AT395943B - Pharmazeutische waessrige formulierungen, die ein piperidinylcyclopentylheptensaeure-derivat enthalten - Google Patents
Pharmazeutische waessrige formulierungen, die ein piperidinylcyclopentylheptensaeure-derivat enthalten Download PDFInfo
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Description
AT 395 943 B
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische wäßrige Formulierungen, die als aktiven Bestandteil [1R> [la(£),2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[(l,lMliphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-hepten-säure (im folgenden als "Verbindung A" bezeichnet) enthalten.
Die Verbindung A ist in der GB-PS 2097397 als eine einer Gruppe von Aminocyclopentan-Derivaten mit Endoperoxid- und Thromboxan-antagonistischer Aktivität beschrieben, und es wird darin berichtet, daß solche Verbindungen bei der Behandlung von Asthma und cardiovaskulären Erkrankungen von Interesse sind. Kürzlich wurde gefunden, daß das Hydrochlorid der Verbindung A Vorteile gegenüber der Verbindung A und anderen Salzen und Solvaten davon sowohl bei seiner Herstellung als auch bei seiner Verwendung in der Medizin hat (GB-PS 2127406).
Die Verbindung A hat den Nachteil, daß sie in Wasser nur gering löslich ist, und Formulierungen in Wasser, die das Hydrochloridsalz der Verbindung A zusammen mit Standardexzipienten und/oder Trägem enthalten, haben sich als unanehmbar für die intravenöse Verabreichung erwiesen, da das Hydrochloridsalz der Verbindung in der Nähe des physiologischen pH-Wertes, in die praktisch unlösliche Verbindung A umgewandelt wird.
Aus den JP-Abstracts No. 59-73522, No. 58-192821 und 58-116423 ist es für von der Verbindung A völlig verschiedene Substanzen wesentlich andersartiger Struktur bekannt geworden, daß sie mit Cyclodextrin Komplexe bilden.
Bei der Verbindung A, die sich insbesondere dadurch auszeichnet, daß am zentralen Cyclqpentanring drei ausgesprochen raum- bzw. platzbeanspruchende sperrige Substituenten hängen und deren Struktur auch wesentlich komplizierter ist als jene der Verbindungen gemäß den genannten Abstracts, konnte nicht von vornherein angenommen werden, daß sie überhaupt imstande sein könnte, mit Cyclodextrin Komplexe zu bilden. Dies gilt in noch höherem Maße für die Hydrochloride der Verbindung A und nicht zuletzt, was deren Wasserlöslichkeit betrifft
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß die Löslichkeit der Verbindung A oder ihres Hydrochlorides in Wasser bei etwa physiologischem pH in Anwesenheit eines unsubstituierten oder substituierten a-, ß- oder γ-Cyclodextrins (oder eines Hydrats davon) bedeutend verbessert wird. Es wurde ebenfalls gefunden, daß wäßrige Formulierungen, die die Verbindung A oder das Hydrochloridsalz davon und ein unsubstituiertes oder substituiertes a-, ß- oder γ-Cyclodextrin (oder ein Hydrat davon) enthalten, zur Verwendung in der Medizin geeignet sind, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen, die durch Thromboxan A2 vermittelt werden, wenn sie entweder oral, durch Inhalation oder parenteral, insbesondere durch Injektion (z. B. intravenös), verabreicht werden.
Demgemäß ist Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische wäßrige Formulierung, vorzugsweise ein Injektionspräparat mit einem pH-Wert von etwa 6, enthaltend als Wirkstoff [lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure bzw. vorzugsweise das Hydrochloridsalz davon, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie als Zusatz ein unsubstituiertes oder substituiertes a-, ß- oder γ-Cyclodextrin oder ein Hydrat davon aufweist, wobei das Molverhältnis des Wirkstoffes zu dem Cyclodextrin 1:1 bis 1:4 beträgt.
Es wurde also eine neue wäßrige Formulierung der Verbindung A und ihres HCl-Salzes zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen, die durch Thromboxan A2 ausgelöst sind, geschaffen.
