DE602004006952T2 - Stabile injizierbare Diclofenac- Zubereitungen - Google Patents

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Description

  • Diclofenac ist ein führendes, nicht-steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel (Antiphlogistikum) (NSAID). Das Arzneimittel ist seit über zwei Jahrzehnten als NSAID mit analgetischer, entzündungshemmender und antipyretischer Aktivität in klinischem Gebrauch. Historisch wurde Diclofenac hauptsächlich mit der chronischen Behandlung von entzündlichen und degenerativen Formen von Rheumatismus sowie mit der Behandlung von schmerzhaften muskuloskeletalen Zuständen, akuten Gichtanfällen, schmerzhafter postoperativer und posttraumatischer Entzündung und Schmerzen nach einer Zahnoperation in Verbindung gebracht. Für diese Zustände stand das Arzneimittel in magensaftresistent überzogenen Tabletten mit verzögerter Freisetzung, Tabletten mit anhaltender Freisetzung, Suppositorien und Ampullen für eine streng intramuskuläre Injektion zur Verfügung. In letzter Zeit wurde Diclofenac in schnell wirkenden oralen Zubereitungen für die Kurzzeitbehandlung von akuten Zuständen zur Verfügung gestellt. Seit 1995 ist Diclofenac-Natrium in dem Vereinigten Königreich und Skandinavien als intravenöse Infusion verfügbar, die für mäßige bis schwere postoperative Schmerzen oder für die Prophylaxe von postoperativen Schmerzen indiziert ist.
  • Herkömmlich formulierte Diclofenac-Natrium-Injektionen sind auf eine intramuskuläre Verabreichung beschränkt. Diese Beschränkung ist nicht als Konsequenz des intravenösen Sicherheitsprofils aufgetreten, sondern hauptsächlich aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneimittels, die wie folgt zusammengefasst werden:
    • • schlechte Wasserlöslichkeit des Natriumsalzes – Diclofenac hat eine besonders hohe Tendenz, aus wässrigen und organischen Lösungen zu kristallisieren. Physikalisch stabile Lösungen, die wenigstens 25 mg/ml Diclofenac-Natrium enthalten, erfordern die Verwendung von starken, löslich machenden Hilfslösungsmitteln wie Macrogolen und Benzylalkohol. Diese Hilfslösungsmittel haben ein ungünstiges intravenöses Sicherheitsprofil und sind mit venösen Folgeerscheinungen, einem hohen hämolytischen und sensibilisierenden Potenzial verbunden (siehe Reed, K.W. et al., J. Par. Sci. Technol. 39(2) (1985) 64–68).
    • • Oxidationsempfindlichkeit – Die Neigung von Diclofenac, in Lösung zu oxidieren, erfordert eine Formulierung mit Antioxidationsmittein, z.B. Sulfitsalzen. In dem kom merziellen europäischen intramuskulären Produkt werden gewöhnlich Antioxidationsmittel wie Natriummetabisulfit oder Natriumdisulfit verwendet. Sulfitsalze sind mit schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht worden, die z.B. eine Bronchokonstriktion verursachen (siehe Gunnison, A.F. et al., CRC Critical Reviews in Toxicology 17(3) (1987) 185–214).
    • • pH und Osmolalität – Der hohe pH des vermarkteten Produkts (ca. 8,5), der erforderlich ist, um Diclofenac-Natrium löslich zu machen, und die hyperosmolare Natur der Formulierung tragen zu den Beschwerden bei, welche häufig an der Stelle der Injektion auftreten, wenn intramuskulär verabreicht wird.
    • • Injektionsvolumen – Aufgrund der schlechten Löslichkeit wird das kommerzielle Produkt als 25 mg Diclofenac-Natrium pro Milliliter formuliert. Die empfohlene Dosierung ist 75 mg und deshalb wird das Produkt als eine intramuskuläre Injektion von 3 ml verabreicht. Dies liegt über dem empfohlenen Volumen von 2 ml für eine intramuskuläre Injektion, die von der United States Food and Drug Administration akzeptiert wird.
