CN114191384A - 一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂 - Google Patents
一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114191384A CN114191384A CN202111566271.XA CN202111566271A CN114191384A CN 114191384 A CN114191384 A CN 114191384A CN 202111566271 A CN202111566271 A CN 202111566271A CN 114191384 A CN114191384 A CN 114191384A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrobromide
- injection
- ketorolac tromethamine
- etazocine
- liquid preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- JYRBQCWXZNDERM-XIRDDKMYSA-N etazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(CC)[C@@H](CC)[C@H]1N(C)CC2 JYRBQCWXZNDERM-XIRDDKMYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 17
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 claims description 11
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KMISFPIWSMSMJD-GPKQSYPGSA-N Eptazocine hydrobromide Chemical compound Br.C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 KMISFPIWSMSMJD-GPKQSYPGSA-N 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LEAHFJQFYSDGGP-UHFFFAOYSA-K trisodium;dihydrogen phosphate;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP([O-])([O-])=O LEAHFJQFYSDGGP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂及其制备方法，具体包括：酮咯酸氨丁三醇、氢溴酸依他佐辛、pH缓冲剂、金属离子络合剂、pH调节剂和注射用水。本发明的即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂，未加入乙醇，产品的稳定性仍然优异，可以避免临床使用中乙醇带来的安全性风险。且本发明的组分简单，各辅料的添加量较少，可见异物及不溶性微粒均符合CP2020年版注射剂标准规定，提高了产品的质量及安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂及其制备方法。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇注射液为解热镇痛非甾体抗炎药。为白色或类白色结晶性粉末。在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。制备成注射液给药，具有抗炎、镇痛的作用，在临床上主要用于需要阿片水平的镇痛药的急性疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛。
氢溴酸依他佐辛是一种中枢性镇痛药，通过与κ阿片受体结合抑制痛觉传导。为白色结晶或结晶性粉末，无臭、无苦味。易溶于水或甲醇，微溶于乙醇(95)，微溶于乙酸或丙酮，极难溶于氯仿，几乎不溶于苯。制备成注射液给药，具有镇痛作用，在临床上主要用于镇痛，尤其是癌痛及手术后疼痛。大剂量连续使用可能出现药物依赖，如果连续大量使用后突然停止给药，可能会出现手指颤抖、焦虑、烦躁、恶心、心悸、冷感、失眠等戒断症状。
非甾体抗炎药与阿片类药物在临床上广泛联合应用，可提高镇痛效果，以及减少阿片类药物的滥用。酮咯酸氨丁三醇注射液和氢溴酸依他佐辛注射液联合使用可增加镇痛效果，同时可减少剂量，避免大剂量连续使用氢溴酸依他佐辛可能出现的药物依赖以及突然停止给药后引起的戒断症状。但临床采用酮咯酸氨丁三醇注射液与氢溴酸依他佐辛注射液联合使用中，酮咯酸氨丁三醇注射液和氢溴酸依他佐辛注射液混合后会出现浑浊现象，此两种药物不相容主要原因为pH值差异较大，氢溴酸依他佐辛注射液pH值为3.0～5.0，在而酮咯酸氨丁三醇注射液pH值为6.9～7.9，氢溴酸依他佐辛在pH值超过7.5即出现浑浊现象，同时酮咯酸氨丁三醇可能受氢溴酸依他佐辛中的氢溴酸影响，而生成难溶于水的酮咯酸。此外，现有酮咯酸氨丁三醇注射液中含有乙醇；乙醇与阿片类药物同时使用会存在风险性。因此两种注射液直接联用具有一定的不安全性。
发明内容
针对上述工艺中存在的问题，本发明拟提供一种高品质的即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂，组分少，不含乙醇，稳定性高。
