MXPA06010336A - Composiciones de diclofenaco inyectables estables. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a soluciones acuosas parenterales estables que comprende (a) diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable y una ciclodextrina, o (b) un complejo de inclusion de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmaceuticamente aceptable y una ciclodextrina, o una mezcla de (a) y (b), que son adecuadas para administracion intramuscular e intravenosa; las soluciones contienen diclofenaco o sal de diclofenaco, ciclodextrina y un antioxidante seleccionado de monotioglicerol, o una combinacion de acido etilendiaminotetraacetico y N-acetil-cisteina.

Description

COMPOSICIONES DE DICLOFENACO INYECTABLES ESTABLES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El diclofenaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (AINE) sobresaliente. El fármaco ha estado en uso clínico por más de dos décadas como un AINE con actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Históricamente, el diclofenaco se ha asociado principalmente con el manejo crónico de las formas inflamatoria y degenerativa del reumatismo, así como con el tratamiento de condiciones musculoesqueléticas dolorosas, ataques agudos de gota, Inflamación post-operatoria y post-traumática dolorosa y dolor consecutivo a cirugía dental. Para estas condiciones, el fármaco ha estado disponible en tabletas con recubrimiento entérico de liberación retardada, tabletas de liberación sostenida, supositorios y ampolletas para inyección instramuscular estricta. Más recientemente, el diclofenaco ha llegado a estar disponible en preparaciones orales de acción rápida para el tratamiento a corto plazo de condiciones agudas. Desde 1995, el diclofenaco sódico está disponible en el Reino Unido y Escandinavia como una infusión intravenosa indicada para el dolor post-operatorio de moderado a severo, o para la profilaxis del dolor post-operatorio. Las inyecciones de diclofenaco sódico formuladas convencionalmente, se limitan a la administración intramuscular. Esta limitación ha surgido no como una consecuencia del perfil de seguridad intravenoso, sino principalmente debido a las propiedades fisicoquímicas del fármaco, que se resumen a continuación: - Solubilidad acuosa deficiente de la sal sódica - el diclofenaco tiene una tendencia particularmente alta para cristalizarse de soluciones acuosas y orgánicas. Las soluciones físicamente estables que contienen por lo menos 25 mg/ml de diclofenaco sódico, necesitan el uso de cosolventes solubilizadores potentes, tales como macrogoles y alcohol bencílico. Estos cosolventes tienen un perfil de seguridad intravenoso desfavorable, y se asocian con secuelas venosas y alto potencial hemolítico y de sensibilización (véase Reed, K. W. eí al., J. Par. Sci. Technol. 39(2) (1985) 64-68). - Susceptibilidad a la oxidación - la tendencia del diclofenaco a oxidarse en solución, necesita formulación con antioxidantes, por ejemplo, sales de sulfito. En el producto intramuscular europeo comercial, se usan usualmente antioxidantes tales como metabisulfito de sodio o disulfito de sodio. Las sales de sulfito se han implicado en reacciones de hipersensibilidad serias que causan, por ejemplo, broncoconstricción (véase Gunnison, A. F. et al, CRC Critical Reviews in Toxicology 17(3) (1987) 185-214). - pH y osmolalidad - el alto pH del producto comercializado (aproximadamente 8.5) requerido para hacer que el diclofenaco sódico sea soluble, y la naturaleza hiperosmolar de la formulación, contribuyen a la molestia que se experimenta con frecuencia en el sitio de la inyección cuando se administra intramuscularmente. - Volumen de inyección - debido a su solubilidad deficiente, el producto comercial se formula como 25 mg de diclofenaco sódico por mililitro. La dosificación recomendada es de 75 mg, y por lo tanto el producto se administra como una inyección intramuscular de 3 ml. Esto está arriba del volumen recomendado de 2 ml para la inyección intramuscular aceptada por la United States Food and Drug Administration (FDA, Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos). El documento US 5,679,660 a Farmac Nederiand BV, describe un método de preparación de una composición farmacéutica o veterinaria inyectable que comprende diclofenaco o una sal del mismo, y 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina, con una concentración preferida de diclofenaco de 25 mg por ml. Esta referencia describe un método por el cual la solubilidad acuosa del diclofenaco se incrementó con la ayuda de una ciclodextrina, al grado de que podría formularse en una formulación parenteral con 75 mg de diclofenaco por 3 ml. El volumen de 3 ml de la formulación no es problemático con respecto a la vía de dosificación intravenosa, ya que el fármaco posiblemente se administrará por infusión, pero en lo que respecta a la forma de dosificación intramuscular, un volumen de 3 ml no cumplirá con la aprobación de la FDA. Se ha encontrado que soluciones de diclofenaco sódico en 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina preparadas de acuerdo al documento US 5,679,660 con una concentración de diclofenaco sódico de 25 mg por ml, son estables por hasta 12 meses a temperatura ambiente, y por lo menos 24 meses bajo condiciones de refrigeración. Después de 12 meses a temperatura ambiente y 4 meses a temperatura elevada (por ejemplo 40°C), ocurre aparición de materia en partículas insoluble visible que progresa con el tiempo. Para satisfacer una vida de almacenamiento farmacéutica de 24 meses, el producto inyectable debe almacenarse bajo condiciones de refrigeración. Sin embargo, un producto parenteral refrigerado tiene la desventaja de molestia tras la inyección debido a la baja temperatura del producto inyectado, acoplada con el costo incrementado de almacenamiento del producto. Es un objetivo de esta invención, proveer una forma de dosificación parenteral de diclofenaco que consigne las limitaciones mencionadas anteriormente, y que pueda usarse para administración intravenosa e intramuscular.