DE2332878C2 - Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Description

O₂N-

COORj

in der Ri Phenyl 2-Thienyl, Tetrazolyl oder Cyano ist, R2 Wasserstoff, Sulfo oder Amino ist, R3 Wasserstoff ist und X Wasserstoff, Acetoxy, 6-(3-MethyIpyridazinyI-2-oxido)-thio oder 5-(2-Methylthiadiazolyl)thio ist oder R₃ eine negative Ladung und X eine Pyridinio- oder 4-Carbaruoylpyridiniogruppe ist mit 1-Arginin oder 1-Lysin.

2. Salze nach Anspruch 1 von N-[7-(<x-Sulfophenylacetamido)ceph-3-em-3-ylmethyl]-pyridinium-4-

carboxylat.

3. Salze nach Anspruch 1 von N-[7-(«-SulfophenylacetamidoJceph-S-em-S-ylmethylpt'-carbamoylpyridinium-4-carboxyIat.

4. Salze nach Anspruch 1 von 7-Cyanacetamidocephalosporansäure.

5. Salze nach Anspruch 1 von 7-(2-Thienylacetamido)-3-[6'-(3'-Tnethylpyridazinyl)thiomethyrj-ceph-3-' em-4-carbonsäure-2'-oxyd.

6. Salze nach Anspruch 1 von 7-TetrazolyIaceiamido-3-[5'-(2-methylthiad:azolyl)thiomethyl]-ceph- 3-em-4-carbonsäure.

7. Salze nach Anspruch 1 von 7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure.

8. injizierbare pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Salz nach Anspruch 1 bis 7, das in Wasser gelöst ist.

9. Verfahren zur Herstellung von Salzen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Cephalosporin mit 1-Arginin oder I-Lysin nach an sich bekannten Verfahren umgesetzt wird.

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.

Es ist bekannt, daß saure Cephalosporine bei intramuskulärer oder subkutaner Injektion im allgemeinen örtliche Reaktionen, z. B. Schmerz, Rötung, Verhärtung und Schwellung, an der Einstichstelle sowohl während als auch nach der Injektion verursachen. Um den Schmerz zu mildern, werden zuweilen Lokalanästhetika, z. B. Procainhydrochlorid, Lidocainhydrochlorid und Benzylalkohol, der zu injizierenden Lösung zugesetzt. Die Lokalanästhetika vermindern jedoch kaum den nach der Injektion mit Verzögerung eintretenden Schmerz, obwohl sie den unmittelbaren Schmerz nahezu befriedigend zu lindern vermögen.

Die DE-OS 18 08 948 offenbart den Zusatz von

H NHCOCHCl₂

-C-C-CH₂OH

I I
HO H

um bei Injektionen keine oder weniger Schmerzen hervorzurufen. Dagegen findet sich in der DE-OS 18 08 948 keinerlei Offenbarung oder irgendein Hinweis auf die Wirkungen von Cephalosporinsäuren oder sogar Penicillinen. Ferner offenbart die DE-OS 18 vi8 948 dem Fachmann keineswegs die Bildung von Salzen der Medikamente mit dem Arginin oder Lysin, noch legt sie diese Salzbildung dem Fachmann irgendwie nahe. Selbst wenn eine basische Aminosäure wie in der DE-OS 18 08 948 genannt, zu dem Natriumsalz der Cephalosporinsäure hinzugegeben wird, das prinzipiell für die Injektion verwendet wird, kann die Verringerung der Schmerzen bei der Injektion und danach nicht erzielt werden.

Durch Vergleichsversuche wurde nachgewiesen, daß die schmerzverringernde Wirkung gemäß Erfindung

jo sehr stark ist und daß man diese Wirkung aus dem Stand der Technik weder ableiten noch in irgendeiner Weise erwarten konnte.

