CH657857A5

CH657857A5 - In 7-stellung substituierte 3-vinyl-3-cephemverbindungen und verfahren zur herstellung derselben.

Info

Publication number: CH657857A5
Application number: CH5257/83A
Authority: CH
Inventors: Takao Takaya; Hisashi Takasugi; Takashi Masugi; Hideaki Yamanaka; Kohji Kawabata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-28
Publication date: 1986-09-30
Also published as: DK162718B; IT1173673B; MY8700874A; DE3379463D1; FI833370A; ES8800235A1; ATA342783A; KR910003118B1; FI74971C; ES526091A0; ES8600309A1; IT8323064A1; FR2533926A1; DK427083A; IE832273L; GR79674B; SG61387G; FR2533926B1; SU1309911A3; NO160080C

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, in 7-Stellung substituierte 3-Vinyl-3-cephemverbindungen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die antimikro-bielle Wirkung haben, auf Verfahren zur Herstellung derselben und auf ein pharmazeutisches Präparat, das diese Verbindungen enthält und zur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, infizierten Menschen oder Tieren verabreicht werden kann.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht demzufolge darin, neue, in 7-Stellung substituierte 3-Vinyl-3-cephemver-bindungen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze zur Verfügung zu stellen, die gegen eine Anzahl pathogener Mikroorganismen hochwirksam und als antimikrobielle Mittel, insbesondere für die orale Verabreichung, brauchbar sind.

Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Entwicklung von Verfahren zur Herstellung von neuen, in 7-Stel-

(1) Verfahren 1 :

Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind herkömmli-30 che nichttoxische Salze; dazu gehören Salze mit Basen oder Säureadditionssalze, wie Salze mit einer anorganischen Base, z.B. ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natriumsalz, Kaliumsalz usw.), ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise ein Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.) oder ein Ammoniumsalz; 35 ein Salz mit einer organischen Base, z.B. ein organisches Aminsalz (z.B. ein Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz usw.) usw.; ein anorganisches Säureadditionssalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobro-40 mid, Sulfat, Phosphat usw.); ein organisches Carbonsäure-oder Sulfonsäureadditionssalz (beispielsweise ein Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Ben-zolsulfonat, p-Toluolsulfonat usw.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z.B. Arginin, Asparaginsäure, 45 Glutaminsäure usw.); und dergleichen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können mit Hilfe der unten erläuterten Verfahren hergestellt werden:

xch2cocconh-|—r ^

ii qì-N^-CH^H,

5 R*

oh r

(ii)

oder ein Salz davon h2n-c-r (iii)

n~1— c-conh-i 1 i me) n-oh oj-x^-cn=cn.

(i)

oder ein Salz davon

""1

>2

657 857

4

(2) Verfahren 2 :

N C-CONH-, fS 'S

Hs5 Ä-oh 0J-'Y^ch"ch' >

2

• Ra

(la)

oder ein Salz davon

Entfernung der Carboxylschutz-

grupp e N TT C-CONH -i S ®

l„„ Tl>J- ch==H2

üj ^ (--uuJMa-i r - >

LH 0M^<

COOH

(Ib)

oder ein Salz davon

■>

(~3) Verfahren 3 :

N —t C-CONH—] f S N

r1"<^ N-OH i-N>jJ-CH=CH,

COOH

(Ib)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxylschutzgruppe oder ein Salz davon

Einführung der

Carboxylschutz- c

N —tv— C-CONH-| N

eruppe _i // \\ II II I _..=CH

« r\ v-t-iwn-i r >

LOH J-^ÇCS~

(la)

oder ein Salz davon

(4) Verfahren 4 :

N —r C-CONH-, fS "i

M X ICH 0^Y^H=CH

(Ic)

oder ein Salz davon

Entfernung der Carboxylschutzgruppe in P ?T C-CONH-i ps > eM-S^ N-OH J-H-/-CH=CH2

4

(Id)

oder ein Salz davon

657 857

worin R1 und R2 jeweils die obigen Bedeutungen haben, X für Halogen steht,

R2 für eine geschützte Carboxylgruppe steht,

Rb für eine geschützte Carboxyniederalkoxycarbonyl-gruppe steht und

R2 für Carboxyniederalkoxycarbonyl steht. Die Ausgangsverbindungen der Formel II, die im Verfahren 1 verwendet werden, sind neu und können z.B. mit Hilfe der folgenden Verfahren hergestellt werden.

Verfahren A

H2N

M

CH=CH-

(IVa)

COOH

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxylgruppe oder ein Salz davon

R-OH (V)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Hydroxylgrup-V pe oder ein Salz davon

Verfahren B

W-

CH=CH,

(ivb)

COOR

oder ein Salz davon h2n-

JA.

CH=CH,

(IV)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

©

X-CH2COCH2COOH

\/

XCH2COCH2CONH

(VI)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxylgruppe oder ein Salz davon

TfSl

J— CH=CH,

(VII)

R

oder ein Salz davon

©

Nitrosierungsmittel

XCHoC0CC0NH_ f S v

■ JV"

» 2

OH R

CH=CH.

(II)

oder ein Salz davon

657 857

worin R2 und X jeweils die obigen Bedeutungen haben und die Gruppe «COOR» eine geschützte Carboxylgruppe ist.

Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen in den obigen und nachfolgenden Ausführungen! der vorliegenden Patentschrift, die die vorliegende Erfindung in ihrem Schutzbereich umfasst, werden nun im einzelnen erklärt.

Der Ausdruck «nieder» soll 1 bis 6 Kohlenstoffatome bedeuten, wenn nichts anderes angegeben ist.

Der Ausdruck «höher» soll 7 bis 20 Kohlenstoffatome bedeuten, wenn nichts anderes angegeben ist.

Zu den geeigneten «geschützten Aminogruppen» gehören Aminogruppen, die substituiert sind durch herkömmliche Aminoschutzgruppen, die bei Penicillin- und Cephalosporin-verbindungen verwendet werden, z.B. Acylgruppen der unten erwähnten Art, Arniederalkylgruppen, wie Mono- oder Dioder Tri-phenylniederalkyl (beispielsweise Benzyl, Benzhy-dryl, Trityl usw.), Niederalkoxycarbonylniederalkyliden oder das entsprechende Enamintautomer (beispielsweise l-Methoxycarbonyl-l-propen-2-yl usw.), Diniederalkylami-nomethylen (beispielsweise Dimethylaminomethylen usw.) usw.

Geeignete «Acylgruppen» umfassen aliphatische Acylgruppen, aromatische Acylgruppen, heterocyclische Acylgruppen und aliphatische Acylgruppen, die durch aromatische oder heterocyclische Gruppen substituiert sind.

Zu den aliphatischen Acylgruppen gehören gesättigte oder ungesättigte, acyclische oder cyclische Gruppen, wie Niederalkanoyl (beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl usw.), Niederalkansulfonyl (beispielsweise Mesyl, Ethansul-fonyl, Propansulfonyl usw.), Niederalkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycar-bonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl usw.), Niederal-kenoyl (beispielsweise Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl usw.), Cycloalkancarbonyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkanrest (beispielsweise Cyclohexancarbonyl usw.), Amidino und dergleichen.