现有酮咯酸氨丁三醇注射液通常使用乙醇作为稳定剂，但乙醇与阿片类药物同时使用会产生风险性。要制备组合制剂，不仅要改变组合制剂的PH值，也不能添加稳定剂乙醇，这样的改变也会使得组合制剂的安全性、稳定性会受到严重影响。发明人发现，如果仅仅是将两种药物调整PH后混合，产品虽然能够避免浑浊，但是因为两种原料药均不在其最佳的PH范围内，产品的稳定性差，存放一段时间后PH呈现不断下降的趋势，药物组份含量不断减少，杂质含量不断增多，因此，需要进一步对产品的配方进行调整。而不同于单一成分的注射液，组合注射液需要同时保证两种成分的稳定性，发明人意外的发现同时调整PH值，并配合使用特定的PH缓冲剂，不仅可以解决浑浊问题，还可以提高产品稳定性。
本发明所采用的技术方案如下：
一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂，包括以下物质：酮咯酸氨丁三醇、氢溴酸依他佐辛、pH缓冲剂、不含有乙醇，pH值为5.0～6.0，所述pH缓冲剂选自磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐中的一种或几种。
加入的PH缓冲剂种类的不同会影响产品中的杂质的增长速率，只有选择合适的缓冲剂才能有效地保证产品的稳定性。
进一步地，所述液体制剂还包括金属离子络合剂、pH调节剂。
加入金属离子络合剂可以避免原辅料和生产过程引入痕量元素杂质以及玻璃包材灭菌后迁移的痕量元素杂质对产品稳定性产生影响。
进一步地，所述液体制剂每100ml中含有酮咯酸氨丁三醇100-300mg、氢溴酸依他佐辛5-30mg、金属离子络合剂1-3mg、pH缓冲剂60-100mg，其余为注射用水。
所述液体制剂中可以加入渗透压调节剂，可以选自甘油、氯化钠、葡萄糖中的一种或几种，本发明的实施例中选用氯化钠。渗透压调节剂的加入用量，可以参照医学常识。
进一步地，所述金属离子络合剂选自依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或几种，优选依地酸二钠。
进一步地，所述pH缓冲剂醋酸钠。
进一步地，所述pH调节剂选自磷酸、盐酸、醋酸、氢氧化钠中的一种或几种，优选醋酸。
进一步地，液体制剂选自注射剂。所述注射液可皮下注射、肌肉注射。
本发明还提供一种组合液体制剂的制备方法，包括如下过程：
(1)控制水温；溶解原料；调节pH值；定容；
(2)过滤，灌装，除氧，灭菌。
其中，溶解原料的过程中，将原辅料混合的混合形式不限，可以是直接将所有原辅料一起混合，也可以是将各组分单独用部分注射用水溶解后再混合、定容，也可以是将部分原辅料混合些许注射用水溶解，另一部分原辅料也用些许注射用水溶解后，再合并、定容等。
进一步地，控制注射用水温度为10℃～60℃。
除氧后产品内顶空残氧范围为≤6.0％。
过滤可以依据实际情况选择过滤次数以及滤膜的规格，本发明实施例中为先后通过0.45μm、0.22μm的滤膜过滤。
灌装所采用的包装材料可以选自注射剂瓶或软袋，本发明的实施例中选用注射剂瓶。
除氧方法为充入保护气体；所述保护气体选自氮气和/或惰性气体，本发明的实施例选用氮气。
产品灌封后可以采用常见的注射液灭菌方法灭菌，本发明实施例选用湿热灭菌法，在110～130℃灭菌8～15分钟。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明解决了现有的市场上没有酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合注射液，而两者直接混用不相容，存在风险性的问题，提高联合用药稳定性。并且本发明的即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合注射液，未加入乙醇，产品的稳定性仍然优异，可以避免临床使用中乙醇带来的安全性风险。
本发明即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合注射液，组分简单，各辅料的添加量较少，可见异物及不溶性微粒均符合CP2020年版注射剂标准规定，提高了产品的质量及安全性。
本发明本制剂工艺操作简单，可实现大规模化工业生产。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
按照表1用量进行配制，配液罐中加入80mL注射用水，水温控制10℃～60℃，加入氯化钠、依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；加入处方量的醋酸钠，搅拌至完全溶解，并用醋酸调节pH至5.0～6.0；分别加入处方量的酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛，搅拌至溶解完全，定容、混匀，将药液过0.45μm的滤膜，检测性状、pH、含量、有关物质合格后，将药液过两级0.22μm的滤膜，灌装，充氮，控制残氧≤6.0％，加塞轧盖，采用121℃灭菌15分钟。
表1
实施例2稳定性对比
按照表2用量进行配制，配液罐中加入80L注射用水，水温控制10℃～60℃，加入氯化钠、依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；加入处方量的醋酸钠，搅拌至完全溶解，并用醋酸调节pH至5.0～6.0；分别加入处方量的酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛，搅拌至溶解完全，定容、混匀，将药液过0.45μm的滤膜，检测性状、pH、含量、有关物质合格后，将药液过两级0.22μm的滤膜，灌装，充氮，控制残氧≤6.0％，加塞轧盖，采用121℃灭菌15分钟。检测相关指标，结果见表3。