Die CH-PS 4 69 021 offenbart die Herstellung von injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen

J5 mit Arginin- oder Lysinsalzen von Penicillinen wie Ampicillin, jedoch wird die Verwendung von Cephalosporinsäure gemäß Erfindung weder offenbart noch irgendwie nahegelegt. Es gibt in der CH-PS 4 69 921 auch keinerlei Aussagen über die Wirkungen der dort genannten Penicillinsalze, d. h. ob bei der intramuskulären oder subkutanen Injektion oder danach irgendwelche lokalen Reaktionen verringert oder erniedrigt werden.

Daraus ergibt sich, daß der Durchschnittsfachmann

auf dem vorliegenden Gebiet auf Basis des Offenbarungsgehaltes der DE-OS 18 08 948 und der CH-PS 4 69 021 nicht zu der Erfindung hat kommen können. Der Fachmann bekam weder die Lehre noch konnte er irgendwoher einen Hinweis entnehmen und erwarten, daß gerade die Salzbildung zwischen Cephalosporinsäuren und dem 1-Arginin oder I-Lysin zu den aufgezeigten überraschenden Ergebnissen führen würde.

Auf der Suche nach sauren Cephalosporinen, die den genannten Nachteil nicht aufweisen, wurde nun gefunden, daß 1-Arginin- und 1-Lysinsalze dieser Cephalosporine nicht nur frei vom vorstehend genannten Nachteil sind, sondern auch andere erwünschte Eigenschaften aufweisen, ohne daß ihre antibakterielle Wirkung geringer ist. Eine der erwünschten Eigenschaf ten ist die höhere Stabilität. Als weitere Vorteile sind eine gesteigerte Löslichkeit und eine erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit in Wasser bei Raumtemperatur im Vergleich zu den entsprechenden Natriumsalzen zu nennen. Der Erfindung liegt die vorstehende Feststel-

to lung zugrunde.

Der hier gebrauchte Ausdruck »saures Cephalosporin« bezeichnet Cephalosporine der allgemeinen Formel

R¹—CHCONH
R² O

CHoX

COOR₃

Hierin stehen R¹ für Phenyl, 2-ThienyI, Tetrazolyl oder Cyano, R² für Wasserstoff, eine Suifogruppe oder m Aminognippe, R³ für Wasserstoff und X für Wasserstoff, einen Acetoxyrest, 6-(3-Methylpyridazinyl-2-oxido)-thio oder 5-{2-MethyIthiadiazoIyI)thio oder R3 für eine negative Ladung und X für eine Pyridinio- oder 4-CarbamoyIpyridiniogruppe mit !-Arginin oder 1-Lysin. is

Als spezielle Beispiele dieser sauren Cephalosporine seien genannt:

7-Cyanacetamido-cephalospo ransäure,
N-p-ia-SulfophenylacetamidoJ-ceph-S-em-

3-ylmethyl}-p_-yidinium-4-carboxylat, 2«

N-Tj-fa-Sulfopheaylacetanudoiceph-S-em-S-yimethylj^-carbamoylpyridinium-4-carboxylat,

7-{2-Thienylacetamido)-3-[6'-(3'methylpyridazinyl)thiomethyI]-ceph-3-em- 4-carbonsäu re-2'-oxyd,
7-TetrazolyIacetamido-3-[5'-(2-met&ylthiadia7oIyl)thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure,
7-(a-Aminophenylacetamido)-3-methyl-ceph- jo

S-em^-carbonsäure.

Die erfindungsgemäiien Salze sind im wesentlichen ungiftig. Die neuen Salze gemäO der Bindung können somit in großen Dosen über sehr lange Zeit verabreicht werden. r>

Die neuen Salze gemäß der Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen können in weiten Grenzen liegen.

Der saure Cephalosporinteil oder der Arginin- oder Lysinteil der Salze kann in freier Form oder in Form geeigneter Salze verwendet werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel oder in einem homogenen oder heterogenen Lösungsmittelgemisch, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich sind, durchgeführt. Die Reaktionen werden zweckmäßig in Gegenwart von Wasser, ·»> einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel oder deren Gemischen nach Bedarf durchgeführt. Vorzugsweise werden die beiden Reaktionsteilnehmer in ungefähr äquivalenten Anteilen *><' umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt.

