AT368510B

AT368510B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-phosphonocarbamoyloxymethylcephalosporinverbindungen

Info

Publication number: AT368510B
Application number: AT218481A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-04-07
Filing date: 1981-05-15
Publication date: 1982-10-25
Also published as: ATA218481A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phosphonocarbamoyloxymethyl- ceph alosporinverbindungen.

Die hier erwähnten Cephalosporinverbindungen werden systematisch unter Bezugnahme auf "Cepham"gemäss J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400 benannt ; der Ausdruck"Cephem"bezieht sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung.

Es sind viele Cephalosporinverbindungen mit einer gewissen antibakteriellen Aktivität bekannt. Diese Verbindungen besitzen eine A -Unsättigung und sind gewöhnlich in 3-Stellung durch eine Methylgruppe oder substituierte Methylgruppe, in 4-Stellung durch eine Carboxylgruppe und in 7 ss -Stellung durch eine Acylamidogruppe substituiert. In manchen Fällen können die Verbindungen noch zusätzlich in andern Stellungen substituiert sein, beispielsweise in 2-Stellung (z. B. durch eine oder zwei Methylgruppen oder eine Methylengruppe) und/oder in 7a-Stellung (z. B. durch eine niedrig-Alkyl-, -alkoxy- oder -alkylthiogruppe).

Eine Klasse von Cephalosporin-Antibiotika, welche beträchtliches Interesse gewonnen hatte, umfasst Verbindungen, welche in 3-Stellung durch eine earbamoyloxymethylgruppe, d. h. die Gruppe - eH 2 -O-eO-NH 2 substituiert sind ; eine Anzahl von Antibiotika dieses Typs mit einer Vielzahl von 7ss-Acylamidogruppen wurde vorgeschlagen.

Diese 3-Carbamoyloxymethylcephalosporinverbindungen können zweckmässig hergestellt werden durch Umsetzung einer 3-Hydroxymethylcephalosporinverbindung mit einem substituierten Isocyanat, d. h. einer Verbindung der Formel R-NCO, (I) worin R eine labile Schutzgruppe ist, z. B. eine Trichloracetyl-, 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl- oder Chlorsulphonylgruppe. Diese Reaktion führt zur Bildung eines N-monosubstituierten 3-Carbamoyloxymethylcephalosporins, worin der Substituent in 3-Stellung die Formel -CHz -O-CO-NHR aufweist, worin R wie oben angegeben definiert ist ; die labile Gruppe R kann aus diesem Produkt abgespalten werden, beispielsweise durch hydrolytische, reduktive oder säureinduzierte Spaltung je nach Eignung und ergibt das gewünschte 3-Carbamoyloxymethylcephalosporin.

Ein Nachteil dieser bereits vorgeschlagenen Verfahren des obigen Typs besteht darin, dass die Isocyanate der Formel (I), welche bisher als geeignete Carbamoylierungsmittel vorgeschlagen waren, dazu neigen, dass sie einigermassen schwierig oder unzweckmässig herzustellen sind, beispielsweise indem gefährliche und/oder kostspielige Reagentien verwendet werden.

Darüber hinaus kann es schwierig oder unmöglich sein, diese Reagentien und die resultierenden Isocyanate zu transportieren. Beispielsweise umfasst die Herstellung von Carbamoylierungsmit- teln wie Chlorsulfonylisocyanat und Trichloracetylisocyanat die Umsetzung von Schwefeltrioxyd mit Chlorcyan bzw. Trichloracetamid mit Oxalylchlorid.

Es wurde nun gefunden, dass 3-Carbamoyloxymethylcephalosporine in hoher Ausbeute hergestellt werden können, durch Umsetzung von 3-Hydroxymethylcephalosporinen mit Dihalogenphosphinylisocyanaten, d. h. Verbindungen der Formel Xz PO. NCO, wobei jedes X ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, bedeutet. Derartige Isocyanate können in verhältnismässig einfacher und wirtschaftlicher Weise gewünschtenfalls ohne Isolierung hergestellt werden. Die bei dieser Reaktion zunächst gebildeten neuen N-monosubstituierten 3-Carbamoyloxymethylcephalosporinzwischenverbindungen können leicht in das gewünschte N-unsubstituierte Analoge überführt werden.

Ein nicht zum Stand der Technik gehörendes Verfahren besteht nun darin, dass man eine 3-Hydroxymethylcephalosporinverbindung mit einem Dihalophosphinylisocyanat umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.

3-Hydroxymethylcephalosporinverbindungen, welche dabei als Ausgangsmaterialien verwendet werden können, umfassen Verbindungen der Formel

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[worin R 1 eine geschützte Aminogruppe bedeutet (z. B. eine Acylamidogruppe, zweckmässig eine mit 1 bis 40, beispielsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Präkursor davon) ; R2 bedeutet Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe (z.