Somit steht eine Methode zur Behandlung von Zuständen, die durch Thromboxan A2 hervorgerufen werden, zur Verfügung, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge an Verbindung A in einer wäßrigen Formulierung, wie hier definiert, an menschliche oder tierische Patienten ermöglicht
Geeignete Zustände, welche mit wäßrigen Formulierungen gemäß vorliegend» Erfindung behandelt werden können, sind solche Zustände, die in der GB-PS 2097397 und der GB-PS 2127406 beschrieben werden, unter Verwendung ander» (z. B. oraler) Formulierungen der Verbindung A bzw. des Hydrochloridsalzes der Verbindung A. Insbesondere können die wäßrigen Formulierungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung od» Prophylaxe von Okklusiv-Gefaßerkrankungen einschließlich Myocardinfarkt, Herzunfällen, unstabiler Angina, wechselhaften ischämischen Attacken und Gehirnschlag, Arteriosklerose und Gefäßwand»krankungen, peripheren Gefäßerkrankungen, Retinopathie, postoperativ» Thrombose und Lungenembolie verwendet werden. Die wäßrigen Formulierungen können auch bei der Prophylaxe von peri- und postoperativen Komplikationen als Folge von Organtrasplantation (besonders Herz und Nieren), Koronararterien-Bypass, peripheren Arterien-Bypass und Thrombolyse verwendet werden. Die wäßrigen Formulierungen sind auch sehr wirksam in Zusammenhang mit Erkrankungen an Magengeschwüren, insbesondere zur Vorbeugung eines Rückfalls geheilter Magengeschwüre.
Vorzugsweise wird in d»i wäßrigen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung die V»bindung A als Hydrochloridsalz verwendet
Es sei erwähnt daß die Vorteile d» vorliegenden Erfindung erreicht werden können, indem mehr als ein Cyclodextrin verwendet wird, obzwar die V»wendung eines einzelnen Cyclodextrins im allgemeinen bevorzugt ist.
Wenn ein substituiertes Cyclodextrin eingesetzt wird, kann irgendein bekanntes, geeignetes, substituiertes Cyclodextrin gemäß d» vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete, substituierte Cyclodextrine zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung werden leicht durch den Fachmann beurteilt bzw. erkannt und -2-
AT 395 943 B umfassen schwefelhaltige Cyclodextrine, stickstoffhaltige Cyclodextrine, alkylierte (z. B. methylierte) Cyclo* dextrine, wie mono-, di- oder trimethylierte Derivate eines Cyclodextrins (z. B. von ß-Cyclodextrin), und Hydro-xyalkyl(z. B. Hydroxypropyl)-cyclodextrine, wie Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin, und acylierte Derivate davon. Es wurde gefunden, daß Hydroxyalkyl (z. B. Hydroxypropyl)-cyclodextrine, wie Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin, besonders geeignet zur Verwendung gemäß vorliegender Erfindung sind.
Zweckmäßig wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein einziges unsubstituiertes Cyclodextrin eingesetzt. Besonders bevorzugt ist ß-Cyclodextrin, zweckmäßig verwendet in sein»* hydratisierten Form.
Damit die wäßrige Formulierung die gewünschten Eigenschaften aufweist, ist es wichtig, daß die korrekten Molverhältnisse von Verbindung A oder seinem Hydrochloridsalz zu Cyclodextrin(en) eingehalten werden.
Dabei haben sich die oben schon erwähnten Molveihältnisse von Verbindung A oder seinem Hydrochloridsalz zu dem oder den CycIodextrin(en) im Bereich von 1:1 bis 1:4 als besonders günstig erwiesen.
Es sei erwähnt, daß die wäßrigen Formulierungen gemäß vorliegender Erfindung gewünschtenfalls auch einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Exzipienten enthalten. Geeignete Exzipienten bzw. Trägerstoffe, die in die wäßrige Formulierung eingearbeitet werden können, umfassen Mittel, um das Präparat isotonisch mit dem Blutplasma zu machen (z. B. Natriumchlorid, Dextrose oder vorzugsweise Mannit), und Puffermittel (z. B. Phosphatpuffer oder ein Gemisch von saurem Natriumphosphat und Dinatriumphosphat).