Die Reaktion kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: r>

a) Man setzt das saure Cephalosporin mit Arginin oder Lysin um.

b) Man setzt ein basisches Salz des Cephalosporins (ζ. B. das Bariumsalz oder Magnesiumsalz oder ein anderes Salz) mit einem sauren Arginin= oder Lysinsalz (z. B. mit dem Sulfat oder Phosphat) um.

c) Man leitet ein Salz von Arginin oder Lysin über ein basisches Ionenaustauscherharz (z. B. Amberlite® IRA-411), und setzt die erhaltene freie Base mit dem sauren Cephalosporin um. .

d) Man säuert ein Salz des sauren Cephalosporins mit Salzsäure an, extrahiert das saure Cephalosporin mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Äthylacetat) und setzt es mit Arginin oder Lysin um.

e) Man adsorbiert Arginin oder Lysin oder deren Salz an einem stark sauren Ionenaustauscherharz (z. B. Amberlite® IR-120) und leitet ein Salz des sauren Cephalosporins durch das Harz, wobei eine Austauschreaktion stattfindet.

Das in dieser Weise erhaltene Reaktionsprodukt kann, falls erforderlich, gereinigt und eingeengt werden, worauf die gewünschte Verbindung beispielsweise durch Gefriertrocknung, Sprühtrocknung oder tropfenweisen Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels (z. B. Dioxan oder Aceton) isoliert werden kann. Die Salze können als spontan oder durch Zusatz eines geeigneten chemischen Agens gebildete Fällung isoliert werden. Eine andere Möglichkeit der Isolierung des Salzes in Fällen, in denen es aus einer ungefähr äquivalenten Menge des freien Arginins oder Lysins mit dem als freie Säure verwendeten Cephalosporin hergestellt worden ist, besteht darin, das Lösungsmittel, z. B. Wasser oder ein Lösungsmittelgemisch, bei einer Temperatur oberhalb oder unterhalb des Gefrierpunktes des Reaktionsgemisches zu entfernen.

Das erhaltene Arginin- oder Lysinsalz des sauren Cephalosporins kann in üblicher Weise zu Injektionslösungen formuliert werden. Die Injektionslösungen können aus dem isolierten Salz oder in gewissen Fällen aus dem Reaktionsgemisch selbst, das das Salz in wäßriger Lösung enthält, hergestellt werden, vorausgesetzt, daß das Reaktknsgemisch keine großen Mengen Nebenprodukte enthält. Die Injektionslösungen können außer dem Salz kleinere Mengen von Zusatzstoffen enthalten, um ihnen beispielsweise einen gewünschten pH-Wert oder Lagerbeständigkeit zu verleihen.

Die Salze gemäß der Erfindung werden in Form von Injektionslösungen gewöhnlich in einer Tagesdosis von 0,1 bis 7 g für den Erwachsenen verabreicht, beispielsweise das 1-Argininsalz von T-Tetrazolylacetamido-S-[5-(2-methylthiadiazolyl)thiomethyI]-ceph-3-em-4-carbonsäure als wäßrige Lösung, die 0,5 bis 6 g enthält, das 1-Argininsalz von N-rj^ix-SulfophenylacetamidoJceph-3-em-3-ylmethyl]-pyridinium-4-carboxylat als wäßrige Lösung, die 1 bis 6 g enthält, und das 1-Argininsalz von

7-(2-Thienylacetamido)-3-[6'-(3'-methylpyridazinyl)-thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure-2'-oxyd als wäßrige Lösung, die 0,1 bis 5 g enthält.

