CH637139A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen. - Google Patents
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Description
25 Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Cephalosporinverbindungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften.
Die Cephalosporinverbindungen werden vorliegend unter Bezugnahme auf «cepham» nach J. Amer. Chem. Soc., 1962, 3o 84,3400 bezeichnet, wobei die Bezeichnung «cephem» sich auf die Cephamgrundstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.
Cephalosporinantibiotika werden in weitem Umfang bei der Behandlung von durch pathogene Bakterien bei Menschen und 35 Tieren hervorgerufenen Krankheiten verwendet und sind insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber anderen Antibiotika, wie Penicillinverbindungen resistent sind, sowie bei der Behandlung von Penicillin-empfindlichen Patienten verwendbar. 40 In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotikum zu verwenden, das eine Aktivität gegenüber sowohl Grampositiven als auch Gram-negativen Mikroorganismen besitzt und es wurden umfangreiche Untersuchungen auf die Entwicklung verschiedener Typen an Cephalosporin-Antibiotika mit 45 breitem Wirkungsspektrum gerichtet.
Ein besonderes Interesse wird gegenwärtig auf die Entwicklung von Cephalosporin-Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum gerichtet, die eine hohe Aktivität gegenüber Gramnegativen Organismen besitzen. Existierende im Handel erhält-50 liehe ß-Lactam-Antibiotika neigen dazu, eine vergleichsweise geringe Aktivität gegenüber bestimmten Gram-negativen Organismen, z.B. ß-Lactamase bildenden Organismen zu zeigen, die eine zunehmend häufige Quelle für Infektionen beim Menschen sind. Die praktischen therapeutischen Anwendungen von Ami-55 noglycosid-Antibiotika, wie Gentamicin, die gegenüber Gramnegativen Organismen eine Aktivität besitzen, neigen wegen der hohen Toxizität dieser Antibiotika dazu, begrenzt oder mit Schwierigkeiten anwendbar zu sein. Es ist allgemein bekannt, dass Cephalosporin-Antibiotika normalerweise beim Menschen 60 eine niedrige Toxizität besitzen, derart dass die Entwicklung von Cephalosporin-Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum, die eine hohe Aktivität gegenüber Gram-negativen Organismen wie Stämmen von Escherichia coli besitzen, ein wesentliches Bedürfnis in der Chemotherapie zufriedenstellen. 65 Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 7ß-Acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäure-Antibioti-ka und ihren nicht-toxischen Salzen, in welchen der Acylamido-teil die Formel
637 139
4
R.C.CO.NH-
II
N Ra
\ I
0.(CH2)m.C. (CH2)n.CONRc I I
Rb Rd besitzt, worin R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, C^-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Butyl), C^-Alkenyl (z.B. Vinyl oder Allyl), C3_7-Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo-pentyl oder Cyclohexyl), Phenyl, Napthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C2_5-Alkoxycarbonyl (z.B. Äthoxycarbonyl) und Cyano oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3_7-Cycloalkyliden- oder Cycloal-kenylidengruppe (z.B. eine Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden-oder Cyclohexylidengruppe) bilden; Rc Wasserstoff oder nied-rig-AIkyl (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder t-Butylgruppe) ist; Rd Hydroxy, niedrig-Alkoxy (z.B. eine Methoxygruppe), Aralkoxy (z.B. eine Mono-, Di- oder Triphe-nyl-niedrig-alkoxygruppe, wie eine Diphenylmethoxy- oder Tri-phenylmethoxygruppe) oder Aryloxy (z.B. eine Phenoxygrup-pe) ist; und m und n jeweils 0 oder 1 bedeuten, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel h h cooh a
0. (ch_) c. (ch?) . co. nrc Z m « L n j worin R, Ra, Rb, R°, Rd, m und n wie vorstehend definiert sind und P ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder eine organische Gruppe der im Anspruch 1 bzw. nachfolgend gegebenen Formeln bedeutet. Diese Verbindungen sind syn-Isomere oder liegen als Mischungen von syn-und anti-Isomeren mit zumindest 75% des syn-Isomeren, vorzugsweise zumindest 90% des syn-Isomeren vor.
Die antibiotischen Verbindungen der Formel I können zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, die durch pathoge-ne Bakterien bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden, wie von Infektionen des Atmungssystems und des Harnsystems verwendet werden.
Diese Verbindungen zeigen insbesondere, wenn Rc Wasserstoff bedeutet und Rd Hydroxy, Methoxy, Äthoxy oder Phen-oxy, bedeutet, ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum. Die Verbindungen besitzen eine Aktivität gegenüber Mikroorganismen, die ß-Lactamasen bilden und besitzen auch eine sehr hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von einem breiten Bereich an Gramnegativen Organismen gebildet werden.
Es zeigte sich, dass die Verbindungen eine gute Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern von Enterobacteriaceae (z.B. Stämmen von Escherichia coli, Klebsiella aerogenes und Proteus mirabilis) besitzen.
Verbindungen, worin zumindest einer der Reste Ra und Rb eine andere Bedeutung als diejenige von Wasserstoff besitzt, zeigten auch eine Aktivität gegenüber Pseudomonas Organismen, z.B. gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa.
Die Verbindungen sind derart definiert, dass sie die syn-isomere Form hinsichtlich der Konfiguration der Gruppe
Ra
I
0.(CH2)m.C.(CH2)n.C0.NRc I I
Rb Rd unter Bezugnahme auf die Carboxamidgruppe aufweisen. Vorliegend wird die syn-Konfiguration strukturell als
R.C.CO.NH-
11 Ra
\0.(CH2)m.C ,(CH2)n.CO.NRc I I
Rb Rd bezeichnet, wobei diese Konfiguration unter Zugrundelegung der Arbeit von Ahmad und Spenser in Can. J. Chem., 1961,39, 1340, zugeordnet wird. Wie vorstehend angegeben, können die Verbindungen als Mischungen von syn- und anti-Isomeren vorliegen, vorausgesetzt, dass derartige Mischungen zumindest 75% des syn-Isomeren, vorzugsweise zumindest 90% des syn-Isomeren enthalten. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Verbindungen syn-Isomere sind, die im wesentlichen von dem entsprechenden anti-Isomeren frei sind.
Nicht toxische Derivate sind solche, die in der Dosierung, in der sie verabreicht werden, physiologisch annehmbar sind. Derartige Derivate können z.B. Salze, biologisch annehmbare Ester, 1-Oxide und Solvate (insbesondere Hydrate) umfassen. Es ist ersichtlich, dass, wenn Ra oder Rb Carboxy bedeutet, Derivate, wie die Salze und Ester durch Umsetzung von entweder einer oder von beiden der Carboxygruppen, die in derartigen Verbindungen der Formel I vorliegen, gebildet werden können.
