DD226894A5 - Neues verfahren zur herstellung von cephalosporinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung brauchbarer Cephalosporine. Das Verfahren umfasst die Umsetzung einer Thioloesterverbindung mit einem 7-Aminocephalosporin in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben. Mit diesem Verfahren kann das Cephalosporin mit hoher Reinheit in einer hohen Ausbeute hergestellt werden.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind bereits verschiedene Kdndensationsreaktionen zwischen einer TWiolöils^ärfysfbtHaürig und einem 7-Aminocephälosporin bekannt. Bei den bekannten Reaktionen handelt es sich jedoch ausschließlich um Reaktionen zwischen dem 7-Aminocephalosporin und einer aktiven Thioloesterverbindung mit einer heterocyclischen Thiogruppe (Japanische Patentanmeldung Kokai (Laid^Qpen) Nos. 154,,980/8O, 152,488/81 und 73,086/81 etc.).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuartigen Verfahrens zur Herstellung eines brauchbaren Cephalosporins, bei dem wohlfeile und leicht zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden können und mit dem das Cephalosporin mit hoher Reinheit in hoher Ausbeute erhalten wird.

Darlegung des VVesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangsverbindungen und Verfahrensschritte zur Herstellung

-Ia-

eines brauchbaren Cephalosporins in hoher Reinheit und hoher Ausbeute aufzufinden.

Erfindungsgemäß wird als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel:

A - C-SR¹

/,N-^₁ A - C

eingesetzt, wobei R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe steht und A für eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel

-C-

ii

2 steht (wobei R ein Wasserstoffatom, eine substituierte

oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe; eine Hydroxyl-Schutzgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet,

-P

(wobei R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Hydroxyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppen stehen), und die Bindung /yvrein Synoder Anti-Isomeres oder ein Geraisch derselben bedeutet. Eine derartige Verbindung weist eine sehr geringe Reaktivität auf, und es ist daher im wesentlichen unmöglich, die angestrebte Verbindung nach den Verfahren zu erhalten, die in den oben erwähnten japanischen Publikationen beschrieben sind.

Insbesondere wird die erfindungs'gemäße Aufgabe gelöst durch die Bereitstellung eine3 Verfahrens zur Herstellung eines brauchbaren Cephalosporins gemäß der folgenden Formel (I) oder eines Salzes desselben durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel (II) mit einer Verbindung der folgenden Formel (III) in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung, desselben.

Andere Aufgaben und Vorteile dar Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel (I) oder eines Salzes desselben geschaffen:

COOR^Da

IQ wobei R^Da für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht; R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel, -CH₂R , wobei R eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy-,

]_5 Carbamoyloxy-, Acylamino-, Aryl-, heterocyclische Thio-, aromatische heterocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung geknüpft ist, und wobei die heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff bindung geknüpft ist; und -A-'für eine Methylengruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel steht, ^

N \

wobei R ein Wasserstoffatom; eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl-, 3Q Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe; eine Hydroxyl-Schutzgruppe; oder eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet _Λ _

-A-

wobei R und R', welche gleich oder verschieden sein können, für Hydroxyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxy-Gruppen stehen und wobei das Bindungssymbol Wv ein Syn- oder Anti-Isomeres oder eine Mischung derselben bedeutet. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

γ_Α -C- SR¹

^H2^N-\_OJ υ CU]

SO

wobei -A- die oben angegebene Bedeutung hat und R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl— oder Arylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III

H.N

wobei R° für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht und R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben und gegebenenfalls die anschließende Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe oder die Überführung des Produktes in ein Salz.

Das Cephalosporin der Formel (I) oder das Salz desselben, 2Q welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, haben ein breites antibakterielles Spektrum und zeigen darüber hinaus eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen gram-positive und gram-negative Bakterien sowie eine gute Stabilität gegen durch Bakterien erzeugte ß-Laktamase. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen weisen somit einen ausgezeichneten

-δ-therapeutischen Effekt bei Erkrankungen der Menschen und Tiere auf, wenn sie auf orale oder parenterale Wege verabreicht werden.

5 Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert.

Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bedeutet, falls nichts anderes angegeben ist, der Ausdruck "Alkyl" eine gradkettige.oder verzweigte C. _. .Alkylgruppe, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl o.dgl. Der Ausdruck "Alkenyl" bedeutet eine Co'in Alkenylgruppe, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl,· 2-Pentenyl o.dgl. Der Ausdruck "Alkinyl" bedeutet eine " C-*«Alkinylgruppe, z.B. Ethinyl, 2-Propinyl o.dgl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet eine C,_₇Cycloalkylgruppe, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl o.dgl. Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bedeutet eine Cr_₇Cycloaikenylgruppe, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl o.dgl. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet z.B. Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Indanyl o.dgl. Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet beispielsweise Benzyl, Phenethyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl o.dgl. Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine C_{1 Λ} -Acylgruppe, z.B. Formyl,

ι — ι z,

Acetyl, Prop-ionyl, Butyryl, Pivaloyl, Pentan_carbonyl, Cyclohexan^carbonyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl o.dgl. Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bedeutet eine heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff-

go atomen im Ring, z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadia-

zolyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolinyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Indolyl,

oc Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Piperazinyl, Piperidyl, Hexamethylenimine, Morpholinyi,

-δι Triazinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Benzoxazolyl,

Benzothiazolyl, Purinyl, Isobenzofuryl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolizinyl, Chinolyl, Isochinolyl o.dgl. Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor, Chlor, Brom, Jod o.dgl. Der Ausdruck "nieder" bedeutet 1 bis 5 Kohlenstoff atome.

Wenn in den verschiedenen hier verwendeten Ausdrücken bei spielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, heterocyclische Gruppen u.dgl. vorkommen, trifft für diese Gruppen die oben angegebene Bedeutung zu, falls nichts anderes angegeben ist.

In der vorliegenden Beschreibung stellt die Gruppe -A-eine Methylengruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel

dar, wobei R für ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-/ Aryl- oder heterocyclische Gruppe; eine Hydroxyl-Schutzgruppe; oder für eine Gruppe der folgenden Formel

3 4 steht, wobei R und R , welche gleich oder verschieden

sein können, für Hydroxyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, 30. Alkoxy-, Aralkyloxy oder Aryloxygruppen. stehen; und das Bindungssymbol -v-i^vt. bedeutet ein Syn- oder Anti-Isomeres oder ein Gemisch derselben.

Die Hydroxyl-Schutzgruppe gemäß der obigen Definition 3g umfaßt alle Gruppen, welche gebräuchlicherweise als Schutzgruppen einer Hydroxyl-Gruppe-verwendet werden können,

1 Es handelt sich beispielsweise um leicht entfernbare

Acylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl/ 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)ben- " 5. zyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-.ethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxy-

IQ carbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, (Mono-, Di- oder Tri-)chloracetyl, Benzoyl, Trifluoracetyl u.dgl.; Alkylsulfonylgruppen wie beispielsweise Methansulfonyl, Ethansulfonyl u.dgl.; Arylsulfonylgruppen wie beispielsweise Phenylsulfonyl, Toluolsulfonyl u.dgl.; eine Benzyl-

]_5 gruppe, eine Tritylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine 2-Nitrophenylthiogruppe, eine 2,4-Dinitrophenylthiogruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Tetrahydrofuranylgruppe u.dgl.

Di-^e Substituenten der Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl, Aryl- oder heterocycli-

sehen Gruppe für R umfassen beispielsweise ein Halogenatom, eine Oxogruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel

-COOR , -CON/ ₉

R 30

oder

"" OR⁹

c 8 9

wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen o.dgl.

.stehen. Die oben erwähnten Gruppen für R können durch mindestens einen dieser Substituenten substituiert sein. Unter diesen Substituenten kann die Hydroxyl- oder Aminogruppe durch eine'der oben erwähnten Hydroxy1-Schutzgrupp.en bzw. der nachstehend genannten Amino-Schutzgruppen geschützt sein.

Die Amino-Schutzgruppen umfassen alle Gruppen, welche gebräuchlicherweise als Amino-Schutzgruppen verwendet werden können. In Frage kommen beispielsweise leicht entfernbare Acylgruppen wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluololsulf ohyl, '4-NitrbbenzyTö'xycärböriyl, 4-Brombenzyldxyca.rbonyl, (Mono-, Di- oder Tri-)Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amy1oxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenyla'zo)-be'nzyloXycarbOnyl, 4- (4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, (Pyridin-1-oxid- -2-yl)methoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolylcxycarbonyl u.dgl.; leicht entfernbare Gruppen wie beispielsweise Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, (2-Hydroxynaphthalin-1-yl)methyl , (3-Hydroxypyridin-4-yl)methyl, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-CN-(2-methoxyphenyl)carbamoylD-2-propyliden, 1- £ N-(4-methoxyphenyl)carbamoylJ -2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden u.dgl.; eine Di- oder Tri-Alkylsilyl-

1 gruppe u.dgl.