表2
| 处方组成 | 实施例2 |
| 酮咯酸氨丁三醇 | 180g |
| 氢溴酸依他佐辛 | 15g |
| 氯化钠 | 830g |
| 依地酸二钠 | 2g |
| 醋酸钠 | 80g |
| 醋酸 | 适量 |
| 注射用水 | 加至100L |
表3
备注：1、市售品联合用药：酮咯酸氨丁三醇(1ml：30mg)6支与氢溴酸依他佐辛注射液(1ml：15mg)1支混合。2、“/”标识未检测，由于酮咯酸氨丁三醇注射液与氢溴酸依他佐辛注射液混合后即出现浑浊，有明显可见异物，有关物质、含量和不溶性微粒未进行检测。
由以上数据可知，本发明的即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合注射液中，最大单杂、总杂的含量较低，增长趋势较小，可见异物及不溶性微粒等质量属性稳定性良好。而直接采用市售的酮咯酸氨丁三醇注射液与氢溴酸依他佐辛注射液联合用药混合后，即出现浑浊现象，对临床使用造成高风险。本发明生产的注射液中避免了酮咯酸氨丁三醇注射液和氢溴酸依他佐辛注射液在临床联合用药中出现的浑浊现象，且经过长期稳定性考察表明本发明生产的产品能够维持较好的质量，保证产品在临床使用上的安全性。
实施例3处方工艺研究
(一)pH缓冲剂种类筛选
加入适量注射用水，水温控制10℃～60℃，按照表4，加入处方量的依地酸二钠、氯化钠，搅拌使其完全溶解；再分别加入处方量的醋酸-醋酸钠、磷酸-磷酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠、组氨酸、琥珀酸、酒石酸缓冲体系，搅拌溶解完全，并用对应的缓冲体系的酸调节pH至5.0～6.0；加入酮咯酸氨丁三醇搅拌溶解完全后，加入氢溴酸依他佐辛搅拌溶解完全；补加注射用水定容、混匀，将药液过0.45μm和0.22μm的滤膜，过滤后的药液灌装在100ml输液瓶中，充氮、控制残氧≤6.0％，密封，采用121℃灭菌15分钟，检测相关指标，结果见表5。
表4
表5
对比上述数据可知，是否加入pH缓冲剂以及加入缓冲剂的种类会影响处方中有关物质的含量。0天各处方质量无明显差异，而40℃条件下存放1个月后，仅使用盐酸/氢氧化钠作为pH调节剂的对比处方(无依地酸二钠)及处方1，pH值呈下降趋势，同时有关物质增长趋势明显，无法满足长期稳定性质量要求。相较于处方1，处方A、B、C采用组氨酸、琥珀酸和酒石酸的缓冲体系的有关物质明显增加，无法满足长期稳定性质量要求，原因在于加入的缓冲剂虽然能够稳定PH值，但是对于杂质并无改善，其缓冲剂并不适用于本产品；而处方2、3、4中采用醋酸盐、磷酸盐和枸橼酸盐三种pH缓冲体系不仅能稳定PH，而且能够有效的提高产品稳定性；因此，只有选择适宜的缓冲剂才能提高产品稳定性。同时，磷酸盐和枸橼酸盐缓冲体系的处方3和处方4，相较于采用醋酸盐的处方2，有关物质增长速度稍快，故处方中优选加入醋酸盐作为缓冲体系能保证产品后续良好的稳定性。
(二)pH缓冲剂用量筛选
加入适量注射用水，水温控制10℃～60℃，按照处方，加入处方量的依地酸二钠、氯化钠，搅拌使其完全溶解；再分别加入处方量的醋酸钠，搅拌溶解完全，并用醋酸调节pH至5.0～6.0；加入酮咯酸氨丁三醇搅拌溶解完全后，加入氢溴酸依他佐辛搅拌溶解完全；补加注射用水定容、混匀，将药液过0.45μm和0.22μm的滤膜，过滤后的药液灌装在100ml注射剂瓶中，充氮、控制残氧≤6.0％，密封，采用121℃灭菌15分钟，检测相关指标。
表6
| 处方组成 | 处方5 | 处方6 | 处方7 | 处方8 |
| 酮咯酸氨丁三醇 | 180mg | 180mg | 180mg | 180mg |
| 氢溴酸依他佐辛 | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg |
| 氯化钠 | 0.83g | 0.83g | 0.83g | 0.83g |
| 依地酸二钠 | 2mg | 2mg | 2mg | 2mg |
| 醋酸钠 | 40mg | 60mg | 80mg | 100mg |
| 醋酸 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 注射用水 | 加至100mL | 加至100mL | 加至100mL | 加至100mL |
表7
由以上数据可以看出，在0天及40℃存放1月后，醋酸钠用量60mg～100mg相较于醋酸钠40mg用量具有更优的缓冲能力，样品pH值基本稳定，而醋酸钠用量40mg处方pH值有下降的趋势，故处方5长期存储pH值可能下降到5.0以下，造成可见异物不合格，为保证产品长期质量的稳定，故醋酸钠用量范围优选为60mg～100mg。
(三)pH值筛选
加入适量注射用水，水温控制10℃～60℃，按照处方，加入处方量的依地酸二钠、氯化钠，搅拌使其完全溶解；在分别加入处方量的醋酸钠，搅拌溶解完全，并用醋酸酸调节pH至4.5、5.0、5.5、6.0、6.5；加入酮咯酸氨丁三醇搅拌溶解完全后，加入氢溴酸依他佐辛搅拌溶解完全；补加注射用水定容、混匀，将药液过0.45μm和0.22μm的滤膜，过滤后的药液灌装在100ml注射剂瓶中，充氮、控制残氧≤6.0％，密封，采用121℃灭菌15分钟，检测相关指标。
表8
表9
由以上数据可以看出，处方9和处方13产品在40℃条件下放置1月后，可见异物和不溶性微粒不符合规定，有关物质明显增长，而pH值为5.0～6.0的产品稳定性良好。故在本品的pH值范围5.0～6.0，能够有效控制可见异物和不溶性微粒增长。
(四)依地酸二钠用量筛选