B. der esterbildende Rest eines Alkohols, Phenols, Silanols oder Stannanols, wobei der Rest vorzugsweise ein solcher ist, der in einem späteren Sta-
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ss-) und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3-und 4-Stellung des Moleküls verbindet, zeigt an, dass die Verbindungen Ceph-2-em oder Ceph-3-em-verbindungen sein können] und wo es zweckmässig ist, deren Salze (z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium-, Erdalkalimetall-, wie Calcium-, Ammonium- und organische Aminsalze).

Die 3-Carbamoyloxymethylcephalosporin-Endprodukte werden durch die Formel
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wiedergegeben werden (worin R 1, R2, R'und Z und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen).

Obzwar es nicht gewünscht ist, an irgendeine theoretische Betrachtung gebunden zu sein, wurde festgestellt, dass das erfindungsgemässe Verfahren im allgemeinen in drei Stufen verläuft.

In einer ersten Stufe reagiert die 3-Hydroxymethylgruppe des Cephalosporinausgangsmaterials mit dem Dihalogenphosphinylisocyanat unter Bildung einer 3-Dihalophosphoryl-Carbamoyloxymethyl- (oder
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Hydrolyse eingeht und das gewünschte Produkt ergibt. Das Verfahren wird im allgemeinen ohne Isolierung irgendeiner Zwischenverbindung durchgeführt, jedoch wurde gefunden, dass das 3-Phosphonocarbamoyloxymethylprodukt der zweiten Stufe eine neue Verbindung ist, welche isoliert werden kann.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen 3-Phosphonocarbamoyloxymethyl- cephalosporinverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-Hydroxymethylcephalosporinverbindung mit einem Dihalophosphinylisocyanat umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt bei einem PH-Wert von 5 bis 10 hydrolysiert.

Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 3-Phosphonocarbamoyloxymethylcephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R 1 eine geschützte Aminogruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff oder eine carboxylblockierende Gruppe steht, R3 Wasserstoff oder eine niedrig-Alkylgruppe, niedrig-Alkylthiogruppe oder nied-
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welche die 2-, 3-und 4-Stellungen verbindet, bedeutet, dass die Verbindungen Ceph-2-em-oder Ceph-3-em-verbindungen sind, sowie von deren Salzen bzw.

nichttoxischen Derivaten, als Ausgangsverbindung ein 3-Hydroxymethylcephalosporin der allgemeinen Formel
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worin R, R , R , Z und die gestrichelte Linie die angeführte Bedeutung haben, mit einem Dihalophosphinylisocyanat umsetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt bei einem PH-Wert von 5 bis 10 hydrolysiert.

Es wurde gefunden, dass gewisse Verbindungen der Formel (IV) eine pharmakologische Aktivität besitzen zusätzlich zu ihrer Nützlichkeit als Präkursoren der gewünschten 3-earbamoyloxymethyl- ceph alosporinverbindungen.

So können bevorzugte Verbindungen der Formel (IV) auf Grund ihrer pharmakologischen Aktivität durch die Formel
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wiedergegeben werden (worin R1 eine Acylamidogruppe, zweckmässig eine mit 1 bis 40, z. B. 1 bis 25 Kohlenstoffatomen darstellt und R'wie oben angegeben definiert ist) und die nichttoxischen Derivate davon.

Demnach besteht eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens darin, dass man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R 1 eine Acylamidogruppe bedeutet und R'Wasserstoff oder eine niedrig-Alkylgruppe, niedrig-Alkylthiogruppe oder niedrig-Alkoxygruppe darstellt, sowie von deren Salzen bzw. nichttoxischen Derivaten als Ausgangsverbindung ein 3-Hydroxymethylcephalosporin der allgemeinen Formel

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tionsprodukt bei einem PH-Wert von 5 bis 10 hydrolysiert, wonach man, falls notwendig und/oder erwünscht, irgendeine der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge durchführt : i) Umwandlung eines Präkursors für die gewünschte Acylamidogruppe in diese.

Gruppe, ii) Umwandlung eines A'-Isomeren in das gewünschte 63-Isomere, iii) Entfernung irgendeiner carboxylblockierender Gruppe oder irgendeiner Hydroxy-Schutz- gruppe und iv) Reduktion eines Cephalosporinsulphoxydproduktes zur Gewinnung des entsprechenden
Sulfids ; und schliesslich Gewinnung der gewünschten Verbindung der Formel (V), falls notwendig nach Abtrennung von irgendwelchen Isomeren und falls erwünscht nach Um- wandlung der Verbindung in ein nichttoxisches Derivat.

Es sei erwähnt, dass die Formeln (II) bis (V) Grundformen sind und auch nahe verwandte Analoge, beispielsweise 2-Methyl-, 2-Methylen-und 2, 2-Dimethylcephalosporine mitumfassen.