Die Gruppe R ist eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe. Die Substituenten dieser Gruppen umfassen beispielsweise ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine.Oxogruppe, eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Acylgruppe, eine Acyloxygruppe, eine Acylalkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine N-Alkylaminoalkylgruppe, eine N,N-Dialkylaminoalkylgruppe, eine Hydroxy-alkylgruppe, eine Hydroxyiminoalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Carboxyalkiylqruppe, eine SuIfoalkylgruppe, eine Sulfogruppe, eine SuIfamoylalkylgruppe, eine SuIfamoylgruppe, eine Carbamoylalkylgruppe, eine Carbamoylalkenylgruppe, eine N-Hydroxycarbamoylalkylgruppe u. dgl. Die oben erwähnten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen für R können mindestens einen dieser Substituenten tragen. Unter den genannten Substituenten können die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe mit

2 den im Zusammenhang mit R erläuterten Hydroxyl-Schutzgruppen bzw. Amino-Schutzgruppen geschützt sein. Die Carboxylgruppe kann geschützt sein mit einer Carboxyl-Schutzgruppe, wie sie weiter unten im Zusammenhang mit R und R erläutert wird.

Als Carboxyl-Schutzgruppe für R^b und R ^a kommen solche in Frage, wie sie herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine verwendet werden. Das umfaßt beispielsweise Ester-bildende Gruppen, welche leicht durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernbar sind oder Ester-bildende Gruppen, welche im lebenden Körper

-ιοί leicht entfernt werden können.

Als bevorzugte Schutzgruppen unter diesen Schutzgruppen seien die folgenden speziell erwähnt: 5

(a) Alkylgruppen;

(b) Substituierte niedere Alkylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten derselben Halogen, Nitro, Acyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Cycloalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, 5-Alky1-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Succinimido, Azetidino, Aziridino, 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, N-Niederalkyl-1-piperazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazo-IyI, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Chinolyl, Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Coumarinyl, 2,5-Dimethyl-l-pyrrolidinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 4-Methylpiperidino, 2,o-Dimethylpiperidino, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperidinyl, 1,3-Benzo-dioxolanyl, Alkylamino, Dialkylamino, Acyloxy, Acylthio, Acylamino, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkenyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkenyloxy, HeterocyclQ-oxy, Alkoxy- · carbonyloxy, Alkenyloxycarbonyloxy, Aryloxycarbo.nyloxy, Aralkyloxycarbonyloxy, Heterocyclo-oxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbonyl, Aryloxycarbony1, Aralkyloxycarbony1, Cycloalkyloxycarbonyl, Cycloalkenyloxycarbonyl, Heterocyclo-Oxycarbonyl, Alkylanilino oder Alkylanilino, substituiert durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy, ist;

(c) Cycloalkylgruppe, Niederalkyl-substituierte Cycloalkyl-Gruppen oder (2,2-Di-niederalkyl-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppen;

35 (d) Alkenylgruppen; (e) Alkiny!gruppen;

(f) Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppen mit mindestens einem Substituenten, der willkürlich ausgewählt ist unter den oben unter (b) genannten Substituenten, oder Arylgruppen, wie beispielsweise Gruppen der folgenden Formel:

wobei -Y¹- -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -

-CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH-, ist oder substituierte Derivate derselben, deren Substituenten

willkürlich ausgewählt sind unter denen, die oben unter ]_5 (b) genannt wurden, oder'Gruppen der folgenden Formel

20 ₂

wobei -Y- eine niedere Alkylengruppe wie beispielsweise

-(CH₀) - oder -(CH_n). o.dal. ist /oder substituierte 2 3 2' 4 '

Derivate derselben, deren Substituenten willkürlich unter den oben unter (b) genannten ausgewählt sind;

(g) Aralkylgruppe, wie beispielsweise Benzyl oder substituiertes Benzyl, wobei mindestens einer der Substituenten willkürlich ausgewählt ist aus den oben unter (b) genannten ;

(h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocycl:

sehe Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten willkürlich ausgewählt ist aus den oben unter (b) genannten /

(i) alicyclische Indanyl- oder alicyclische Phthalidylgruppen, Methyl- oder Halogen-substituierte Derivate derselben, alicyclische Tetrahydronaphthylgruppen, Methyl- . oder Halogen-substituierte Derivate derselben, Trityl,

5. Cholesteryl, Bicyclo (.4 ,4 , 0 J decyl u.dgl.; sowie

(j) alicyclische Phthalidyliden-niederalkylgruppen oder Halogen- oder Niederalkyl-substituierte Derivate derselben.

Besonders bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppen unter den genannten umfassen beispielsweise Alkyl, Aralkyl, Diphenylmethyl, Phthalidyl, Acyloxyalkyl, Acyloxyaralkyl u.dgl. Als die Acyloxyalkyl- und Acyloxyaralkylgruppen seien speziell erwähnt beispielsweise Acetoxymethyl, Pivalqylöxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valery-loxymethyl, 1 -Acetoxyethyl, 1 -Acetoxyn-p,ropyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1 -Pivaloyloxy-n-propyl, Benzoyloxymethyl, 1-Benzoyloxyethyl,oL -Pivaloyloxybenzyl,

20 ^-Acetoxybenzyl u.dgl.

Die Gruppe R bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH-R , wobei R für eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy-, Carbamoyloxy-, Acylamino-, Aryl- oder Heterocyclothiogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengruppe in 3-Position des. Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin-

QQ dung geknüpft ist, oder: eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die an die Exomethylengruppe in der 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist. Als aromatische heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung geknüpft ist, kommen beispiels-

-1.3-

weise in Frage Thenyl, Furyl u.dgl. Ferner umfaßt die heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist, beispielsweise Tetrazolyl, Triazoyl, (Di- oder tetra-hydro)pyrazinyl, (Di- oder tetrahydro) pyridazinyl, Dihydropyrimidinyl, sowie fünf- oder sechsgliedrige cyclische Gruppen der folgenden Formel

\/

-NW

wobei W für eine zweiwertige Gruppe steht, beispielsweise 1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid-2-yl, Isothiazolidin-, 1,1-dioxid-2-yl u.dgl. Die genannten heterocyclischen Gruppen umfassen speziell 1 -(1,2,3,4-Tetrazolyl) , 2-(1, 2,3,4-Tetrazolyl), 1-(1,2,3-TrIaZoIyI), 2-(1,2,3-Triazo-IyI), 1-(1,2,4-Triazolyl), 4-(1,2,4-Triazolyl), 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 3,6-Dioxo-1,2,3, 6-tetrahydropyridazinyl, 6-0xo-1,5-dihydropyridazinyl·, 2-Oxo-1,2-

2Q dihydropyrazinyl, 6-0xo-1,6-dihydropyrimidinyl·, 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid-2-yl, Isothiazolidin-1,1-dioxid-2-yl u.dgl.

Die Substituenten an den Acyloxy-, Carbamoyloxy-, Acylamino-, Aryl·- und Heterocyciothiogruppen., der aromatischen heterocyciischen Gruppe, die an die Exomethyiengruppe 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohienstoff-Kohienstoff-Bindung geknüpft ist, und der heterocyclischen Gruppe, die an die Exomethylengruppe in 3-Position des Ce-2Q phem-Rings über eine Kohienstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist, d.h. die Substituenten der für R stehenden Gruppen umfassen die oben im Zusammenhang mit R ais Substituenten der Alkyl-, Aralkyl·- oder Aryl·gruppen terten Substituenten und die oben erwähnten Gruppen für R können mindestens einen dieser Substituenten tragen. Unter diesen Substituenten können die Hydroxylgruppe und

die Aminogruppe mit der Hydroxyl-Schutzgruppe bzw. der Amino-Schutzgruppe geschützt sein, die im Zusammenhang mit R erläutert wurden. Die Carboxylgruppe kann mit der im Zusammenhang mit R und R ' erläuterten Carboxyl-Schutz-

5 gruppe geschützt sein.

Die Salze der Verbindung gemäß Formel (I) umfassen Salze der basischen Gruppen sowie Salze der sauren Gruppen, wobei alle auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannten Salze in Frage kommen. Die Salze der basischen Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure u.dgl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichlor-· essigsäure, Trifluoressigsäure u.dgl.; sowie Salze mit Sulfonsäuren, wie beispielsweise Metharisulf on'säure , Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol--4-sulf onsäure , Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Jrimethylbenzolsulfonsäure) , Naphtha1 in-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulf on^:s"äuf e , Phenylmethänsulf onsäure , Ber."zol-1 ,3-disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol-1,3,5-trisulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure u.dgl.