Nicht toxische Salze, die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden können, umfassen Salze von anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalze); Salze von organischen Basen (z.B. Procain-, Phenyläthylbenzyl-amin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanol-amin-, Triäthanolamin- und N-Methylglucosaminsalze); und sofern geeignet, Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Toluol-p-sulfonsäure und Methansulfonsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die z.B. mit einem Polystyrolharz oder mit einem quervernetzten Polystyrol-divinylbenzol-Mischpolymeri-satharz, das Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder sofern geeignet, Sulfonsäuregruppen enthält, oder wiederum sofern geeignet, mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz, z.B. einem Polyacrylsäureharz gebildet werden. Im allgemeinen ist die Verwendung von in hohem Ausmass löslichen Salzen mit Basen (z.B. Alkalimetallsalzen, wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel I bei therapeutischen Anwendungen aufgrund der raschen Verteilung derartiger Salze in dem Körper nach der Verabreichung vorteilhaft. Sind jedoch unlösliche Salze der Verbindungen I bei einer speziellen Anwendung, z.B. für
5
10
15
20
25
30
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die Verwendung in Depot-Präparaten erwünscht, so können derartige Salze in herkömmlicher Weise, z.B. mit geeigneten organischen Aminen, gebildet werden.
Biologisch annehmbare metabolisch labile Esterderivate, die aus Verbindungen der Formel I gebildet werden können, umfassen z.B. Acyloxymethylester, z.B. niedrig-Alkanoyloxy-methylester, wie Acetoxymethyl-, Acetoxyäthyl- oder Pivaloyl-oxymethylester.
Es ist ersichtlich, dass wenn Ra und Rb in den vorstehenden Formeln verschieden sind, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum aufweisen kann. Erfin-dungsgemässe Verbindungen, in denen Ra und Rb verschieden sind, können somit diastereomer sein. Die Erfindung umfasst die Herstellung der einzelnen Diastereomeren derartiger Verbindungen sowie deren Mischungen.
Die Cephalosporin-Antibiotika der Formel I können in der 3 -Stellung unsubstituiert sein oder können in dieser Stellung irgendeinen der zahlreichen Substituenten enthalten, die in der Literatur für die Cephalosporinverbindungen beschrieben sind, wobei das kennzeichnende Merkmal der Erfindung die Natur der 7ß-Acylamidogruppe ist.
In der vorstehenden Formel I bedeutet P eine Gruppe der Formel
-XQ
worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Q Ci_4~Alkyl (z.B. Methyl oder Äthyl), C^-Alkenyl (z.B. Vinyl oder Propinyl) oder Aryl-C^-alkyl (z.B. Phenyl-CM-alkyl, wie Benzyl) darstellt.
Ferner bedeutet P eine Gruppe der Formel
-CH=C\ \
-R1
R2
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Carboxy, Cyano, C^-Alkoxy-carbonyl (z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl) und Q^-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl oder N-Propyl). Spezielle substituierte Vinylgruppen der obigen Formel umfassen 2-Carboxyvinyl, 2-Methoxycarbonylvinyl, 2-Äthoxycarbonylvi-nyl und 2-Cyano vinyl.
P bedeutet auch eine unsubstituierte oder substituierte Methylgruppe, die durch die Formel
-CH2Y
dargestellt wird, worin Y ein Wasserstoffatom oder den Rest eines Stickstoff-Nukleophilen bedeutet. Letzteres ist ein Tri-(C^-alkyty-amin, wie Triäthylamin, oder ein heterocyclisches tertiäres Amin. Die heterocyclischen tertiären Amine können gewünschtenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome zusätzlich zu dem basischen Stickstoff atom enthalten und können substituiert oder unsubstituiert sein. Die heterocyclischen tertiären Amine können somit z.B. sein: Pyridin, Pyrimidin, Pyrdazin, Pyrazin, Pyrazol, Imidazol, Triazol oder Thiazol; ein kondensiertes bi- oder polycyclisches Analoges irgendeines dieser He-terocyclen, z.B. Purin oder Benzotriazol; und irgendeines der vorstehenden Amine, substituiert durch ein oder mehrere aliphatische (z.B. C^-niedrig-Alkyl wie Methyl), araliphatische (z.B. Phenyl-niedrig-alkyl wie Benzyl), niedrig-Alkoxymethyl-(z.B. Methoxymethyl), Acyloxymethyl- (z.B. niedrig-Alkanoyl-oxymethyl wie Acetoxymethyl), Acyl- (z.B. Formyl oder Ace-tyl), Acyloxy- (z.B. niedrig-Alkanoyloxy wie Acetoxy), Carboxy-, veresterte Carboxy- (z.B. niedrig-Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl), Carboxy-niedrig-alkyl- (z.B. Carboxy-methyl), Sulfo-, niedrig-Alkoxy- (z.B. Methoxy), Aralkoxy-
5 637139
(z.B. Benzyloxy), Alkylthio- (z.B. Methylthio), Cyano-, Hydroxy-, Carbamoyl-, N-Mono-niedrig-alkylcarbamoyl- (z.B. N-Methylcarbamoyl), N,N-Di-niedrig-alkylcarbamoyl- (z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl), N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-carb-5 amoyl- (z.B. N-(Hydroxyäthyl)-carbamoyl) oder Carbamoyl-niedrig-alkyl- (z.B. Carbamoylmethyl)-Gruppen. Beispiele für Y-Gruppen, die aus heterocyclischen tertiären Amino-Nukleo-philen des vorstehenden Typs erhalten werden können, umfassen Pyridinium, 3- und 4-Carbamoylpyridinium, 3-Carboxyme-10 thylpyridinium, 3-Sulfopyridinium, Thiazol-3-yl, Pyrazol-l-yl, Pyridazinium und Benzotriazol-l-yl.
Eine weitere Bedeutung des Symbols Y ist ein Azid, z.B. Alkalimetallazide wie Natriumazid.
Ferner stellt die Gruppe Y eine Aminogruppe oder eine 15 Acylamidogruppe dar. Verbindungen, in denen Y eine Aminogruppe ist, können von der entsprechenden Verbindung, in der Y eine Azidogruppe ist, durch Reduktion abgeleitet werden. Verbindungen, in denen Y eine Acylamidogruppe ist, können durch Acylierung einer Verbindung, in der Y Amino bedeutet, 2o abgeleitet werden.