Unter dem Ausdruck"nichttoxisch", wie er auf die Derivate der Verbindungen der Formel (V) angewendet wird, sind solche Derivate zu verstehen, welche in den verabreichten Dosierungen physiologisch annehmbar sind. Derartige Derivate können beispielsweise sein Salze, physiologisch annehmbare Ester, 1-Oxyde und Solvate, beispielsweise Hydrate der Verbindungen der Formel (V), und wo es zweckmässig ist Kombinationen davon.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (V) einschliesslich der nichttoxischen Derivate davon sind durch eine antibakterielle Aktivität in vitro gegenüber einer Reihe von gram-positiven und gram-negativen Organismen charakterisiert.

Die Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (V) machen sie nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien beim Menschen und bei Tieren verursacht werden.

Die Verbindungen der Formel (V), welche Salze mit guter Wasserlöslichkeit bilden, sind besonders bevorzugt, da derartige Salze besonders wertvoll sind in Fällen, wo es erwünscht ist, hohe Dosierungen des Antibiotikums in Lösung zu verabreichen beispielsweise bei Patienten, welche an einer schweren bakteriellen Infektion leiden.

Die obigen Verbindungen der Formel (V) können Basensalze bilden, wie Alkalimetallsalze z. B. Natrium-oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze beispielsweise Calciumsalze und Salze or-
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geführten in-vitro-und in vivo-Tests wurde gefunden, dass diese Verbindung eine antibakterielle Aktivität aufwies, welche im wesentlichen dieselbe war, wie diejenige von dessen 3-Carbamoyloxymethylanalogen und das unter dem Namen Cefuroxim bekannt ist und von dem gefunden wurde, dass es ein wertvolles Breitbandantibiotikum ist. Bei der Verabreichung durch Injektion an Mäuse und Ratten wurde bei der oben erwähnten Verbindung gefunden, dass sie fast vollständig zu Cefuroxim metabolisiert wird.

Die Verbindung besitzt demnach im wesentlichen dieselbe antibakterielle Aktivität wie Cefuroxim in-vivo und hat den Vorteil, dass sie leicht in Salze mit hoher Wasserlös-

lichkeit überführt werden kann. In dieser Hinsicht ist das Trinatriumsalz der obigen Verbindung besonders bevorzugt auf Grund seiner guten Wasserlöslichkeit.

Die Erfindung ist auch dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von (6R, 7R)-3-Phos- phonocarbamoyloxymethyl-7- [Z-2- (fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren nichttoxischen Derivaten als Ausgangsverbindung die 3-Hydroxymethyl-7- [Z-2- (fur-2-yl)-
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Z-methoxyiminoacetamido ] -ceph-3-em-4-carbonsäure-4-carbonsäure und dessen nichttoxischer Derivate als Ausgangsverbindung die (6R, 7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7- [Z-2- (fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren nichttoxische Derivate einsetzt.

Die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formeln (IV) und (V) können nach bekannten Methoden gebildet werden.

Die Salzbildung kann ohne vorherige Isolierung der entsprechenden Säure durch Reaktion mit einem geeigneten Reagens z. B. einem Alkalimetallbicarbonat oder 2-Äthylhexanoat erfolgen.

Das bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete Dihalophosphinylisocyanat ist zweckmässig Dichlorphosphinylisocyanat auf Grund seiner leichten Zugänglichkeit.

Es ist zweckmässig, im wesentlichen äquimolare Mengen des 3-Hydroxymethylcephalosporins und des Dihalophosphinylisocyanats zu verwenden ; die Verwendung eines kleinen Überschusses (z. B. bis zu 0, 5 Mol) an Dihalophosphinylisocyanat kann jedoch vorteilhaft sein, um Nebenreaktionen zwischen diesem Reagens und hydroxylischen Verunreinigungen (z. B. Wasser) in dem Reaktionssystem zu erlauben.

Im Hinblick auf die Fähigkeit der Dihalogenphosphinylisocyanate zur Reaktion mit Wasser wird die Umsetzung mit dem 3-Hydroxymethylcephalosporin zweckmässig unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt ; so können die Reaktionen beispielsweise unter einem geeigneten Trocknungsmittel durchgeführt werden oder das Reaktionssystem kann durch Durchleiten eines Stromes eines wasserfreien inerten Gases wie Stickstoff trocken gehalten werden.

Die Reaktion der 3-Hydroxymethylcephalosporinverbindung mit dem Dihalogenphosphinylisocyanat wird zweckmässig in Lösung, beispielsweise in einem im wesentlichen inerten organischen Lösungsmittel, durchgeführt, da dies die Steuerung der Reaktionsbedingungen wie der Temperatur erleichtert. Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder 1, 2-Dichloräthan ; Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) ; Ester wie Äthylacetat ; Ketone wie Aceton ; und Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Cyclohexan. Mischungen von Lösungsmitteln, welche beispielsweise zwei oder mehrere der obigen Lösungsmittel umfassen, können ebenfalls verwendet werden.

Wie oben erwähnt, soll das Lösungsmittel zweckmässig im wesentlichen frei von hydroxylischen Verunreinigungen sein, um unerwünschte Nebenreaktionen mit dem Dihalogenphosphinylisocyanat zu vermeiden.