Zu den aromatischen Acylgruppen gehören Aroyl (beispielsweise Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl usw.), Arylsulfonyl (beispielsweise Benzolsulfonyl, Tosyl usw.) und dergleichen.

Die heterocyclischen Acylgruppen umfassen Heterocy-cluscarbonyl (beispielsweise Furoyl, Thenoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Thiazolylcarbonyl, Thiadiazolylcarbonyl, Tetrazolylcarbonyl usw.) und dergleichen.

Zu den aliphatischen Acylgruppen, die durch aromatische Gruppen substituiert sind, gehören Arniederalkanoyl, wie Phenylniederalkanoyl (beispielsweise Phenylacetyl, Phenyl-propionyl, Phenylhexanoyl usw.), Arniederalkoxycarbonyl, wie Phenylniederalkoxycarbonyl (beispielsweise Benzylox-ycarbonyl, Phenylethyloxycarbonyl usw.), Phenoxyniederal-kanoyl (beispielsweise Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl usw.) und dergleichen.

Zu den aliphatischen Acylgruppen, die durch heterocyclische Gruppen substituiert sind, gehören Thienylacetyl, Imi-dazolylacetyl, Furylacetyl, Tetrazolylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Thienylpropionyl, Thiadiazolylpropionyl und dergleichen.

Diese Acylgruppen können weiter substituiert sein durch einen oder mehrere geeignete Substituenten, wie Niederalkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pen-tyl, Hexyl usw.), Halogen (beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Fluor), Niederalkoxy (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy usw.), Niederalkylthio (beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio usw.), Nitro und dergleichen; bevorzugte Acylgruppen mit derartigen Substituenten sind Mono- oder Di- oder Tri-halo-

genniederalkanoyl (beispielsweise Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl usw.), Mono- oder Di- oder Tri-halogenniederalkoxycarbonyl (beispielsweise Chlormethox-ycarbonyl, Dichlormethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycar-bonyl usw.), Nitro- oder Halogen- oder Niederalkoxy-phenyl-niederalkoxycarbonyl (beispielsweise Nitrobenzyloxycarbo-nyl, Chlorbenzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl usw.) und dergleichen.

Geeignete «geschützte Carboxylgruppen» und «geschütztes Carboxyl» in dem Ausdruck «geschütztes Carboxyniederalkoxycarbonyl» umfassen veresterte Carboxylgruppen, die herkömmlicherweise in Penicillin- oder Cephalo-sporinverbindungen verwendet werden.

Geeignete «Ester» von «veresterten Carboxylgruppen» umfassen Niederalkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Pro-pylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester, Pentylester, tert.-Pentylester, Hexylester usw.), Niederalkenylester (beispielsweise Vinylester, Allylester usw.), Niederalkinylester (beispielsweise Ethinylester, Propinylester usw.), Niederalkoxyniederalkylester (beispielsweise Methoxymethylester, Ethoxymethylester, Isopropox-ymethylester, l-Methoxyethylester, 1-Ethoxyethylester usw.), Niederalkylthioniederalkylester (beispielsweise Methylthio-methylester, Ethylthiomethylester, Ethylthioethylester, Isoli) ropylthi omethylester usw.), carboxylsubstituierte Niederalkylester (beispielsweise Carboxymethylester, 2-Carboxyethy-lester, 3-Carboxypropylester usw.), durch geschütztes Carboxyl substituierte Niederalkylester, wie durch Niederalkoxycarbonyl substituierte Niederalkylester (beispielsweise tert.-Butoxycarbonylmethylester, 2-tert.-Butoxycarbonylethy-lester, 3-tert.-Butoxycarbonylpropylester usw.), Mono- oder Di- oder Tri-halogenniederalkylester (beispielsweise 2-Iodet-hylester, 2,2,2-Trichlorethylester usw.), Niederalkanoylox-yniederalkylester (beispielsweise Acetoxymethylester. Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valerylox-ymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethyle-ster, 1- oder 2-Acetoxyethylester, 1- oder 2- oder 3-Acetox-ypropylester, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Acetoxybutylester, 1-oder 2-Propionyloxyethylester, 1- oder 2- oder 3-Propionylox-ypropylester, 1-oder 2-Butyryloxyethylester, 1-oder 2-Isobu-tyryloxyethylester, 1- oder 2-Pivaloyloxyethylester, 1-oder 2-HexanoyIoxyethyIester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethyl-butyryloxymethylester, 3,3-Dimethylbutyryloxymethylester,

1- oder 2-Pentanoyloxyethylester usw.), Höheralkanoylox-yniederalkylester (beispielsweise Heptanoyloxymethylester, Octanoyloxymethylester, Nonanoyloxymethylester, Decanoy-loxymethylester, Undecanoylo^fymethylester, Lauroyloxyme-thylester, Tridecanoyloxymethylester, Myristoyloxymethyle-ster, Pentadecanoyloxymethylester, Palmitoyloxymethylester, Heptadecanoyloxymethylester, Stearoyloxymethylester, Nonadecanoyloxymethylester, Eicosanoyloxymethylester, 1-oder 2-Heptanoyloxy ethyl ester, 1- oder 2-Octanoyloxyethyle-ster, l-oder2-Nonanoyloxyethylester, 1- oder 2-Decanoy-loxyethylester, 1- oder 2-Undecanoyloxyethylester, 1- oder

2-Lauroyloxyethylester, 1- oder 2-Tridecanoyloxyethylester,

1- oder 2-MyristoyloxyethyIester, 1- oder 2-Pentadecanoy-loxyethylester, 1- oder 2-Palmitoyloxyethylester, 1- oder

2-Heptadecanoyloxyethylester, 1- oder 2-StearoyloxyethyIe-ster, 1-oder2-Nonadecanoyloxyethylester, 1-oder 2-Eicosa-noyloxyethylester usw.), Niederalkoxy-carbonyloxyniederalkylester (beispielsweise Meth-oxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, Isopropoxycarbonyloxyme-thyl ester, tert.-Butoxycarbonyloxymethylester, 1- oder 2-MethoxycarbonyloxyethyIester, 1- oder 2-Ethoxycarbony-loxyethylester, 1- oder2-Propoxycarbonyloxyethylester, 1-oder 2-Isopropoxycarbonyloxyethylester, l- oder2-But-oxycarbonyloxyethylester, 1- oder 2-Isobutoxycarbonyloxy-

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

657 857

ethylester, 1- oder 2-tert.-Butoxycarbonyloxyethylester, 1-oder 2-Hexyloxycarbonyloxyethylester, 1- oder 2- oder 3-Methoxycarbonyloxypropylester, 1- oder 2- oder 3-Ethox-ycarbonyloxypropylester, 1- oder 2- oder

3-Isopropoxycarbonyloxypropylester, 1- oder 2- oder 3- oder

4-Butoxycarbonyloxybutylester, 1- oder 2- oder 3- oder 4-oder 5-Pentyloxycarbonyloxypentylester, 1- oder 2- oder 3-oder4- oder 5-Neopentyloxycarbonyloxypentyl ester, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5- oder 6-Ethoxycarbónyloxyhexyle-ster usw.), (5-Niederalkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-niederalkyle-ster [beispielsweise (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyle-ster, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl ester, (5-Propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-ethylester usw.], Niederalk-ansulfonylniederalkylester (beispielsweise Mesylmethylester, 2-Mesylethylester usw.), Arniederalkylester, die einen oder mehrere Substituenten haben können, wie Mono- oder Dioder Tri-phenylniederalkylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben können [beispielsweise Benzy-lester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenylethy-lester, Benzhydrylester, Tritylester, Bis-(methoxyphenyl)--methylester,- 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester usw.], Arylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben können (beispielsweise Pheny-lester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesityle-ster, Cumenylester, Salicylester usw.), heterocyclische Ester (beispielsweise Phthalidylester usw.) und dergleichen.