  • US 5,679,660 von Farmarc Nederland BV lehrt ein Verfahren zum Herstellen einer injizierbaren pharmazeutischen oder tierärztlichen Zusammensetzung, welche entweder Diclofenac oder ein Salz davon und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin mit einer bevorzugten Konzentration von Diclofenac von 25 mg pro Milliliter umfasst. Diese Literaturstelle offenbart ein Verfahren, durch das die Wasserlöslichkeit von Diclofenac mit Hilfe eines Cyclodextrins in dem Maß erhöht wurde, dass es in einer parenteralen Formulierung formuliert werden konnte, die 75 mg Diclofenac pro 3 ml enthält. Das formulatorische Volumen von 3 ml ist nicht problematisch im Hinblick auf den intravenösen Verabreichungsweg, da das Arzneimittel möglicherweise durch Infusion verabreicht wird, aber was die intramuskuläre Dosierungsform anbelangt, wird ein Volumen von 3 ml von der FDA nicht zugelassen.
  • Es wurde festgestellt, dass gemäß US 5,679,660 hergestellte Lösungen von Diclofenac-Natrium in 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin mit einer Diclofenac-Natrium-Konzentration von 25 mg pro Milliliter bis zu 12 Monate bei Raumtemperatur und wenigstens 24 Monate unter gekühlten Bedingungen stabil sind. Nach 12 Monaten bei Raumtemperatur und 4 Monaten bei erhöhter Temperatur (z.B. 40°C) kommt es zum Auftreten eines sichtbaren unlöslichen teilchenförmigen Materials, welches mit der Zeit zunimmt. Um eine pharmazeutische Haltbarkeit von 24 Monaten zu gewährleisten, sollte das injizierbare Produkt unter gekühlten Bedingungen aufbewahrt werden.
  • Ein gekühltes parenterales Produkt weist jedoch den Nachteil von Beschwerden nach der Injektion aufgrund der niedrigen Temperatur des injizierten Produkts in Verbindung mit den erhöhten Kosten der Aufbewahrung des Produkts auf.
  • Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, eine parenterale Dosierungsform von Diclofenac bereitzustellen, welche die vorstehend erwähnten Beschränkungen angeht und welche sowohl für eine intramuskuläre als auch für eine intravenöse Verabreichung verwendet werden kann.
  • Gemäß der Erfindung wird eine stabile wässrige Lösung bereitgestellt, umfassend (a) Diclofenac, ein pharmazeutisch annehmbares Diclofenac-Salz, einen Einschlusskomplex von Diclofenac oder eine Kombination davon; (b) ein Cyclodextrin; und (c) Monothioglycerol.
  • Das Molverhältnis von Diclofenac zu 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin beträgt vorzugsweise 1:1,5 bis 1:2,5, am meisten bevorzugt 1:2.
  • Typischerweise umfasst die Lösung 20 mg bis 45 mg, vorzugsweise mehr als 25 mg, am meisten bevorzugt 37,5 mg Diclofenac oder Diclofenac-Salz pro Milliliter Lösung.
  • Das Monothioglycerol kann 0,1 bis 10 mg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg, am meisten bevorzugt 5 mg pro Milliliter Lösung umfassen.
  • Vorteilhafterweise liegt die Lösung in Form einer Dosiseinheit vor, die 2 Milliliter nicht überschreitet.
  • Der Erfinder hat einen Weg zum Herstellen einer wässrigen Lösung gefunden, die entweder (a) Diclofenac oder ein pharmazeutisch annehmbares Diclofenac-Salz und ein Cyclodextrin oder (b) einen Einschlusskomplex von Diclofenac oder einem pharmazeutisch annehmbaren Diclofenac-Salz und ein Cyclodextrin oder ein Gemisch aus (a) und (b) umfasst, welche nicht nur imstande ist, eine Konzentration von Diclofenac oder Diclofenac-Salz von mehr als 25 mg pro Milliliter Lösung aufzuweisen, sondern auch stabil ist und nicht gekühlt werden muss, wenn sie in vorfüllbaren Spritzen aus klarem Glas verpackt ist. "Stabil" bedeutet, dass die Lösung wenigstens 12 Monate bei Raumtemperatur und wenigstens 6 Monate bei erhöhter Temperatur (40°C) ohne das Auftreten von teilchenförmigem Material, welches mit bloßem Auge sichtbar ist, aufbewahrt werden kann.
  • Es wurde festgestellt, dass die Verwendung eines Antioxidationsmittels in Form von Monothioglycerol (MTG) nicht nur die Löslichkeit von Diclofenac in dem Maß erhöht, dass es möglich ist, 75 mg Diclofenac-Cyclodextrin in einem Endvolumen von 2 ml zu lösen (was bedeutet, dass die Löslichkeit von Diclofenac (welches ein sehr schlecht wasserlösliches Arzneimittel ist) in einem solchen Maß erhöht worden ist, dass es in einem Endvolumen formuliert werden könnte, das 33% geringer ist als das in US 5,679,660 vorgeschlagene), sondern auch die Lösung wirksam stabilisiert und die Bildung von teilchenförmigem Material bei erhöhten Temperaturen in vorfüllbaren Spritzen, Ampullen und Phiolen verhindert.