Die wäßrigen Formulierungen gemäß vorliegender Erfindung sind besonders geeignet zur parenteralen Verabreichung, insbesondere durch Injektion (z. B. intravenös). Bei Vorliegen zur parenteralen Verabreichung ist es erwünscht, daß die Formulierung bei etwa physiologischem pH ist. Es kann daher zweckmäßig sein, den pH-Wert auf etwa physiologisches pH unter Verwendung üblicher Mittel, beispielsweise unter Verwendung einer geeigneten Base, wie einen Hydroxid (z. B. eine Alkalimetallhydroxid-, wie Natriumhydroxidlösung), einzustellen. Zweckmäßig wird der pH-Wert auf etwa 6,0 eingestellt.
Zur parenteralen Verabreichung, insbesondere zur Verabreichung durch Injektion (z. B. intravenös), ist es für die Formulierung sehr erwünscht, das sie als klare Lösung vorliegt. Eine klare Lösung erfordert keine weitere Verarbeitung und kann ohne Verzögerung verabreicht werden. Die Verwendung ein»- klaren Lösung stellt auch sicher, daß das Produkt leicht auf Teilchen oder andere sichtbare Verunreinigungen geprüft werden kann. Weiterhin kann die intravenöse Injektion einer wäßrigen Lösung eines Arzneimittels eine unmittelbare physiologische Wirkung erzeugen. Es wurde gefunden, daß mindestens 1 Mol Cyclodextrin für jedes Mol des Hydrochlorids der Verbindung A verwendet werden muß, damit eine klare Lösung bei etwa dem physiologischen pH bei normalen Lagerungstemperaturen «halten wird, und im Falle von ß-Cyclodextrin müssen wenigstens etwa 1,2 Mol verwendetwerden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird daher eine klare, wäßrige Formulierung geschaffen, die das Hydrochloridsalz der Verbindung A und ß-Cyclodextrin (oder ein Hydrat davon) bei etwa physiologischem pH umfaßt, wobei die Formulierung wenigstens etwa 1,2 Mol ß-Cyclodextrin (z. B. 1,2 bis 2 Mol) für jedes Mol des Hydrochloridsalzes der Verbindung A enthält. Vorzugsweise wird das Molverhältnis etwa 1:1,4 sein.
Die Konzentration der Verbindung A oder des Hydrochloridsalzes davon in den vorerwähnten, wäßrigen Formulierungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, besonders für die Verabreichung durch Injektion (z. B. intravenös), liegt zweckmäßig in dem Bereich von 0,1 bis 10 mg/ml, z. B. 0,1 bis 5 mg/ml, ausgedrückt als freie Base. Vorzugsweise beträgt die Konzentration 1 mg/ml, ausgedrückt als freie Base, wenn die wäßrige Formulierung durch intravenöse Injektion verabreicht wird. Gewünschtenfalls kann eine höhere Konzentration angewandt werden, und die Lösung kann vor der Verwendung verdünnt werden, beispielsweise mit einer isotonischen Salzlösung oder Dextrose- oder Mannitlösung. Zweckmäßig werden die zur Injektion geeigneten Lösung in einem geeigneten Dosisvolumen (z. B. 1 bis 100 ml) dargeboten. Verdünnungen, die für kontinuierliche Infusion geeignet sind, können eine Konzentration an Verbindung A oder ihres Hydrochloridsalzes von 0,01 bis 0,2 mg/ml, ausgedrückt als freie Base, haben. Die Lösung zur kontinuierlichen Infusion kann in dieser Form, beispielsweise in Packungen von 50 bis 100 ml, vorliegen oder kann in konzentrierteren Formen zur nachfolgenden Verdünnung vor der Verwendung mit beispielsweise einer isotonischen Salzlösung oder Dextrose- oder Mannitlösung vorliegen. Alternativ können kleine Volumina einer konzentrierten Lösung (z. B. 0,1 bis 5 mg/ml) zur kontinuierlichen Infusion angewandt werden, zweckmäßig verabreicht mit einer Geschwindigkeit von 0,5 bis 9,9 ml/h.
Die hier beschriebenen, wäßrigen Formulierungen können zweckmäßig hergestellt werden, indem die Verbindung A oder, vorzugsweise, ihr Hydrochloridsalz mit den übrigen Bestandteilen in Wasser vermischt wird. Vorzugsweise wird die Verbindung A oder ihr Hydrochloridsalz in Wasser gelöst und die übrigen Bestandteile werden zugesetzL Zur parenteralen Verabreichung, insbesondere durch Injektion (z. B. intravenös), wird die Hauptlösung vorzugsweise filtriert, dann in geeignete Behält« gefüllt und schließlich sterilisiert, beispielsweise durch Erhitzen. Altemaüv kann die Lösung durch Fütrieren sterilisiert und dann aseptisch in geeignete Behälter abgefüllt werden.