Geeignetes «Halogen» kann Chlor, Brom, Iod und dergleichen umfassen.

Geeignetes «Niederalkoxycarbonyl» in den Ausdrücken «geschütztes Carboxyniederalkoxycarbonyl» und «Carboxyniederalkoxycarbonyl» kann Methoxycarbonyl, Ethox-ycarbonyl, Propoxycarbonyl und dergleichen umfassen.

Geeignete «Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgrup-pen» umfassen Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxcycarbo-nyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbo-nyloxymethyl, tert.-Butoxycarbonyloxymethyl, 1- oder 2-MethoxycarbonyloxyethyI, 1- oder 2-Ethoxycarbonyloxy-ethyl, 1- oder 2-Propoxycarbonyloxyethyl, 1- oder 2-Isoprop-oxycarbonyloxyethyl, 1-oder 2-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-oder 2-Isobutoxycarbonyloxyethyl, 1- oder 2-tert.-Butoxycar-bonyloxyethyl, 1- oder 2-Hexyloxycarbonyloxyethyl, 1- oder

2- oder 3-Methoxycarbonyloxypropyl, 1- oder 2- oder

3-Ethoxycarbonyloxypropyl, 1- oder 2- oder 3-Isoprop-oxycarbonyloxypropyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Ethoxycar-bonyloxybutyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Butoxycarbonyloxy-butyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-PentyIoxycarbonyI-oxypentyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Neopentyloxycar-bonyloxypentyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5- oder 6-Eth-oxycarbonyloxyhexyl und dergleichen.

Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind die folgenden:

Die bevorzugte Ausführungsform von R1 ist Amino ; die bevorzugte Ausführungsform von R2 ist Carboxyl oder ver-estertes Carboxyl [insbesondere carboxylsubstituiertes Niederalkoxycarbonyl, durch Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyloxyniederalkox-ycarbonyl, Höheralkanoyloxyniederalkoxycarbonyl, Nieder-alkoxycarbonyloxyniederalkoxycarbonyl, (5-Niederalkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-niederalkoxycarbonyl, Arniederalkoxycarbonyl (beispielsweise Diphenylniederal-koxycarbonyl) oder Phthalidyloxycarbonyl].

Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder ihrer Salze werden nun im einzelnen erklärt.

(1) Verfahren 1 :

Die Verbindungen der Formel I oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

II oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

Geeignete Salze der Verbindungen der Formel II umfassen die gleichen Salze mit einer Base, die für die Verbindungen der Formel I mit Beispielen belegt wurden.

Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht ungünstig beeinflusst, wie Ethylacetat, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dioxan, Wasser, Essigsäure, Ameisensäure usw. oder Gemische davon, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen ausgeführt.

Verfahren 2:

Die Verbindungen der Formel Ib oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia oder ein Salz davon einer Entfernungsreaktion der Carboxylschutzgruppe unterwirft.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ia und Ib umfassen die gleichen Salze, wie sie für die Verbindungen der Formel I mit Beispielen belegt wurden.

Geeignete Methoden für diese Entfernungsreaktion sind herkömmliche Methoden wie Hydrolyse, Reduktion oder dergleichen.

(i) Für die Hydrolyse:

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure ausgeführt.

Geeignete Säuren sind anorganische Säuren (beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.), organische Säuren (beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, Ben-zolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.), saure Ionenaustauscherharze und dergleichen. Falls eine organische Säure, wie Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure, in dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Kationenabfangmitteln (z.B. Anisol usw.) ausgeführt.

Ferner können anstelle der oben genannten Säuren Lewissäuren, wie Bortrifluorid, Bortrifluorid-etherat, Aluminium-trichlorid, Antimonpentachlorid, Ferrichlorid, Stanichlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid und dergleichen, ebenfalls in dieser Reaktion verwendet werden, und bei Verwendung einer Lewissäure wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Kationenabfangmitteln (z.B. Anisol) ausgeführt.

Die Hydrolyse wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, tert.-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethyl-acetamid, Dioxan oder Gemischen davon, ausgeführt, und ferner können auch die oben erwähnten Säuren, wenn sie flüssig sind, als Lösungsmittel verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur dieser Hydrolyse ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis bei etwas erhöhter Temperatur ausgeführt.

(ii) Für die Reduktion:

Die Reduktion kann in herkömmlicher Weise, einschliesslich der chemischen Reduktion und der katalytischen Reduktion, ausgeführt werden.

Geeignete Reduktionsmittel für die Verwendung bei der chemischen Reduktion sind Kombinationen eines Metalles (z.B. Zinn, Zink, Eisen usw.) oder einer Metallverbindung (beispielsweise Chromchlorid, Chromacetat usw.) und einer organischen oder anorganischen Säure (beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw.).

5

10

15

20

25

30

35

40

45.

50

55

bO

b5

657 857

8

Geeignete Katalysatoren für die Verwendung bei der kata-Iytischen Reduktion sind herkömmliche Katalysatoren, wie Platinkatalysatoren (beispielsweise Paltinblech, schwammiges Platin, Paltinschwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht usw.), Palladiumkatalysatoren (beispielseise schwammiges Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat usw.), Nickelkatalysatoren (beispielsweise reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raneynik-kel usw.), Kobaltkatalysatoren (beispielsweise reduziertes Kobalt, Raneykobalt usw.), Eisenkatalysatoren (beispielsweise reduziertes Eisen, Raneyeisen usw.), Kupferkatalysatoren (beispielsweise reduziertes Kupfer, Raneykupfer, Ullman-kupfer usw.) und dergleichen.

Die Reduktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethyl-formamid oder Gemischen davon, ausgeführt. Ausserdem können die oben erwähnten Säuren für die Verwendung bei der chemischen Reduktion, falls sie flüssig sind, ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Ferner eignen sich als Lösungsmittel für die katalytische Reduktion die oben erwähnten Lösungsmittel und andere herkömmliche Lösungsmittel, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., oder Gemische davon.

Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen ausgeführt.