Die bei der Reaktion des 3-Hydroxymethylcephalosporins mit dem Dihalophosphinylisocyanat angewendete Temperatur kann je nach dem verwendeten Lösungsmittel variieren, kann jedoch beispielsweise in dem Bereich von-50 bis +105 C, z. B. von-20 bis +50 C liegen. Die Reaktion ist exotherm, so dass Kühlen des Reaktionssystems erwünscht sein kann, um eine stabile Temperatur aufrechtzuerhalten.

Das 3-Hydroxymethylcephalosporin und das Dihalogenphosphinylisocyanat können in irgendeiner geeigneten Weise zusammengebracht werden. Vorzugsweise wird eine Lösung unter Suspension des 3-Hydroxymethylcephalosporins zu dem Dihalogenphosphinylisocyanat oder einer Lösung davon gegeben. Das Dihalophosphinylisocyanat kann zweckmässig ohne Isolierung gebildet werden, wie dies weiter unten näher beschrieben ist.

Die Reaktion kann beispielsweise durch Chromatographie überwacht werden, um den Grad des Verbrauchs des 3-Hydroxymethylcephalosporins zu bestimmen.

Die Umwandlung des 3-Dihalophosphorylcarbamoyloxymethylcephalosporin-Zwischenprodukts zu einem Zwischenprodukt der Formel (IV) und anschliessend zu dem Cephalosporin der Formel (III) kann durch Reaktion mit Wasser, beispielsweise durch Zugabe des Reaktionssystems zu Wasser, eingeleitet werden. Wie oben erwähnt, wird angenommen, dass die Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (III) ein mehrstufiges Verfahren ist. Die Bildung einer Verbindung der Formel (IV) tritt in einer ersten Stufe auf und dies wird zweckmässig bei einem PH von 10 oder

weniger, z. B. 2, 5 bis 6 durchgeführt. Wenn es jedoch erwünscht ist, eine Verbindung der Formel (IV) zu isolieren, so wird die Hydrolyse zweckmässig bei einem PH von 5 bis 10, vorzugsweise 7 bis 9 durchgeführt.

Da die Hydrolyse in der ersten Stufe von der Bildung einer Halogenwasserstoffsäure begleitet wird, kann es erwünscht sein, eine Base als Säurebinder zuzusetzen. Dies kann besonders der Fall sein, wenn das gebildete Zwischenprodukt der Formel (IV) bei einem niedrigen PH-Wert unlöslich ist oder wenn das Cephalosporin irgendwelche säureempfindlichen Gruppen enthält.

In der zweiten Hydrolysestufe, das ist die Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel (IV) in das Cephalosporin der Formel (III) sollte der PH-Wert im allgemeinen unter PH 5 und vorzugsweise im Bereich von PH 3 bis 4 gehalten werden. Um in diesem Bereich arbeiten zu können, kann es geeignet sein, entweder Säure oder Base zu dem Reaktionsgemisch zu geben. Bei den Hydrolysereaktionen kann es erwünscht sein, dass wässerige System zu puffern, z. B. mit Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Natriumphosphat, Calciumcarbonat oder Calciumhydroxyd oder eine Säure oder Base wie Natriumhydroxyd im Verlauf der Hydrolysen zuzugeben, um den
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nicht unter Werte von etwa 5 absinken gelassen wird.

Die Verwendung von wässerigem Natriumhydrogencarbonat hat sich auf diese Weise als besonders zweckmässig erwiesen, wenn die Hydrolyse bewirkt wird.

Die Hydrolysen können beispielsweise bei einer Temperatur in dem Bereich von-5 bis +105 C, z. B. +15 bis +60 C durchgeführt werden und können, falls notwendig, durch beispielsweise Chromatgraphie überwacht werden. Die Reaktionszeit wird sowohl durch die Temperatur als auch den PH-Wert des Systems bedeutend beeinflusst. So werden beispielsweise bei der Herstellung der Verbindung der Formel (III) Zeiten von 3 bis 5 h typischerweise bei 40 C und ein PH -Wert von 3 bis 5 erforderlich, Zeiten von etwa 1 bis 2 h sind typisch erforderlich bei 55 C und PH 3 bis 6, während Zeiten von 20 bis 30 h oder mehr bei Raumtemperatur und einem PH-Wert von 3 bis 6 erforderlich sein können.

Die Verbindungen der Formel (IV) oder ein Basensalz davon, das in situ während der obigen Verfahren gebildet wird, beispielsweise wenn eine Base mit dem Reaktionsmedium nach dem Anfangsschritt der Phosphorylierung vermischt wird, können aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden, z. B. durch Ionenaustausch, Behandlung mit Adsorptionsharzen, Gelfiltrierung, Dialyse oder Ausfällung als unlösliches Salz. Die Verbindungen der Formel (IV) können auch als freie Säure isoliert werden, durch Lösungsmittelextraktion aus der wässerigen Lösung bei niedrigem pH-Wert, z. B. bei einem PH-Wert unter 2.