Es sei erwähnt, daß Wasser, geeignet zur Injektion, verwendet wird, wenn die parenterale Formulierung intravenös oder durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden soll. -3-
AT 395 943 B
Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform in geeigneten Behältern, wie Ampullen, Fläschchen oder voigefüllten Spritzen, oder in Mehrfachdosisbehältem mitzugesetztem Konservierungsmittel dargeboten weiden.
Wie vorstehend erwähnt, sind die wäßrigen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch zur oralen Verabreichung geeignet, z. B. als Kapsel, Sirup oder Lösung, oder zur Verabreichung durch Inhalation, z. B. als Aerosolspray, zweckmäßig dargeboten als Zerstäuber. In der GB-PS 2097397 und der GB-PS 2127406 sind geeignete, allgemeine Methoden zur Herstellung von oralen und Inhalationsformulierungen beschrieben, die leicht ohne übertriebene Versuche auf die vorliegenden Zwecke angepaßt werden können. Wäßrige Formulierungen können auch hergestellt werden, indem ein fester Cyclodexbin-Komplex der Verbindung A oder ihres Hydrochloridsalzes in Wasser zusammen, falls erwünscht, mit einem oder mehreren anderen Bestandteilen, wie oben definiert, gelöst wird.
So liegt gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine wäßrige Formulierung vor, die einen Komplex von der Verbindung A oder des Hydrochloridsalzes davon mit einem Cyclodextrins umfaßt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung liegt ein Komplex von der Verbindung A oder ihres Hydrochloridsalzes mit einen Cyclodextrin vor. Das Verhältnis der Verbindung A oder des Hydrochlorides der Verbindung A zu dem Cyclodextrin in diesem Komplex wird selbstverständlich beträchtlich variieren in Abhängigkeit von dem verwendeten Cyclodextrin und den zur Herstellung des Komplexes angewandten Bedingungen. Jedoch wurde gefunden, daß ein Molverhältnis der Verbindung A oder ihres Hydrochloridsalzes mit dem Cyclodextrin innerhalb des Bereichs von 1:1 bis 1:3 geeignet ist
Das in dem festen Komplex verwendete Cyclodextrin kann unsubstituiertes oder substituierdes a-, ß- oder γ-Cyclodextrin, wie vorstehend definiert, sein oder kann ein Gemisch solcher Cyclodextrine (z. B. ein Gemisch von zwei solcher Cyclodextrine) sein. Vorzugsweise wird γ-Cyclodextrin oder, noch bevorzugt»’, ß-Cyclodextrin verwendet
Gemäß einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt ein Komplex aus der Verbindung A und ß-Cyclodextrin vor, worin das Molverhältnis von Verbindung A zu ß-Cyclodextrin im Bereich von 1:1 bis 1:2 und vorzugsweise etwa 1:1 liegt.
Gemäß einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt ein Komplex von Verbindung A mit γ-Cyclodextrin vor, wobei das Molverhältnis von Verbindung A zu γ-Cyclodextrin etwa 1:1,5 beträgt
Komplexe aus der Verbindung A oder ihren Hydrochlorid mit Cyclodextrin können hergestellt werden, indem die Verbindung A oder ihr Hydrochlorid mit dem oder den Cyclodextrin(en) oder einem Hydrat davon in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bedingungen vermischt wird, bei denen der gewünschte Komplex gebildet wird. So können die Komplexe beispielsweise hergestellt werden, indem die Verbindung A oder ihr Hydrochlorid in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist (z. B. einem Alkohol, wie Methanol), gelöst und zu der Lösung eine Lösung des (oder der) geeigneten Cyclodextrins(e) oder einem Hydrat davon in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, zugesetzt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 90 °C bewirkt werden. Jedoch wird die Mischung vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur gehalten, und der gewünschte Komplex erhalten, indem das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt oder das Gemisch abkühlen gelassen wird. Das Mischungsverhältnis des organischen Lösungsmittels mit Wasser kann beträchtlich, je nach den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien und Produkte, variieren. Vorzugsweise werden 1 bis 4 Mol Cyclodextrin für jedes Mol Verbindung A oder ihres Hydrochloridsalzes eingesetzt.