Die Salze der sauren Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen v/ie Natrium, Kalium u.dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen,'wie Calcium, Magnesium u.dgl.; Ammoniumsalze; sowie Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen wie Procain, Dibenzylamin, N-3enzyl-ß-phenethylamin, Ephenamin, Ν,Ν-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin u.dgl.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend anhand von Ausführungsformen erläutert.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel (I) oder eines Salzes desselben durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben und, falls gewünscht, die anschließende Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe oder die Überführung des Produktes in ein Salz.

Komplexverbindungen von Bortrifluorid umfassen beispielsweise Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Dialkyl- : ethern wie Diethylether, Di-n-propylether, Di-n-butylether u.dgl.; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit-Carbonsäureestern wie Ethylformat, Ethylacetat u.dgl.; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Fettsäuren wie Essigsäure, Proprionsäure u.dgl.; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Phenolen wie beispielsweise Phenol u.dgl.; oder Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Nitrilen wie beispielsweise Acetonitril, Propionitril u.dgl. Besonders bevorzugte Komplexverbindungen umfassen Komplexverbindungen von Bortrif luorid mit Dialkylethem.

Bei dieser Umsetzung wird vorzugsweise ein organisches Lösungsmittel eingesetzt. Es kommt ein beliebiges organisches Lösungsmittel in Frage, solange es nur die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Nitroalkane wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan u.dgl.; organische Carbonsäuren wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure, Prop—ionsäure u.dgl.; Ether wie beispielsweise Diethylether, Di-isopropylether, Dioxan, .Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether, Anisol u.dgl.; Ester wie beispielsweise Ethylformat, Diethylcarbonat, Methylacetat, Ethylacetat, Diethyloxalat, Ethylchioracetat, Butylacetat u.dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlor-

ethan u.dgl.; Sulfolan; usw., wobei die halogenierten Kohlenwasserstoffe bevorzugt sind. Diese Lösungsmittel können ferner als Mischung von zwei oder mehreren eingesetzt werden. Darüber hinaus können die Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit diesen organischen Lösungsmitteln als Reaktionslösungsmittel eingesetzt werden. Es reicht aus, wenn die Menge an Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben und die eingesetzte Menge der Verbindung der Formel (II) 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1-5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (III) beträgt.

Die Reihenfolge der Zugabe der Verbindungen der Formel

(II) und (III) und Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben ist bei dieser umsetzung nicht kritisch. · Es wird jedoch bevorzugt, die Verbindung der Formel (II) mit Bortrifluorid öder einer KompTexverbindüng desselben zu vermischen und anschließend die Verbindung der Formel

(III) der obigen Mischung zuzusetzen.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0-100⁰C durchgeführt. Die .Reaktion wird in einem Zeitraum von einigen zehn Minuten bis zu mehreren zehn Stunden zum Abschluß gebracht. Die Gegenwart von Wasser in dem Reaktionssystem kann unerwünschte Nebenreaktionen verursachen, wie beispielsweise die Ringspaltung des ß-Lactam-Rings o.dgl. Es ist somit wünschenswert, das Reaktionssystem in einem wasserfreien Zustand zu halten. Ein zweckentsprechendes Trocknungsmittel wie beispielsweise wasserfreies Magnesiumsulfat, Molekularsieb o.dgl.

kann dem Reaktionssystem zugesetzt werden, um diese Bedingungen zu gewährleisten.

Bei dem vorliegenden Herstellungsverfahren handelt es sich bei der Gruppe -A- vorzugsweise um eine Gruppe der folgenden Formel

Il

N ,

2 wobei R und das Bindungssymbol "¹^i die oben angegebene

Bedeutung haben.

Das Cephalosporin der Formel (I) oder ein Salz desselben, das auf diese Weise erhalten wird, kann auf herkömmliche Weise isoliert und gereinigt werden. Ferner kann auch die Verbindung der Formel (I) , bei der R^oa für eine CarboxyI-Schutzgruppe steht, leicht auf herkömmliche Weise in eine

5a Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der R für ein Wasserstoffatom steht oder in ein Salz derselben.

Von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind ferner alle optischen Isomeren, racemischen Verbindungen sowie alle Kristallformen und Hydrate der Verbindungen der Formel (I) oder eines Salzes derselben.

Im folgenden werden die Herstellungsverfahren der Thioloesterverbindung der Formel (II) näher erläutert. Diese Verbindung kann beispielsweise gemä3 dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden.

Verfahren zur Herstellung der Thioloester (II) ι

Nitrosierung

CH₃COCH₂COSR"

[IV]

R¹SH

CH₂=C-O

X.

Verätherung Phosphory1ierung

-> CH₀COCCOSRIl N

OH

[V]

CH₀COCCOSR 3 Il N

OR²

[VI]

Halogenierung

(NH₀)_OC=S

Verätherung Phosphorylierung

XCH₀COCCOSR II

OR²

1*""2'2

[VII]

XCH₀COCCOSR ² ΙΓ. N V

οϊΐ

Nitrosierung

R¹SH

[XCH₂COCH₂COX]

-3- XCh₂COCH₂COSR

Ringschluß

// *^H2^N ~\

Ringschluß

!Γ C-COSR¹ N

[Ha]

^N^~ CH₂COSR¹

[VIII]

[IX]

[lib]

In den obigen Formeln bedeutet, X ein Halogenatom und R R und das Bindungssymbol -u^ haben die oben definierten Bedeutungen.

(a) Herstellung von Thioloestern der Formeln (IV) und (IX)

Nach dem Verfahren, das beschrieben ist in Bulletin of The Chemical Society of Japan, 4_2_, 1322-1324 (1969) oder einem ähnlichen Verfahren, kann der Thioloester der Formel (IV) aus Diketen erhalten werden.

Diese Umsetzung wird durchgeführt in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in Gegenwart eines Säurebindenden Mittels, beispielsweise einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallcarbonat, einem Alkalimetallhydrogencarbonat o.dgl.; eineforganische Base, wie Trialkylamin, Pyridin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin o.dgl·.; Propylenoxid o.dgl.

Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Kühlung, bei Umgebungstemperaturen oder Erhitzen durchgeführt und verläuft in 1-10 Stunden vollständig.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) kann erhalten werden durch Umsetzung eines Thiols mit einem 4-Halogen-3-oxobutyrylhalogenid der Formel (VIII-) , welches wiederum erhalten wird durch die Umsetzung von Diketen mit einem Halogen wie Chlor, Brom o.dgl. ΓJournal of The Chemical Society, 9J_, 1987 (191O)J.

(b) Nitrosierung

Die Nitrosoverbindung der Formeln (V) oder (X) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) bzw. (IX) mit einem- Nitrosierungsmittel.

Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können gegenüber der Umsetzung inerte Lösungsmittel wie Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran ο.dgl. verwendet werden. Bevorzugte Beispiele der Nitrosierungsmittel sind salpetrige Säure oder deren Derivate, beispielsweise Nitrosylhalogenide wie Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid u.dgl.; Alkalimetallnitrite wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit u.dgl.; Alkylnitrite wie Butylnitrit, Pentylnitrit u.dgl. Wenn ein Alkalimetallnitrit als Nitrosierungsmittel eingesetzt wird, ist es bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure o.dgl. durchzuführen. Falls ein Alkylnitrit als das Nitrosierungsmittel verwendet wird, ist es bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer starken Base wie beispielsweise eines Alkalimetallalkoxids durchzuführen.

Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchgeführt und ist in einem Zeitraum von 10 Minuten bis 10 Stunden vollständig abgelaufen.

(c) Veretherung und Phosphorylierung

Um die Verbindung der Formel (VI) oder (VII) aus der Verbindung der Formel (V) bzw. (X) zu erhalten, wird die Verbindung der Formel (V) oder (X) einer Veretherung oder Phosphorylierung unterworfen.

Die Veretherung und die Phosphorylierung können gemäß den Verfahren durchgeführt werden, die in den japanischen Patentanmeldungen Kokai (offengelegt) Nos. 137 988/78, 105,689/80, 149,295/80 beschrieben sind oder nach ähnli-

35 chen Verfahren.

Die Alkylierung, bei der es sich um ein typisches Beispiel der Veretherung handelt, wird nachfolgend näher erläutert.

Die Alkylierung kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -2 0° bis 6O⁰C durchgeführt und verläuft in einem Zeitraum von 5 Minuten bis 10 Stunden vollständig.

Es können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, sofern

die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt wird. Man kann beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylace·- ]_5 tat, Butylacetat, N ,N-dime thy 1 formamid, N,N-dimethylacetamid, Wasser o.dgl. oder ein Gemisch derselben verwenden.