Das Dihalogenphosphinylisocyanat, das bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet wird, kann leicht hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion eines geeigneten Phosphorpentahalogenids, z. B. Phosphorpentachlorids, mit einem Carbaminsäureester, beispielsweise einem niedrig-Alkylcarbamat (wenn nichts anderes angegeben ist, soll die Bezeichnung "niedrig", wie sie hier verwendet wird, eine Gruppe mit bis zu 8, z. B. 1 bis 6, Kohlenstoffatomen, bezeichnen).

Die Verwendung von Methylcarbamat ist besonders vorteilhaft, da dies ein preiswertes Reagens ist, das im Handel erhältlich ist. Die Reaktion kann zweckmässig durch Vermischen der Reagentien in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. Dioxan, Methylenchlorid oder 1, 2-Dichloräthan erzielt werden und ist von der Bildung von Halogenwasserstoff und Alkylhalogenid begleitet. Wenn Phosphorpentachlorid als Phosphorpentahalogenid verwendet wird, kann dieses gewünschtenfalls in situ durch Reaktion von Phosphortrichlorid und Chlor gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels gebildet werden.

Rohe Dihalogenphosphinylisocyanate, welche durch Techniken, wie oben angegeben, hergestellt wurden, können zweckmässig direkt ohne Destillation mit dem 3-Hydroxymethylcephalosporin umgesetzt werden ; in solchen Fällen kann es vorteilhaft sein, für die im wesentlichen vollständige Entfernung von Halogenwasserstoff aus dem rohen Dihalophosphinylisocyanat zu sorgen, da die Anwesenheit von Halogenwasserstoff während der Carbamoylierung solche. unerwünschten Nebenreaktionen wie Lactonisierung des 3-Hydroxymethylcephalosporins hervorrufen kann.

Acylamidogruppen, welche in der 7-Stellung der Cephalosporinausgangsmaterialien und-pro-

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B.Acylamidogruppe substituiert ist, wie durch Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, welche mit den Dihalophosphinylisocyanaten zu reagieren vermögen, diese Substituenten durch Substitution mit einer geeigneten Gruppe geschützt sein sollten, es sei denn, eine solche weitere Reaktion ist in einem speziellen Fall erwünscht. So können beispielsweise Aminogruppen durch Substitution mit einer einwertigen oder zweiwertigen Blockierungsgruppe geschützt sein ; geeignete Gruppen umfassen Acylgruppen, beispielsweise niedrig-Alkanoyl wie Acetyl, substituierte niedrig-Alkanoylgruppe, z.

B. niedrig-Haloalkanoyl wie Phenylacetyl und Aroyl wie Benzoyl oder Phthaloyl ; niedrig-Alkoxycarbonylgruppen wie Äthoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl oder tert. Butoxycarbonyl und substituierte niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, z. B. niedrig-Haloalkoxycarbonyl wie 2, 2, 2-Trichlor-
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p-Toluolsulphonyl Ylidin-Gruppen, gebildet durch Reaktion mit einem Aldehyd oder Keton, der eine Schiff'sche Base bildet, beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Benzaldehyd, Salicylaldehyd oder Äthylacetoacetat ; und zweiwertige Gruppen derart, dass das Stickstoffatom Teil eines Dihydropyridinringes bildet (Schutzgruppen dieser letztgenannten Art werden beispielsweise durch Reaktion mit Formaldehyd und einem ss-Ketoester, z. B. Acetessigester, erhalten, wie in der BE-PS Nr. 771694 beschrieben ist).

Hydroxyl- und Mercaptogruppen können beispielsweise durch Substitution mit carboxylischen oder sulfonischen Acylgruppen in ähnlicher Weise wie die Aminogruppen geschützt werden oder, wo es zweckmässig ist, durch Verätherung oder Thioverätherung (z. B. zur Einführung einer verzweigten niedrig-Alkylgruppe wie Isopropyl oder tert. Butyl oder einer Aralkylgruppe wie Benzyl, Benzyl substituiert durch eine oder mehrere Methoxygruppen, Diphenyl- oder Triphenylmethyl). Die Schutzgruppen können anschliessend aus dem Cephalosporinprodukt durch bekannte Methoden entfernt werden, beispielsweise durch hydrolytische, reduktive oder säureinduzierte Spaltung je nach Zweckmässigkeit.

Wenn die Acylamidogruppe durch eine Carboxylgruppe substituiert ist, kann es auch vorteilhaft sein, diese während der Reaktion zu schützen, beispielsweise durch Verätherung, um eine Estergruppe einzuführen, wie dies hier in Verbindung mit der Gruppe R2 beschrieben ist.