Verfahren 3 :

Die Verbindungen der Formel Ia oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Carboxylschutzgruppe in eine Verbindung der Formel Ib oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxylgruppe oder ein Salz davon einführt.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel Ib umfassen herkömmliche Derivate, die für diese Reaktion angewandt werden können, wie Säurehalogenide (beispielsweise Säurechloride, Säurebromide usw.) oder dergleichen.

Die Mittel zum Einführen einer Carboxylschutzgruppe für die Verwendung bei dieser Reaktion können herkömmliche Veresterungsmittel, wie Alkohole oder ihre reaktionsfähigen Äquivalente (beispielsweise Halogenide, Sulfonate, Sulfate, Diazoverbindungen usw.) und dergleichen, umfassen.

Die vorliegende Reaktion kann auch ausgeführt werden in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie Alkalimetalle (z.B. Lithium, Natirum, Kalium usw.), Erdalkalimetalle (beispielsweise Calcium usw.), Alkalimetallhydride (beispielsweise Natriumhydrid usw.), Erdalkalimetallhydride (beispielsweise Calciumhydrid usw.), Alkali-metallhydroxide (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat usw.), Alkali-metallbicarbonate (beispielsweise Natriumbicarbonat, Kali-umbicarbonat usw.), Alkalimetallalkoholate (beispielsweise Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert.-butylat usw.), Alkalimetallalkanoate (beispielsweise Natriumacetat usw.), Trialkylamine (beispielsweise Triethylamin usw.), 1,8-Diaza-bicyclo-[5,4,0]-undec-7-en, Pyridine (beispielsweise Pyridin, Lutidin, Picolin usw.), Chinolin und dergleichen, und sie kann auch in Gegenwart von Metalliodiden (beispielsweise Natriumiodid, Kaliumiodid usw.) ausgeführt werden.

Falls ein Alkohol als Mittel zum Einführen einer Carboxylschutzgruppe verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eine Carbodiimidver-bindung [beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid,

N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid usw.], ein Sulfonsäureester eines N-Hydroxybenzotriazolderivates [beispielsweise l-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzo-triazol usw.] oder dergleichen, ausgeführt werden.

Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulf-oxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Pyridin, Hexamethylphosphorsäureamid usw. oder Gemischen davon, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird in vielen Fällen unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt.

Verfahren 4:

Die Verbindungen der Formel Id oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ic oder ein Salz davon einer Entfernungsreaktion der Carboxylschutzgruppe in Rb unterwirft.

Diese Reaktion kann mittels herkömmlicher Methoden, wie Hydrolyse, Reduktion und dergleichen, ausgeführt werden.

Die Hydrolysen- und Reduktionsmethoden und die Reaktionsbedingungen (beispielsweise Reaktionstemperatur, Lösungsmittel usw.) sind im wesentlichen die gleichen, wie sie im Zusammenhang mit der Entfernungsreaktion der Carboxylschutzgruppe der Verbindungen der Formel Ia in Verfahren 2 erläutert wurden, und daher sei auf diese Erklärung verwiesen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können in herkömmlicher Weise in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze übergeführt werden.

Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden nachstehend im einzelnen erklärt.

Verfahren A:

Die Verbindungen der Formel IVb oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung mit der Formel IVa oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxylgruppe oder ein Salz davon mit .einer Verbindung der Formel V oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Hydroxylgruppe oder einem Salz davon umsetzt.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel IVa umfassen die gleichen Derivate, wie sie für die Verbindungen der Formel Ib in Verfahren 3 mit Beispielen belegt wurden.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Hydroxylgruppe der Verbindungen der Formel V umfassen Verbindungen der Formel V, deren Hydroxylgruppe durch einen Säurerest, wie ein Halogen (beispielsweise Chlor, Brom, Iod usw.), ersetzt ist, oder dergleichen.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln IVa und IVb umfassen die gleichen Salze, wie sie für die Verbindungen der Formel I mit Beispielen belegt wurden, und geeignete Salze von Verbindungen der Formel V umfassen die gleichen Salze mit einer Base, wie sie für die Verbindungen der Formel I mit Beispielen belegt wurden.

Diese Reaktion kann in der gleichen Weise ausgeführt werden, wie sie im Zusammenhang mit dem Verfahren 3 erläutert wurde, und daher können die Reaktionsbedingungen (z.B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel, Base usw.) aus dieser Erklärung entnommen werden.

Verfahren B - 1 :

Die Verbindungen der Formel VII oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

657 857

oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel VI oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxylgruppe oder einem Salz davon umsetzt.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen der Formel IV umfassen herkömmliche Derivate, beispielsweise ein Silylderivat, das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Silylverbin-dung, wie Trimethylsilylacetamid, Bis-(trimethylsilyl)-acet-amid, Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff und dergleichen, gebildet wird, und geeignete reaktionsfähige Derivate von Verbindungen der Formel VI umfassen Säurehalogenide, wie Säurechloride, Säurebromide oder dergleichen, die durch Reaktion von Diketen mit Halogen hergestellt werden können.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel IV umfassen die gleichen Salze, wie sie für die Verbindungen der Formel I mit Beispielen belegt wurden, und geeignete Salze von Verbindungen der Formel VI und VII umfassen die gleichen Salze mit einer Base, wie sie für die Verbindungen der Formel I mit Beispielen belegt wurden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin, Hexamethylphosphorsäureamid usw. oder Mischungen davon, ausgeführt.

Verfahren B - 2 :

Die Verbindungen der Formel II oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII oder ein Salz davon mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt.

Geeignete Nitrosierungsmittel umfassen salpetrige Säure und ihre herkömmlichen Derivate, wie Nitrosylhalogenide (beispielsweise Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid usw.), Alkalimetallnitrite (beispielsweise Natriumnitrit, Kaliumnitrit usw.), Alkylnitrite (beispielsweise Butylnitrit, Pentylnitrit, Isoamylnitrit usw.) und dergleichen.

Falls ein Salz der salpetrigen Säure, wie ihr Alkalimetallsalz, als Nitrosierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie einer anorganischen oder organischen Säure (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure usw.) ausgeführt.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer aktivierten Methylenverbindung, wie Acetylaceton, Acetessig-säureethylester und dergleichen, ausgeführt.

Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, wie Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Mischungen davon, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird vorzugsweise im Bereich von Kühlung bis Umgebungstemperatur ausgeführt.

Die Verbindung der Formel II, die bei dieser Reaktion erhalten wird, kann als syn-Isomer, als anti-Isomer und als Gemisch davon an der Hydroxyiminogruppe vorliegen, und diese Verbindung kann durch die Partialformel :

-C-II

N

wiedergegeben werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind neu und zeigen eine hohe antimikrobielle Aktivität, indem sie das Wachstum einer grossen Vielfalt von pathogenen Mikroorganismen, einschliesslich grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen, hemmen, und sind brauchbar als antimikrobielle Mittel, insbesondere für die orale Verabreichung.

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I zu zeigen, werden im folgenden die Daten über die Urinexkretion einer repräsentativen erfindungsgemässen Verbindung der Formel I angegeben.