  • Die Lösung kann in Dosiseinheitsform formuliert werden, wobei jede Dosiseinheit 10 mg bis 150 mg Diclofenac oder Diclofenac-Salz einschließlich, mehr bevorzugt 25 mg bis 75 mg einschließlich, am meisten bevorzugt 75 mg in einem Volumen enthält, das 2 Milliliter nicht überschreitet.
  • Das 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD) ist ausgewählt aus Derivaten mit einem Substitutionsgrad zwischen 2,5 und 10 Hydroxypropylsubstituenten pro beta-Cyclodextrin-Molekül, mehr bevorzugt zwischen 3,5 und 8 Hydroxypropylsubstituenten pro beta-Cyclodextrin-Molekül. Das Molverhältnis von Diclofenac zu 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin beträgt 1:1 bis 1:10, mehr bevorzugt 1:1,5 bis 1:2,5, am meisten bevorzugt 1:2.
  • Die injizierbare stabilisierte Lösung der Erfindung kann durch im Fachgebiet (z.B. US 5,679,660 ) bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die stabilisierte injizierbare Lösung der Erfindung kann in im Fachgebiet bekannte geeignete Behälter (z.B. Glasampullen, Phiolen, Patronen, vorgefüllte Spritzen und dergleichen) abgepackt werden. Das Glas sollte vorzugsweise klares Glas sein.
  • Die stabilisierte injizierbare Lösung der Erfindung kann durch Vermischung mit Nicht-Dextrose-Infusionsflüssigkeiten intravenös verabreicht werden.
  • Die stabilisierte injizierbare Lösung der Erfindung eignet sich für intravenöse und intramuskuläre Verwendung, wobei Geld im Hinblick auf die Herstellungskosten gespart wird, und ergibt für den Patienten weniger Beschwerden aufgrund eines kleineren intramuskulären Injektionsvolumens.
  • Die stabilisierte injizierbare Lösung der Erfindung muss nicht unter gekühlten Bedingungen aufbewahrt werden, um eine Haltbarkeit von wenigstens 24 Monaten zu ergeben, wobei Kühlungskosten während des Transports und der Aufbewahrung gespart werden und Beschwerden des Patienten während der Verabreichung gelindert werden.
  • Die Antioxidationsmittel der Erfindung weisen Vorteile gegenüber einer Kontrolllösung, die kein Antioxidationsmittel enthält, und Lösungen, die andere Antioxidationsmittel, nämlich NAC oder EDTA für sich allein, Natrium-formaldehyd-sulfoxylat (SFS) für sich allein und eine Kombination von SFS und EDTA enthalten, auf. Die nachstehenden Tabellen 1 und 2 zeigen Stabilitätsbewertungen von 75 mg pro 2 ml Diclofenac-Natrium-Formulierungen, die gemäß dem in US 5,679,660 offenbarten Verfahren hergestellt sind und bei 40°C 3 bzw. 6 Monate aufbewahrt werden. Es ist aus den Tabellen 1 und 2 ersichtlich, dass, während die Monothioglycerol-Formulierungen gemäß der Erfindung nach 6 Monaten bei 40°C stabil sind, Formulierungen, die NAC oder EDTA für sich allein, SFS für sich allein und eine Kombination von SFS und EDTA enthalten, nicht stabil sind. Die Beispiele, welche Monothioglycerol enthalten, sind Beispiele der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele, welche andere Antioxidationsmittel oder kein Antioxidationsmittel enthalten, sind Vergleichsbeispiele. Tabelle 1 Stabilitätsbewertung von 75 mg/2 ml Diclofenac-Natrium-Antioxidationsmittel-Chargen bei 40°C während 3 Monaten
    Antioxidationsmittel Chemische Stabilität pH-Tendenz bei 40°C Erscheinungsbild/-teilchenförmiges Material Kommentare
    Kontrolle (keine Additive) Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt ansteigend Entfärbung; physikalische Instabilitat (+++) Nicht stabil (bis 6 Monate als Kontrolle fortgesetzt)