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la invención, se provee una solución acuosa parenteral estable que comprende (a) diclofenaco o una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable y una ciclodextrina, o (b) un complejo de inclusión de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable y una ciclodextrina, o una mezcla de (a) y (b), que sea de preferencia adecuada para administración intramuscular e intravenosa, la solución conteniendo: - diclofenaco o sal de diclofenaco, de preferencia diclofenaco sódico; - ciclodextrina, típicamente 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina; y - un antioxidante seleccionado de monotioglicerol, o una combinación de ácido etilendiaminotetraacético y N-acetil-cisteína. La relación molar de diclofenaco a 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina es de preferencia de 1 :1.5 a 1 :2.5, más preferiblemente 1 :2. Típicamente, la solución comprende 20 mg a 45 mg, de preferencia más de 25 mg, más preferiblemente 37.5 mg de diclofenaco o sal de diclofenaco, por ml de solución. Cuando el antioxidante sea monotioglicerol, el monotioglicerol puede comprender 0.1 a 10 mg, de preferencia 0.1 a 5 mg, más preferiblemente 5 mg, por ml de solución. Cuando el antioxidante sea una combinación de ácido etilendiaminotetraacético y N-acetil-cisteína, el ácido etilendiaminotetraacético puede comprender 0.05 a 1 mg, de preferencia 0.5 mg por ml de solución, y la N-acetil-cisteína puede comprender 0.1 a 2 mg, de preferencia 1 mg por ml de solución. En forma ventajosa, la solución está en la forma de una dosis unitaria que no excede 2 ml.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El inventor ha encontrado una forma de preparar una solución acuosa que comprenda (a) diclofenaco o una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable y una ciclodextrina, o (b) un complejo de inclusión de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable y una ciclodextrina, o una mezcla de (a) y (b), que no sólo sea capaz de tener una concentración de diclofenaco o sal de diclofenaco de más de 25 mg por ml de solución, sino sea también estable y no necesite ser refrigerada cuando se empaque en jeringas prellenables de vidrio transparente. Por "estable" se entiende que la solución puede almacenarse por cuando menos 12 meses a temperatura ambiente y por lo menos 6 meses a temperatura elevada (40°C), sin la aparición de materia en partículas que sea visible a simple vista. Se ha encontrado que el uso de un antioxidante en la forma de monotioglicerol (MTG) o una combinación de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y N-acetil-cisteína (NAC), no sólo incrementa la solubilidad del diclofenaco al grado de que es posible disolver 75 mg de diclofenaco-ciclodextrina en un volumen final de 2 ml (lo cual significa que la solubilidad del diclofenaco, que es un fármaco muy poco soluble en agua, se ha incrementado a tal grado que podría formularse en un volumen final 33% menor que el propuesto en el documento US 5,679,660), sino también estabiliza efectivamente la solución, previniendo la formación de materia en partículas a temperatura elevada en jeringas prellenables, ampolletas y viales. La solución puede formularse en forma de dosis unitaria, cada dosis unitaria conteniendo inclusive de 10 mg a 150 mg de diclofenaco o sal de diclofenaco, más preferiblemente inclusive de 25 mg a 75 mg, muy preferiblemente 75 mg, en un volumen que no excede 2 ml. La 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPBCD) se selecciona de derivados con un grado de sustitución entre 2.5 y 10 sustituyentes de hidroxipropilo por molécula de beta-ciclodextrina, más preferiblemente entre 3.5 y 8 sustituyentes de hidroxipropilo por molécula de beta-ciclodextrina. La relación molar de diclofenaco a 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina es de 1 :1 a 1 :10, más preferiblemente de 1 :1.5 a 1 :2.5, muy preferiblemente de 1 :2. La solución estabilizada inyectable de la invención puede prepararse por métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, el documento US 5,679,660, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia). La solución inyectable estabilizada de la invención puede empacarse en contenedores adecuados conocidos en la técnica (por ejemplo, ampolletas de vidrio, viales, cartuchos, jeringas prellenadas, y similares). El vidrio debe ser de preferencia vidrio transparente. La solución inyectable estabilizada de la invención puede administrarse intravenosamente por mezcla con fluidos de infusión sin dextrosa. La solución inyectable estabilizada de la invención es adecuada para uso intravenoso e intramuscular, ahorrando dinero con respecto a costo de fabricación, y le brinda al paciente menos molestia debido al volumen de inyección intramuscular menor. La solución inyectable estabilizada de la invención no necesita almacenarse bajo condiciones de refrigeración para proveer una vida de almacenamiento de por lo menos 24 meses, ahorrando costos de refrigeración durante el transporte y el almacenamiento, y aliviando la molestia del paciente durante la administración. Los antioxidantes de la invención muestran ventajas sobre una solución control que no contiene antioxidante y soluciones que contienen otros antioxidantes, a saber, NAC o EDTA por sí mismos, sulfoxilato sódico de formaldehído (SFS) por sí mismo, y una combinación de SFS y EDTA. Los cuadros 1 y 2 más adelante muestran evaluaciones de estabilidad de formulaciones de diclofenaco sódico de 75 mg por 2 ml preparadas de acuerdo al procedimiento descrito en el documento US 5,679,660, almacenadas a 40°C por 3 y 6 meses, respectivamente. Es evidente de los cuadros 1 y 2, que mientras que la combinación de NAC y EDTA y las formulaciones de monotioglicerol de conformidad con la invención son estables después de 6 meses a 40°C, las formulaciones que contienen NAC o EDTA por sí mismos, SFS por sí mismo, y una combinación de SFS y EDTA, no son estables.