Urinexkretionstest

(1) Testmethode

Die Testverbindung (100 mg/kg) wurde oral an Gruppen von 3 Ratten verabreicht, und Urinproben wurden bei 0 bis 24 Stunden gesammelt.

(2) Testverbindung

(A) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (im folgenden als Verbindung A bezeichnet)

(B) l-DL-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (im folgenden als Verbindung B bezeichnet)

(3) Testresultate

Der Urinexkretionswert in Prozent ist in der folgenden Tabelle wiedergegeben.

Verbindung

Urinexkretion (%)

A

54,09

B

26,0

Für die therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze in Form von herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die genannten Verbindungen als Wirkstoffkomponente im Gemisch mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipiens, das für die orale, parenterale und äusserliche Verabreichung geeignet ist, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, wie Tabletten, Granulate, Pulver oder Kapseln, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Emulsionen, Limonaden und dergleichen, vorliegen.

Erforderlichenfalls können in die obigen Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel und andere gewöhnlich verwendete Additive einverleibt werden, wie Lactose, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesium-stearat, Terra alba, Saccharose, Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnussöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylengly-col und dergleichen.

.Obgleich die Dosierung der Verbindungen der Formel I schwanken kann und auch von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der anzuwendenden Verbindung der Formel I usw. abhängt, können im allgemeinen Mengen zwischen 1 mg und ca. 4000 mg oder sogar mehr pro Tag an einen Patienten verabreicht werden. Eine durchschnittliche Einzeldosis von ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg oder 2000 mg der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I kann bei der Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen verursachten Krankheiten verwendet werden.

Die folgenden Herstellungen und Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

657 857

10

Herstellung 1

7,32 g 1-DL-Iodethylethylcarbonat wurden unter Eiskühlung auf einmal zu einer Lösung von 4,52 g 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure und 4,5 ml 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en in 45 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Nachdem das Gemisch 45 Minuten lang bei 0 bis 3 °C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Viertel seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wurde zu 2 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet und ergab 2,66 g DL-l-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-amino- . 3-vinyI-3-cephem-4-carboxyIat-hydrochlorid.

IR(Nujol), dm-1: 3400,1775, 1755, 1720.

NMR (DMSO-d6), 5:1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6 Hz), 3,93 (2H, m), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0-6,0 (4H, m), 6,7-7,2 (2H, m), 8,0-10,0 (2H, breites m).

Herstellung 2

150 g Benzhydryl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carb-oxylat-hydrochlorid und 189 g Trimethylsilylacetamid wurden in 1,5 Liter Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde auf -20 °C abgekühlt. 4-Bromacetessigsäurebromid, das aus 39 g Diketen und 75 g Brom in 200 ml Methylenchlorid bei -20 °C erhalten worden war, wurde zugesetzt und das Gemisch bei -10 °C 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 2 Liter Methylenchlorid und 1 Liter Wasser gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt und dann mit Wasser und wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, wurde der resultierende Niederschlag mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet und ergab 171g Benzhydryl-7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-c-arboxylat vom Schmelzpunkt 133 bis 137 °C (Zersetzung).

IR(Nujol), cm"1:3270,1765, 1705,1650,1550.

NMR (DMSO-d6), 8:3,5^,5 (6H, m), 5,2-6,0 (4H, m), 6,83 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,45 (10H, m), 9,25 (1H, d, J = 8Hz).

Herstellung 3

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 2 erhalten:

DL-l-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-(4-bromacetoaceta-mido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat.

IR(Nujol), cm-1: 1780, 1760, 1270, 1080.

NMR (DMSO-d6), 8: 1,27 (3H, t,J = 7Hz), 1,53 (3H,d, J = 6 Hz), 3,93 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 4,33 (2H, s), 5,0-6,0 (4H, m), 6,5-7,2 (2H, m), 9,17 (1H, d, J = 8 Hz).

Herstellung 4

Zu einer Lösung von 40 g Benzhydryl-7-(4-bromaceto-acetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat in 400 ml Methylenchlorid und 200 ml Essigsäure wurde bei —10 bis — 5 °C tropfenweise eine Lösung von 7,5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei — 5 °C gerührt. Nach Zugabe von 7 g Harnstoff und halbstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden 400 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und 10%igem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels wurde eine Festsubstanz erhalten, die im Vakuum getrocknet wurde, wobei 48 g Benzhydryl-7-(4-brom-2-hydroxyiminoacetoacet-amido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 105 bis 108 °C erhalten wurden.

IR(Nujol), cm-1:3250, 1770,1705, 1655, 1540.

NMR (DMSÖ-dß), 8:3,80 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,2-6,2 (4H, m), 6,80 (1H, m), 7,0 (1H, s), 7,45 (10H, m), 9,42 (1H, d, J = 8 Hz), 13,20 (1H, s).

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 48 g Benzhydryl-7-(4-brom-

2-hydroxyiminoacetoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat in 200 ml N,N-Dimethylacetamid wurden bei 5 °C 7,0 g Thioharnstoff zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Liter 3%iges wässriges Natriumbicar-bonat gegossen, worauf 150 g Natriumchlorid zugesetzt wurden. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann in einem Gemisch aus 200 ml Aceton und 500 ml Ethylacetat gelöst. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann eingedampft. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 16,9 g Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazoI-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-

3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 133 bis 136 °C.

IR(NujoI), cm-': 3200, 1780, 1720, 1670, 1610.

NMR (DMSO-d6), 8: 3,75 (2H, m), 5,2-6,1 (4H, m), 6,67 (1H, s), 6,75 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,20 (2H, m), 7,34 (10H, m), 9,50 (1H, d,J=8 Hz).

Beispiel 2

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten:

( 1 ) DL-1 -Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-

4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR(Nujol), cm-1: 3300, 1780, 1750, 1670.

NMR (DMSO-d6), 8: 1,17 (3H, t,J = 7Hz), 1,50 (3H, d, J = 6 Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d, J = 8 Hz), 11,33 (1H, s).

(2) tert.-Butoxycarbonylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR(Nujol), cm-1:3300,3170, 1780, 1730, 1665, 1620.

(3) DL-l-Propionyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR(Nujol), cm-1: 3300,3200, 1780,1765, 1720, 1710, 1660, 1630.

(4) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm~1:3400, 1785,1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220.

(5) Palmitoyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yI)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm-1: 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305,

1210.

(6) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl-7-[2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyI-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm-1: 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611.

(7) PhthaIid-3-yl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimi-noacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm-': 3200 (breit), 1772 (breit), 1728 (Schulter), 1660, 1620.

(8) Carboxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-vinyI-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

5$

60

65

11

657 857

IR (Nujol), cm-': 1765 (breit), 1720, 1660 (breit).

(9) Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hyroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm-': 3200, 1760, 1660, 1600.

