PT1767219E

PT1767219E - Composições injectáveis estáveis de diclofenac

Info

Publication number: PT1767219E
Application number: PT07075004T
Authority: PT
Inventors: Lawrence John Penkler
Original assignee: Shimoda Biotech Pty Ltd
Priority date: 2004-03-10
Filing date: 2004-11-30
Publication date: 2010-02-15
Also published as: AU2004317520A1; ZA200607631B; DK1574221T3; US20050238674A1; PL1767219T3; DK1767219T3; CA2555429A1; JP2007528384A; AU2004317520B2; SI1767219T1; ES2287658T3; CA2555429C; PL1574221T3; EP1767219B1; EP1767219A2; HK1079118A1; US20120142779A1; IL177529A; ATE364402T1; BRPI0418474A

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES INJECTÁVEIS ESTÁVEIS DE DICLOFENAC ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O diclofenac é um dos principais fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAID). 0 fármaco é utilizado clinicamente há mais de duas décadas como um NSAID com actividade analgésica, anti-inflamatória e anti-pirética. Historicamente, o diclofenac esteve associado principalmente à gestão crónica de formas inflamatórias e degenerativas do reumatismo assim como ao tratamento de condições músculo-esqueléticas dolorosas, ataques de gota agudos, inflamação pós-cirúrgica e pós-traumática dolorosa e dor na sequência de cirurgia dentária. Para estas condições, o fármaco esteve disponível em comprimidos revestidos entéricos de libertação retardada, comprimidos de libertação prolongada, supositórios e ampolas para injecção intramuscular estrita. Mais recentemente, o diclofenac tornou-se disponível em preparações orais de acção rápida para o tratamento de curta duração de condições agudas. Desde 1995, o diclofenac de sódio está disponível no Reino Unido e na Escandinávia na forma de uma infusão intravenosa indicada para dor pós-cirúrgica moderada a severa, e para a profilaxia de dor pós-cirúrgica.

As injecções de diclofenac de sódio convencionalmente formuladas são limitadas à administração intramuscular. Esta limitação surgiu, não como uma consequência do perfil de segurança intravenosa, mas principalmente devido às propriedades físico-químicas do fármaco, resumidas como se segue: 1 * baixa solubilidade do sal de sódio - 0 diclofenac tem uma tendência particularmente elevada de cristalizar de soluções aquosas e orgânicas. Soluções fisicamente estáveis contendo pelo menos 25 mg/mL de diclofenac de sódio requerem a utilização de co-solventes solubilizantes potentes, tais como do tipo macrogol e álcool benzilico. Estes co-solventes têm um perfil de segurança intravenosa desfavorável e estão associados sequelas venosas, elevado potencial hemolitico e sensibilizante (ver Reed, K.W. et ai, J. Par. Sei. Technol. 39(2) (1985) 64-68). * Susceptibilidade à oxidação - A tendência do diclofenac oxidar em solução requer a formulação com antioxidantes, por exemplo sais de sulfito. No produto intramuscular comercial Europeu, são geralmente utilizados antioxidantes tais como o metabissulfito de sódio ou o dissulfito de sódio. Os sais de sulfito estiveram implicados em reacções de hipersensibilidade graves causando, por exemplo, broncoconstrição (ver Gunnison, A.F. et ai, CRC Criticai Reviews in Toxicology 17(3) (1987) 185-214). * pH e Osmolalidade - 0 elevado pH do produto comercializado (cerca de 8.5) necessário para tornar o diclofenac de sódio solúvel e a natureza hiperosomolar da formulação contribuem para o desconforto que é frequentemente sentido no local da injecção quando administrado por via intramuscular. * Volume da Injecção - Devido à fraca solubilidade, o produto comercial é formulado como 25 mg de diclofenac de sódio por mililitro. A dosagem recomendada é de 75 mg e por isso o produto é administrado na forma de uma injecção intramuscular de 3 mililitros. Isto está acima do volume recomendado de 2 2 mililitros para injecção intramuscular aceite pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos da América. A patente US 5,679,660 da Fermarc Nedralnd BV apresenta um método para a preparação de uma composição injectável ou veterinária que compreende ou diclofenac ou um seu sal e 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina com uma concentração preferida de diclofenac de 25 mg por mililitro. Esta referência apresenta um método através do qual a solubilidade do diclofenac foi aumentada com o auxilio de uma ciclodextrina na medida em que pôde ser formulado numa formulação parentérica contendo 75 mg de diclofenac por 3 mL. O volume de formulação de 3 mL não é problemático relativamente à via de dosagem intravenosa, uma vez que o fármaco será possivelmente administrado por infusão, mas no que respeita à forma de dosagem intramuscular, um volume de 3 mL não cumprirá com a aprovação pela FDA.