Ferner bedeutet Y auch ein Derivat, erhalten durch Umsetzung einer Verbindung, in der Y eine Azidogruppe darstellt, mit einem acetylenischen, äthylenischen oder Cyanodipolarophil. 25 Acetylenische Dipolarophile können mit der Struktur
R3. C=C.R4
dargestellt werden, worin R3 und R4, die gleich oder verschie-30 den sein können, Atome, z.B. Wasserstoffatome oder Gruppen sind.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, dass zumindest einer der Reste R3 und R4 eine elektronegative Natur besitzt. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Cyano, C02R5, COR5 (worin 35 R5 z.B. Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Aryl, niedrig-Aralkyl, Amino oder substituiertes Amino, z.B. Monomethyl oder Dimethyl-amino ist) und Trihalogenmethyl, z.B. Trifluormethyl.
Sind R3 und R4 diskrete Atome oder Gruppen, die identisch sind, so erhält man eine einzige Verbindung bei der Umsetzung 40 mit dem Azidocephalosporin. Sind sie verschieden, so erhält man im allgemeinen eine Mischung von Stellungsisomeren.
Äthylenische Dipolarophile können mit der Struktur
45
6 p8
/>c = <
y V
dargestellt werden, worin R6, R7, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen sind. Eine oder so mehrere der Gruppen R6 bis R9 weist vorzugsweise eine elektronegative Natur auf. Derartige Gruppen umfassen z.B. Cyano und Gruppen der Formel C02R5 und -COR5 (worin R5 wie vorstehend definiert ist). R6 und R8 können zusammen eine cyclische Struktur, z.B. eine carbocyclische Struktur bilden. Bei-55 spiele für carbocyclische äthylenische Dipolarophile umfassen Norbornene und Benzochinon. Beispiele für nicht-cyclische äthylenische Dipolarophile umfassen Dicyanoäthylen und nied-rig-Mono- und Dialkoxycarbonyläthylene.
Einer oder mehrere der Reste R6, R7, R8 und R9 können 60 gewünschtenfalls elektropositiv sein.
Cyanoverbindungen, insbesondere diejenigen, die durch elektronegative Gruppen aktiviert sind, können als Cyanodipo-65 larophile wirken. Beispiele für derartige Dipolarophile umfassen niedrig-Alkoxycarbonylcyanide und Cyanogen (Dicyan).
Y bedeutet ferner eine Gruppe der Formel
637 139
RIO
I
-ch2.c .co.r12 I
R11
worin R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff; Cyano; niedrig-Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch beispielsweise Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylamino; Carboxy; niedrig-Alkoxycarbonyl; Mono- oder Diaryl-niedrig-alkoxycarbonyl; niedrig-Alkylcar-bonyl; Aryl-niedrig-alkyl oder C5- oder C6-Cycloalkyl und R12 ausgewählt ist unter Wasserstoff; niedrig-Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl; Phenyl; substituiertem Phenyl; Aryl-niedrig-alkyl; niedrig-Alkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy; oder niedrig-Aral-koxy, z.B. Benzyloxy und 4-Nitrobenzyloxy.
Y bedeutet ferner auch den Rest eines Schwefelnukleo-philen.
Beispiele für Schwefelnukleophile umfassen Thioharnstoffe einschliesslich von aliphatisch, aromatisch, araliphatisch, alicy-clisch und heterocyclisch substituierten Thioharnstoffen; Di-thiocarbamate; aromatische, aliphatische und cyclische Thio-amide, z.B. Thioacetamid und Thiosemicarbazid; Thiosulfate; Thiole; Thiophenole; Thiosäuren, z.B. Thiobenzosäure oder Thiopicolinsäure; und Dithiosäuren.
Eine Klasse an Schwefelnukleophilen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel: R13.S(0)nH, worin R13 eine aliphatische, z.B. niedrig-Alkyl- wie Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl-gruppe; eine alicyclische, z.B. niedrig-Cycloalkyl-, wie Cyclo-hexyl- oder Cyclopentylgruppe; eine aromatische z.B. C&_n-mono- oder bicyclische carbocyclische Aryl- wie Phenyl- oder Naphthylgruppe; eine aliphatische, z.B. Phenyl-niedrig- (z.B. Cj^j) alkyl-, wie Benzylgruppe; oder eine heterocyclische Gruppe und n 0,1 oder 2 bedeutet. Eine bevorzugte Klasse an Nu-kleophilen, die unter die obige Formel fallen, ist diejenige der allgemeinen Formel R14 SH, worin R14 eine aliphatische, z.B. niedrig-Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl- oder eine niedrig-Alkanoyl-, wie Acetyl-; eine araliphatische, z.B. Phe-nyl-niedrig-Alkyl-, wie Benzyl- oder Phenäthyl- oder eine substituierte Phenyl-niedrig-alkyl-; eine alicyclische, z.B. Cycloal-kyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-; eine aromatische, z.B. Phenyl-, substituierte Phenyl- oder eine heterocyclische Gruppe mit zumindest einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ist, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter O, N und S besitzt. Derartige heterocyclische Gruppen R14 können substituiert sein und Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen umfassen Thiadiazolyl, z.B. 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl; Diazolyl; Triazolyl, z.B. Triazol-4-yl; Tetrazolyl, z.B. l-Methyltetrazol-5-yl, l-Äthyltetrazol-5-yl, l-Phenyltetrazol-5-yl; oder 1-Carb-oxymethyltetrazol-5-yl; Thiazolyl; Thiatriazolyl; Oxazolyl; Oxadiazolyl, z.B. 2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl; Pyridyl, z.B. N-Methylpyrid-2-yl; Pyrimidyl; kondensierte heterocyclische Ringsysteme, wie Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazo-lyl, wie Benzothiazol-2-yl, Triazolopyridyl oder Purinyl; und substituierte Versionen derartiger kondensierter Ringsysteme, z.B. Nitrobenzothiazol-2-yl, wie 5- oder 6-Nitrobenzothiazol-2-
yi-
Y bedeutet ferner auch den Rest eines Sauerstoffnukleo-philen.
Beispiele für Sauerstofìnukleophile umfassen Wasser; Alkohole, z.B. Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol; und niedrige Alkan- und Alkensäuren.