Beispiel 3

68,5 g Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) wurden bei 5 bis 7 °C portionenweise zu einem Gemisch aus 60 ml 2,2,2-Trifluoressigsäure und 60 ml Anisol gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 5 °C gerührt. Das Reaktionsgemiseh wurde tropfenweise zu 1,5 Liter Diisopro-pylether zugesetzt, worauf der Niederschlag durch Filtration gesammelt wurde. Nach Auflösen in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Ethylacetat wurde die Lösung mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH = 5,0 eingestellt, mit Ethylacetat gewaschen und dann über Aluminiumoxid chromatographiert. Die Eluierung erfolgte mit 3%igem wässrigem Natriumacetat, und die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt. Nach Einstellen auf pH = 6,0 mit 10%iger Salzsäure wurde die wässrige Lösung nochmals über Aktivkohle chromatographiert. Die Eluierung erfolgte mit 20%igem wässrigem Aceton, und die gesammelten Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und dann gefriergetrocknet und ergaben 14,4 g Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer), das sich ab 220 °C zersetzte.

IR (Nujol), cm-1: 3200, 17j60, 1660, 1600.

NMR (DzO), 8:3,67 (2H, s), 5,2-5,7 (3H, m), 5,83 (1H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1H, m), 7,00 (1 H, s).

Beispiel 4

22 g 1-DL-Iodethylethylcarbonat wurden bei 5 bis 7 °C tropfenweise zu einer Lösung von 15 g Natrium-7-[2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyi-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in 120 ml N,N-Dimethyla-cetamid zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 5 °C gerührt. 200 ml Ethylacetat wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, worauf es filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Wasser und wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 7,4 g DL-1 -Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol4-yl)-2-h-ydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 126 bis 130 °C.

IR (Nujol), cm-1: 3300, 1780, 1750, 1670, 1620.

NMR (DMSO-d6), 8: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50 (3H, d, J = 6 Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,65 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d, J = 8 Hz), 11,33 (1H, s).

Beispiel 5

2,06 g Cäsiumcarbonat wurden bei 25 °C zu einer Lösung von 5 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyi-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) in 50 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und auf einem Eisbad abgekühlt. Zu diesem abgekühlten Gemisch wurden auf einmal 9,2 g 1-DL-Iodethylethylcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei 0 bis 3 °C gerührt. 300 ml Ethylacetat wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, worauf dieses filtriert wurde. Das Filtrat wurde zweimal mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, mit Aktiv-, kohle behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Diisopropylether gewaschen und an der Luft getrocknet und ergab 4,6 g DL-l-Ethoxycarbonyloxy-ethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 126 bis 130 °C.

IR (Nujol), cm-': 3300, 1780, 1750, 1670.

NMR (DMSO-d6), 8: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50 (3H,d, J = 6 Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d, J = 8 Hz), 11,33 (1H, s).

Beispiel 6

4,0 g Kaliumiodid wurden zu einer Lösung von 1,2 g tert.-Butylchloracetat in 50 ml N,N-Dimethylacetamid zugesetzt, und das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Zu dem Filtrat wurden bei Umgebungstemperatur 3,2 g Kalium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus Wasser und Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde mit 20%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung auf pH = 7,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 2,0 g tert.-Butoxycarbo-nylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoaceta-mido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm-1: 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620.

NMR (DMSO-dg), 8:1,43 (9H, s), 3,76 (2H, q, J= 18,0 Hz), 4,73 (2H, s), 5,24 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 5,38 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 5,68 (1H, d, J= 18,0 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,66 ( 1 H, s), 7,03 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 18,0 Hz), 9,46 ( 1H, d, J = 8,0 Hz).

Beispiel 7

1,38 g DL-I-Propionyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) wurden erhalten durch Umsetzung von 5 g 7-[2~(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) mit 4,56 g DL-

1-Bromethylpropionat, wobei man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 vorging.

IR (Nujol), cm-1: 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630.

NMR (DMSO-dg), 8: 1,03 (3H, t, J = 7 Hz),1,48 (3H, d, J = 6 Hz), 2,38 (2H, q, J = 7 Hz), 3,53 und 3,97 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5,23 ( 1 H, d, J = 5 Hz), 5,4 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 5,65 (1H, d, J= 18 Hz), 5,85 (1H, dd, J = 8 Hz,'5 Hz), 6,67 JH, s), 6,83 ( 1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 6,93 ( 1 H, q, J = 6 Hz), 7,1 (2 H, breites s), 9,43 (1H, d, J = 8 Hz), 11,33 (1H, s).

Beispiel 8

1,24 g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-

2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) wurden erhalten durch Umsetzung von 3 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) mit 5,05 g Iodme-thylpivalat, wobei man in ähnlicher Weise vorging wie in Beispiel 5; die Verbindung hatte den Schmelzpunkt 90 bis

100 °C unter Zersetzung.

IR (Nujol), cm-1:3400,1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220.

NMR (DMSO-d6), 8: 1,14 (9H, s), 3,58 und 3,97 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5,24 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,39 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 5,7-6,0 (3H, m), 5,77 (1H, d, J= 17 Hz), 6,70 (1H, s), 6,83 (1H, dd,J=ll Hz, 17 Hz), 7,12 (2H, breites s), 9,49 (1H, d, J = 8 Hz), 16,24 (lH,s).

5

10

15

20

25

J0

J5

40

45

50

55

60

65

657 857

Beispiel 9

1,86 g Palmitoyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazoI-4-yl)-

2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) wurden erhalten durch Umsetzung von 3 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-

3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) mit 4,13 g Iod-methylpalmitat, wobei man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 vorging. Die Verbindung hat den Schmelzpunkt 90 bis

105 °C unter Zersetzung.

IR (Nujol), cm-': 3300,1775, 1670, 1615, 1530, 1305,

1210.

NMR (DMSO-d6), S: 1,1-1,7 (26H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 3,56 und 3,95 (2H, ABq, J= 18 Hz), 5,21 (1H, d, J = 5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 11 Hz), 5,7-6,0 (3H, m), 5,75 (1H, d, J= 17 Hz), 6,66 (lH,s), 6,7-7,0 (lH,m).

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 2,0 g Kalium-7-[2-(2-aminothiazol-

4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carb-oxylat (syn-Isomer) in 30 ml N,N-Dimethylacetamid wurde unter Eiskühlung und Rühren 1,0 g 4-Brommethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2-on zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in 200 ml Ethylacetat gegossen, und die organische Lösung wurde 3mal mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie über 50 g Kieselgel unterworfen und ergab 0,62 g (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-

2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm-1:3300, 1812, 1772, 1730, 1668,1611. NMR (DMSO-d6), Ô: 2,17 (3H, s), 3,52,3,98 (2H, ABq, J= 17 Hz), 5,15 (2H, s), 5,20 (IH, d, J = 5Hz), 5,30 (1H, d, J = 11 Hz), 5,63 (1 H, d, J = 17 Hz), 5,76 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,63 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 17 Hz), 9,42 (1H, d, J = 8 Hz), 11,3 (1H, s).

Beispiel 11

1,05 g PhthaIid-3-yI-7-[2-(2-aminothiazol-4-yI)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) wurden erhalten durch Umsetzung von 1,0 g Kalium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-

3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) mit 0,9 g 3-Bromphtha-lid, wobei man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 arbeitete.

IR (Nujol), cm-1:3200 (breit), 1772 (breit), 1728 (Schulter), 1660,1620.