CUADRO 1 Evaluación de estabilidad de lotes de 75 mg/2 ml de diclofenaco sódico- antioxidante a 40°C por 3 meses Clave: (+) = Muy poca materia en partículas coloidal, fibras o artefactos de relleno (++) = Evidencia de inestabilidad física bajo la luz (+++) Inestabilidad física fácilmente observable a simple vista.

CUADRO 2 Evaluación de estabilidad de lotes de 75 mg/2 ml de diclofenaco sódico- antioxidante a 40°C después de 6 meses Clave: (+) = Muy poca materia en partículas coloidal, fibras o artefactos de relleno (++) = Evidencia de inestabilidad física bajo la luz (+++) Inestabilidad física fácilmente observable a simple vista.

La invención se describirá ahora en más detalle con relación a los siguientes ejemplos no limitativos: EJEMPLO 1 La composición unitaria de una primera formulación preferida de la invención, se provee en el cuadro 3 siguiente: CUADRO 3 EJEMPLO 2 La composición unitaria de una segunda formulación preferida de la invención, se provee en el cuadro 4 siguiente: CUADRO 4 EJEMPLO 3 Se prepararon formulaciones a escala de laboratorio dadas en los ejemplos 1 y 2 de la presente invención de acuerdo al ejemplo 4 del documento US 5,679,660, y se llenaron en jeringas prellenables de vidrio transparente, y se pusieron en un programa de estabilidad. El cuadro 5 siguiente resume los resultados obtenidos: CUADRO 5 Datos de estabilidad para soluciones estabilizadas de 75 mg/2 ml de diclofenaco sódico-HPB Las soluciones control a 40°C por 6 meses, mostraron fuerte precipitación de un material insoluble de color rojo. Después de 24 meses a 25°C, la solución que contenía monotioglicerol continuó siendo clara y ligeramente coloreada y libre de materia en partículas visible. La solución asociada que contenía N-acetil-cisteína/EDTA era clara, pero de color más oscuro que la solución de monotioglicerol.