    EDTA 0,05% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt leicht ansteigend Entfärbung; physikalische Instabilität (+++) Produkt nicht ausreihend stabilisiert – Versuch nicht fortgesetz
    NAC 0,1% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt leicht ansteigend stabil Entspricht Versuch forgesetz
    NAC 0,1% EDTA 0,05% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt stabil stabil Entspricht, Versuch fortgesetzt
    Monothioglycerol 0,1% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt leicht ansteigend stabil Entspricht Versuch fortgesetz
    Monothioglycerol 0,5% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt leicht ansteigend stabil Entspricht Versuch fortgesetz
    Antioxidationsmittel Chemische Stabilität pH-Tendenz bei 40°C Erscheinungsbild/-teilchenförmiges Material Kommentare
    Thioglycerol 0,1% + EDTA 0,05% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt leicht ansteigend stabil Entspricht Versuch fortgesetz
    SFS 0,005% Neues Abbauprodukt, welches 0,1% Gew./Gew. überschreitet ansteigend physikalisch instabil (+++) nicht stabil – Versuch nicht fortgesetzt
    SFS 0,1% Neues Abbauprodukt, welches 0,1 % Gew./Gew. überschreitet leicht ansteigend Entfärbung; physikalisch instabil, aber stabiler als eine 0,005%ige Lösung (++) nicht stabil – Versuch nicht fortgesetzt
    SFS 0,005% + EDTA 0,05% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt leicht ansteigend physikalisch instabil (++) nicht stabil – Versuch nicht fortgesetzt
  • Zeichenerklärung:
    • (+)
      = sehr wenige kolloidale Teilchen, Fasern oder Füllartefakte
      (++)
      = Anzeichen für physikalische Instabilität unter Licht
      (+++)
      = Physikalische Instabilität kann mit bloßem Auge leicht be obachtet werden
  • Tabelle 2 Stabilitätsbewertung von 75 mg/2 ml Diclofenac-Natrium-Antioxidationsmittel-Chargen bei 40°C nach 6 Monaten
    Antioxidationsmittel Chemische Stabilität pH-Tendenz bei 40°C Erscheinungsbild/-teilchenförmiges Material Kommentare
    Kontrolle (keine Additive) Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt ansteigend Entfärbung; physikalische Instabilität (+++) nicht stabil (Kontrolle)
    NAC 0,1% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt leicht ansteigend Entfärbung; physikalische Instabilität (+++) nicht stabil
    NAC 0,1% + EDTA 0,05% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt leicht ansteigend Klar, strohfarben; etwas teichenförmiges Material Formulierung möglich
    Monothioglycerol 0,1% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt leicht ansteigend Klar, strohfarben; etwas teilchenförmiges Material Formulierung möglich
    Monothioglycerol 0,5% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt leicht ansteigend Klar, strohfarben; etwas teilchenförmiges Material (+) Formulierung möglich
    Monothioglycerol 0,1% + EDTA 0,05% Akzeptabler Gehalt von bekanntem Abbauprodukt leicht ansteigend Klar, strohfarben; etwas teilchenförmiges Material (+) Formulierung möglich
  • Zeichenerklärung:
    • (+)
      = sehr wenige kolloidale Teilchen, Fasern oder Füllartefakte
      (++)
      = Anzeichen für physikalische Instabilität unter Licht
      (+++)
      = Physikalische Instabilität kann mit bloßem Auge leicht be obachtet werden
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ausführlicher beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Die Einheitszusammensetzung einer ersten Formulierung ist in nachstehender Tabelle 3 angegeben (dies ist ein Vergleichsbeispiel): Tabelle 3
    Inhaltsstoff Menge/2 ml