Als Alkylierungsmittel bei der Reaktion können beispielsweise niedere Alkylhalogenide wie Methyliodid, Methyl-

2Q bromid, Ethyliodid, Ethylbromid u.dgl.; Dimethylsulfat; Diethylsulfat; Diazomethan; Diazoethan; tert.-Butylchloracetat; Methyl-p-toluolsulfonat u.dgl. eingesetzt werden. Falls andere Alkylierungsmittel als Diazomethan und Diazoethan verwendet werden, wird die Umsetzung im allgemeinen iⁿ Gegenwart einer Base durchgeführt, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat o.dgl.; eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid o.dgl.; eines Trialkylamins; Pyridin; Ν,Ν-dimethylanilin; o.dgl.

(d) Halogenierung

Die Verbindung der Formel (VII) wird erhalten durch Um-QC setzung eines Halogenierungsmittels mit der Verbindung der Formel (VI). Als Halogenierungsmittel können beispiels-

weise verwendet werden ein Halogen wie Brom, Chlor o.dgl·.; ein SuIfurylhalogenid wie Sulfurylchlorid o.dgl·.; eine hypohalogenide Säure oder ein Alkalimetallhypohalogenid wie beispielsweise hypochlorige Säure, hypobromige Säure, Natriumhypochlorit o.dgl.; eine N-halogenierte Imidverbindurig wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromphthalimid o.dgl.; eine Perbromidverbindung wie beispielsweise Pyridiniumhydrobromid-perbromid, 2-CarboxyethyItriphenylphoshonium-perbromid ο.dgl.

Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, bei-, spielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylen— chlorid, Chloroform o.dgl.; organische Carbonsäure wie bei'spielswerse Essigsäure', Propionsäure o.dgl. ; Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan o.dgl.

Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Kühlen, bei Umgebürigs'tember'ätüren oder unter Erhitzen durchgeführt und verläuft in einem Zeitraum von 30. Minuten bis 24 Stunden vollständig.

25 (e) Ringschluß

Die Verbindung der Formel (Ha) oder (lib) wird erhalten durch Umsetzung von Thioharnstoff mit der Verbindung der Formel (VII) bzw. (IX). Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, durchgeführt. Es können beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden, sofern sie nicht die Umsetzung nachteilig beeinflussen. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethyiformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyridon o.dgl·. oder ein Lösungsmitteigemisch aus zwei oder mehr derseiben.

Wenn auch die Zugabe eines Säure-bindenden Mittels nicht unbedingt erforderlich ist, so verläuft doch die Umsetzung manchmal bei Zugabe eines Säure-bindenden Mittels glatter ab· Als Säure-bindendes Mittel kann eine anorganische oder organische Base verwendet werden, wie beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallhydrogencarbonat, ein Trialkylamin, Pyridin, N,N-dimethylanilin o. dgl.

Im allgemeinen wird der Thioharnstoff in einer Menge von 1 bis mehreren Mole pro Mol der Verbindung der Formel (VII) oder (IX) eingesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei

einer Temperatur von 0 bis 100 C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise

1 bis 10 Stunden.

Die Verbindungen, welche bei den oben erwähnten Umsetzungen erhalten werden, können auf herkömmliche Weise isoliert oder aufgetrennt werden (z. B. im Falle von Isomeren wie Syn- und Antiisomeren u. dgl.). Alternativ kann das jeweilige Reaktionsgemisch auch für nachfolgende Umsetzungen verwendet werden, ohne daß man eine Isolierung oder Auftrennung durchführt.

Die Verbindung der Formel (III) wird ferner auch dadurch erhalten, daß» man beispielsweise eine 7-Aminoc8phalosporansäure einer herkömmlichen Umwandlungsreaktion an der 3-Position in Gegenwart einer Säure unterwirft (Japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nos. 93,085/84, 98,089/84; sowie Dapanische Patentanmeldungen Nos. 67,871/83, 113,565/83, 114,313/83 u. dgl. Dabei wird anschließend eine

- 23a -

Schutzgruppe in die Carboxylgruppe in 4-Position eingeführt. Ausfuhrunqsbeispiel

Nachstehend wird die vorliegende Erfindung anhand von Bezugsbeispielen und Beispielen näher erläutert.

-24-

1 Bezugsbeispiel 1

(1) Zu 330 ml Wasser gibt man 38,0 .g Natriumnitrit und 6 6,1 g 3-Oxothiobuttersäure-S-methylester. Zu dem resultierenden Gemisch gibt man 210 ml 4N-Schwefelsäure, und zwar unter Rühren bei 5-8⁰C während eines Zeitraums von 30 Minuten. Nachdem das Zutropfen beendet ist, wird das resultierende.Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten umgesetzt und das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 650 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 106 g Natriumcarbonat, aufgelöst und der resultierenden Lösung werden anschließend 150 ml Methanol zugesetzt. Zu der resultierenden Lösung gibt man tropfenweise 75,7 g Dimethylsulfat bei 15-20⁰C. Anschliessend wird das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wird nachfolgend abgetrennt, mit 30 0 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 60,4 g (Ausbeute 68,9%) 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von Syn- und Antiisomeren) mit einem Siedepunkt von 80-86°G/2 mmHg.

Dieses Gemisch wird aufgetrennt und durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-ßenzol). Man erhält 2-(Syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester und 2-(Anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester, jeweils in Form eines öligen Produkts.

-25-2-(Syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester

IR (rein) cm"¹: v'_c=Q 1720, 1690, 1670 NMR (CDCL₃) b Wert: 2,42(3H, s), 2,48(3H, s), 4,18(3H, s)

2-(Anti-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester

IR (rein) cm"¹: ^ 175.0, 1680

NMR (CDCl₃) b Wert: 2,41(3H, s), 2,42(3H, s),

4,16(3H, s) .

(2) In 150 ml 1,4-Dioxan löst man 10,0 g des in der obigen Stufe erhaltenen2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von Syn- und Äntiisomeren). Zu der Lösung gibt man 20,1 g Pyridiniuifthydröbromid-perbromid und setzt die resultierende. Mischung anschließend 4 Stunden bei Zimmertemperatur um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem

erhaltenen Rückstand gibt man 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml einer 5 Gew.-%igen wäßrigen Natriumhydrogensulfitlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchlo-"' - ' 25 ridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck-entfernt. Man erhält 11,6 g (Ausbeute 80,0%) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobutte-rsäura-S-methylester (Gemisch von. Syn-^: und,-Anti.-· isomeren).

Das Gemisch wird durch eine Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-3enzol) aufgetrennt und gereinigt. Man erhält 4-Brom-2-(syn)-methoxyimi-35-no-3-oxo.thiobuttersäure-S-methylester und 4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methy!ester jeweils in Form eines öligen Produkts.

-26-

4-Brom-2-(syn-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester

IR (rein) cm" ^: : V _c=0 ¹⁷⁰⁵' ¹⁶⁶⁵ NMR (CDCl₃) S Wert: 2,52(3H, s, -SCH₃), 4,21

(3H, s, -OCH₃), 4,42 (2H, 3,

BrCH₂-)

4-Brom-2-(anti-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methyl ester

IR (rein) cm"¹: ^ _c=0 1720, 1655 NMR (CDCl₃) ¹Q Wert: 2,41 (3H, s, -SCH₃), 4,21 (3H, s, -OCH₃), 4,23(2H, s,

BrCH₂-)

(3) In 50 ml N, N-Dime thy !acetamid werden 3,3 g Thiohamstoff aufgelöst. 10,0 g des in der obigen Stufe (2) erhaltenen ^Brom^-methoxyimino-S-oxothiobuttersäure-S-methylesters (Gemisch von Syn- und Antiisomeren) wird zu der resultierenden Lösung gegeben, während man mit Wasser kühlt. Anschließend wird das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch in ein gemischtes Lösungsmittel aus 150 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gegossen und der pH-Wert auf 7,0 mit Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird abgetrennt und durch eine Säulenchromatographie gereinigt ( Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Benzol-Εthylacetat). Man erhält 4,6 g

-27-

(Ausbeute 50,5 %) '2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (s yn)-me thoxyiminothioessigsäure-S-irtethylester mit einem Schmelzpunkt von 178-179⁰C sowie 1,6 g (Ausbeute 17,6%) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-methoxyiminothioessigsäure-S-methyl-

5 ester mit einem Schmelzpunkt von >200°C.