加入适量注射用水，水温控制10℃～60℃，按照处方，加入处方量醋酸钠、氯化钠，搅拌使其完全溶解；再分别加入处方量的依地酸二钠，搅拌溶解完全，并用醋酸调节pH至5.0～6.0；加入酮咯酸氨丁三醇搅拌溶解完全后，加入氢溴酸依他佐辛搅拌溶解完全；补加注射用水定容、混匀，将药液过0.45μm和0.22μm的滤膜，过滤后的药液灌装在100ml注射剂瓶中，充氮、控制残氧≤6.0％，加塞轧盖，采用121℃灭菌15分钟。
表10
| 处方组成 | 处方14 | 处方15 | 处方16 | 处方17 |
| 酮咯酸氨丁三醇 | 180mg | 180mg | 180mg | 180mg |
| 氢溴酸依他佐辛 | 15mg | 15mg | 15mg | 15mg |
| 氯化钠 | 0.83g | 0.83g | 0.83g | 0.83g |
| 依地酸二钠 | / | 1mg | 2mg | 3mg |
| 醋酸钠 | 80mg | 80mg | 80mg | 80mg |
| 醋酸 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 注射用水 | 加至100mL | 加至100mL | 加至100mL | 加至100mL |
表11
由以上数据可以看出，不加依地酸二钠的处方14产品杂质增长较快，推测为产品原辅料和生产过程引入的痕量元素杂质以及玻璃包材灭菌后迁移的痕量元素杂质对本品稳定性产生影响，在长期存放后有关物质可能持续增长，导致有关物质不合格。同时处方中按照1mg、2mg、3mg的用量加入依地酸二钠，可以对产品中的痕量元素杂质进行络合，保持产品良好的稳定性。
Claims (10)
1.一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂，其特征在于，包括以下物质：酮咯酸氨丁三醇、氢溴酸依他佐辛、pH缓冲剂，不含有乙醇；所述注射液的pH值为5.0～6.0，所述pH缓冲剂选自磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的组合液体制剂，其特征在于，所述液体制剂包括金属离子络合剂、pH调节剂。
3.根据权利要求2所述的组合液体制剂，其特征在于，所述液体制剂每100ml中含有酮咯酸氨丁三醇100-300mg、氢溴酸依他佐辛5-30mg、金属离子络合剂1-3mg、pH缓冲剂60-100mg，其余为注射用水。
4.根据权利要求2所述的组合液体制剂，其特征在于，所述金属离子络合剂选自依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或几种，优选依地酸二钠。
5.根据权利要求2所述的组合液体制剂，其特征在于，所述pH缓冲剂选自醋酸钠。
6.根据权利要求2所述的组合液体制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自磷酸、盐酸、醋酸、氢氧化钠中的一种或几种，优选醋酸。
7.根据权利要求1-6任一所述的组合液体制剂，其特征在于，所述液体制剂选自注射剂。
8.权利要求1-7任一所述组合液体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下过程：
(1)控制水温；溶解各原料；调节pH值；定容；
(2)过滤，灌装，除氧，灭菌。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，注射用水温度为10℃～60℃。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，除氧后产品内顶空残氧范围≤6.0％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111566271.XA CN114191384A (zh) | 2021-12-20 | 2021-12-20 | 一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111566271.XA CN114191384A (zh) | 2021-12-20 | 2021-12-20 | 一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114191384A true CN114191384A (zh) | 2022-03-18 |
Family
ID=80655553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111566271.XA Pending CN114191384A (zh) | 2021-12-20 | 2021-12-20 | 一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114191384A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1448184A (zh) * | 2002-04-01 | 2003-10-15 | 永信药品工业股份有限公司 | 包含非－类固醇消炎药剂的可注射医药组合物及其制备方法 |
| US20060058331A1 (en) * | 2002-05-13 | 2006-03-16 | Bradley Galer | Abuse resistant opioid dosage form |
| CN102138891A (zh) * | 2010-01-28 | 2011-08-03 | 永信药品工业(昆山)有限公司 | 酮咯酸氨丁三醇注射剂 |