Spezielle Acylgruppen, welche in den Acylamidogruppen R1 anwesend sein können, werden durch die folgenden Ausführungen näher erläutert, welche nicht erschöpfend sind : (i) RC Hn CO-, worin RU Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch) Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkadienyl darstellt oder eine nicht aromatische oder mesionische Gruppe und n eine Zahl von 1 bis 4 ist. Beispiele für diese Gruppe umfassen Phenylacetyl, wobei die Phenylgruppe gewünschtenfalls substituiert sein kann, beispielsweise durch ein oder
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zolyl oder die Cyanogruppe oder ein Halogenatom ; Beispiele für solche a-substituierte Acylgruppen umfassen verestertes 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, N-blockiertes 2-Amino-2-phenylacetyl, 2-Carboxy- - 2-phenylacetyl und verestertes 2-Carboxy-2-phenylacetyl.

(ii)CH,,. CO-, worin n die Bedeutung von 0 hat oder eine Zahl von 1 bis 7 darstellt.

Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochen sein und/oder kann substituiert sein beispielsweise durch eine Cyanogruppe, eine Carboxy-oder veresterte Carboxygruppe (z. B. eine Alkoxycarbonylgruppe), eine veresterte Hydroxygruppe, eine blockierte Aminogruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO. COOH) oder veresterte Carboxycarbonylgruppe. Beispiele für derartige Gruppen umfassen

Formyl, Cyanoacetyl, Butylthioacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Glutaroyl, verestertes Glutaroyl, und N-blockiertes (z. B.

N-Äthoxycarbonyl oder N-Benzoyl) und gewünschtenfalls verestertes
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2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Methylthiophenoxyacetyl, Phenylthioacetyl, Chlor- und Fluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl und Benzylthioacetyl.

(iv) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel R. CO. CO-, worin RY eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist, z. B. Phenyl, Thienyl oder Furyl oder ein verschmolzener Benzolring. In dieser Klasse sind auch eingeschlossen a-Carbonylderivate der oben erwähnten substituierten Glyoxylylgruppen, z. B. die a-Alkoxyimino-, a-Aryloxyimino-und a-Acyloxyiminoderivate besonders diejenigen, welche die syn-Konfiguration im Hinblick auf die 7-Carboxamidogruppe besitzen.

Gruppen dieses Typs, von denen ein Beispiel die Z-2- (fur-2-yl)-2-Methoxyiminoacetylgrup- pe ist, und welche durch die Formel
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wiedergegeben werden können [worin Ra Wasserstoff oder eine organische Gruppe bedeutet (besonders eine carbocyclische oder heterocyclische aromatische Gruppe wie Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, z. B. Aminothiazolyl, oder Furyl) und R 4 bedeutet Wasserstoff, eine Acylgruppe (z. B. eine niedrig-Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkinoyl-, Haloalkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Haloalkoxycarbonyl-, Alkylthiocarbonyl-oder Aralkyloxycarbonylgruppe oder eine Aroyl- oder Carbamoylgruppe) oder eine verätherte Gruppe (z.

B. eine niedrig-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyloder Aralkylgruppe oder eine carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch eine Carboxyl-, veresterte Carboxyl-, Aminocarbonyl- oder N-substituierte Aminocarbonylgruppe] sind in den BE-PS Nr. 778630, Nr. 783449, Nr. 801997, Nr. 806450, Nr. 823651 und Nr. 843152 näher beschrieben.

Wenn R2 in den Formeln (II) bis (IV) eine veresternde Gruppe bedeutet, so kann diese beispielsweise aus einem weiten Bereich veresternder Gruppen, welche in der Cephalosporin-Chemie bekannt sind, ausgewählt werden. Eine Anzahl von Gruppen dieser Art zusammen mit den Methoden für ihre Einführung und nachträgliche Entfernung sind in der GB-PS Nr. 1, 342, 241 beschrieben. Repräsentative veresternde Gruppen umfassen Aryl-niedrig-alkylgruppen wie p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl und Diphenylmethyl ; niedrig-Alkylgruppen wie tert. Butyl ; und niedrig-Halogenalkylgruppen wie 2, 2, 2-Trichloräthyl. Es sei erwähnt, dass R 2 eine Estergruppe in einer Verbindung darstellen kann, welche medizinisch verwendet wird und in diesem Fall soll die Gruppe physiologisch annehmbar sein.

Wenn eine derartige Estergruppe verwendet wird, braucht es nicht notwendig oder erwünscht zu sein, den Schutz der Carboxylgruppe zu entfernen.

Wenn am Ende einer gegebenen präparativen Reihenfolge das Sulphoxyd-Analoge der Verbindung der Formel (III) oder (IV) erhalten wird, kann die Umwandlung zu dem entsprechenden Sulfid beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulphonium- oder Alkyloxysulphoniumsalzes erfolgen, das in situ durch eine bekannte Methode, wie sie beispielsweise in der GB-PS Nr. 1, 453, 049 beschrieben ist, hergestellt werden kann.

Wie ebenfalls in der GB-PS Nr. 1, 453, 049 beschrieben ist, kann ein eeph-2-em-4-carbonsäure- ester in eine gewünschte Ceph-3-em-Verbindung durch Behandlung des ersteren mit einer Base überführt werden.