Die entstandenen Komplexe können als weiße Feststoffe mit hoher thermischer Stabilität und guter Wasserlöslichkeit erhalten werden. Solche physikalischen Eigenschaften machen sie besonders geeignet zur Formulierung in pharmazeutischen Präparaten zur medizinischen Verwendung. Zusätzlich zu den »wähnten, wäßrigen Formulierungen der Komplexe von Verbindung A oder ihren Hydrochlorid mit Cyclodextrin, die besond»s zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, können die Komplexe auch zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation nach den allgemeinen Methoden, die in GB-PS 2097397 und der GB-PS 2127406 beschrieben sind, formuliert werden.
Eine geeignete Tagesdosis für Verbindung A oder ihr Hydrochloridsalz bei Verwendung in einer der erfmdungsgemäßen Formulierungen wird natürlich von dem speziellen, zu behandelnden Zustand, dem Alt» und der Kondition des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen. Jedoch werden im allgemeinen die in der GB-PS 2097397 und der GB-PS 2127406 angegebenen Dosierungen geeignet sein.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. In den folgenden Beispielen wurden die Molv»hältnis-se durch ^H-NMR-Analyse bestimmt und alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Beispiel 1 (a) [lR-[la(Z)2ß,3ß^a]]-(+)-[5-[[(l,r-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat/ß-Cyclodextrin(l/l)-Komplex_ 0,954 g ß-Cyclodextrinhydrat wurden fast vollständig in 35 ml Wasser gelöst Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat zu ein» Lösung von 0,2 g Verbindung A (Beispiel 10 in GB-PS 2097397) in 10 ml Methanol gegeben. Die Reaktionslösung wurde 26 h bei 21° gerührt und ergab eine klare Lösung, welche auf ein Volumen
AT 395 943 B von 12 ml eingedampft wurde, wobei leichte Kristallisation aufzutreten begann. Die Suspension wurde 1 h auf 5° gekühlt und erzeugte eine dicken Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde und 0,273 g der Titelverbindung ergab, Fp. >310°, wird oberhalb 230° dunkel. (b) Aus dem Filtrat des obigen Versuchs begann beim Stehen mehr kristallines Material auszufallen, und das Filtrat wurde daher eingedampft und ergab einen weißen Feststoff, der in 3 ml heißem Wasser gelöst, bei 5° gekühlt und kristallisieren gelassen wurde und 121 mg eines weißen, kristallinen Feststoffs ergab, der durch iH-NMR (DMSO)-Analyse zeigte, daß er [lR-[la(Z)^ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure/ß-Cyclodextrin(l/l,5)-KompIex enthielt
Beispiel 2 [lR-[la©,2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[l,r-Biphenyl)-4-yl]-niethyl]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyI]-4-heptensäure/y-Cvclodextrin(l/1.5)-Komplex_
Man gab eine Lösung von 1,09 g γ-Cyclodextrin in 25 ml Wasser zu einer Lösung aus 0,20 g Verbindung A in 10 ml Methanol. Die Reaktionslösung wurde 26 h bei 21° unter Bildung einer dicken, weißen Suspension gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet und hinterließ die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,612 g), Fp. > 310°, wird oberhalb 250° dunkel.
Vergleichsbeispiel:
Bei physiologischem pH-Wert weist die Verbindung A eine äußerst geringe Löslichkeit in Wasser von etwa 0,01 GewyVol.% auf. Durch Einbringen von ß-Cyclodextrin in die wässerige Lösung, also durch die neuartige Formulierung unter Einbeziehung des genannten Dextrins, konnte die Löslichkeit der Verbindung A auf etwa 0,11 GewTVol.% also auf das mehr als Zehnfache, gesteigert werden.