Descobriu-se que soluções de diclofenac de sódio em 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina preparada de acordo com US 5,679,660 com uma concentração de diclofenac de sódio de 25 mg por mililitro são estáveis durante até 12 meses à temperatura ambiente e pelo menos 24 meses sob condições refrigeradas. Após 12 meses à temperatura ambiente e 4 meses a temperatura elevada (por exemplo 40°C), o aparecimento de matéria em partículas insolúvel visível ocorre que progride ao longo do tempo. De modo a satisfazer um tempo de vida farmacêutico de 24 meses, o produto injectável deveria ser armazenado sob condições refrigeradas.

Um produto parenteral refrigerado tem no entanto a desvantagem do desconforto aquando da injecção devido à baixa temperatura do produto injectado em conjunto com o aumento do custo do armazenamento do produto. 3

Um objecto da invenção é proporcionar uma forma de dosagem parentérica do diclofenac que aborda as limitações acima mencionadas e que podem ser utilizadas tanto para administração intramuscular e intravenosa.

RESUMO DA INVENÇÃO

De acordo com a invenção proporciona-se uma solução aquosa estável tal como definida na reivindicação 1. A razão molar de diclofenac em relação à 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina é preferentemente 1:1,5 a 1:2,5, mais preferentemente 1:2.

Tipicamente, a solução compreende 20 mg a 45 mg, preferentemente mais de 25 mg, preferivelmente 37,5 mg, de diclofenac ou de sal de diclofenac por mililitro de solução. 0 ácido etileno diamino tetra-acético pode compreender 0,05 a 1 mg, preferentemente 0,5 mg, por mililitro de solução e a N-acetil-cisteína pode compreender 0,1 a 2 mg, preferentemente 1 mg, por mililitro de solução.

Com vantagem, a solução está na forma de uma dose unitária que não excede 2 mililitros.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 0 inventor descobriu um meio para preparar uma solução aquosa compreendendo ou (a) diclofenac ou um sal de diclofenac farmaceuticamente aceitável e uma ciclodextrina, ou uma mistura de (a) e (b), que é não só capaz de ter uma 4 concentração de diclofenac ou de sal de diclofenac superior a 25 mg por mililitro de solução, mas é também estável e não necessita de ser refrigerada quando embalada em vidro translúcido pré-enchidas. Por "estável" significa que a solução pode ser armazenada durante pelo menos 12 meses à temperatura ambiente e pelo menos 6 meses a elevada temperatura (40°C) sem o aparecimento de matéria em partículas que seja visivel ao olho nu.