In Tabelle 1 sind die Ergebnisse genannt, die erhalten werden, wenn das Natriumsalz von 7-(2'-Thienylacetamido)-cephalosporansäure (nachstehend kurz als »CET« bezeichnet), das CET-Argininsalz und das CET-Lysinsalz jeweils in einer Dosis von 2 ml mit einer Konzentration von 200 mg (Wirksamkeit)/ml injiziert werden. Die Tabelle zeigt, daß im scharfen Gegensatz zu dem CET-Natriumsalz die intramuskuläre Injektion von CET-Argininsalz und CET-Lysinsalz im wesentlichen keinen Schmerz beim Menschen hervorruft.

Tabelle 1

CET-SaIz

Zahl der
Patienten

Beobachtung

CET-Natrium

CET-Lysin

CET-Arginin

2 4 4

Starker Schmerz zum Zeitpunkt der Injektion. Der Schmerz nimmt mit der

Zeit zu und hält 10 bis 30 Minuten an.

Kein Schmerz zur Zeit der Injektion; anschließend wird praktisch kein Schmerz wahrgenommen.

Kein Schmerz zur Zeit der Injektion; danach wird ein leichter .Schmerz

verspürt

Der Schmerztest, dessen Ergebnisse in Tabelle 2 genannt sind, wurde wie folgt durchgeführt: Die verschiedenen Salze von 7-i2-ThienyIacetamido)-3-[6'-(S'-me&ylpyridazinylJthiomethyFj-a-cephern^-carbonsäure-2'-oxyd (nachstehend kurz als «TPO« bezeichnet) wurden jeweils in destilliertem Wasser für Injektion in einer Menge von 250 m (Wirksamkeit)/ml gelöst Zwei verschiedene Salzlösungen wurden in den Deitoides von Menschen in einer Dosis von je 1 ml paar.; eise nach der doppelten Blindversuchsmethode injiziert Im allgemeinen wird der Unjektionsschmerz durch die Konzentration des Medikaments, den pH-Wert (Logarithmus des reziproken Werts der Wasserstoffionenkonzentration) und dem osmotischen Druck der Injektionslösung stark beeinflußt Bei diesem Schmerztest war ungeachtet der Tatsache, daß die vorstehend genannten Bedingungen im wesentlichen identisch waren, der bei der Injektion des I · Argininsalzes und des L-Lysinsa!zes der Thienylcephemverbindung auftrat, erheblich weniger ausgesprochen als der Schmerz, der mit der Injektion des entsprechenden Natriumsalzes verbunden war.

20

25

Tabelle 2

TPO-SaIz

Zahl der Versuchspersonen

Schmerz zur Zeit der Injektion*) Bemerkungen

TPO-Natrium

TPO-Lysin

TPO-Arginin

4
4
8

starker Schmerz während und nach der Injektion leichter Schmerz während und nach der Injektion leichter Schmerz während und nach der Injektion

*) — Im wesentlichen kein Schmerz.

± Andeutung von Schmerz.

+ Leichter Schmerz.

++ Erheblicher Schmerz.

+++ Starker Schmerz.

Der Schmerztest wird mit dem N-lT-ia-Sulfophenylacetamido^cephO-em-S-ylmethylM'-carbamoylpyridinium-4-carboxylatsaIz in der gleiches Weise wie der vorstehend beschriebene Schmerztest mit TPO durchgeführt Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 genannt.

Tabelle 3

Natriumsalz

1-Lysinsalz

1-Argininsalz

Zahl der Versuchspersonen

Schmerz zur Zeit der Injektion*) Bemerkungen·

*) Die Zeichen haben die gleiche Bedeutung wie in Tabelle Starker Schmerz während und nach der Injektion Leichter Schmerz während und nach der Injektion Leichter Schmerz während und nach der Injektion

Versuchsbericht Die folgenden Verbindungen wurden untersucht:

a) Natriumsalz von /-^'-Thienylacetamidojcepha'osporansäure (CET), Kristalle: im Handel erhältliches Cefalotin-Nutrium für Injektionszwecke;

b) CET-Lysin (Salz gemäß Erfindung):