    Diclofenac-Natrium 75 mg
    Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 666 mg
    N-Acetyl-L-cystein 2 mg
    Dinatriumedetat (EDTA) 1 mg
    Wasser zur Injektion bis 2 ml
    End-pH 6,5–8,5
  • Beispiel 2
  • Die Einheitszusammensetzung einer zweiten bevorzugten Formulierung der Erfindung ist in nachstehender Tabelle 4 angegeben: Tabelle 4
    Inhaltsstoff Menge/2 ml
    Diclofenac-Natrium 75 mg
    2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 666 mg
    Monothioglycerol 10 mg
    Wasser zur Injektion bis 2 ml
    End-pH 6,5–8,5
  • Beispiel 3
  • Formulierungen im Labormaßstab, die in den Beispielen 1 und 2 der vorliegenden Erfindung angegeben sind, wurden gemäß Beispiel 4 von US 5,679,660 hergestellt und in vorfüllbare Spritzen aus klarem Glas gefüllt und einem Stabilitätsprogramm unterzogen. Die nachstehende Tabelle 5 fasst die erhaltenen Ergebnisse zusammen: Tabelle 5
    Stabilitätsdaten für stabilisierte 75 mg/2 ml-Diclofenac-Natrium-HPB-Lösungen
    Stabilisiert durch: 0,5% Gew.Nol. Monothioglycerol Stabilisiert durch 0,05% Gew.Nol. EDTA & 0,1 % Gew.Nol. NAC
    T = 6 Monate T = 6 Monate
    25°C 40°C 25°C 40°C
    Erschelnungsbild Klare, farblose Lösung Klare, strohfarbene Lösung Erschelnungsbild Klare, farblose Lösung Klare, strohfarbene Lösung
    PH 7,44 8,12 PH 7,17 8,16
    Teilchenförmiges Material Frei von sichtbarem teilchenförmigem Material Frei von sichtbarem teilchenförmigem Material Teilchenförmiges Material Frei von sichtbarem teilchenförmigem Material Frei von sichtbarem teilchen-förmigem Material
    Assay (HPLC) (% von T = 0) ∼100% ∼99% Assay (HPLC) (% von T = 0) ∼100% ∼99%
    Indolinon <0,1% Gew./Gew. 0,57% Indolinon <0,1% 0,53% Gew./Gew.
    Andere Abbauprodukte keine nachgewiesen keine nachge-wiesen Andere Abbauprodukte keine nachgewiesen keine nachgewiesen
  • Kontrolllösungen bei 40°C während 6 Monaten zeigten eine starke Ausfällung eines unlöslichen, rot gefärbten Materials.
  • Nach 24 Monaten bei 25°C blieb die Lösung, die Monothioglycerol enthielt, klar und leicht gefärbt, frei von sichtbarem teilchenförmigem Material. Die zugehörige Lösung, die N-Acetyl-cystein/EDTA enthielt, war klar, aber dunkler gefärbt als die Monothioglycerollösung.
  • Beispiel 4
  • Um 250 75 mg/2 ml Diclofenac-Natrium-Einheiten für eine IM- oder IV-Injektion herzustellen, werden 500 ml Wasser zur Injektion (WFI) mit Stickstoffgas gespült, um den Sauerstoffgehalt auf weniger als 0,5 mg/l zu verringern. Das Wasser wurde auf 50°C erhitzt. Die Verarbeitung wird unter Stickstoffschutzgas fortgesetzt. 166,675 g HPBCD (DS 4,69) werden zu 60% des WFI-Chargenvolumens zugegeben und bis zur Auflösung vermischt. Dann wird die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Lösung wird mit einem 0,45 μg-Filter vorfiltriert, gefolgt von der Zugabe von 2,5 g MTG. Die Lösung wird gerührt, bis das gesamte MTG gelöst ist. Dann wird der pH auf 4,5 eingestellt. 18,75 g Diclofenac-Natrium werden zu der Lösung zugegeben und bis zur Auflösung gerührt und mit WFI auf 100% Volumen aufgefüllt und der pH wird auf 7,4 eingestellt, falls dies erforderlich sein sollte. Die resultierende 75 mg/2 ml-Diclofenac-Natrium-Lösung wird durch Filtration mit 0,22 μm-Filtern sterilisiert und in vorsterilisierte Ampullen/Phiolen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Die Ampullen/Phiolen werden unter Stickstoff aseptisch versiegelt. Die Formulierung enthält 75,0 ± 3,75 mg/2 ml Diclofenac-Natrium, wie durch validierte HPLC bestimmt wird.