Descobriu-se que a utilização de um antioxidante na forma de monotioglicerol (MTG) ou uma combinação de ácido etileno diamino terta-acético (EDTA) e N-acetil-cisteina (NAC) não só aumenta a solubilidade de diclofenac na medida em que é possível dissolver 75 mg de diclofenac-ciclodextrina num volume final de 2 mL (que significa que a solubilidade do diclofenac (que é um fármaco muito fracamente solúvel em água) foi aumentada de tal modo que pôde ser formulado num volume final 33% inferior àquele proposto em US 5,679,660), mas também estabiliza eficazmente a solução prevenindo a formação de matéria em partículas a elevada temperatura em seringas, ampolas e frascos pré-enchidos. A solução pode ser formulada em forma de dose unitária, contendo cada dose unitária de 10 mg a 150 mg de diclofenac ou de sal de diclofenac inclusive, mais preferentemente de 25 mg a 75 mg inclusive, preferivelmente 75 mg, num volume que não excede 2 mililitros. A 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPBCD) é seleccionada a partir de derivados com um grau de substituição de entre 2,5 a 10 substituintes hidroxipropilo por molécula de beta-ciclodextrina, mais preferentemente entre 3,5 e 8 substituintes hidroxipropilo por molécula de beta- 5 ciclodextrina. A razão molar de diclofenac em relação a 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina é 1:1 a 1:10, mais preferentemente 1:1,5 a 1:2,5, preferivelmente 1:2. A solução injectável estabilizada da invenção pode ser preparada por métodos conhecidos na técnica (por exemplo US 5,679,660). A solução injectável estabilizada da invenção pode ser embalada em recipientes adequados conhecidos na técnica (por exemplo ampolas de vidro, frascos, cartuchos, seringas pré-enchidas e semelhantes). O vidro deveria preferentemente ser vidro translúcido. A solução injectável estabilizada da invenção pode ser administrada por via intravenosa por adição e mistura com fluidos de infusão sem dextrose. A solução injectável estabilizada da invenção é adequada para utilização intravenosa e intramuscular, poupando dinheiro em relação ao custo de fabrico e proporciona ao paciente menos desconforto devido a um menor volume de injecção intramuscular. A solução injectável estabilizada da invenção não precisa de ser armazenada sob condições refrigeradas para proporcionar um tempo de vida de pelo menos 24 meses, poupando custos de refrigeração durante o transporte e o armazenamento, e aliviando o desconforto do paciente durante a administração.

Os antioxidantes da invenção apresentam vantagens relativamente a uma solução controlo não contendo qualquer antioxidante e soluções contendo outros antioxidantes, 6 nomeadamente NAC ou EDTA por si só, sulfoxilato de formaldeído de sódio (SFS) por si só e uma combinação de SFS e EDTA. As Tabelas 1 e 2 abaixo apresentam avaliações de estabilidade de 75 mg por 2 mL de formulações de diclofenac de sódio preparadas de acordo com o processo apresentado em US 5,679,660 armazenado a 40°C durante, respectivamente, 3 e 6 meses. É evidente das Tabelas 1 e 2 que enquanto a combinação NAC EDTA de acordo com a invenção é estável após 6 meses a 40°C, as formulações contendo NAC ou EDTA por si só, SFS por si só e uma combinação de SFS e EDTA não são estáveis.