1 g freies CET wurde in 5 ml Wasser suspendiert und dieser Suspension eine vorher hergestellte wäßrige Lösung von 0,36 g L-Lysin in 5 ml Wasser zugegeben, wobei eine blaßgelbe Lösung erhalten

wurde. Diese wurde bei niedriger Temperatur konzentriert und langsam mit Aceton versetzt, um das CET-L-Lysinsalz auszufällen. Dieses Salz wurde filtriert, mit einer kleinen Menge Äther gewaschen und getrocknet.

c) CET-Argininsalz (Salz gemäß der Erfindung):

1 g freies CET wurde in 5 ml Wasser suspendiert und zu dieser Suspension wurden langsam 0,44 g !-Arginin gegeben während gerührt wurde, wobei eine blaßgelbe klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde dann der Gefriertrocknung unterworfen, wobei man das CET-1-Argininsalz erhielt. Die Testverbindungen d) und e) wurden wie in der DE-OS 18 08 948 hergestellt, indem eine basische Aminosäure zu im Handel befindlichem Cefalotin-Natrium für Injektionszwecke gegeben wurde.

d) 0,5 g (Wirkstoff) CEF Na wurde mit einer äquimoiaren Menge i-Argininhydrochiorid gemischt.

e) 0,5 g (Wirkstoff) CET Na wurde mit einer äuqimolaren Menge 1-Lysinomonohydrochlorid gemischt.

Die vorstehend genannten Versuchsmaterialien a) bis e) wurden jeweils in destilliertem Wasser für Injektionszwecke in einer Konzentration von 250 mg/ml gelöst.

Schmerztest

Die zu untersuchenden Lösungen wurden intramuskulär in die Deltoidesmuskeln von Patienten in einer Dosis von jeweils 1 ml paarweise nach der Doppelblind-Versuchsmethode injiziert.

Versuchsergebnisse

Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargelegt

Versuchsmaterial Schmerz im Zeitpunkt

der Injektion*)

b) ±
±

*) - Im wesentlichen keine Schmerzen.

± Ganz geringer Anflug von Schmerz.

+ Leichter Schmerz.

++ Verhältnismäßig starker Schmerz.

+++ Sehr starker Schmerz.

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die Schmerzverringerung mit den Salzen gemäß Erfindung (b) und (c) sehr signifikant sind, während die Vergleichsverbindungen alle zu sehr starken Schmerzen führten. Dies ist völlig unerwartet und konnte aus dem Stand der Technik und insbesondere der DE-OS 08 948 dem Fachmann weder offenbart noch nahegelegt werden, insbesondere, da dort nur die Zugabe von Lysin oder Arginin zu wäßrigen Injektionslösungen von Medikamenten offenbart ist

Bei der Prüfung auf die Toxizität wurden Mäusen von jeweils einer Gruppe von 5 Mäusen Salze gemäß der Erfindung, beispelsweise

7-(2'-Thienylacetamido)cephalosporansäure-I-Lysinsalz, und

7-Tetrazolylacetamido-3-[5'-(2'-methylthiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbon- säure-l-Argininsalz

intravenös in einer Dosis von 3500 mg/kg auf einmal ίο verabreicht, wobei keine der behandelten Mäuse starb. Dies zeigt die praktische Abwesenheit von Toxizität bei den Salzen gemäß Erfindung.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Die dort genannten Temperaturen sind sämtlich unkorrigiert, und die Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht. Die in den Beispielen genannten antibiotischen Wirkungen der jeweiligen Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden freien Verbindungen als Vergleichsverbindungen berechnet.

Beispiel 1

In 10 ml Wasser wird 1.00 g CET suspendiert. Zur Suspension werden allmählich 0,44 g 1-Arginin gegeben, während gerührt wird. Die Reaktion ergibt eine blaßgelbliche, klare wäßrige Lösung. Diese Lösung wird aseptisch filtriert und gefriergetrocknet, wobei als blaßgelblichfi· Produkt das CET-I-Argininsalz vom Schmelzpunkt 143 -146° C (Zers.) in einer Ausbeute von 98% erhalten wird.