  • Beispiel 5 – Vergleichsbeispiel
  • Um 250 75 mg/2 ml-Diclofenac-Natrium-Einheiten für eine IM- oder IV-Injektion herzustellen, werden 500 ml Wasser zur Injektion (WFI) mit Stickstoffgas gespült, um den Sauerstoffgehalt auf weniger als 0,5 mg/l zu verringern. Das Wasser wurde auf 50°C erhitzt. Die Verarbeitung wird unter Stickstoffschutzgas fortgesetzt. 166,675 g HPBCD (DS 4,69) werden zu 60% des WFI-Chargenvolumens zugegeben und bis zur Auflösung vermischt. Dann wird die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Lösung wird mit einem 0,45 μg-Filter vorfiltriert, gefolgt von der Zugabe von 0,5 g NAC und 0,25 g EDTA. Die Lösung wird gerührt, bis das gesamte NAC und EDTA gelöst ist. Dann wird der pH auf 4,5 eingestellt. 18,75 g Diclofenac-Natrium werden zu der Lösung zugegeben und bis zur Auflösung gerührt und mit WFI auf 100% Volumen aufgefüllt und der pH wird auf 7,4 eingestellt, falls dies erforderlich sein sollte. Die resultierende 75 mg/2 ml-Diclofenac-Natrium-Lösung wird durch Filtration mit 0,22 μm-Filtern sterilisiert und in vorsterilisierte Ampullen/Phiolen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Die Ampullen/Phiolen werden unter Stickstoff aseptisch versiegelt. Die Formulierung enthält 75,0 ± 3,75 mg/2 ml Diclofenac-Natrium, wie durch validierte HPLC bestimmt wird.
  • Beispiel 6 – Vergleichsbeispiel
  • Eine Produktions-Versuchscharge wurde gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 5 beschrieben ist, hergestellt, wodurch 15.000 Einheiten von 75 mg/2 ml-Diclofenac-Natrium-IM- oder IV-Einheiten hergestellt wurden. Die Stabilität der Formulierungen wurde 12 Monte bei 25°C und 6 Monate bei 40°C beobachtet.
  • Die Ergebnisse des Stabilitätsversuchs sind in nachstehender Tabelle 6 zusammengefasst: Tabelle 6
    Screening-Stabilitäts-Versuchsdaten
    Diclofenac-Natrium 75 mg/2 ml (Kontrolle) Stöchiometrie ∼1:2 Kontrollcharge (keine Stabilisatoren) bernsteinfarbene Ampulle Diclofenac-Natrium 75 mg/2 ml (NAC/EDTA) Stöchiometrie ∼1:2 Kontrollcharge (0,05% EDTA + 0,1% NAC) bernsteinfarbene Ampulle
    Kontrollcharge Stabilisierte Charge
    T = 3 Monate
    25°C 40°C 25°C 40°C
    Erscheinungsbild Klare, farblose Lösung Klare, gelbe Lösung Erscheinungsbild Klare, farblose Lösung Klare, leicht strohfarbene Lösung
    pH 7,25 7,74 pH 7,14 7,56
    Teilchenförmiges Material Vorhanden (unter direktem Lichtstrahl) Vorhanden Teilchenförmiges Material Frei von sichtbarem Teilchenförmigem Material Frei von sichtbarem Teilchenförmigem Material
    Assay 73,95 mg/ 2 ml (99,8% von T = 0) 73,57 mg/ 2 ml (99,3% von T = 0) Assay 72,96 mg/ 2 ml (99,9% von T = 0) 72,90 mg/ 2 ml (99,8% von T = 0)
    Indolinon <0,1% 0,23% Gew./Gew. Indolinon nd 0,31% Gew./Gew.
    Andere nd Andere nd nd
    T = 6 Monate
    25°C 40°C 25°C 40°C
    Erscheinungsbild strohfarbene Lösung Trübe, gelb-orange Lösung Erscheinungsbild Klare, farblose Lösung Klare, leicht strohfarbene Lösung
    pH 7,43 8,13 pH 7,25 8,47
    Teilchenförmiges Material Vorhanden Vorhanden Teilchenförmiges Material Frei von sichtbarem teilchenförmigem Material Frei von sichtbarem teilchenförmigem Material
    Assay 74,81 mg/ 2 ml (100,9%) 74,28 mg/ 2 ml (100,2%) Assay 73,47 mg/ 2 ml (100,6%) 72,88 mg/ 2 ml (99,8%)
    Indolinon <0,1% 0,42% Gew./Gew. Indolinon <0,1% 0,62% Gew./Gew.