Die Bezeichnung «Sauerstoffnukleophiles» umfasst somit Verbindungen der folgenden Formel:
RlsOH
worin die Gruppe R15 niedrig-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Pro-pyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl); niedrig-Alkenyl (z.B. AI-lyl); niedrig-Alkinyl (z.B. Propinyl); niedrig-Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl); niedrig-Cycloalkyl-s niedrig-alkyl (z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexyläthyl); Aryl (z.B. Phenyl oder Naphthyl), Aryl-nied-rig-alkyl (z.B. Benzyl); eine heterocyclische Gruppe (z.B. eine heterocyclische Gruppe wie für R14 definiert, wie N-Methylpy-rid-2-yl); eine heterocyclische niedrig-Alkylgruppe (z.B. Furfu-lo ryl); oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert beispielsweise durch ein oder mehrere niedrig-Alkoxy- (z.B. Methoxy oder Äthoxy), niedrig-Alkylthio- (z.B. Methylthio oder Äthylthio), Halogen- (Chlor, Brom, Jod oder Fluor), niedrig-Alkyl- (z.B. Methyl oder Äthyl), Nitro-, Hydroxy-, Acyloxy-, Carboxy-, i5 Carbalkoxy-, niedrig-Alkylcarbonyl-, niedrig-Alkylsulfonyl-, niedrig-Alkoxysulfonyl-, Amino-, niedrig-Alkylamino- oder Acylaminogruppen sein kann.
Ist das Nukleophile Wasser, so erhält man 3-Hydroxyme-thylcephalosporinverbindungen. Derartige 3-Hydroxymethyl-20 Verbindungen und deren nicht-toxische Derivate können eine antibakterielle Aktivität zeigen und es ist erwähnenswert, dass sie Metabolite der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin P Acetoxymethyl bedeutet, sein können. 3-Hydroxymethyl-cephalosporine können acyliert werden, um Derivate zu bilden, 25 die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie die Gruppe 3-CHz. O.CO.R16 oder 3-CH2O.CO.AR17 besitzen, worin A = O, S oder NH ist, R16 eine organische Gruppe bedeutet und R17 Wasserstoff oder eine organische Gruppe ist.
Die Gruppe R16CO- oder R17A.CO- kann unter einer brei-30 ten Klasse an derartigen in der Literatur beschriebenen Gruppen ausgewählt sein und bis zu 20 Kohlenstoff atome aufweisen. R16 und sofern geeignet, R17 können jeweils eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine derartige Gruppe mit ein oder mehreren Substituenten-Atomen oder -Gruppen sein und ausgewählt sein 35 unter der folgenden Liste, die nicht erschöpfend sein soll:
(i) CnH2n+1, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7, z.B. 1 bis 4 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein oder substituiert sein durch 40 Cyano, Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxy-carbonyl (HOOC.CO), Halogen (z.B. Chlor, Brom oder Jod) oder Amino. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, sec-Butyl und 2-Chloräthyl.
45 (ii) CnH2n_ x, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet; die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Vinyl und Propinyl.
50 (iü) R18, worin R18 carbocyclisches Aryl (z.B. C6_i2-mono-oder bicyclisches carbocyclisches Aryl), heterocyclisches Aryl (z.B. enthaltend einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit zumindest einem der Atome O, N und S), niedrig-Cycloalkyl, substituiertes Aryl und substituiertes Cycloalkyl ist. Beispiele für diese 55 Gruppe umfassen Phenyl; substituiertes Phenyl, z.B. Hydroxy-phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Tolyl, Nitrophenyl, Ami-nophenyl, Methoxyphenyl oder Methylthiophenyl; Thien-2-und -3-yl; Pyridyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl; Cyclopropyl; Syd-non; Naphthyl; und substituiertes Naphthyl, z.B. 2-Äthoxy-60 naphthyl.
(iv) R18(CH2)m, worin R18 die vorstehend unter (iii) angegebene Bedeutung besitzt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Beispiele für diese Gruppe umfassen Methyl, Äthyl oder Butyl, substituiert durch die verschiedenen speziellen unter 65 (iii) angegebenen R18-Gruppen, z.B. niedrig-Cycloalkyl, CM-Alkyl und carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-Ci^-al-kyl, wie Benzyl und die geeigneten substituierten Benzyl-gruppen.
7
637139
Substituenten in 3-StelIung des obigen Typs umfassen somit niedrig-Alkanoyloxymethylgruppen, wie Acetoxymethyl und Isobutyryloxymethyl, niedrig-Alkenoyloxymethylgruppen, wie Crotonyloxymethyl; Aroyloxymethylgruppen, wie Benzoyloxy-methyl; Carbamoyloxymethyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamoyl-oxymethyl, wie N-Methylcarbamoyloxymethyl und N-(HaIo-genalkyl)-carbamoyloxymethyl, wie N-(2-Chloräthyl)-carb-amoyloxymethyl.
Eine weitere wichtige Klasse an Cephalosporinverbindungen sind diejenigen, die die Gruppe 3-CH2HaI besitzen, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Derartige Verbindungen können primär von Wert als Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung von aktiven Cephalosporinverbindungen durch Austausch des Halogenatoms durch ein Nukleophi-les, z.B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel enthaltendes Nukleophiles wie vorstehend beschrieben sein.
Die Bezeichnung «niedrig», wie sie vorliegend verwendet wird, um aliphatische Gruppen zu kennzeichnen, bedeutet,
wenn nicht anders angegeben, dass diese Gruppe bis zu 6 Koh-lenstoffatome enthalten kann. Die Bezeichnung «niedrig», wie sie zur Kennzeichnung von cycloaliphatischen Gruppen verwendet wird, zeigt an, dass die Gruppe 3 bis 7 (z.B. 5 bis 7) Kohlen-stoffatome enthalten kann.
Eine Klasse an bevorzugten Cephalosporinantibiotika der Formel I umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel bilität. Ein kennzeichnendes Merkmal der Verbindungen ist ihre hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Escherichia coli, Klebsiella aerogenes und Proteus mirabilis.
Eine weitere Klasse an bevorzugten Cephalosporin-Anti-5 biotika umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel h h
R.C.CO.NH
10 1}
n
(IIa)
h h
R.C.CO.NH
W (n)
V R 0^
\ I
0CC0NRe
15 'h ' f
R R
worin R, W, Re und Rf wie vorstehend definiert sind und Rg Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Phenyl bedeutet und Rh Was-
2o serstoff, Carboxy und bevorzugter eine Gruppe wie für Rg definiert, bedeutet; oder Rg und Rh zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutyliden-, Cy-clopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe bilden, sowie deren nicht-toxische Derivate.
