品高温留样1个月后，杂质无显著增加；
2.本发明样品及乙醇配方样品高温留样1个月后，硅、硼、铝三个元素并未显著增加；
3.本发明样品及磷酸二氢钾样品高温留样1个月后，含量无显著变化；
4.乙醇配方样品留样前及高温留样1个月后含量均低于其他样品，颗粒物有所增加、杂质无显著变化，可能因为乙醇的挥发性及药液的较低缓冲能力，使溶液对短时间灭菌及灭菌后60℃1个月高温无足够的抵抗能力，增加的颗粒物可能为活性成分；
5.磷酸二氢钾配方样品留样前颗粒物及三个元素检测值均稍高于其他两样品，且高温加速后差异更加显著，这与文献报导的磷酸盐可引起包材相容性问题相符合，推测增加的颗粒物来源于玻璃安瓿。
基于本专业人员经验，上述三个样品虽然在60℃高温留样1个月后，质量均有可能符合酮咯酸氨丁三醇注射液质量标准，且长期储存后，质量也仍有可能符合规定，但此数据结合家兔肌肉注射刺激性试验结果，本发明组合物在不降低有效成分浓度的基础上安全性风险更小，是临床上一种更优的选择。

Claims (10)

1.一种酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液由以下组分组成：酮咯酸氨丁三醇、氨丁三醇、酸化剂、氯化钠、注射用水，所述注射液中酮咯酸氨丁三醇的含量为1～40mg/mL，氨丁三醇的含量为1~16mg/mL；
所述酸化剂是醋酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸中的一种或几种；
所述酸化剂用于调节酮咯酸氨丁三醇注射液pH为6.5~8.0之间。
2.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液中酮咯酸氨丁三醇的含量为10~30mg/mL。
3.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述酸化剂是盐酸。
4.根据权利要求3所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液pH为7.0~7.5之间。
5.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液渗透压为285 ~310mOsm/kg之间。
6.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液渗透压为290 ~305mOsm/kg之间。
7.根据权利要求1~6任一所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，所述注射液为皮下注射剂、肌肉注射、静脉内注射剂。
8.一种酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，其组成为：
酮咯酸氨丁三醇 30mg 氨丁三醇 2.46mg 氯化钠 4.03mg 盐酸 调节pH至7.3 注射用水 加至1mL
。
9.根据权利要求8所述酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（ 1 ） 称取处方量氨丁三醇、氯化钠及部分处方量注射用水，溶解；
（ 2 ） 加入处方量酮咯酸氨丁三醇，溶解；
（ 3 ） 加入盐酸调节pH；
（ 4 ） 定容；
（ 5 ） 灌装，熔封；
（ 6 ） 灭菌；
（ 7 ） 检漏、灯检；
（ 8 ） 包装。
10.根据权利要求9所述酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（ 1 ） 室温下，在配液容器中加入冷却至室温的95%处方量注射用水，再加入处方量氨丁三醇及氯化钠，搅拌至溶解；
（ 2 ） 向步骤（1）溶液中加入处方量酮咯酸氨丁三醇，搅拌至溶解；
（ 3 ） 向步骤（2）溶液中加入1M盐酸水溶液，将pH调至7.3；
（ 4 ） 向步骤（3）溶液中加入注射用水，定容至目标浓度；
（ 5 ） 步骤（4）溶液经孔径不超过0.45μm的过滤器，转移至灌装机缓冲罐；
（ 6 ） 氮气保护下将药液灌装至经清洗并干热灭菌的2mL玻璃安瓿，熔封；
（ 7 ） 湿热灭菌，F0≥12；
（ 8 ） 检漏、灯检，剔除不合格品；
（ 9 ） 将合格品贴签外包。
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