Die antibiotischen Verbindungen der Formel (V) können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden in Analogie mit andern Antibiotika und die Erfindung schliesst daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer Verbindung der Formel (V) oder ein nichttoxisches Derivat davon, das für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin angepasst wurde, ein. Derartige Zusammensetzungen können zur Anwendung in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen der Formel (V) können mit besonderem Vorteil zur Injektion formuliert werden und können in Einmal-Dosis-Form in Ampullen oder in Multidosis-Containern unter Zusatz von Konservierungsmitteln dargeboten werden. Der aktive Bestandteil kann in Pulverform zur Bereitung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung vorliegen. Alternativ können die Zusammensetzungen auch Formen wie Suspensionen, Lösungen und Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern bilden oder sie können zusätzliche Mittel wie Suspensionsmittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten.

Für die Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen beispielsweise als intramammale Präparationen entweder in Langzeitbasisformen oder Basisformen mit schneller Freigabe vorliegen.

Im allgemeinen können die Zusammensetzungen von 0, 1% aufwärts z. B. 0, 1 bis 99%, vorzugsweise von 10 bis 60%, des aktiven Materials enthalten, in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die für einen erwachsenen Menschen bei der Behandlung angewendete Dosis liegt vorzugsweise in dem Bereich von 100 bis 4000 mg/Tag, beispielsweise 1500 mg/Tag, was von dem Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Anwendung abhängt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Kombination mit andern verträglichen therapeutischen Mitteln sowie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen oder andern Cephalosporinen verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Alle Temperaturen sind in C angegeben.

Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung von Merck Kieselgel 60 F 25 4-Platten, bei den angegebenen Lösungsmittelsystemen ; das Auffinden der Flecken erfolgte durch Besprühen mit Ninhydrin in n-Butanol und Erhitzen oder indem Joddämpfen aufgesetzt wurde oder durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht bei 254 nm. Trockene Lösungsmittel wurden benutzt und enthielten gewöhnlich weniger als 0, 1% (Gew.-/Vol) Wasser ; die Ausgangscephalosporine wurden, falls notwendig, im Vakuum bei 40 bis 50 C getrocknet und enthielten gewöhnlich weniger als 1% Wasser.

Die Ultraviolettspektren wurden in PH 6-Phosphatpuffern gemacht, wenn nichts anderes angegeben ist. Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde in einer 15 cm Säule, welche mit Hyperfil FAF Siliziumdioxyd gepackt war, durchgeführt ; die bewegliche Phase war gewöhnlich 20% Methanol/0, 05 Molar wässeriges Ammoniumdihydrogenphosphat ; der UV-Detektor wurde beim À des gewünschten Produktes gesetzt und die relativen Mengenverhältnisse der Komponenten wurden durch Messen der relativen Absorptionspeakfelder bestimmt.

Amberlite XAD-2-Harz besteht aus einem synthetischen vernetzten Polystyrolpolymeren ohne angehängte ionischen Gruppen. Es wird in vollständig hydratisiertem Zustand in Form von Perlen (0, 3 bis 0, 5 mm Durchmesser) geliefert.

Beispiel 1 : (6R, 7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7- [Z-2- (fur-2-yl)-2-methoxyimino- acetamido ] -ceph -3-em-4-carbonsä uretrina tri um
1, 76 g Dichlorphosphinylisocyanat wurden zu einer Lösung von 3, 81 g (6R, 7R)-2-Hydroxymethyl-7- [Z-2- Z-2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure in 50 ml Dioxan bei 230 gegeben. Nach 5 min wurde 135 ml 3%ige wässerige NaHCO-Lösung zugegeben, um den PH-Wert auf 5, 0 einzustellen. Nach 20 min wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit 4 x 100 ml Äthylacetat gewaschen.

Durch Gefriertrocknung erhielt man 5, 91 g einer weissen Substanz, von der ein Teil (3, 50 g) in 50 ml Wasser gelöst und an Amberlite XAD-2-Harz chromatographiert wurde [500 g vorher durch Aufschlämmung mit 2, 5 1 Methanol und 10 1 Wasser gewaschen]. Die Säule wurde mit Wasser eluiert und 75 Fraktionen von je 25 bis 30 ml wurden

gesammelt. Die Fraktionen 20 bis 29 wurden vereinigt und gefriergetrocknet und ergaben eine weisse Substanz, welche mit 50 ml Äther digeriert wurde und 0, 74 g (22, 1%) der Titelverbindung ergab,
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5 (5, 28 g Dichlorphosphinylisocyanat in 20 ml Dioxan wurden zu einer gerührten Suspension von 11, 44 g (6R, 7R)-3-hydroxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbon-
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geben, um einen % -Wert von 7, 1 zu ergeben.