UV-Extinktionsverhältnis ^E265/^E237 = 0,60 Stickstoffgehalt: 14,73% (ber.); 14,10% (gef.) IR-Spektrum:v!£; (cm-¹);

3350 (schwach), 3140 (schwach), 1750 (stark), U20 (stark), 1680 (stark), 1650 (sehr stark), 1610 (sehr stark), 1510(mittel).

Beispiel 2

In 10 ml Wasser wird 1,00 g CET suspendiert. Getrennt hiervon wird I-Lysinhydrochlorid im Wasser gelöst Die Lösung wird über ein basisches Ionenaustauscherharz (Amberlite® IRA-411) geleitet Die hierbei erhaltene Lösung der freien 1-Lysinbase (1-Lysingehalt

4-» 037 g) wird der obengenannten Suspension zugesetzt Die erhaltene blaßgelbliche Lösung wird gefriergetrocknet, wobei ein poröser Feststoff erhalten wird. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wobei das kristalline CET-I-Lysinsalz in einer Ausbeute von 70% erhalten wird.

Schmelzpunkt: 150-153° C (Zers.). Stickstoffgehalt: 1032% (ber); 10 55% (gef.) UV-Extinktionsverhältnis: ^265/^Ε237=0,60.

Beispiel 3

In 15 ml Wasser werden 3324 g TPO suspendiert. Zur Suspension wird tropfenweise eine Lösung von 1393 g I-Arginin in 5 ml Wasser gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird etwa 15 Minuten gerührt, wobei sich das TPO unter Bildung einer klaren Lösung vollständig löst Die Lösung wird einmal filtriert Zum Filtrat werden 300 ml Äthanol gegeben. Die hierbei gebildete Fällung wird abgetrennt und in iOmi Wasser gelöst Die Lösung wird gefriergetrocknet Hierbei werden 2,710 g TPO-Argininsalz vom Schmelzpunkt 163—173°C(Zers.) erhalten.

Elementaranalyse

Berechnet

fur C₂₅H₃₂O₇N₈S₃-2 H,0

Gefv'.iicJen

43,59 5,26 16,26 43,84 4,89 16,06

1R-Spektrum:i>"i (cm-¹):

3400 (sehr stark). 1760 (stark), 1690 (stark). 1630 (sehr stark), 1610 (sehr stark), 1530 (stark).

Beispiel 4

In 15 ml Wasser werden 3,824 g TPO suspendiert. Zur Suspension wird tropfenweise eine Lösung von 1,168 g I-Lysin in 5 ml Wasser gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 2,22 g TPO-Lysinsalz erhalten werden.

Schmelzpunkt 167 -171 °C (Zers.). Elementaranalyse

Berechnet

füi C₂₅H₃₂O₇N₆S₃ · 2 H₂O

Gefunden

45,44 5,49 12,71 45,26 5,00 12,59

IR-Spektrum:v^; (cm-¹):

3430 (sehr stark), 1765 (stark), 1690 (stark), 1610 (sehr stark) 1540 (stark).

Beispiel 5

In 10 ml destilliertem Wasser wird 1,0 g freie 7-Cyanacetamido-cephalosporansäure suspendiert. Die Suspension wird unter kräftigem Rühren auf etwa 5° C gekühlt. Dann wird eine wäßrige Lösung, die 0,431 g 1-Lysin enthält, tropfenweise der Suspension zugesetzt, wodurch die freie 7-Cyanacetamidocephalosporansäure gelöst wird. Die Lösung wird abgenutscht und das Filtrat gefriergetrocknet. Das Produkt wird in einer geringen Wassermenge gelöst, der Äthanol zugetropft wird, wobei das 1-Lysinsalz der 7-Cyanacetamidocephalosporansäure ausgefällt wird.