Pharmazeutische Beispiele von parenteralen Iniektionen/Infiisionen (i) Hydrochlorid der Verbindung A äquivalent 50 mg Base ß-Cyclodextrinhydrat 143 mg 166 mg 238 mg
Natriumhydroxidlösung auf pH 7 auf pH 7 auf pH 7 zur Injektion geeignetes Wasser auf 50 ml auf 50 ml auf 50 ml
Das Hydrochlorid der Verbindung A wurde in 35 ml zur Injektion geeignetem Wasser gelöst und das ß-Cyclodextrin wurde zugegeben. Diese Lösung wurde mit 0,02 M Natriumhydroxidlösung auf pH 7 titriert und dann mit zur Injektion geeignetem Wasser auf das Volumen eingestellt.
Die Lösungen können dann durch Filtrieren sterilisiert und in Fläschchen oder Ampullen gefüllt werden. (ii) Hydrochlorid der Verbindung A äquivalent 50 mg Base ß-Cyclodextrinhydrat 166 mg
Natriumchlorid 450 mg pH 7,0-Phosphatpuffer 2,5 ml
Natriumhydroxidlösung auf pH 7 zur Injektion geeignetes Wasser auf 50 ml
Das Hydrochlorid der Verbindung A wurde in etwa 25 ml zur Injektion geeignetem Wasser gelöst. Das ß-Cyclodextrin wurde darin gelöst, und die entstandene Lösung wurde mit 0,02 M Natriumhydroxidlösung auf pH 6 titriert und mit dem Phosphatpuffer versetzt. Das Natriumchlorid wurde zu der Lösung gegeben und das pH mit Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wurde mit zur Injektion geeignetem Wasser auf das Volumen aufgefüllt Eine Probe dieser Lösung wurde in ein Glasfläschchen gefüllt, das mit einem Gummistopfen und Metallversiegelung verschlossen wurde. Dieses wurde dann im Autoklaven behandelt. (iii) Hydrochlorid der Verbindung A äquivalent 50 mg Base
Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin 170 mg
Mannit 2,5 g pH 6,0-Phosphatpuffer 5,0 ml
Natriumhydroxidlösung auf pH 6 zur Injektion geeignetes Wasser auf 50 ml 5-
AT 395 943 B
Das Hydrochlorid der Verbindung A wurde in etwa 25 ml zur Injektion geeignetem Wasser gelöst und mit dem Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin versetzt. Dann wurde Mannit zugegeben und die Lösung mit 0,02 M Natriumhydroxid auf pH 6 titriert. Die Phosphatpuffer-Lösung wurde zugesetzt und die Lösung mit zur Injektion geeignetem Wasser auf das Volumen eingestellt. Die Lösung wurde dann filtriert und in Glasfläschchen gefüllt, welche mit Gummistopfen und Metallversiegelungen verschlossen wurden. Dann wurde im Autoklaven behandelt
(iv) Hydrochlorid der Veibindung A äquivalent 50 mg Base ß-Cyclodextrinhydrat 166 mg Mannit 2,5 g saures Natriumphosphat 46 mg Dinatriumphosphat wasserfrei 5 mg Natriumhydroxidlösung auf pH 6 für die Injektion geeignetes Wasser auf 50 ml
Das Hydrochlorid der Verbindung A wurde in etwa 25 ml zur Injektion geeignetem Wasser gelöst Darin wurden das ß-Cyclodextrin und Mannit gelöst und die Lösung wurde mit 0,02 M Natriumhydroxidlösung auf pH 6 titriert. Das saure Natriumphosphat und wasserfreies Dinatriumphosphat wurden in zur Injektion geeignetem Wasser gelöst Diese Lösung wurde zu der Hauptlösung gegeben, die mit zur Injektion geeignetem Wasser auf das Volumen aufgefüllt wurde. Die Lösung wurde filtriert und in Glasampullen gefüllt welche versiegelt und dann im Autoklaven behandelt wurden. (v)
Hydrochlorid der Verb. A, äquiv. 50 mg Base Cyclodextrin Mannit pH 6,0-Phosphatpuffer Natriumhydroxidlösung zur Injektion geeignetes Wasser
Cyclodextrin α γ Gemisch β + γ 143 mg 190 mg 2,5 g 2,5 g 5,0 ml 5,0 ml aufpH6 auf pH 6 auf 50 ml auf 50 ml 119 mg 136 mg 2,5 g 5,0 ml auf pH 6 auf 50 ml
Das Hydrochlorid der Verbindung A wurde in etwa 25 ml zur Injektion geeignetem Wasser gelöst und das bzw. die Cyclodextrin(e) zugegeben. Der Mannit wurde dann zugesetzt und die Lösung mit 0,02 M Natrium* hydroxidlösung auf pH 6 titriert. Die Phosphatpufferlösung wurde zugegeben und die Lösung mit zur Injektion geeignetem Wasser auf das Volumen eingestellt. Die Lösung wurde dann filtriert und in Glasfläschen gefüllt, welche mit Gummistopfen und Metallversiegelungen verschlossen wurden.