| CN102846542A (zh) * | 2012-09-27 | 2013-01-02 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种酮咯酸氨丁三醇注射液 |
| CN103167800A (zh) * | 2010-10-21 | 2013-06-19 | Rtu制药有限责任公司 | 即用型酮咯酸注射液 |
| CN111481501A (zh) * | 2020-05-19 | 2020-08-04 | 南京锐志生物医药有限公司 | 一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液 |
-
2021
- 2021-12-20 CN CN202111566271.XA patent/CN114191384A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1448184A (zh) * | 2002-04-01 | 2003-10-15 | 永信药品工业股份有限公司 | 包含非－类固醇消炎药剂的可注射医药组合物及其制备方法 |
| US20060058331A1 (en) * | 2002-05-13 | 2006-03-16 | Bradley Galer | Abuse resistant opioid dosage form |
| CN102138891A (zh) * | 2010-01-28 | 2011-08-03 | 永信药品工业(昆山)有限公司 | 酮咯酸氨丁三醇注射剂 |
| CN103167800A (zh) * | 2010-10-21 | 2013-06-19 | Rtu制药有限责任公司 | 即用型酮咯酸注射液 |
| CN102846542A (zh) * | 2012-09-27 | 2013-01-02 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种酮咯酸氨丁三醇注射液 |
| CN111481501A (zh) * | 2020-05-19 | 2020-08-04 | 南京锐志生物医药有限公司 | 一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102552127B (zh) | 一种奥硝唑注射液 | |
| CN102512363A (zh) | 一种奥拉西坦注射液及其制备方法 | |
| CN110638751A (zh) | 一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法 | |
| MXPA06010336A (es) | Composiciones de diclofenaco inyectables estables. | |
| CN103405473B (zh) | 混合糖电解质注射液及其制备方法 | |
| CN103126978A (zh) | 一种盐酸氨溴索注射液的制备方法 | |
| WO2022206090A1 (zh) | 一种己酮可可碱注射液及其制备方法 | |
| CN113332239A (zh) | 一种盐酸肾上腺素注射液及其制备方法 | |
| CN114191384A (zh) | 一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂 | |
| CN105412007B (zh) | 一种左乙拉西坦氯化钠注射液组合物及其制备方法 | |
| CN116763727A (zh) | 一种依托泊苷注射液及其制备方法 | |
| CN111374942B (zh) | 一种甾体类肌松药注射液及其制备方法 | |
| CN111840259A (zh) | 一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液及其制备方法 | |
| CN110664747A (zh) | 一种盐酸阿比多尔的注射液剂型及其制备方法 | |
| CN116270443A (zh) | 富马酸伏诺拉生注射液及其制备方法 | |
| CN104906585A (zh) | 一种奥拉西坦大容量注射液组合物及其制备方法 | |
| CN102895178B (zh) | 一种盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂及其制备方法 | |
| CN111265475B (zh) | 一种异烟肼注射液及其制备方法 | |
| CN113318074A (zh) | 一种苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法 | |
| CN103202805B (zh) | 一种含有长春西汀的注射用药物组合物及其制备方法 | |
| CN107823130A (zh) | 一种汉防己碱注射制剂药物组合物的制备方法 | |
| CN110693822A (zh) | 一种布洛芬注射液及制备方法 | |
| CN107744501A (zh) | 一种汉防己碱的注射用药物组合物 | |
| CN109010268A (zh) | 一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法 | |
| CN116370601A (zh) | 一种门冬氨酸鸟氨酸注射液的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220318 |