Tabela 1

Avaliação da Estabilidade de Lotes de 75 mg/2 mL de Diclofenac de Sódio e Antioxidante a 40°C Durante 3 Meses Antioxidante Estabilida de química Tendênci a de pH a 402C Aparência/ Matéria em partículas Comentário s Controlo (sem Nivel Ascen- Descolora- Não aditivos) aceitável de agente de degradação conhecido dente Ção; instabilida de física (+++) adequado (continuou durante 6 meses como controlo) EDTA 0,05% Nível aceitável de agente de degradação conhecido Ligeira mente ascen dente Descoloração; instabilidade física (+++) 0 produto não estabili zou suficien temente 7 teste desconti nuado NAC 0,1% Nível aceitável de agente de degradação conhecido Ligeira mente ascen dente Estável Cumpre, teste continuado NAC 0,1% + EDTA 0,05% Nível aceitável de agente de degradação conhecido Estável Estável Cumpre, teste continuado Monotioglicer ol 0,1% Nível aceitável de agente de degradação conhecido Ligeira mente ascen dente Estável Cumpre, teste continuado Monotioglicer ol 0,5% Nível aceitável de agente de degradação conhecido Ligeira mente ascen dente Estável Cumpre, teste continuado Tioglicerol 0,1% + 0,05% Nível aceitável de agente de degrada- Ligeira mente ascen dente Estável Cumpre, teste continuado ção conhecido SFS 0,005% Novo Ascenden Fisicamen- Não agente de degradação que excede 0,1% p/p -te te instável (++ + ) estável teste descontinuado SFS 0,1% Novo Ligeira- Descolora- Não agente de mente ção; fisi- estável degradação ascenden camente teste dês- que excede 0,1% p/p -te instável, mas mais estável do que a solução a 0,005% (++) continuado SFS 0,005% + Nivel Ligeira- Fisicamente Não EDTA 0,05% aceitável mente instável estável de agente de degradação conhecidos ascen dente (++) teste dêsconti- nuado Chave: (+) = Muito poucas de enchimento coloidais partículas, fibras ou artefactos (++) = Evidência de instabilidade fisica observada à luz (+++) = Instabilidade fisica facilmente observável a olho nu 9

Tabela 2

Avaliação da Estabilidade de Lotes de 75 mg/2 mL de Diclofenac de Sódio e Antioxidante a 40°C Após 6 Meses Antioxidante Estabili -dade química Tendência de pH a 40SC Aparência/ Matéria em partículas Comentário s Controlo (sem aditivos) Nível aceitáve 1 de agente de degra dação conheci do Ascendente Descoloraçã o; instabilidade física (+++) Não estável (controlo) EDTA 0,05% Nível aceitável de agente de degra dação conheci do Ligeiramen te ascendente Descolora ção; instabilidade física (+++) 0 produto não estabilizou suficiente -mente --teste descontinuado NAC 0,1% Nível aceitál-vel de agente de degra dação conheci- Ligeiramen te ascendente Descolora ção; instabilida de física Não estável 10 do NAC 0,1% + EDTA 0,05% Nivel aceitável de agente de degra dação conheci do Ligeiramen te ascendente Límpido, cor palha -algumas partículas Formulação possível Monotioglicer ol 0,1% Nivel aceitável de agente de degrada ção conheci do Ligeiramen te ascendente Límpido, cor palha -algumas partículas ( + ) Formula ção possível Monotioglicer ol 0,5% Nivel aceitável de agente de degradação conhecido Ligeiramen te ascendente Límpido, cor palha -algumas partículas ( + ) Formula ção possível Monotioglicer ol 0,1% + EDTA 0,05% Nivel aceitáve 1 de agente de Ligeiramen te ascendente Límpido, cor palha -algumas partículas ( + ) Formula ção possível 11 degrada ção conheci do Chave: (+) = Muito poucas partículas, fibras ou artefactos de enchimento coloidais (++) = Evidência de instabilidade física observada à luz (+++) = Instabilidade física facilmente observável a olho nu A invenção será agora descrita em maior detalhe com referência aos seguintes exemplos. EXEMPLO 1 A composição unitária de uma primeira formulação preferida da invenção é apresentada na Tabela 3 abaixo:

Tabela 3

Ingrediente Quantidade/2 mL Diclofenac de sódio 75 mg Hidroxipropil-p-ciclodextrina 666 mg N-acetil-L-cisteína 2 mg Edetato dissódico (EDTA) 1 mg Água para injectáveis até perfazer 2 mL pH final 6,5 - 8,5 EXEMPLO 2 (este não é um exemplo da invenção tal como reivindicada) A composição unitária de uma segunda formulação preferida da invenção é apresentada na Tabela 4 abaixo: 12

Tabela 4

Ingrediente Quantidade/2 mL Diclofenac de sódio 75 mg Hidroxipropil-p-ciclodextrina 666 mg Monotioglicerol 10 mg Água para injectáveis até perfazer 2 mL pH final 6,5 - 8,5 EXEMPLO 3