25 Diese Verbindungen zeigen ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum, verbunden mit einer ß-Lactamase-Stabilität. Ein kennzeichnendes Merkmal dieser Verbindungen beruht auf ihrer Aktivität gegenüber Pseudomonas-Organismen, wie Stämmen von Pseudomonas aeruginosa.
30 Der Stand der Technik inbezug auf Herstellungsverfahren kann u.a. durch die britische Patentschrift 1 399 086 veranschaulicht werden.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
0CH2C0NR
CHOR
h h
R
h2n_
40
worin R wie vorstehend definiert sit, Re ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Rf eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Phenoxy-, Diphenylmethoxy- oderTriphenylmeth-oxygruppe bedeutet und W ausgewählt ist unter:
i) Acetoxymethyl,
ii) Carbamoyloxymethyl,
iii) N-Methylcarbamoyloxymethyl,
iv) der Gruppe -GH2G, worin G den Rest eines Stickstoffnu-kleophilen darstellt, ausgewählt unter Verbindungen der Formel r
-n.
b
(in)
0
c00r
19
worin Rg Wasserstoff, Carbamoyl, Carboxymethyl oder Sulfo bedeutet, und Pyridazin und v) der Gruppe -CH2SRW, worin Rw ausgewählt ist unter Pyridyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadia-zolyl und substituierten (z.B. niedrig-Alkyl- oder Phenyl-substi-tuierten) Versionen dieser Gruppen, wie l-Methyltetrazol-5-yl, l-Phenyltetrazol-5-yl; l-Carboxymethyltetrazol-5-yl, 5-Me-thyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl und 5-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl, und deren nicht toxische Derivate.
Diese Verbindungen zeigen ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum, verbunden mit einer hohen ß-Lactamase-Sta-
worin P wie vorstehend definiert ist; B S oder S —» O (a- oder ß-) bedeutet; R19 Wasserstoff oder eine Carboxyl blockierende Gruppe, z.B. den Rest eines Ester bildenden aliphatischen oder aliphatischen Alkohols oder eines Ester bildenden Phenols, so Silanols oder Stannanols (wobei dieser Alkohol, dieses Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält) oder eine symmetrische oder gemischte Anhydridgruppe, abgeleitet von einer geeigneten Säure, bedeutet; und die gestrichelte die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindende Linie an-55 gibt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist, oder ein Salz, z.B. ein Säureadditionssalz, wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Me-thansulfonat oder Tosylat oder ein N-silyliertes Derivat hiervon, mit dem syn-Isomeren oder einer Mischung des syn- und antico Isomeren einer Säure der Formel:
65
R.C.COOH
II
N Ra
I
Ö.(CH2)m.C .(CH2)n.CO.NRc I I
Rb Rd
\
(IV)
637 139 8
worin R, Ra, Rb, Rc, m und n wie vorstehend definiert sind und dium, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetoni-Rd niedrig-Alkoxy, Aralkoxy oder Aryloxy bedeutet, oder mit tril durchgeführt.
einem derselben entsprechenden Acylierungsmittel kondensiert Die Acylierung kann mit anderen Amid bildenden Deriva-und allfällig vorhandene Carboxyl-blockierende Gruppen ab- ten der Säuren der Formel IV, wie z.B. einem symmetrischen spaltet. Danach kann man gewünschtenfalls eine der folgenden s Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. mit Pivalin-Reaktionen in jeder geeigneten Reihenfolge durchführen: säure oder gebildet mit einem Halogenformiat, wie niedrig-Al-
1) die Umwandlung des erhaltenen Produkts, worin Rd eine kylhalogenformiat) durchgeführt werden. Das gemischte oder spaltbare niedrig-Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe be- symmetrische Anhydrid kann in situ gebildet werden; so kann deutet, in eine Verbindung, worin Rd Hydroxy bedeutet, z.B. ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äth-
2) die Entacylierung einer 3-AcyloxymethylVerbindung, um io oxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin gebildet werden, eine 3-Hydroxymethylverbindung zu bilden, Es ist ersichtlich, dass bei den Verfahren zur Herstellung
3) die Acylierung einer 3-Hydroxymethylverbindung, um von Verbindungen der Formel I, worin Ra und Rb Carboxy eine 3-Acyloxymethylverbindung zu bilden, bedeuten, es in vielen Fällen notwendig ist, die Carboxygruppe
4) die Carbamoylierung einer 3-Hydroxymethylverbindung, beispielsweise durch Substitution mit einer Carboxyl blockie-um eine unsubstituierte oder substituierte 3-Carbamoyloxyme- 15 renden Gruppe, z.B. einer Gruppe wie sie vorstehend im Zu-thylverbindung zu bilden, sammenhang mit R19 definiert wurde, zu schützen.