NMR (DMSO-d6), 8:3,70 (2H, m), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,43 (IH, d, J = 11 Hz), 5,73 (1H, d, J = 17 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,75 (1H, s), 6,7-7,2 (2H, m), 7,66-8,0 (6H, m), 9,87 (1H, d, J = 8 Hz).

Beispiel 12

5,4 ml Trifluoressigsäure wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension von 1,8 g tert.-Butoxycarbonylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in 4 ml Methylenchlorid und 1,8 ml Anisol zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde Diisopropyläther zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen. Der Niederschlag wurde zu einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren mit 20%iger wässriger Natrium-carbonatlösung auf pH = 7 eingestellt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde unter Eiskühlung mit 10%iger Salzsäure

12

auf pH = 2,2 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet und ergab 0,73 g Carboxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-5 acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm-1: 1765 (breit), 1720,1660 (breit).

NMR (DMSO-d6), 8: 3,76 (2H, q, J = 18,0 Hz), 4,76 (2H, s), 5,24 (IH, d, J = 5,0 Hz), 5,37 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,69 (1 H, s), io 6,61 -7,67 (3H, m), 9,50 ( 1 H, d, J = 8,0 Hz).

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 1 g DL-l-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-i5 3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in einem Gemisch aus 50 ml Ethylacetat und 2 ml Ethanol wurden unter Eiskühlung 0,3 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 0 bis 3 °C gerührt. 50 ml Diisopropylether wurden zu der Lösung gege-2o ben, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet und ergab 0,8 g DL-l-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyI-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (syn-Isomer). 25 IR (Nujol), cm-1: 3100, 1780, 1750, 1640.

NMR (DMSO-d6), 8: 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6 Hz), 3,75 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0-6,0 (6H, m), 6,83 (1H, s), 6,7-7,2 (2H, m), 9,7 (IH, d, J = 8 Hz), 12,5 (1H, breites s).

30

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 10 g Benzhydryl-7-(4-bromaceto-acetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat in einem Gemisch aus 70 ml Methylenchlorid und 25 ml Essigsäure wurden bei 35 — 3 bis — 5 °C tropfenweise 3,5 ml Isoamylnitrit zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei — 5 °C gerührt, worauf 4 g Acetylaceton zugesetzt und 30 Minuten lang bei 5 °C gerührt wurde. 3 g Thioharnstoff wurden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und nach 3stündigem Rühren wurden ■io tropfenweise 70 ml Ethylacetat und 100 ml Diisopropylether zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet und ergab 11,7 g Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimi-noacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrobromid «s (syn-Isomer). 3 g dieses Produktes wurden bei 5 bis 7 °C portionenweise zu einem Gemisch aus 5 ml 2,2,2-Trifluoressig-säure und 5 ml Anisol zugesetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 5 °C wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise zu 150 ml Diisopropylether gegeben. Der resultierende Niederschlag 50 wurde durch Filtration gesammelt und in einem Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit Ethylacetat gewaschen, wobei der pH-Wert auf 5 gehalten wurde, und dann 55 mit 10%iger Salzsäure auf pH = 2,2 eingestellt. Diese Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt, und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet und ergaben 0,79 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- ' 2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure m (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm-1: 3300, 1780, 1665, 1180, 1130.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 15 g Benzhydryl-7-(4-bromaceto-65 acetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat in einem Gemisch aus 100 ml Methylenchlorid und 30 ml Essigsäure wurde bei —10 bis —15 °C tropfenweise eine Lösung von 2,8 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch

13

657 857

wurde 40 Minuten lang bei — 5 °C gerührt, worauf 4 g Acetylaceton zugesetzt wurden und dann weitere 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 200 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in 40 ml N,N-Dime-thylacetamid gelöst. 3,4 g Thioharnstoff wurden zu dieser Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und in ein Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran, 300 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 20%igem wässrigem Natriumhydroxid auf pH = 6,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 20%igem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation im Vakuum entfernt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat und Diisopropylether gewaschen. Dieser Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet und ergab 8,5 g Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm-': 3200, 1780, 1720, 1670, 1610.

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 5 g Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carb-oxylat (syn-Isomer) in einem Gemisch aus 20 ml Anisol und 5 ml Essigsäure wurden bei 10 °C tropfenweise 5 ml Bortri-fluorid-etherat zugesetzt. Nach 20minütigem Rühren bei 10 °C wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus "100 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gegossen und dann mit 20%igem wässrigem Natriumhydroxid auf pH = 6,0 eingestellt. Die resultierende wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat gewaschen, wobei der pH-Wert auf 6,0 gehalten wurde. Diese Lösung wurde der Chromatographie über Aluminiumoxid unterworfen. Die mit 3%igem wässrigem Natriumacetat eluierten Fraktionen wurden gesammelt und mit 10%iger Salzsäure auf pH = 4,0 eingestellt. Diese Lösung wurde weiter über dem nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Markenprodukt, hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries) chromatographiert. Die mit 20%igem wässrigem Aceton eluierten Fraktionen wurden gesammelt, im Vakuum eingeengt und mit 10%iger Salzsäure auf pH = 2,0 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet und ergab 1,23 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm-': 3300, 1780,1665, 1180,1130.

NMR (DMSO-d6), 5:3,76 (2H, ABq, J= 18 Hz), 5,2-6,0 (4H, m), 6,73 (1H, s), 6,8-7,50 (3H, m), 9,5 (1H, d, J = 8 Hz), 11,4 (1H, breites s).

Beispiel 17

(1) 1 kg Benzhydryl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carb-oxylat-hydrochlorid und 1,46 kg l,3-Bis-(trimethylsilyl)-Harn-stoff wurden in 8 Liter Tetrahydrofuran gelöst, und das Gemisch wurde auf — 20 °C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde 4-Bromacetoacetylbromid, das aus 224 ml Diketen und 147 ml Brom in Methylenchlorid bei -20 °C erhalten worden war, zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei - 15 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 12 Liter Ethylacetat und 6 Liter Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann im Vakuum eingedampft. Der resultierende Niederschlag wurde bei 0 ° C 1 Stunde lang in 10 Liter Diisopropylether gerührt, und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet und ergaben 1,27 kg Benzhydryl-7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 133 bis 137 °C unter Zersetzung.

(2) Zu einer Lösung von 500 g Benzhydryl-7-(4-bromace-toacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat in einem Gemisch aus 4,5 Liter Methylenchlorid und 1,7 Liter Essigsäure wurde bei — 15 bis — 22 °C tropfenweise eine Lösung von 93,2 g Natriumnitrit in 450 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Minuten lang bei — 15 0 C gerührt, worauf 117 g Ethylacetoacetat zugesetzt wurden und dann 5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2mal mit je 6 Liter Wasser und dann mit 6 Liter wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Eine Lösung von 82,2 g Thioharnstoff in 1 Liter N,N-Dimethyl-acetamid wurde zu der abgetrennten organischen Schicht zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 36 ° C gerührt. Nachdem das Methylenchlorid im Vakuum entfernt worden war, wurde das zurückbleibende Öl in ein Gemisch aus 3,5 Liter Tetrahydrofuran, 7 Liter Ethylacetat und 4 Liter Eiswasser gegossen. Dieses Gemisch wurde mit 10%igem wässrigem Natriumhydroxid auf pH = 6,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde 2mal mit je 4 Liter Wasser und dann mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation im Vakuum entfernt, und die zurückbleibenden Kristalle wurden 1 Stunde lang bei 0 °C in einem Gemisch aus 1,6 Liter Ethylacetat und 2,4 Liter Diisopropylether gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und ergaben 394,5 g Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol), cm-1:3200,1780,1720,1670,1610.