Formulações à escala laboratorial dadas nos Exemplos 1 e 2 da presente invenção foram produzidas de acordo com o Exemplo 4 de US 5,679,660 e enchidas em seringas pré-enchidas de vidro translúcido e colocadas num programa de teste de estabilidade. A Tabela 5 abaixo resume os resultados obtidos:

Tabela 5 DADOS DE ESTABILIDADE PARA SOLUÇÕES ESTABILIZADAS DE 75 mg/2 mL de DICLOFENAC DE SÓDIO-HPB Estabilizada por: 0,5% p/v de monotioglicerol Estabilizada por: 0,05% p/v de EDTA e 0,1% p/v de NAC T = 6 meses 252C 402C T = 6 meses 252C 402C Aparên cia Solução límpida incolor Solução límpida cor de palha Aparên-cia Solução límpida incolor Solução límpida cor de palha PH 7, 44 8,12 pH 7,17 8,16 Partícu las Sem partícu las Sem partícu las Partícu las Sem partícu las Sem partícu las 13 visíveis visíveis visíveis visíveis Análise (HPLC) (% de T=0) ~ 100% ~ 99% Análise (HPLC) (% de T=0) ~ 100% ~ 99% Indolino- na <0,1% p/p 0, 57% Indolino- na <0,1% 0,53% p/p Outros agentes de degrada ção Nenhum detecta- do Nenhum detecta- do Outros agentes de degradação Nenhum detectado Nenhum detectado

As soluções controlo a 40°C durante 6 meses apresentaram uma elevada precipitação de material vermelho insolúvel.

Após 24 meses a 25°C, a solução contendo monotioglicerol permaneceu límpida e com pouca cor, sem quaisquer partículas visíveis. A solução associada contendo N-acetil-cisteína/EDTA estava límpida mas apresentava uma coloração mais escura do que a solução de monotioglicerol. EXEMPLO 4 (este não é um exemplo da invenção tal como reivindicada)

Para produzir 250 unidades de 75 mg/2 mL de diclofenac de sódio para injecção IM ou IV, purgam-se com azoto 500 mL de água para injectáveis (WFI) para reduzir o teor de oxigénio para menos de 0,5 mg/L. A água foi aquecida a 50°C. O processamento continua sob um manto de azoto. Adiciona-se 166,675 g de HPBCD (DS 4,69) a 60% do volume do lote de WFI e é misturado até dissolvido. Deixa-se então a solução arrefecer até à temperatura ambiente. A solução é pré- filtrada com um filtro de 0,45 pm, seguindo-se a adição de 14 2,5 g de MTG. A solução é agitada até todo o MTG estar dissolvido. 0 pH é então ajustado a 4,5, adiciona-se 18,75 g de diclofenac de sódio e agita-se até estar dissolvido e perfaz-se até 100% do volume com WFI e o pH é ajustado a 7,4, se tal for necessário. A solução resultante de 75 mg/2 mL de diclofenac de sódio é esterilizada por filtração com filtros de 0,22 pm e encheu-se em ampolas/frascos sob condições de assepsia. As ampolas/frascos são selados assepticamente sob azoto. A formulação contém 75,0 ± 3,75 mg/2 mL de diclofenac de sódio tal como determinado por HPLC validada. EXEMPLO 5