5) die Umwandlung einer erhaltenen Carbonsäure in einen Jegliche Umwandlungen der Substituenten in der 3-Stel-nicht toxischen Ester mittels eines Veresterungsmittels lung, die bei der Herstellung von speziellen Verbindungen der und schliesslich die Isolierung des gewünschten Produktes Formel I erforderlich sein können, können z.B. nach in der der Formel I oder eines nicht toxischen Salzes desselben, erfor- 20 Literatur beschriebenen Methoden durchgeführt werden, derlichenfalls nach Trennung der Isomeren. So können z.B. Verbindungen, die in der 3-Stellung durch
Nicht toxische Salze der Verbindungen der Formel I können eine Gruppe in jeder herkömmlichen Weise, beispielsweise nach aus dem
Stand der Technik gut bekannten Methoden gebildet werden. -CH2Y
So können Salze von Basen durch Umsetzung der Cephalospo- 25
rinsäure mit Natrium-2-äthylhexanoat oder Kalium-2-äthylhe- substituiert sind, worin Y eine Äther- oder Thioäthergruppe xanoat gebildet werden. Biologisch annehmbare Ester können oder ein Halogenatom bedeutet, hergestellt werden, wie es in unter Verwendung herkömmlicher Veresterungsmittel herge- den britischen Patentschriften 1 241 656,1 241 657,1 277 415 stellt werden. 1-Oxide können durch Behandlung des entspre- und 1 279 402 beschrieben ist. Verbindungen, worin Y den chenden Cephalosporinsulfids mit einem geeigneten Oxida- 30 Rest eines Nukleophilen bedeutet, können auch durch Umset-tionsmittel, z.B. mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Per- zung einer 3-Acetoxymethyl-cephalosporinverbindung mit ei-essigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure nem Nukleophilen, z.B. Pyridin oder einem anderen tertiären oder mit t-Butylhypochlorit gebildet werden, wobei dieses letzt- Amin, wie es in der britischen Patentschrift 912 541 beschrie-genannte Reagens zweckmässigerweise in Anwesenheit einer ben ist; einem über Schwefel verknüpfenden, über Stickstoff schwachen Base wie Pyridin verwendet wird. 35 verknüpfenden oder anorganischen Nukleophilen, wie es in der
Acylierungsmittel, die bei der Herstellung von Verbindun- britischen Patentschrift 1012 943 beschrieben ist; einem über gen der Formel I verwendet werden können, umfassen Säureha- Schwefel verknüpfenden Nukleophilen, wie es in den britischen logenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige Patentschriften 1 059 562,1 101 423, und 1 206 305 beschrie-Acylierungsmittel können hergestellt werden, indem man eine ben ist; oder einem über Stickstoff verknüpfenden Nukleophi-Säure (IV) oder ein Salz derselben mit einem Halogenierungs- 4() len, wie es in dem britischen Patentschriften 1 030 630,
mittel, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxa- 1 082 943 und 1 082 972 beschrieben ist, hergestellt werden, lylchlorid umsetzt. Verbindungen, worin Y ein Derivat eines Restes eines Nukleo-
Die Behandlung des Natrium-, Kalium- oder Triäthylam- philen bedeutet, z.B. worin Y eine Amino- oder Acylamido-moniumsalzes der Säure IV mit Oxalylchlorid ist insoweit vor- gruppe, abgeleitet von einer Azidogruppe darstellt, können her-teilhaft, als unter diesen Bedingungen eine Isomerisierung mini- 45 gestellt werden, wie es in den britischen Patentschriften mal ist. 1 057 883 und 1211 694 beschrieben ist, wobei diese Patent-
Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden Schriften auch die Umsetzung von Verbindungen, in denen Y können in wässrigen und nicht-wässrigen Reaktionsmedien ge- Azido bedeutet, mit einem Dipolarophilen beschreiben. Ver-eigneterweise bei Temperaturen von — 50 bis + 50 °C, Vorzugs- bindungen, worin Y den Rest eines Nukleophilen bedeutet, weise — 20 bis + 30 °C, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines so können auch durch Umsetzung eines 3-HaIogenmethyl-cepha-säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Geeignete Reak- losporins mit irgendeinem der in den vorstehend angegebenen tionsmedien umfassen wässrige Ketone, wie wässriges Aceton, Literaturstellen beschriebenen Nukleophilen hergestellt wer-Ester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie den, wobei ein derartiges Verfahren in der britischen Patent-Methylenchlorid, Amide wie Dimethylacetamid, Nitrile wie schrift 1 241 657 beschrieben ist oder durch Umsetzung eines Acetonitril oder Mischungen von zwei oder mehreren dieser " 55 3-Halogenmethylcephalosporinsulfoxids mit irgendeinem der in Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen ter- den vorstehenden Literaturstellen beschriebenen Nukleophilen, tiäre Amine (z.B. Triäthylamin oder Dimethylanilin), anorgani- wobei ein derartiges Verfahren in der britischen Patentschrift sehe Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) 1 326 531 beschrieben ist. Der Inhalt der vorstehend genannten und Oxirane, wie niedrig-l,2-Alkylenoxid (z.B. Äthylenoxid britischen Patentschriften ist vorliegend durch Bezugnahme mit oder Propylenoxid), die den bei der Acylierungsreaktion freige- so umfasst.
setzten Halogenwasserstoff binden. Verbindungen, die einen 3-Substituenten
Die Säuren der Formel IV können als solche als Acylierungsmittel bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I -CH2Y verwendet werden. Acylierungen unter Verwendung von Säuren IV werden gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Konden- <>5 besitzen, worin Y eine Hydroxygruppe bedeutet, können nach sierungsmittels, z.B. eines Carbodiimids wie N,N'-Dicyclohex- den in den britischen Patentschriften 1 121 308,1 399 086 und ylcarbodiimid durchgeführt. Acylierungsreaktionen dieses Typs 1 474 519 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
werden gewünschtenfalls in einem wasserfreien Reaktionsme- Wenn Y ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) be-
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deutet, so können Ceph-3-em-Ausgangsverbindungen durch Halogenierung eines 7ß-Acylamido-3-methyIceph-3-em-4-carbonsäureester-lß-oxids, woran sich eine Reduktion der lß-Oxidgruppe zu einem späteren Zeitpunkt in der Reaktionsfolge anschliesst, wie es in der britischen Patentschrift 1 326 531 beschrieben ist, hergestellt werden. Die entsprechenden Ceph-
2-em-Verbindungen können nach der in der veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 6 902 013 beschriebenen Methode durch Umsetzung einer 3-Methyl-ceph-2-em-Verbin-dung mit N-Bromsuccinimid unter Erzielung der entsprechenden 3-Brommethylceph-2-em-Verbindung hergestellt werden.
Die Carbamoylierung der 3-Hydroxymethylverbindungen kann nach herkömmlichen Methoden erfolgen. So kann z.B. ein
3-Hydroxymethylcephalosporin mit einem Isocyanat der Formel R'.NCO (worin R' eine labile Substituentengruppe oder eine Alkylgruppe bedeutet) umgesetzt werden, um eine Verbindung zu ergeben, die einen Substituenten in 3-Stellung der Formel -CH2O.CONHRi enthält (worin Rl die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt). Ist R' ein labiler Substituent, so kann dieser Substituent gewünschtenfalls anschliessend z.B. durch Hydrolyse unter Bildung einer 3-CarbamoyIoxymethylgruppe abgespalten werden. Labile Gruppen R1, die leicht durch anschliessende Behandlung spaltbar sind, umfassen Chlorsulfonyl-und Bromsulf onyl-; halogenierte niedrig- Alkanoylgruppen, wie Dichloracetyl und Trichloracetyl und halogenierte niedrig-Alk-oxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Diese labilen R'-Gruppen können im allgemeinen durch sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse (z.B. durch basisch katalysierte Hydrolyse unter Verwendung von Natriumbicarbonat) gespalten werden.
Verbindungen mit einer Vinyl- oder substituierten Vinyl-gruppe in 3-Stellung können nach der in der belgischen Patentschrift 761 897 beschriebenen Methode erhalten werden.