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester

¹⁰ -ι

IR (KBr) cm : ν 1725, 1660

(J NMR (dg-DMSO) δ Wert .: 2.48(3H, s, -SCH₃), 3.98(3H,

s, -OCH₃), 7.07(IH, s,

) , 7.11 (2H, bs, -NH₉) SH ^A

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester

IR (KBr)cm"¹: v_c=Q 1660

NMR (d₆-DMSO) δ Wert: 2.40(3H, s, -SCH₃), 4.25(3H,

s, -OCH ), 7.78(IH, s, 25

^V ) , 9.50 (2H, bs, S H

30 Bezugsbeispiel 2

(1) In 60 ml Essigsäure löst man 10,2 g 3-Oxothiobuttersäure-S-ethy!ester. Zu der resultierenden Lösung gibt man in einem Zeitraum von 10 Minuten 5,8 g Natriumnitrit, 35- wobei die Temperatur der Lösung bei 15-20⁰C gehalten wird. Nachdem die resultierende Mischung bei der gleichen

-28-

Temperatur 50 Minuten umgesetzt wurde, wird das.Reaktionsgemisch in ein gemischtes Lösungsmittel aus 300 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gegeben. Die organische'Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Nach Auflösen des erhaltenen Rückstands in 200 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt an 14,8 g Natriumcarbonat gibt man 70 ml Methanol zu der resultierenden Lösung. Dieser Lösung werden tropfenweise 9,7 g Dimethylsulfat bei einer Temperatur von 5-1O⁰C zugesetzt und das resultierende Gemisch wird bei Zimmer- temperatur 1 Stunde umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Ethylacetat gegossen und die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser und 30 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesium ge- .

trocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 7,0 g (Ausbeute 53,0%) 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester (Gemisch von. Syn- und Antiisomeren) mit einem

25 Siedepunkt von 95-100°C/1 mmHg.

Dieses Gemisch wird durch eine Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-8enzol) aufgetrennt und gereinigt. Man erhält 2-(Syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester und 2-(Anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester jeweils in Form eines öligen Produkts.

-29-2-(Syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethyLester

IR (rein)cm"¹: v_Q^_Q L700, L670 NMR (CDCL₃) δ ^ert : L.33(3H, t, J=7Hz, -CH₂CH₃),

2.4L(3H, s, CH₃C-),

O 3.L0(2H, q, J=7Hz, -CH₂CH₃),

10 . 4.L3(3H, s, -OCH₃)

• 2- (AntJJ-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethyiester

IR (rein) cm"¹: ν L730, L675, L660

¹⁵ NMR (CDCL₃) δ Wert : 1.29 (3H, t, J=7Hz, -<

2.36 (3H, s, CH-C-) ,

³Il ο

2.99. (2H, q, J=7Hz, -CH₉CH,),

4.LL(3H, s, -OCH₃)

(2) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethyL-ester (Gemisch von Syn- und Antiisomeren; Ausbeute 76,5%) wird erhaiten, indem man das Verfahren von Bezugsbeispiei 1-(2) wiederhoit, wobei man jedoch 2-Methoxyimino-3-oxothiobüttersäure-S-ethyLester (Gemisch von Syn- und Antiisomeren) ansteLLe-, des 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methyLesters einsetzt. Anschiießend wird der 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethyLester (Gemisch von Syn- und Antiisomeren) mit Thioharnstoff umgesetzt, und zwar auf die gieiche Weise wie bei Bezugsbeispiei 1-(3). Man erhäit 2-(2-Aminothiazoi-4-yL)-2-methoxyiminoessigsäure-S-ethyLester (Syn-Isomeres; Ausbeute 40,0%, Anti-Isomeres; Ausbeute 16,5%).

-30-

1 Die physikalischen Eigenschaften der jeweiligen aufgetrennten Isomeren sind nachfolgend angegeben:

5 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethyl· ester

Öliges Produkt

IR (rein.) cm" : ^_r=n 1700, 1665 10

NMR (dg-DMSO) 6 Wert . 1.31(3H, t, J=7Hz, -

3.14(2H, q, J=7Hz, 4.20(3H, s, -QCH₃), 15 4.59(2H, s, BrCH₂-)

20 4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethyl ester

Öliges Produkt

25 ir (rein)cm"¹: v_c=0 1720, 1660

NMR (dg-DMSO) δ Wert _: 1.25(3H, t, J=7Hz,

3.01(2H, q, J=7Hz,

4.14(3H, s, -OCH₃),

4.59(2H, s, BrCH₂-)

-31-

1 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessig säure-S-ethylester

Schmelzpunkt: 152-153⁰C

IR (KBr)cm ": ν 1725, 1655 NMR (dg-DMSO) δ Wert: 1.29(3H, t, J*7Hz, -

3.12(2H, q, J=7Hz, -

3.95(3H, s, -OCH₃), 6.98(IH,

N-n—

S/ A. ) / ".40(2H, fas, -NH₀)

Sw *

2-(2-AminQthiazol-4-yl)-2-(anti)-methoxyiminothioessigsäure-S-ethylester

Schmelzpunkt: 102-103°C IR (KBr)Cm"¹: ν 166G NMR

(dg-DMSO) 5 Wert: 1.25(3H, t, J=7Hz, -CH₂CH₃), ²⁵ 3..00(2H, q, J= 7Hz, -CH₂CH₃),

4.10(3H, s, -OCH₃), 7.2K1H,

S, X ), 7.49(2H, bs, -NH₂)

S H

-32-1 Bezugsbeispiel 3

(1) in 10 ml Essigsäure werden 1,74 g 3-Oxothiobuttersäure —S-tert.-butylester aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung gibt man 0,81 g Natriumnitrit während eines Zeitraums von 10 Minuten, wobei die Temperatur der Mischung bei 15-2O⁰C gehalten wird. Nachdem die resultierende Mischung bei Zimmertemperatur 5 0 Minuten umgesetzt wurde, wird das Reaktionsgemisch in ein gemischtes Lösungsmittel

10 aus 50 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegossen. Die

organische Schicht wird abgetrennt, mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird' durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.

Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 13 ml einer 6,8 Gew.-%igen Lösung von Diazomethan in Diethylether. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur.1 Stunde umgesetzt. Nachfolgend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wird durch eine Säulenchromatographie gereinigt (Wako. Silica Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-Ethylacetat). Man erhält 1,08 g (Ausbeute 4 9,7%) 2-(Syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-tert.-butylester in Form eines öligen Produkts.

J 25

^; IR (.rein) cm"¹: v_c=Q 1695, 1665, 1580 NMR (CDCl₃) δ Wert . 1.59(9H, s, -C(CH₃J₃),

2.40(3H, s, CH C-),

30 ^J||

4.15(3H, s, CH₃O-)

35

-33-

(2) Die Bromverbindung (Gemisch von Syn- und Antiisomeren; Ausbeute 82,0%) wird erhalten, indem man den in der obigen Reaktionsstufe (1) erhaltenen 2-(Syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-tert.-butylester auf die gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel· 1-(2) umsetzt. Anschließend wird der so erhaitene 'l-Brom^-methoxyimino-S-oxothiobuttersäure-S-tert.-butylester (Gemisch von Syn- und Antiisomeren) mit Thioharnstoff umgesetzt, und zwar auf die gleiche Weise wie bei Bezugsbeispiel 1-(3). Man erhält 2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminothioessigsäure-S-tert.- butylester (Syn-Isomeres; Ausbeute 54,2%; Anti-Isomeres Ausbeute 20,3%). Die physikalischen Eigenschaften der jeweiligen aufgetrennten Isomeren sind nachfolgend angegeben.

4-rBrom-2- (syn) -methoxyimino-S.-oxothiobuttersäure-S.-tert. butylester

20 Öliges Produkt

IR ( reinjcm"¹: v_c_₀ 1705, 1660 NMR (CDCl₃) 6 Wert- 1.58 (9H, S , -C (CH₃) ₃) , _o_ 4.2K3H, s, -OCH-.) ,

4.42(2H, s, BrCH₂-)

-34-

1 4-3rom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-tert, butylester

Öliges Produkt 5

IR (rein)cm"¹: v_ . 1730, 1655

L.—O

NMR (CDCl₃) δ Wert: 1.54 (9H, s, -C(CH₃J₃),'

4.18(3H, s, -OCH₃), 10 4.22(2H, s, BrCH₂-)

15 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -metho'xyiminothioessigsäure-S-tert.-butylester

IR (KBr)cm"¹: v_c=Q 1660 ₂₀ NMR (CDCl₃) δ Wert . 1.60 (9H, s, -C(CH₃J₃), -

4.01(3H, s, -OCH^), - 6.12(2H, bs, -NH₀),

_o= 6.72 (IH, s,

25 SH

30

35

-35-

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-methoxyiminothioessigsäure-S-tert.-butylester