Para produzir 250 unidades de 75 mg/2 mL de diclofenac de sódio para injecção IM ou IV, purgam-se com azoto 500 mL de água para injectáveis (WFI) para reduzir o teor de oxigénio para menos de 0,5 mg/L. A água foi aquecida a 50°C. O processamento continua sob um manto de azoto. Adiciona-se 166,675 g de HPBCD (DS 4,69) a 60% do volume do lote de WFI e é misturado até dissolvido. Deixa-se então a solução arrefecer até à temperatura ambiente. A solução é pré-filtrada com um filtro de 0,45 pm, seguindo-se a adição de 0,5 g de NAG e 0,25 g de EDTA. A solução é agitada até todo o NAC e EDTA estar dissolvido. O pH é então ajustado a 4,5, adiciona-se 18,75 g de diclofenac de sódio e agita-se até estar dissolvido e perfaz-se até 100% do volume com WFI e o pH é ajustado a 7,4, se tal for necessário. A solução resultante de 75 mg/2 mL de diclofenac de sódio é esterilizada por filtração com filtros de 0,22 pm e encheu-se em ampolas/frascos sob condições de assepsia. As ampolas/frascos são selados assepticamente sob azoto. A formulação contém 75,0 ± 3,75 mg/2 mL de diclofenac de sódio tal como determinado por HPLC validada. 15 EXEMPLO 6

Um lote de teste de produção foi produzido de acordo com o método tal como descrito no Exemplo 5, em que foram produzidas 15000 unidades de 75 mg/2 mL de diclofenac de sódio IM ou IV. A estabilidade das formulações foi monitorizada durante 12 meses a 25°C e 6 meses a 40°C.

Os resultados do ensaio de estabilidade são resumidos na Tabela 6 abaixo:

Tabela 6 DADOS DOS ENSAIOS DE RASTREIO DE ESTABILIDADE Diclofenac de Sódio 75 mg/2 mL (controlo) Estequiometria ~ 1:2 Lote Controlo (sem estabili- zantes) Ampola âmbar Diclofenac de Sódio 75 mg/2 mL (NAC/EDTA) Estequiometria ~ 1:2 Lote Controlo (0,05% EDTA + 0,1% NAC) Ampola âmbar LOTE CONTROLO LOTE ESTABILIZADO T=3 meses 25SC 40SC 252C 40SC Aparência Solução límpida incolor Solução límpida amarela Aparência Solução límpida incolor Solução límpida com ligeira dor a palha pH 7,25 7, 74 pH 7,14 7,56 Partícu las Presentes (sob feixe de luz Presente s Partícu las Sem partícu -las visívei Sem partícu -las visívei 16 directo) s s Análise 73, 95 73, 57 Análise 72, 96 72, 90 mg/2 mL mg/ 2 mL mg/2 mL mg/2 mL (99,8% (99,3% (99,9% (99,8% de T=0) de T=0) de T=0) de T=0) Indolino- <0,1% 0,23% Indolino- nd 0,31% na p/p na p/p T=6 meses 25SC 40SC 25SC 40SC Aparência Solução Solução Aparência Solução Solução cor de amarela- incolor limpida palha alaranja limpida com -da tur- ligeira va cor a palha pH 7, 43 8,13 pH 7,25 8, 47 Particu- Presen- Presen- Particu- Sem Sem las tes tes las particu particu -las -las visivei visivei s s Análise 74, 81 74, 28 Análise 73, 47 72, 88 mg/2 mL mg/ 2 mL mg/2 mL mg/2 mL (100,9%) (100,2%) (100,6% ) (99,8%) Indolino- <0,1% 0, 42% Indolino- <0,1% 0, 62% na p/p na p/p Outros Nd 0,11% Outros nd Nd p/p T=9 meses 25SC 40SC 25SC 40SC Aparência Solução N/D Aparência Solução N/D cor de limpida palha incolor 17

pH 7,53 N/D pH 7,36 N/D Partícu las Presente N/D Partícu las Sem par tículas visivei s N/D Análise 74,18 mg/2 mL (100,1%) N/D Análise 73,32 mg/2 mL (100,4% ) N/D Indolino- na <0,1% N/D Indolino- na <0,1% N/D Outros Nd N/D Outros Nd N/D T=12 25SC 40SC meses 25SC 40SC Aparência Solução cor de palha N/D Aparência Solução limpida incolor N/D Partícula s Presente s N/D Partícula s Sem particu -las visí veis N/D Análise 75, 01 mg/2 mL (101,2%) N/D Análise 74,59 mg/2 mL (102,1% ) N/D Indolino- na <0,1% p/p N/D Indolino- na <0,1% p/p N/D Outros nd N/D Outros nd N/D Não foi observada qualquer lotes de teste após 12 meses instabilidade quimica para os a 25°C e 6 meses a 40°C. Não se 18 orientação observou qualquer diferença aparente entre vertical das formulações. 05-02-2010 19