Beispiel 18

1,12 g DL-l-Acetoxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-

2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) wurden erhalten, indem man 5 g 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 in Gegenwart von 2,04 g Cäsiumcarbonat mit 3,42 g DL-1-Bromäthylacetat umsetzte.

IR (Nujol), cm-1: 3300, 1780, 1760, 1670, 1210.

Beispiel 19

Einer Suspension von 0,6 g DL-l-Acetoxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-

3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in 30 ml Ethylacetat werden 68 mg Chlorwasserstoff in 0,37 ml Isopropanol unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wird als Suspension bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und hierauf werden 100 ml Diethylether zugegeben. Nach 30 Minuten wird der ausgeschiedene feste Stoff durch Abfiltrie-ren gewonnen, wobei 0,54 g Hydrochlorid des DL-l-Acetoxy-ethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhalten werden.

IR (Nujol) cm-1: 1780,1760,1620,1210, 1070.

NMR (DMSO-d6 S: 1,50 (3H, d, J = 6Hz), 2,10 (3H, s), 3,80 (2H, m), 5,2-6,0 (4H, m), 6,5-7,2 (2H, m), 6,87 (1H, s), 9,70 (1H, d, J = 8Hz), 12,43 (1H, breite Schulter).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

G

Claims

657 857
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Amino steht.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. syn-Isomere von Verbindungen der Formel:

JCVt

-conh

n—tt c-conh—| t |

r1—^ ^ n-oh j—n 01=1

=CH_ (I)

R2

ch=ch2 (i)

worin R1 für Amino oder eine geschützte Aminogruppe steht und R2 für Carboxyl oder eine geschützte Carboxylgruppe steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
3

657 857

«^3 l-on

'Ra worin R1 und R2 die im Anspruch 21 angegebenen Bedeutungen haben, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel :

60

i w s

c-conh

II

n-oh rT)

ce~ce2

(Ib)

cooh

65 worin R1 die obige Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon an der Carboxylgruppe oder ein Salz davon eine Carboxylschutzgruppe einführt, wobei die Verbindung der Formel (Ia) oder ein Salz davon gebildet wird.

3.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) oder deren Natriumsalz oder Kaliumsalz als Verbindungen nach Anspruch 2.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine veresterte Carboxylgruppe steht.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxycarbo-nyl steht.
6. l-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yI)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) oder dessen Hydrochlorid als Verbindungen nach Anspruch 5.
7. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Niederalkoxycarbonylniederalkoxycarbonyl steht.
8. tert.-ButoxycarbonylmethyI-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) als Verbindung nach Anspruch 7.
9. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Carboxyniederalkoxycarbonyl steht.
10. Carboxymethy[-7-[2-(2-aminothiazol-4-yI)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) als Verbindung nach Anspruch 9.
11. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Niederalkanoyloxyniederalkoxycarbo-nyl steht.
12. l-Propionyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyI-3-cephem-4-carboxyIat (syn-Isomer) als Verbindung nach Anspruch 11.
13. Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) als Verbindung nach Anspruch 11.
14. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Alkanoyloxyniederalkoxycarbonyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen in der Alkanoylgruppe steht.
15. Palmitoyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) als Verbindung nach Anspruch 14.
16. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für (5-Niederalkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-niederalkoxycarbonyl steht.
17. (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl-7-[2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) als Verbindung nach Anspruch 16.
18. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Phthalidyloxycarbonyl steht.
19. Phthalid-3-yl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimi-noacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxyIat (syn-Isomer) als ■Verbindung nach Anspruch 18.
20 Es versteht sich, dass der Ausdruck «syn-Isomer», der in der vorliegenden Patentschrift verwendet wird, eine Verbindung der Formel I bedeutet, die die stereospezifische Partial-struktur der Formel :

20. Verfahren zur Herstellung der syn-Isomeren von Verbindungen der Formel:

worin R1 für Amino oder eine geschützte Aminogruppe und R2 für Carboxyl oder eine geschützte Carboxylgruppe steht, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

xch2cocconh

ICCONH | ^ N

]i 0Ì-Ny-CH=CH2

(II)

S

oh

R

worin R2 die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:

h2n-c-r

(III)

worin R1 die obige Bedeutung hat, zur Verbindung der For-25 mei (I) oder einem Salz davon umsetzt.
21. Verfahren zur Herstellung der syn-Isomeren von Verbindungen der Formel:

n -r c-conh !—rfs ^

" Ion ■ „j-

cooh worin R1 für Amino oder eine geschützte Aminogruppe steht, 35 und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

n-t c-conh-j <

«us) ü-oh (ial worin R' die obige Bedeutung hat und Ri für eine geschützte 45 Carboxylgruppe steht, oder ein Salz davon einer Entfernungsreaktion der Carboxylschutzgruppe unter Bildung der Verbindung der Formel (Ib) oder eine^C Salzes davon unterwirft.
'22. Verfahren zur Herstellung der syn-Isomeren von Verbindungen der Formel :

50

N —-r C-CONH-] fSv\
23. Verfahren zur Herstellung der syn-Isomeren von Verbindungen der Formel:

r'

N —rr C-CONH -| f Sv|

■~is> n-oh (id)

worin R1 für Amino oder eine geschützte Aminogruppe und Rc für Carboxyniederalkoxycarbonyl steht, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

lung substituierten 3-VinyI-3-cephemverbindungen und deren Salzen.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen, das als 5 Wirkstoffkomponente die genannten, in 7-Stellung substituierten 3-Vinyl-3-cephemverbindungen oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze enthält.

Die erfindungsgemässen, in 7-SteiIung substituierten 3-Vinyl-3-cephemverbindungen sind neu und werden durch io die Formel:

n'

r1—^ ,

I

-C-CONH' 11

N-OH

n n—?r c-conh—, (

+XJ LOH JX

ch=ch2 (i)

ch=ch- (Ic)1

»b worin Rl die obige Bedeutung hat und R2b für geschütztes Carboxyniederalkoxycarbonyl steht, oder ein Salz davon einer Entfernungsreaktion der Carboxylschutzgruppe in R2b unter Bildung der Verbindung der Formel (Id) oder eines Salzes davon unterwirft.
24. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon im Gemisch mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern enthält.

wiedergegeben, worin R1 für Amino oder eine geschützte Aminogruppe und R2 für Carboxyl oder eine geschützte Carboxylgruppe steht.
25

hat.

-C-CO-II

N-OH