IR ( reifem"¹: ν 1725, 1660

NMR (CDCl₃) δ Wert: 1.53(9H, s, -C(CH₃J₃),

4.12(3H, s, -OCH-,), 5.85(2H, bs, -

¹⁰ 7.35(1H, s,

S H

15 Bezugsbeispiel 4

(1) In 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 8,4 g Diketen aufgelöst. Die resultierende Lösung wird auf -4O⁰C abgekühlt. Anschließend gibt man 14,4 g Brom tropfenweise zu der Lösung, wobei die Temperatur bei -4 0 bis -35⁰C gehalten wird, und zwar während eines Zeitraums von 1 Stunde. Das resultierende Gemisch wird bei -30 bis -20⁰C 30 iMinuten umgesetzt. Andererseits löst man 7,4 8 g Ethanthiol und 5,4 8 g Propylenoxid in 6 0 ml wasserfreiem Methylenchlorid und kühlt die resultierende Lösung auf -4 0⁰C ab. In diese Lösung wird die oben erwähnte Reaktionsmischung eingegossen. Anschließend wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur gesteigert, und z.wa-r während eines Zeitraums von 1 Stunde. Das^ Gemisch wird bei der- gleichen Temperatur eine weitere Stunde umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser mit einer Temperatur von 5⁰C gegossen und der pH wird auf 6,0 mit Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockne. Das Lösungsmittel wird durch

-36-

Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 11,8 g (Ausbeute 58,0%) 4-Brom-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester mit einem Siedepunkt von 110-120⁰C/ 4 mmHg.

IR (xeih)cm"¹: v_c=01725, 1675, 1625

₁₀

NMR (CDCl₃) δ Viert : 1.33(3H, t, J=7Hz, -

3.05(2H, q, J=7Hz, -₂₃3.95(2Hx^, s, BrCH₇-),

2 4.04(2Hx|, s, -COCH₂CO-),

4.2K2H x -|, s, BrCH₂-) , . 5.83(1Hx-J₇ s,>C=CH-)

(Bei dieser Verbindung wurde die obige Ausdrucksweise verwendet, da der Ketotyp und der Enoltyp in einem Verhältnis vorliegen, das nahezu dem Verhältnis 2:1 entspricht) .

25

(2) In 6 ml Essigsäure werden 1,13 g des in der obigen Stufe (1) erhaltenen 4-Brom-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung gibt man über einen Zeitraum von 10 Minuten 0,41 g Natriumnitrat, wobei die Temperatur bei 15-20⁰C gehalten wird. Anschließend wird das resultierende Gemisch 50 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch in ein gemischtes Lösungsmittel aus 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat

-37-

getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml Diethylether aufgelöst. Anschließend gibt man 6 ml einer 6,8 Gew.-%igen Lösung von Diazomethan in

. 5 Diethylether zu der resultierenden Lösung und setzt das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde um. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wird durch eine Saulenchrpmatpgraphie gereinigt (W.ako Silica Gel C-200, Elusionsmittel: n-Hexan-Ethylacetat). Man erhält 0,53 g (Ausbeute 39,0%) 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester in Form eines öligen Produkts, Die physikalischen Eigenschaften (IR, NMR) dieser Verbindung, sind mit denen der in Bezugsbeispiel 2-(2) erhaltenen

15 Verbindung identisch.

( 3.) 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (syn) -rnethoxyiminothioessigsäure-S-ethylester wird erhalten, indem man den 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiöbuttersäure-S-ethylestir auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 1-(3) umsetzt. Die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR, NMR) dieser Verbindung sind mit denen der in Bezugsbeispiel 2-(2) erhaltenen Verbindung identisch.

(4) Die folgende Verbindung wird erhalten, indem man die Umsetzung auf die gleiche Weise wie oben unter (1), (2) und (3) angegeben durchführt:

-38-

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-phenylester

Schmelzpunkt: 130-134°C

5 ,

IR (KBr) cm :, v_c=Q1670, 1605

NMR (dg-DMSO) δ Wert -: 3.93(3H, S, -OCH₃),

6.97 (IH, s,

S H 10 - ~

7.41 (2H, bs, -NH₂) , ^ 7.58 (5H, s, —(θ) )

15

Bezugsbeispiel 5

(1) In 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 1,75 g 2-Hydroxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung*gibt man 1,38 g Kaliumcarbonat. Anschließend verden der resultierenden Mischung unter Eiskühlung 1,18g tert.-ButyIchloracetat zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden umgesetzt. Das

25 Reaktionsgemisch wird in ein gemischtes Lösungsmittel

aus 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit zwei 30-ml Portionen Wasser sowie mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch eine Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-Benzol). Man erhält 2,11 g (Ausbeute 72,9%) 2-(Syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester in Form eines öligen Produkts.

-39-

IR (rein)cm"¹: ν_ς=01750, 1660, 1600

₅ NMR (CDCl₃) δ Wert: 1.34(3H, t, J=7Hz, -

1.50(9H, s, -C(CH₃J₃)

2.39(3H, s, CH₃CO-),

3.12(2H, q, J=7Hz, -

10 4.69 (2H, s, -OCH₂CO-)

(2) In 45 ml 1,4-Dioxan löst man 2,89 g 2-(Syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethy1-ester. Zu der resultierenden Lösung gibt man 3,20 g Eyridiniumhydrobromid-perbromid. Anschließend wird das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur 4 Stunden umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dem erhaltenen Rückstand werden 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser zugesetzt. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml einer 5 Gew.-%igen wäßrigen Natriumhydrogensulfitlösung, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger .Natriumchlorid! ösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockne. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene' Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica:Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-Benzcl) Man erhält 2,05 g (Ausbeute 55,8%) 4-Brom-2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester in der Form eines öligen Produkts .

35

-40-

IR (rein)cm"¹: v_c=Q 1730, 1660

⁵ NMR (CDCl₃) 6 Wert '. 1.42 (3H, t, J=7Hz, -

1.58(9H, s, -C(CH₃J₃ 3.21(2H, q, J=7Hz, -

4.43(2H, s, BrCH₂-), 10

4.99 (2H, s, -OCH₂CO-)

(3) In 15 ml Ν,Ν-dimethylacetamid werden 3,6 8 g 4-Brom-2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-S-oxothiobutter- säure-S-ethylester aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung gibt man unter Eiskühlung 0,84 g Thioharnstoff. Anschließend wird das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein gemischtes Lösungsmittel aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit zwei 50-ml Portionen Wasser sowie mit 30 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dem erhaltenen Rückstand wird ¹ Diethylether zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird filtriert. Man erhält 1,10 g (Ausbeute 31,8%) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminothioessigsäure-S-ethylester mit einem Schmelzpunkt von 168-169⁰C. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wird durch eine Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, ,Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat). Man erhält 0,44 g

-41-

(Ausbeute 12,8%) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-tert, butoxycarbonylmethoxyiminothioessigsäure-S-ethylester mit einem Schmelzpunkt von 78-79⁰C.

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminothioessigsäure-S-ethy!ester

IR (KBr)cm"¹: ν_Q=Q 1720, -1660 NMR (CDCl₃) δ Uert : 1.38(3H, t, J=7Hz, -CH

1.53(9H, s, -C(CH₃J₃), J

3.17(2H, q, J=7Hz, -

4.6.6 (2H, s, -OCH₂CO-)

6.58(2H, bs, H₀N-),

6.76(1H, s,

20

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-tert.-butoxycarbonyl methoxyiminothioessigsäure-S-ethylester

IR (KBr)cm"¹: v_c=Q 1740, 1670

NMR (CDCl₃) δ Wert : 1.30(3H, t, J=7Hz, -CH₂CH₃),

1.51(9H₁ s, -C(CH₃J₃),

2.99(2H, q, J=7Hz, -CH₀CH-),

=· ^J

4.72(2H, s, -OCH₂CO-) , 6.00(2H, bs, H₂N-) /

7.5O(1H, s,

^s I

-42-1 Bezugsbeispiel β

In 7,0 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 2,25 g des in Bezugsbeispiel 4-(1) erhaltenen 4-Brom-3-oxothiobuttersäure-S-ethylesters aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung gibt man 1,14 g Thioharnstoff unter Eiskühlung. Anschließend wird das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein gemischtes Lösungsmittel aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen. Der pH wird mit Natriumhydro-

gencarbonat auf 6,0 eingestellt. Anschließend wird die ") organische Schicht abgetrennt, mit zwei 50-ml Portionen Wasser sowie mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Daraufhin wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus 20 ml Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,32 g (Ausbeute 65,5%) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)thioessigsäure-S-ethylester mit einem Schmelzpunkt . .20 von 76-77°C.