EJEMPLO 4 Para producir 250 unidades de 75 mg/2 ml de diclofenaco sódico para inyección IM o IV, se purgan 500 ml de agua para inyección (WFI) con nitrógeno gaseoso para reducir el contenido de oxígeno a menos de 0.5 mg/l. El agua se calentó a 50°C. El procesamiento se continúa bajo un manto de nitrógeno gaseoso. Se añaden 166.675 g de HPBCD (DS 4.69) a 60% del volumen del lote de WFI, y se mezclan hasta que se disuelvan. Entonces se deja que la solución se enfríe a temperatura ambiente. La solución se filtra previamente con un filtro de 0.45 µm, seguido de la adición de 2.5 g de MTG. La solución se agita hasta que se disuelva todo el MTG. El pH se ajusta entonces a 4.5. Se añaden 18.75 g de diclofenaco sódico a la solución, y se agitan hasta que se disuelvan y se forman hasta un volumen de 100% con WFI, y el pH se ajusta a 7.4, si se requiere. La solución resultante de 75 mg/2 ml de diclofenaco sódico se esteriliza por filtración con filtros de 0.22 µm, y se llena en ampolletas/viales preesterilizados bajo condiciones asépticas. Las ampolletas/viales se sellan asépticamente bajo nitrógeno. La formulación contiene 75.0±3.75 mg/2 ml de diclofenaco sódico, según se determina mediante CLAR validada.

EJEMPLO 5 Para producir 250 unidades de 75 mg/2 ml de diclofenaco sódico para inyección IM o IV, se purgan 500 ml de agua para inyección (WFI) con nitrógeno gaseoso para reducir el contenido de oxígeno a menos de 0.5 mg/l. El agua se calentó a 50°C. El procesamiento se continúa bajo un manto de nitrógeno gaseoso. Se añaden 166.675 g de HPBCD (DS 4.69) a 60% del volumen del lote de WFI, y se mezclan hasta que se disuelvan. Entonces se deja que la solución se enfríe a temperatura ambiente. La solución se filtra previamente con un filtro de 0.45 µm, seguido de la adición de 0.5 g de NAC y 0.25 g de EDTA. La solución se agita hasta que se disuelvan todo el NAC y el EDTA. El pH se ajusta entonces a 4.5. Se añaden 18.75 g de diclofenaco sódico a la solución, y se agitan hasta que se disuelvan y se forman hasta un volumen de 100% con WFI, y el pH se ajusta a 7.4, si se requiere. La solución resultante de 75 mg/2 ml de diclofenaco sódico se esteriliza por filtración con filtros de 0.22 µm, y se llena en ampolletas/viales preesterilizados bajo condiciones asépticas. Las ampolletas/viales se sellan asépticamente bajo nitrógeno. La formulación contiene 75.0±3.75 mg/2 ml de diclofenaco sódico, según se determina mediante CLAR validada.

EJEMPLO 6 Se produjo un lote de prueba de producción de acuerdo al método descrito en el ejemplo 5, por medio del cual se produjeron 15000 unidades de 75 mg/2 ml de diclofenaco sódico IM o IV. La estabilidad de las formulaciones se monitoreó por 12 meses a 25°C y 5 meses a 40°C. Los resultados de la prueba de estabilidad se resumen en el cuadro 6 siguiente: CUADRO 6 Selección de los datos de la prueba de estabilidad CUADRO 6 (CONTINUACIÓN) No se observó inestabilidad física o química para los lotes de prueba después de 12 meses a 25°C y 6 meses a 40°C. No hubo diferencia aparente entre la orientación recta o vertical de las formulaciones.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una solución acuosa parenteral estable que comprende (a) diclofenaco o una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable y una ciclodextrina, o (b) un complejo de inclusión de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable y una ciclodextrina, o una mezcla de (a) y (b), la solución contiene: diclofenaco o sal de diclofenaco; ciclodextrina; y un antioxidante seleccionado de monotioglicerol, o una combinación de ácido etilendiaminotetraacético y N-acetil-cisteína.

2.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal de diclofenaco es diclofenaco sódico.

3.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la ciciodextrina es 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina.

4.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la relación molar de diclofenaco a 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina es de 1 :1.5 a 1 :2.5.

5.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la relación molar de diclofenaco a 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina es de 1 :2.

6.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende más de 25 mg de diclofenaco o sal de diclofenaco por mililitro de solución.

7.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende 37.5 mg de diclofenaco o sal de diclofenaco por mililitro de solución.

8.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el antioxidante es monotioglicerol, y el monotioglicerol comprende 0.1 a 10 mg por mililitro de solución.

9.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el monotioglicerol comprende 0.1 a 5 mg por mililitro de solución.

10.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el monotioglicerol comprende 5 mg por mililitro de solución.

11.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el antioxidante es una combinación de ácido etilendiaminotetraacético y N-acetil-cisteína, y el ácido etilendiaminotetraacético comprende 0.05 a 1 mg por mililitro de solución y la N-acetil-cisteína comprende 0.1 a 2 mg por mililitro de solución.

12.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el ácido etilendiaminotetraacético comprende 0.5 mg por mililitro de solución, y la N-acetil-cisteína comprende 1 mg por mililitro de solución.

13.- La solución acuosa parenteral estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque está en la forma de una dosis unitaria que no excede 2 mililitros.