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma solução aquosa estável compreendendo: (a) diclofenac, um sal de diclofenac farmaceuticamente aceitável, um complexo de inclusão de diclofenac, ou uma combinação destes; (b) uma ciclodextrina; e (c) um antioxidante que estabiliza a solução, sendo o referido antioxidante uma combinação de ácido etileno diamino tetra-acético e N-acetil-cisteina.
2. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido etileno diamino tetra-acético está presente numa quantidade de cerca de 0,05 mg/mL a 1 mg/mL.
3. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido etileno diamino tetra-acético está presente numa quantidade de cerca de 0,5 mg/mL.
4. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que a N-acetil-cisteína está presente numa quantidade de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 2 mg/mL.
5. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que a N-acetil-cisteina está presente numa quantidade de cerca de 1 mg/mL.
6. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, compreendendo: 1 Ingrediente Quantidade/2 mL Diclofenac de sódio 75 mg Hidroxipropil-beta-ciclodextrina 666 mg N-acetil-L-cisteína 2 mg Ácido etileno diamino tetra-acético 1 mg Água para injectáveis até perfazer 2 mL pH final 6,5 - 8,5
7. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que o sal de diclofenac é diclofenac de sódio.
8. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que a ciclodextrina é 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
9. Uma solução de acordo com a reivindicação 8, em que a razão molar do diclofenac em relação à 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina é de desde cerca de 1:1 a cerca de 1:10.
10. Uma solução de acordo com a reivindicação 8, em que a razão molar do diclofenac em relação à 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina é 1:1,5 a cerca de 1:2,5.
11. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que a razão molar do diclofenac em relação à 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina é de 1:2.
12. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que o diclofenac, o sal farmaceuticamente aceitável do diclofenac, o complexo de inclusão de diclofenac, ou a combinação destes está presente numa quantidade de desde cerca de 20 mg/mL a cerca de 45 mg/mL. 2
13. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que o diclofenac, o sal farmaceuticamente aceitável do diclofenac, o complexo de inclusão de diclofenac, ou a combinação destes está presente numa quantidade inferior a cerca de 25 mg/mL.
14. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que o diclofenac, o sal farmaceuticamente aceitável do diclofenac, o complexo de inclusão de diclofenac, ou a combinação destes está presente numa quantidade de desde cerca de 37,5 mg/mL.
15. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, na forma de uma dose unitária que não excede cerca de 2 mililitros.
16. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é administrada por via intramuscular.
17. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é administrada por via intravenosa.
18. Uma solução de acordo com a reivindicação 17, em que a composição é administrada intravenosamente por adição e mistura com fluidos de infusão sem dextrose.
19. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é estável quando armazenada durante mais de 12 meses à temperatura ambiente.
20. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é estável quando armazenada durante mais de 4 meses a temperaturas elevadas. 3
21. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é preparada em solução e armazenada em recipientes de vidro translúcido.
22. Uma solução de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é estável quando armazenada durante mais de 24 meses à temperatura ambiente.
23. A utilização de uma combinação de ácido etileno diamino tetra-acético e N-acetil-cisteina para estabilizar uma solução aquosa compreendendo: diclofenac, um sal farmaceuticamente aceitável do diclofenac, um complexo de inclusão de diclofenac, ou uma combinação destes; e uma ciclodextrina. 05-02-2010 4