    Andere nd 0,11% Gew./Gew. Andere nd nd
    T = 9 Monate
    25°C 40°C 25°C 40°C
    Erscheinungsbild Strohfarbene Lösung N/A Erscheinungsbild klare,farblose Lösung N/A
    pH 7,53 N/A pH 7,36 N/A
    Teilchenförmiges Material vorhanden N/A Teilchenförmiges Material Frei von sichtbarem teilchenförmigem Material N/A
    Assay 74,18 mg/ 2 ml (100,1%) N/A Assay 73,32 mg/ 2 ml (100,4%) N/A
    Indolinon <0,1% N/A Indolinon 0,1% N/A
    Andere nd N/A Andere nd N/A
    T = 12 Monate
    25°C 40°C 25°C 40°C
    Erscheinungsbild StrohfarbeneLösung N/A Erscheinungsbild klare,farblose Lösung N/A
    pH 7,62 N/A pH 7,28 N/A
    Teilchenförmiges Material vorhanden N/A Teilchenförmiges Material Frei von sichtbarem teilchenförmigem Material N/A
    Assay 75,01 mg/ 2 ml (101,2%) N/A Assay 74,59 mg/ 2 ml (102,1%) N/A
    Indolinon <0,1% Gew./Gew. N/A Indolinon 0,1% Gew./Gew. N/A
    Andere nd N/A Andere nd N/A
  • Es wurde keine physikalische oder chemische Instabilität bei den Versuchschargen nach 12 Monaten bei 25°C und 6 Monaten bei 40°C beobachtet. Es gab keinen ersichtlichen Unterschied zwischen der aufrechten oder vertikalen Orientierung der Formulierungen.

Claims (21)

  1. Stabile wässrige Lösung umfassend (a) Diclofenac, ein pharmazeutisch annehmbares Diclofenac-Salz, einen Einschlusskomplex von Diclofenac oder eine Kombination davon; (b) ein Cyclodextrin; und (c) Monothioglycerol.
  2. Stabile wässrige Lösung nach Anspruch 1, wobei das Diclofenac-Salz Diclofenac-Natrium ist.
  3. Stabile wässrige Lösung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Cyclodextrin 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin ist.
  4. Stabile wässrige Lösung nach Anspruch 3, wobei das Molverhältnis von Diclofenac zu 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin 1:1 bis 1:10 beträgt.
  5. Stabile wässrige Lösung nach Anspruch 4, wobei das Molverhältnis von Diclofenac zu 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin 1:1,5 bis 1:2,5 beträgt.
  6. Stabile wässrige Lösung nach Anspruch 3, wobei das Molverhältnis von Diclofenac zu 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin 1:2 beträgt.
  7. Stabile wässrige Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Diclofenac, das pharmazeutisch annehmbare Diclofenac-Salz, der Einschlusskomplex von Diclofenac oder die Kombination davon in einer Menge von 20 mg/ml bis 45 mg/ml vorhanden ist.
  8. Stabile wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Diclofenac, das pharmazeutisch annehmbare Diclofenac-Salz, der Einschlusskomplex von Diclofenac oder die Kombination davon in einer Menge von mehr als 25 mg/ml vorhanden ist.
  9. Stabile wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Diclofenac, das pharmazeutisch annehmbare Diclofenac-Salz, der Einschlusskomplex von Diclofenac oder die Kombination davon in einer Menge von ungefähr 37,5 mg/ml vorhanden ist.
  10. Stabile wässrige Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Monothioglycerol in einer Menge von 0,1–10 mg/ml vorhanden ist.
  11. Stabile wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Monothioglycerol in einer Menge von 0,1–5 mg/ml vorhanden ist.
  12. Stabile wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Monothioglycerol in einer Menge von ungefähr 5 mg/ml vorhanden ist.
  13. Stabile wässrige Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche in Form einer Dosiseinheit, die 2 Milliliter nicht überschreitet.
  14. Stabile wässrige Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung intramuskulär verabreicht wird.
  15. Stabile wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Zusammensetzung intravenös verabreicht wird.
  16. Stabile wässrige Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung intravenös durch Vermischung mit Nicht-Dextrose-Infusionsflüssigkeiten verabreicht wird.
  17. Stabile wässrige Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung stabil ist, wenn sie mehr als 12 Monate bei Raumtemperatur aufbewahrt wird.
  18. Stabile wässrige Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung stabil ist, wenn sie mehr als 4 Monate bei erhöhten Temperaturen aufbewahrt wird.
  19. Stabile wässrige Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung in Lösung hergestellt und in klaren Glasbehältern aufbewahrt wird.