Die Lösung wurde mit 2 x 150 ml Äthylacetat extrahiert, um Lactonverunreinigungen zu entfernen. Dann wurden 150 ml Äthylacetat zu der wässerigen Phase (PH 8, 2) gegeben und der PH-Wert wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 0, 5 eingestellt. Die entstandene Zweiphasensuspension wurde abgetrennt und die wässerige Suspension wurde mit 3 x 250 ml n-Butanol extrahiert. Zu dem Butanolextrakt wurde 30 ml Wasser gegeben und die wässerige Schicht lief ab. Die organische Phase wurde im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung eingedampft.

Durch Filtrieren dieser Aufschlämmung erhielt man einen Feststoff, der mit 3 x 50 ml Äther gewaschen und während 20 h im Vakuum getrocknet wurde und die Titel-
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Anteile (5, 04 g und 5, 73 g) des ersten im Beispiel 2 erhaltenen Produktes wurden in Lösungen von NAHEF, (2, 52 und 2, 86 g) in 35 ml Wasser gelöst. Die Lösungen (PH 6, 7) wurden auf Säulen gebracht, welche Amberlite XAD-2-Harz enthielten [1 kg, vorher gewaschen mit 5 1 Methanol und 20 1 Wasser]. Die Säulen wurden mit Wasser eluiert und etwa 50 ml-Fraktionen wurden gesammelt und durch TLC geprüft.

Die Fraktionen 15 bis 25 für jedes Produkt wurden vereinigt (PH 8, 3 und 7, 5) und dann gefriergetrocknet und man erhielt ein festes Material (3, 15 und 2, 80 g).
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Eine Lösung von 4, 03 g Diphenylmethyl-(6r, 7r, 5'R)-3-hydroxymethyl-7-(5-isobutoxycarbonyl- amino-5-diphenyl-methoxycarbonyl)-pentanamido-ceph-3-em-4-carboxylat in Dioxan von 25 wurde mit 880 g Dichlorphosphinylisocyanat behandelt. Die Lösung wurde während 6 min bei etwa 250e gerührt und dann mit 3%iger wässeriger NaHCOa-Lösung behandelt und ergab eine Emulsion mit einem power von 5, 0. Nach 20 min zeigte TLC eine im wesentlichen vollständige Reaktion.

Die wässerig-organische Lösung wurde teilweise im Vakuum eingedampft und es bildete sich eine weisse Ausfällung, die abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde und ergab 2, 39 g (50, 7%) der Titelverbindung als Rohprodukt, wie durch NMR-Spektroskopie festgestellt wurde.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phosphonocarbamoyloxymethylcephalosporinverbindun- gen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-Hydroxymethylcephalosporinverbindung mit einem Dihalophosphinylisocyanat umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt bei einem PH-Wert von 5 bis 10 hydrolysiert. <Desc/Clms Page number 11>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 3-Phosphonooarbamoyloxymethylcephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel EMI11.1 worin R 1 eine geschützte Aminogruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff oder eine carboxylblockierende EMI11.2 EMI11.3 EMI11.4 ¯S oder DS¯O (a- oderss-)Ceph-3-em-verbindungen sind, sowie von deren Salzen bzw. nichttoxischen Derivaten, als Ausgangsverbindung ein 3-Hydroxymethylcephalosporin der allgemeinen Formel EMI11.5 worin R', R", R , Z und die gestrichelte Linie die angeführte Bedeutung haben, mit einem Dihalophosphinylisocyanat umsetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt bei einem PH-Wert von 5 bis 10 hydrolysiert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 3-Phosphonocarbamoyloxymethylcephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel EMI11.6 worin R 1 eine Acylamidogruppe bedeutet und R Wasserstoff oder eine niedrig-Alkylgruppe, niedrig-Alkylthiogruppe oder niedrig-Alkoxygruppe darstellt, sowie von deren Salzen bzw. nichttoxischen Derivaten als Ausgangsverbindung ein 3-Hydroxymethylcephalosporin der allgemeinen Formel EMI11.7 EMI11.8 EMI11.9 EMI11.10 <Desc/Clms Page number 12> Reaktionsprodukt bei einem PH-Wert von 5 bis 10 hydrolysiert, wonach man, falls notwendig und/oder erwünscht, irgendeine der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge durchführt :

i) Umwandlung eines Präkursors für die gewünschte Acylamidogruppe in diese Gruppe, ii) Umwandlung eines #2-Isomeren in das gewünschte t. 3-Isomere, iii) Entfernung irgendeiner carboxylblockierenden Gruppe oder irgendeiner Hydroxy-Schutz- gruppe und iv) Reduktion eines Cephalosporinsulphoxydproduktes zur Gewinnung des entsprechenden Sulfids ; und schliesslich Gewinnung der gewünschten Verbindung der Formel (V), falls notwendig nach Abtrennung von irgendwelchen Isomeren und falls erwünscht nach Umwandlung der Verbindung in ein nichttoxisches Derivat.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung EMI12.1 7R) -3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7- [ Z-2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -ceph-3-em-- 7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des Trinatriumsalzes der (6R, 7R)-3-Phosphonocarbamoyloxy-methyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino- acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure und dessen nichttoxischer Derivate als Ausgangsverbindung EMI12.2