Ausbeute 80%.

Schmelzpunkt 133-135° C (Zers.). Stickstoffgehalt:

14,42% (ber.); 14,53% (gef.).

IR-Spektrum:v^ (cm-¹):

3400 (mittel), 2240 (schwach), 1750 (sehr stark), 1670 (stark), 1610 (sehr stark), 1540 (stark), 1230 (stark).

Beispiel 6

In 10 ml destilliertem Wasser wird 1,0 g N-[7-(«-SulfophenylacetamidoJceph-S-em-S-ylmethylJ-pyridinium- 4-carboxylat-natriumsalz gelöst. Die Lösung wird über ein Ionenaustauscherharz (Amberlite® IR-120) geleitet, wobei eine wäßrige Lösung von N-[7-(oc-SulfophenylacetamidoJ-ceph-S-em-S-ylmethylJpyridinium^-carboxylat als freie Säure erhalten wird.

Während die Lösung gekühlt wird, werden 0,341 g I Arginin zugesetzt. Nach Einstellung des pH-Werts auf 5 wird die Lösung aseptisch filtriert und gefriergetrocknet.

Ausbeute 98%.
Stickstoffgehalt:

14.77% (ber.): 14,89% (gef.).

Beispiel 7

In 10 ml Wasser werden 1,000 g 7-Tetrazolylacetamido-3-[5-(2-methylthiadiazolyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert. Der Suspension wird 1 ml einer wäßrigen Lösunn. die 0,509 g !-Arginin enthält, zugetropft, wiihrend mit Eis gekühlt und gerührt wird, wobei die Säure vollständig gelöst wird. Die Lösung wird aseptisch filtriert und gefriergetrocknet, wobei das Argininsalz der eingesetzten Säure erhalten wird.

>-. Stickstoffgehalt:

32,53% (ber.); 31,98% (gef.).
Ausbeute 95%.

Beispiel 8

«ι In 5 ml destilliertem Wasser wird 1,0 g N-[7-(a-SulfophenylacetamidoJceph-S-em-S-ylmethyl^'-carbamoylpyridinium-4-carboxylat-natriumsalz gelöst. Während auf etwa 5° C gekühlt wird, wird die Lösung über ein lonenaustauscherharz (Amberlite· IR-120) geleitet,

j-, wobei eine wäßrige Lösung der freien Säure erhalten wird. Dieser Lösung wird eine wäßrige Lösung zugesetzt, die 0315 g freie 1-Lysinbase enthält, die mit einem basischen lonenaustauschcrharz (Amberlite· IRA-411) hergestellt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird aseptisch filtriert und gefriergetrocknet.

Ausbeute 94%.
Stickstoffgehalt:

1238% (ber.); 12,53% (gef.).
IR-Spektrum:v"; (cm-¹):

3330 (stark), 1760 (stark), 1610 (sehr stark), 1390 (stark), 1200 (mittel), 1180 (mittel).

Beispiel 9

so Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise wird das 1-Argininsalz von N-[7-(«-Sulfophenylacetamido)ceph-S-em-S-ylmethyrj^'-carbarnoylpyridiniurn^-carboxylat hergestellt

Ausbeute 93%.
Stickstoffgehalt:

15,85% (ber.); 15,98% (gef.).
Antibiotische Wirkung: 735 μg (Potenz)/mg.
IR-Spektrum:v"; (cm-¹):

3330 (stark), 1760 (stark), 1610 (sehr stark), 1390 (stark), 1200 (mittel), 1180 (mittel).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Salze von Cephalosporinen der allgemeinen Formel

wenigstens einer der Aminosäuren Arginin, Lysin, Ornithin und ihre nicht giftigen Säureadditionsalze zu einer wäßrigen Injektionslösung von solchen Medikamenten wie z.B. Chloramphenicolsuccinat, d.h. dem bernsteinsauren Salz von