IR (KBr)cm"¹: v_c=0 1655

NMR (CDCl₃) δ Wert. 1.22(3H, t, J=7Hz, ²⁵ 2.89(2H, q, J=7Hz, -₂

3.74 (2H, bs, N-p-CH₂-) , S

5.76(2H, bs, H₀N-) , 30 ^Δ

N^T-6.29(1H, s, J^ )

S H

-43-1 Beispiel 1

In 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert man 6,94 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester. Zu der resultierenden Suspension gibt man 4,26 g Bortrifluorid-Diethyletherkomplex unter Eiskühlung, um eine Lösung zu bilden. Anschliessend gibt man zu dieser Lösung 40 ml einer wasserfreien Methylenchloridlösung mit einem Gehalt an 4,10 g Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-^2-(5-methyl-1 ,2,3 ,4-tetrazolyl)._j methyl- & -cephem-4-carboxylat.. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 7 Stunden umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen und. die organische Schicht wird abgetrennt. Anschließend werden 50 ml Wasser zu der organischen Schicht gegeben und· der pH wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 0,5 eingestellt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt und mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH wird mit Natriumhydrogencarb.onat auf 5,0 eingestellt. Die organische Schicht wird wiederum abgetrennt, mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand in 80 ml Ethylacetat aufgelöst. Anschließend gibt man 2,36 g Mesitylensulfonsäuredihydrat zu der resultierenden Lösung und rührt das Ganze während 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält, 7,05 g (Ausbeute 88,8%) des Mesitylensulfonsauresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-Γ 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoj -3- C2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) J methyl- /X -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-220⁰C (Zersetzung).

-44-

IR (KBr)cm"¹: v_c=Q 1782, 1745, 1630

NMR (dg-DMSO) 5 Wert; 1.15(9H, S, -C(CH₃J₃),

2.14(3H, s, CH, ο . ·±

N 2.43 (3H, s,

2.53(6H, s,

3.52 (2H, bs, C₂-H) , 3.93(3H,- s, -OCH₃) ,

5.20(IH, d, J=5Hz, C_c-H) ₇-

S 5.56(2H, bs, J__CE J ,

5.78(IH, dd, J=SHz, J=8Hz,

20

C₇-H), 5..85(2H, s, -OCH₂O-),

H-6.75.(2H₇ s,

25

6.94(1H₇ s,

S H

30

Wenn man die Umsetzung auf die gleiche Weise unter den in Tabelle 1 angegebenen Reaktionsbedingungen durchführt, erhält man das Mesitylensulfonsäuresalz von Piva-3g loyloxymethyl-7-H 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoJ -3-C2-(5-methy1-1,2,3,4-tetrazolyDjJ methyl- 4 -cephem-4-carboxylat. Die physikalischen Eigen-

-45-

1 schäften (Schmelzpunkt, IR, NMR) dieses Produkts sind identisch mit denen der oben erhaltenen Verbindung.

Tabelle 1

\	2- (2-Arninothiazol-	Pivaloyloxymethyl	BF-	Lösungsmit	Reaktions	/	Ausbeute*)
\ .	4-yl)-2-(syn)-	7-amino-3-[2-(5-	j	tel	zeit
\	methoxyimino-	methyl-1,2,3,4-	E 2		(h)
\	thioessigsäure .-S-	tetrazolyl)]-			ZiriTiiertemp. 8	4.76/60
Λ	methyl ester	methyl-Δ 3-cephem-	(g)	CH2Cl2	Zimmertenp. 8	6.43/81
AnsatiE		4-carboxylat	2.27	CH2Cl2	ZiniTierteiTp. 8	6.75/85
No. \	(g)	(g)	3.12	ClCH2CH2Cl
1	2.54	4.10	4.26
2	5.09	4.10
3	6.94	4.10

-47-

Die obige Reaktion wird wiederholt. Dabei wird jedoch eines der im folgenden angegebenen Ausgangsmaterialien, anstelle des 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester eingesetzt, um das Mesitylensulfonsäuresalz von Pivaloyloxymethy1-7-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3-,!_2-(5-methyl-1 ,2 , 3 ,4-tetrazolyl) J methyl- ·\ ³-cephem-4-carboxylat zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR, NMR) des erhaltenen Produkts sind identisch mit denen der oben erhaltenen Verbindung.

Tabelle 2

-NoK	Ausgangsmaterial	Ausbeutet%)
1	2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (syn)- methoxyiminötiiioessigsäure -S-ethyl ester	85.0
2	2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- me thoxyimino thiöe s s ig saure "'-S-pHeny1 ester	75.2

Beispiel 2

(1) In 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 1,39 g 2-(2-Amlnothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester suspendiert. Zu der resultierenden Suspension gibt man unter Eiskühlung 0,58 g Bortrifluorid-diethyletherkomplex, um eine Lösung zu bilden. Anschließend gibt man zu dieser Lösung 10 ml einer wasser freien Methylenchloridlösung mit einem Gehalt an 0,76 g

Diphenylmethyl-7-amino-3-methyl-4 ³-cephem 4-carboxylat. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur

-48-

4 Stunden umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 20 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wird anschließend abgetrennt und mit 20 ml Wasser versetzt. Anschließend wird der pH mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 0,5 eingestellt. Daraufhin.wird die organische Schicht abgetrennt und mit 20 ml Wasser versetzt. Anschließend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt. Die organische Schicht wird wiederum abgetrennt, mit 10 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat

getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation un- J ter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch eine Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Chloroform-Methanol). Man erhält 0,95 g (Ausbeute 84,0%) Diphenylmethyl-7-£2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoJ-3-methyl-Δ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 104-106⁰C (Zersetzung).

20 IR (KBr) cm"¹: VC=O 1770, 1720, 1670, 1610

NMR (CDCl₃) δ : 2.10(3H, S, -CH₃), 3.35(2H,

bs, C₂-H), 4.06(3H, s, -OCH₃), 5.11(1H, d, J-5HZ, C₆-H),

²⁵ 6.04(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz,

C₇-H) , 6.78 (IH, s, ^NPC_H) / 7.03 (IH, 3, -CH<) , 7.I9;-7.78

(1OH, m, —(o) x2) , 8.40(IH, 30

d, J=8Hz, -CONH-)

10

20

Die obige Reaktion wird wiederholt. Dabei wird jedoch eine der in Tabelle 3 angegebenen Ausgangsverbindungen anstelle des Diphenylmeth.yl-7-amino-3-meth.yl- Δ -cephem-. 4-carboxylats eingesetzt. Dabei erhält man die in Tabelle 3 angegebenen angestrebten Verbindungen.

25 30 35

Tabelle 3

<Vnsacz- No. \	Ausgangsverbindung	Angestrebte Verbindur	* No.
1	Diphenylmethyl 7-amino-3-[1-(5-chloro-l,2,4- triazolyl) ]methyl-A^-cephem-^-carboxylat	Ausbeute (%)	A
2	Diphenylmethyl 7-amino-3-[1-(4-ethy1-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)]methyl-A^-cephem-4-carboxylat	86.0	B
3	Diphenylmethyl 7-amino-3-acetoxymethyl-A^-cephem- 4-carboxylat	84.0	C
4	Diphenylmethyl 7-amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4- tetrazolyl)]thiomethyl-A^-cephem-^-carboxylat	72.5	D
5	Diphenylmethyl 7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4- ** tetrazolyl)]methyl-A3-cephem-4-carboxylat	71.3	E
70.5

Bemerkungen:

Die physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 5 angegeben

Die Umsetzung wird durchgeführt unter Verwendung von 1 Mol Bortrifluorid pro Mol der Thioloesterverbindung anstelle von Bortrifluorid-diethyletherkomplex.

-51-

Die obige Umsetzung wird wiederholt. Dabei wird jedoch eine der in Tabelle 4 angegebenen Ausgangsverbindungen anstelle des 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylesters und das Diphenylmethyl-7-amino-3-methyl-Δ -cephem-4-carboxylat eingesetzt. iMan erhält die in Tabelle 4 angegebenen angestrebten Verbindungen .