Pharmazeutisches Beispiel für einen_oralen Sirup Hydrochlorid der Veibindung A äquivalent 2,5 mg Base ß-Cyclodextrinhydrat 9 mg Citronensäure auf pH 4,5 Natrium-methylhydroxybenzoat 5 mg Natrium-propylhydroxybenzoat 2 mg flüssiges Orangenaroma q.s. Saccharose 3,25 g gereinigtes Wasser auf 5,0 ml Die Saccharose wurde in einer minimalen Menge Wasser gelöst Das Hydrochlorid der Verbindung A und dann das ß-Cyclodextrin wurden unter Rühren zugesetzt; der pH-Wert wurde mit Citronensäure auf 4,5 eingestellt. Unter fortgesetztem Rühren wurde eine Lösung der Hydroxybenzoate und schließlich das Aroma zugesetzt. Es wurde mit Wasser auf beinahe das Volumen aufgefüllt und gerührt Der pH-Wert wurde überprüft und mit Citronensäure, falls erforderlich, auf 4,5 eingestellt. Das Volumen wurde mit Wasser aufgefüllt -6-
Claims (7)
- AT 395 943 B Pharmazeutisches Beispiel für eine Lösung zur Inhalation pro 2 ml Dosis Hydrochlorid der Verbindung A äquivalent 2 mg Base ß-Cyclodextrinhydrat 7 mg Natriumchlorid 18 mg Natriumhydroxidlösung auf pH 7,2 pH 7,2-Phosphatpuffer 0,2 ml zur Injektion geeignetes Wasser auf 2 ml Das Hydrochlorid der Verbindung A wird in zur Injektion geeignetem Wasser gelöst. Das ß-Cyclodextrin wird darin aufgelöst und die entstandene Lösung mit Natriumhydroxidlösung auf pH 6 titriert Dann wird die Phosphatpufferlösung zugesetzt Es wird das Natriumchlorid zugegeben und mit Natriumhydroxidlösung auf pH 7,2 eingestellt Die Lösung wird mit zur Injektion geeignetem Wasser auf das Volumen aufgefüllt und durch Filtrieren sterilisiert. Es wird aseptisch in Behälter, die zur Inhalation durch Zerstäubung geeignet sind, gefüllt. PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutische wäßrige Formulierung, vorzugsweise ein Injektionspräparat mit einem pH-Wert von etwa 6, enthaltend als Wirkstoff [lE-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[(l,r-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperi-dinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure bzw. vorzugsweise das Hydrochloridsalz davon, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Zusatz ein unsubstituiertes oder substituiertes a-, ß- oder γ-Cyclodextrin oder ein Hydrat davon aufweist, wobei das Molverhältnis des Wirkstoffes zu dem Cyclodextrin 1:1 bis 1:4 beträgt.
- 2. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatz ß-Cyclodextrin enthalten ist.
- 3. Klare, wäßrige Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2 in Form eines Injektionspräparates, enthaltend das Hydrochlorid von [lR-[la(Z),2ß,3ß, 5a]]-(+)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-pipaidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure als Wirkstoff bei etwa physiologischem pH, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung wenigstens etwa 1,2 Mol ß-Cyclodextrin oder ein Hydrat davon pro Mol des Wirkstoffes enthält
- 4. Formulierung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Wirkstoff zu β-Cyclodexirin 1:1,4 beträgt.
- 5. Komplex aus [lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydn)xy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure oder ihrem Hydrochlorid und einem unsubstituierten oder substituierten a-, ß- oder γ-Cyclodextrin im Molverhältnis von 1: 1 bis 1: 3.
- 6. Komplex aus [lE-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[(l,r-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure und ß-Cyclodextrin im Molverhältnis von etwa 1:1.
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