  20. Stabile wässrige Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung stabil ist, wenn sie mehr als 24 Monate bei Raumtemperatur aufbewahrt wird.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend: Inhaltsstoff Menge/2ml Diclofenac-Natrium 75 mg Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin 666 mg Monothioglycerol 10 mg Wasser zur Injektion bis 2 ml End-pH 6,5–8,5
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2888A (en) 2005-02-01 2014-05-31 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Injectable preparations of diclofenic and its pharmaceutically acceptable salts
US20060205080A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-14 David Frey Formulations for therapeutic viruses having enhanced storage stability
AU2012209035B9 (en) * 2006-03-28 2014-05-22 Javelin Pharmaceuticals, Inc. Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin
MX2008012496A (es) 2006-03-28 2009-01-07 Javelin Pharmaceuticals Inc Formulaciones de farmacos anti-inflamatorios no esteroidales de baja dosis y beta-ciclodextrina.
AU2007230716B2 (en) * 2006-03-28 2012-05-03 Javelin Pharmaceuticals, Inc. Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin
CL2007003877A1 (es) 2007-12-28 2008-06-27 Univ De Concepcion Lab Androma Composicion farmaceutica que comprende un complejo de inclusion formado por disulfiram y una ciclodextrina; y su uso para el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaina.
WO2010014306A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Tyco Healthcare Group Lp Antimicrobial and anticoagulant compositions and methods
WO2010106082A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
GB201021267D0 (en) * 2010-12-15 2011-01-26 Reckitt Benckiser Healthcare Int Ltd Novel pharmaceutical formulation
US20140221490A1 (en) * 2011-07-20 2014-08-07 Hospira, Inc. Methods of treating pain
WO2013020600A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Cross Sa Pharmaceutical composition comprising a drug containing at least one toxicophore function and n-acetyl-l-cysteine
KR101260636B1 (ko) 2012-11-29 2013-05-13 씨제이제일제당 (주) 안정화된 페메트렉시드 제제
US20140187635A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Themis Medicare Limited Diclofenac compositions
US20140275261A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Diclofenac parenteral compositions
KR101485243B1 (ko) 2013-05-08 2015-01-21 씨제이헬스케어 주식회사 안정화된 페메트렉시드 제제
US11110073B2 (en) 2017-03-24 2021-09-07 Cadila Healthcare Limited Storage stable aqueous injectable solution comprising diclofenac
AU2018313933B2 (en) * 2017-08-09 2024-03-07 Dechra Veterinary Products, Llc Therapeutic formulations and uses thereof
US20220280463A1 (en) 2019-09-09 2022-09-08 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical formulations comprising diclofenac
US11707443B2 (en) 2019-09-26 2023-07-25 Rk Pharma Inc. Storage stable aqueous parenteral solutions comprising diclofenac
CN110872942B (zh) * 2019-10-24 2021-09-28 中国石油化工股份有限公司 油藏注采耦合方式下不同作用力对采收率贡献的研究方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3446873A1 (de) * 1984-12-21 1986-07-10 Merckle Gmbh Fluessige diclofenac-zubereitungen
US5690954A (en) * 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
US5389681A (en) * 1992-10-22 1995-02-14 Ciba-Geigy Corporation Parenteral solutions for diclofenac salts
IL111184A (en) * 1993-10-08 2000-08-13 Farmarc Nederland B V Of Cito Crystalline inclusion complex of diclofenac with unsubstituted beta-cyclodextrin
ZA949182B (en) * 1993-12-02 1995-07-26 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
CA2201134A1 (en) * 1994-10-10 1996-04-18 Alfred Sallmann Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium
US5821237A (en) * 1995-06-07 1998-10-13 The Procter & Gamble Company Compositions for visually improving skin
WO1996041646A2 (en) * 1995-06-13 1996-12-27 Dyer, Alison, Margaret Pharmaceutical compositions containing lornoxicam and cyclodextrin
TW434023B (en) * 1995-09-18 2001-05-16 Novartis Ag Preserved ophthalmic composition
FR2751875B1 (fr) * 1996-08-05 1998-12-24 Scr Newpharm Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
EP1173245B1 (de) * 1999-05-03 2004-09-01 Battelle Memorial Institute Arzneizusammensetzungen zur aerosolbildung und zu inhalationszwecken
DE50104197D1 (de) * 2000-12-28 2004-11-25 Fresenius Kabi Austria Gmbh Gr Stabile Infusionslösung von Diclofenac-Salzen, deren Herstellung und Verwendung
US20050239746A1 (en) * 2002-02-01 2005-10-27 Penkler Lawrence J Pharmaceutical composition
AR038575A1 (es) * 2002-02-22 2005-01-19 Pharmacia Corp Formulacion oftalmica con nueva composicion de goma

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Publication number Publication date
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