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Produkt kann gewünschtenfalls in eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Rd Hydroxy bedeutet, beispielsweise durch Säure-, Base- oder enzymatisch katalysierte Hydrolyse, umgewandelt werden. Für diese Umwandlung sind Verbindungen der Formel I, worin Rd Diphenylmethoxy, Benzyloxy, t-Butoxy oder p-Nitrobenzyloxy bedeutet, besonders bevorzugt.
Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann oxidiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-l-oxid zu ergeben, wie z.B. durch Umsetzung mit einer Persäure, wie vorstehend erwähnt. Das erhaltene Sulfoxid kann gewünschtenfalls anschliessend wie nachstehend beschrieben, reduziert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.
Wird eine Verbindung erhalten, in der B^S —» O bedeutet, so kann diese in das entsprechende Sulfid beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxy-sulfoniumsalzes, hergestellt in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid im Fall eines Acetoxysulfoniumsalzes, übergeführt werden, wobei die Reduktion z.B. mit Natriumdi-thionit oder mit Jodidionen wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethyl-acetamid durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von — 20 bis +50 °C erfolgen.
Wird eine Verbindung der Formel I als Mischung der Isomeren erhalten, so kann das syn-Isomere beispielsweise nach herkömmlichen Methoden, wie durch Kristallisation oder Chromatographie erhalten werden.
Ausgangsmaterialien der Formel III, worin P Wasserstoff bedeutet, können z.B. nach den in der belgischen Patentschrift 774 480 und der französischen Patentschrift 2 165 834 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel III, worin P ein Halogenatom bedeutet (wie Fluor, Chlor oder Brom), können z.B. wie es in der DT-OS 24 08 686 beschrieben ist, hergestellt werden.
Die Säuren der Formel IV und die ihnen entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride sind neu.
Für die Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss der 5 Erfindung werden bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel IV und denen entsprechende Säurehalogenide und -anhydride in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen der syn-Isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren mit zumindest 90% des syn-Isomeren verwendet.
io Die Säuren IV können durch Verätherung einer Säure der Formel
R.C .COOH
(VI)
OH
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra
I
T.(CH2)m.C.(CH2)n.CO.NRc
I I
; Rb Rd
(VII)
worin Ra, Rb, Rc, m und n wie vorstehend definiert sind, Rd niedrig-Alkoxy, Aralkoxy oder Aryloxy bedeutet und T Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod; Sulfat; oder Sulfonat, wie Tosy-30 lat bedeutet, hergestellt werden. Die Trennung der Isomeren kann entweder vor oder nach der Verätherung erfolgen. Die Verätherungsreaktion wird gewünschtenfalls in Anwesenheit einer Base, z.B. von Kalium-t-butylat oder Natriumhydrid durchgeführt und vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, 35 z.B. Dimethylsulfoxid oder einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem N,N-disubstituierten Amid, wie Dimethylformamid. Unter diesen Bedingungen bleibt die Konfiguration der Oximinogruppe im wesentlichen durch die Verätherungsreaktion unverändert. Dieses Verfahren 40 ist insbesondere bei der Herstellung von Säuren IV, worin sowohl Ra als auch Rb Wasserstoff bedeuten, anwendbar.
Die Säuren IV können auch durch Umsetzung einer Säure der Formel VI wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel
45
Ra
I
T.(CH2)ra.C.(CH2)„.COOR2°
I
50 Rb
(VIII)
worin Ra, Rb, T, m und n wie vorstehend definiert sind und R20 eine Carboxyl blockierende Gruppe, z.B. eine niedrig-Alkylgruppe, wie Methyl oder Äthyl darstellt, beispielsweise unter 55 Verwendung von Bedingungen, die den vorstehend für die Reaktion der Verbindungen VI und VII analog sind und Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel
R.C.COOH
60
Ra
N
\o.(CH2)m.C ,(CH2)n.COOR20
I
Rb
(IX)
mit einer Verbindung RcRd.NH, worin Rc wie vorstehend definiert ist und Rd niedrig-Alkoxy, Aralkoxy oder Aryloxy bedeutet, unter Erzielung einer Säure der Formel IV hergestellt wer
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den. Es ist ersichtlich, dass, wenn entweder Ra oder Rb eine blockierte Carboxy (z.B. niedrig-Alkoxycarbonyl)-Gruppe darstellt, diese Gruppe auch in eine Aminocarbonyl- oder N-substituierte Aminocarbonylgruppe unter den Reaktionsbedingungen übergeführt werden kann. Die Trennung der Isomeren kann bei jeder geeigneten Sutfe in der Reaktionsfolge stattfinden.
Weitere Methoden zur Herstellung von Säuren der allgemeinen Formel IV sind die folgenden:
a) Die Umsetzung einer Glyoxylsäure der Formel
R.CO.COOH
(x)
(worin R wie vorstehend definiert ist) mit einer Verbindung der Formel
H2N.O.(CH2)m.C ,(CH2)n.CONRc I I
Rb Rd
(XI)
worin Ra, Rb, Rc, m und n wie vorstehend definiert sind und Rd niedrig-Alkoxy, Aralkoxy oder Aryloxy bedeutet, und b) die Umsetzung einer Glyoxylsäure der Formel X mit einer Verbindung der Formel
Ra
!
H2N.O.(CH2)m.C .(CH2)n.COOR20
!
Rb
(XII)
worin Ra, Rb, R20, m und n wie vorstehend definiert sind, und die Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung R°RdNH. An die Umsetzung von X mit XI oder XII kann sich erforderlichenfalls eine Trennung der syn-und anti-Isomeren anschliessen.
Die Säuren der Formel IV können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride nach herkömmlichen Methoden übergeführt werden.
Die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I oder bei der Herstellung erforderlicher Ausgangsmaterialien verwendeten Carboxyl blockierenden Gruppen R19 sind gewünschtenfalls Gruppen, die leicht bei einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolge, zweckmässigerweise während der letzten Stufe, abgespalten werden können. Es kann jedoch in einigen Fällen vorteilhaft sein, biologisch annehmbare metabolisch labile Carboxyl blockierende Gruppen, wie Acyloxymethylgruppen (z.B. Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl und Pivaloyloxymethyl) zu verwenden und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein biologisch annehmbares Esterderivat einer Verbindung der Formel I zu erhalten.