Tabelle 4

Ansatz- No. \	Ausgangsverbindung	Pivaloyloxymethyl-7- amino-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)]- methy1-Δ ^-cephem-4- carboxylat-	Reaktions zeit (h)	Angestrebte Verbindung	* No.
1	2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(anti)-methoxyimino- thioessigsäure -S-ethyl ester	Pivaloyloxymethyl-7- amino-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)]- methyl-A3-cephem-4- carboxylat-	16	Ausbeute (%)	F
2	2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-tert.-butoxy- carbonylmethoxyimino- thioessigsäure s-ethyl ester	Pivaloyloxymethyl-7- amino-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)]- methyl-A3-cephem-4- carboxylat .	7	75	G
3	2- (2-Aminothiazol-4-yl) - thioOssigsäure -S- ethyl ester	24 -	55.4	H
40

Ul K) I

Bemerkung:

*: Die physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle5

H₀N

COOR

Nr\	Angestrebte Verbindung	R5a	-CH	R6	Schmelz punkt rc)	IR(KBr) vC=0	3	NMR	Wert :	/S	,-0CH3),
	—A—						4	.20(2H	3.86(3H	82
							5 5 N	.99(1H	-H), 4. S		(IH,S , 28(1OH,
A		-CH-4<o)) 2		2-N I Cl	155-157 (Zers. )	1781, 1725, 1672	S	.41(2H •96(1H	, ^-c -H), 6. -CH<),	62 7.	)
	Il \ OCH3							.©*:	'S' N^	-H
							(d,-DMSO) 6 b	-D2O)
	syn					bs,C2-H),
			d,J=5Hz,C, b
	ABq,J=16Hz rd,J=5Hz,C7 6.92(lH,s,
	>) , 7.7Κ1Η
bestimmt in CDCl

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				OCH9COOC(CH1) „	/* Jj		\ N=( (^ers. ) CH3	VN=4 ( Zers. ) CH3	1680	-C(CH_)_), 2.53(3H,s, N>-CH.),
									3.59 (2H,bs,C2-H), 4.66(2H,s, -OCH9CO-), 5.25(2H,s, J)-CH,,-),
G					/N=N -CH 2N I				5.37(lH,d,J=5Hz,C6-H), 5.87-6.19
		syn					(3H,m,C7-H,-OCH2O-), 6.93(lH,s,
							N SAH) , 7.36(2H,bs,-NH2) ,
						9 . 77(IH,d,J=8Hz,-CONH-)
	-CH9-	/N=N -CH2N I		1782, 1750,	1.15(9H,s,-C(CH3)3), 2.46(3H,s,
		1670	JJ^-CH3), 3.51 (2Hf s ,C2-H) ,
			3.62(2H,s,N^J"^2~) , 5.15(lH,d, J=5Hz,C6-H), 5.26-5.79(3H,m,
			^-CH2-JC7-H), 5.87(2H,s,
			-OCH2O-), 6.62 (lH,s,N sX ) ,
		9.23 (IH,d,J=8Hz,-CONH-)

* Hydrochlorid (das Hydrochlorid wurde auf herkömmliche Weise erhalten) .)

-58-

(2) In einem gemischten Lösungsmittel aus 35 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol werden 6,65 g Diphenylmethyl-7-L2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoJ-3- £i-(5-chlor-1,2,4-triazolyl)J-methyl-^ -cephem-4-carboxylat aufgelöst. Die resultierende Lösung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Diethylether zersetzt. Daraufhin werden die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden mit Diethylether in ausreichendem Maße gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,71 g (Ausbeute 93,2%) des Trif luoressigsäuresalzes von 7-1.2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoJ-3- £.1 - (5-chlor-i ,2 ,4-triazolyl)^methyl-4 -cephem-4-carbon-

15 säure mit einem Schmelzpunkt von 162°C (Zersetzung).

-59-

IR (KBr) cm"¹: vC=O 1778, 1715, 1670, 1630

NMR (d^-DMSO) δ Wert: 3.48(2H, bs, C₉-H),

3.93(3H, s, -OCH-),

^

4.98-5.42(3H, m,

Cg-H),

5.78 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz,

^C7"^H)'

6.9K1H, s, '""J") F

8 . 0 2 (IH, s, ^NV-H) , W

9.74(IH, d, J=8Hz, -CONH-)

Beispiel 3

Die Umsetzungen gemäß Beispiel 1 oder Beispiel 2 werden wiederholt, um die in der Tabelle 6 angegebenen Verbindungen in einer Ausbeute von 70-90% zu erhalten.

Tabelle 6

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(syn-isomer)

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C=O

NMR (d.-DMSO) 6 \7ert : b

-CH₂OCOC(CH₃)

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1780, 1740, 1670

1.15 (9H, s, -C(CH₃J₃), 3.18, 3.60 (2H, ABq, J=18Hz, C₃-H), 3.58-4.22 (2H, m, ^S^ ) ,

3.93 (3H, s, -OCH₃), 5.17 (IH, d,

J=5Hz, C,-H), 5.48-6.02 (3H, m, ο

~ Forts. ~

-61-

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1780, 1740, 1675

-CHOCOC(CH.,)

-N

N=N

150-160 ( Zers. )

1793, 1742, 1675

7orts.

TH]jelle 6 '(Forts.)

-CHOCOC(CH₃)

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-N N-CH, W

198-201

(Zers.

1780, 1740, 1680

1640

1.19 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.54 (3H,

-CH-d, J=5Hz, j ) , 3.30 (3H, s,

CH,

>N-CH₃), 3.54 (2H, bs, C₃-H), 3.88 (3H, s, -OCH₃), 4.40, 5.06 (2H, ABq, J=15Hz,

_) , 5.24

(IH, d, J=5Hz, C_c-H), 5.91 (IH,

dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), 6.46, 6.60 (2H, ABq, J=6Hz,

6.80 (IH, s, gX ) , 7.07 (IH, q,

-CH- -

J=5Hz, I ), 7.26 (2H, bs, -NH₂ CH3

9.74 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

0.90-1.39 (12H, m,-C(CH₃)₃, >NCH₂CH₃), 1.52 (3H, d, J=5llz,

~Forts.

-69-

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				CH3
				C2-H), 3.72 (2H, t, J=7Hz,
				>NCHO(CH0).CHn)# 3.90 (3H, S, 2. 24 3
-CHOCOC(CH3)				-OCH3), 4.41, 5.09 (2H, ABq, J=15Hz, SXCH _) ι 5.25 (IH, d,
3				J=5Hz, Cg-H), 5.90 (IH, dd, J=5Hz,
				J=SHz, C7-H), 6.63 (2H, bs, >=<) , ' H H
				6.82 (IH, s, s^j)/ 6.98 (IH, q,
				J=5Hz, ~C-"), 9.75 (IH, d, J=8Hz,
			CH3 -CONH-)
			0.88 (3H, t, J=8Hz, >N(CH2)?CH3),
			1.02-1.43 (21H, m, -C(CH3J3,
			>NCHO(CH0)^CH-), 1.56 (3H, d,

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Tabelle 6 (Ports.)

	0 CH3	118-121 ( Zers. ·)	1780, 1740, 1660	7.03 (IH, q, J=SHz,"*?- ), 8.45
				CH3
				(IH, s, N>H) , 8.51 (IH, d, J=8Hz, N ~
				-CONH-)
				(•bestimmt in CDCl3)
			1.21 (9H, S, -C(CH3)3), 1.58 (3H,
			—PH d, J=5Hz, ν ), 2.24 (6H, s,
			CH3
-CHOCOC (CH-.)_. I 3 3 CH			N>"CH3' N>-CH3), 3.33 (2H, bs, C2-H), 3.98 (3H, s, -OCH3), 4.94,
J			5.27 (2H, ABq, J=15Hz, S^_CH _),
			5.10 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 6.01
			(IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H),
			6.20 (IH, s, /P ), 6.75 (IH,

~ Forts.

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Bemerkung: * Hydrochlorid (das Hydrochlorid wird auf herkömmliche Weise erhalten) ** Diastereom'eres

Claims (6)

Erfindunqsanspruch

1 definierte Bedeutung haben.

¹ -A - CSR¹

JJ

wobei -A- die oben angegebene Bedeutung hat und R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl oder Arylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III)

(III),

COOR⁵

wobei R für eine Cärboxyl-Schutzgruppe steht und R die oben angegebene Bedeutung hat in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Koroplexverbindung desselben umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.

1» Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel (I) oder eines Salzes desselben:

A - CONH-,

(I)

COUR"

5a
wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht; R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CHpR steht, in der R eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy-, Carbamoyloxy-, Acylamino-, Aryl-, Heterocyclothio-, aromatische heterocyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verknüpft ist und wobei die heterocyclische Gruppe mit der Exoraethylengruppe in der 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung verknüpft ist; und -A- für eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel

-C-1!

steht, in der R für ein Wasserstofatom; eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe; eine Hydroxy1-Schutzgruppe oder für eine Gruppe der Formel

-P

steht, in der R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Hydroxyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppen bedeuten und das Bindungssymbol t****. ein Syn- oder Antiisomeres oder ein Geraisch derselben bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (II)

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R für eine unsubstituierte Alkylgruppe steht.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R für eine unsubstituierte Arylgruppe steht.

4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß -A- für eine Gruppe der Formel

-C-

Il

OR²

steht, in der R und das Bindungssymbol o^w^die in Punkt

5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

6· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 ° bis 100 ⁰C durchgeführt wird.