Geeignete Carboxyl blockierende Gruppen sind im Stand der Technik gut bekannt, wobei eine Liste von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen in der britischen Patentschrift 1 399 086 angegeben ist. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl;niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl; und niedrig-Halogenalkoxycarbonyl-gruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxyl blok-kierende Gruppe kann anschliessend nach irgendeiner in der Literatur beschriebenen geeigneten Methode entfernt werden. Z.B. sind eine Säure-, Base- oder enzymatisch katalysierte Hydrolyse und reduktive Methoden in zahlreichen Fällen anwendbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen, z.B. die Verbindungen der Formel I und deren nicht10
toxische Derivate können für die Verabreichung auf jedem geeigneten Weg in Analogie zu anderen Antibiotika formuliert werden und die Erfindung umfasst daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die antibiotische Verbindung enthal-5 ten und für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Excipienten formuliert werden.
io Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und können in Form von Einheitsdosen in Ampullen oder in Behältnissen für Mehrfachdosen unter Zusatz eines Schutz- bzw. Konservierungsmittels dargeboten werden. Die Zusammensetzungen kön-15 nen derartige Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/ oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Wiederaufbereitung mit einem geeigneten 20 Träger, z.B. sterilem destillierten Wasser für Injektionen vor der Verwendung vorliegen.
Die antibiotischen Verbindungen können auch in einer Form dargeboten werden, die für die Absorption durch den Magen-Darm-Trakt geeignet ist, wie z.B. in Form von Tabletten 25 oder Kapseln. Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositoriengrundlagen bzw. -basen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können z.B. 30 als intramammare Präparate in entweder langwirkenden oder den Wirkstoff schnell freigebenden Basen bzw. Grundlagen formuliert werden.
Die Zusammensetzungen können 0,1 % und mehr, z.B. 0,1 bis 99%, vorzugsweise 10 bis 60% Wirkstoff in Abhängigkeit 35 von der Verabreichungsmethode enthalten. Enthalten die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg Wirkstoff. Die für die Behandlung eines Erwachsenen Menschen verwendete Dosis liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 5000 mg je Tag in Abhängigkeit 40 des Verabreichungswegs und der Häufigkeit der Verabreichung, obgleich bei der Behandlung von einigen Infektionen höhere tägliche Dosen erforderlich sein können.
Die antibiotischen Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Anti-45 biotika, beispielsweise Penicilline oder andere Cephalosporine, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Strukturen der Produkte wurden durch NMR- und IR-Spektroskopie gesichert. .
50
Herstellung!
Methylchloracetohydroxamat
Man fügte 5,04 g Natriumhydrogencarbonat zu einer Lösung von 2,51g Methoxyaminhydrochlorid in 40 ml Wasser. 55 Man fügte tropfenweise 2,40 ml Chloracetylchlorid in 20 ml Te-trahydrofuran zu der erhaltenen Lösung während 35 Minuten unter Rühren bei 0 bis 3 °C. Die Mischung wurde dann 2 Standen bei Raumtemperatur gerührt, der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 5 eingestellt und der überwiegende Teil des 60 Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck entfernt. Der pH wurde auf 5,5 eingestellt und die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und 5 mal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes öl verblieb, das unter Erzielung von 2,08 g Methylchlor-65 acetohydroxamat destilliert wurde. Siedepunkt 130 °C/20 mm Hg, vmax (CHBr3) 3360 (NH), 1690 und 1482 (CONH), 1082 cm"1 (OMe), t (DMSO d6) -1,50 (NH), 5,96 (CH2), 6,30 (OCH3).
11
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Herstellung 2
Diphenylmethylchloracetohydroxamat
Diese Verbindung wurde aus Diphenylmethoxyaminhy-drochlorid und Chloracetylchlorid nach der in Herstellung 1 beschriebenen Methode hergestellt; F = 115 bis 117 °C, vmax (CHBr3) umfassen 3400 (NH), 1692 cm"1 (CO-N), t(DMSO d6) 0,55 (NH), 2,60 (Ph) 4,01 (CHPh2), 6,02 (CH2). Ausbeute 86%.
Herstellung 3
Methyl-N-methylchloracetohydroxamat
Diese Verbindung wurde aus 0,N-DimethylhydroxyIamin-hydrochlorid und Chloracetylchlorid analog zu der in Herstellung 1 beschriebenen Weise hergestellt; Siedepunkt 116 °C (Bad)/16 mm Hg, vraax (CHBr3) umfassen 1665 cm-1 (CON-), t(CDC13), 5,72 (CH2), 6,21 (OMe), 6,75 (NMe). Ausbeute 58%.
Herstellung 4
Z-2-(Fur-2-yl)-2-(methoxycarbamoylmethoxyimino)-essigsäure Man rührte 6,73 g Kalium-t-butylat in 30 ml trockenem Di-methylsulfoxid, fügte dann 3,11 g Z-2-(Fur-2-yl)-2-hydroxy-iminoessigsäure zu der Suspension, die in einem Eisbad gekühlt wurde und rührte die Mischung 1 Stunde. Man fügte tropfenweise 2,35 g Methylchloracetohydroxamat in 2 ml Dimethylsul-foxid zu. Man rührte die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur und goss die erhaltene Lösung in 125 ml Eis und Wasser. Man stellte den pH der Mischung auf 1 ein und sättigte die Lösung mit Natriumchlorid und extrahierte mit Äthylacetat (50 + 150 + 4 X 200 ml), wobei der pH durch entsprechende Zugabe von weiterer Salzsäure bei 1 gehalten wurde. Die Äthyl-acetatlösung wurde 2 mal mit 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, danach über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei ein blassbrauner Feststoff verblieb. Das Waschen des Feststoffs mit Methylenchlorid ergab 1,56 g Titelverbindung, F = 129°C (Zersetzung). Xmax (EtOH) 272,5 nm (e 14700), vmax (Nujol) 3180 (gebundenes NH), 1753 (C02H), 1612 und 1522 cm"1 (gebundenes CONH), x (DMSO d6) 2,10,3,15, 3,30 (a-Furyl), ca. 4,45 (NH, C02H), 5,42 (CH2), 6,35 (OCH3).
Herstellung 5
Z-2-(N-Diphenylmethoxycarbamoylmethoxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure
Diese Verbindung wurde aus Diphenylmethylchloraceto-hydroxamat und Z-2-(Fur-2-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure nach der in Herstellung 4 beschriebenen Methode hergestellt; F = 138 bis 140 °C (aus Tetrachlorkohlenstoff-Methylenchlorid), Xraax (EtOH) 273,5 nm (e 13900), vraa3[ (CHBr3) 3350 (NH), ca. 3600-2100 (gebundenes OH), 1750 und 1728 (C02H), 1690 cm-1 (CONH), t(DMSO d6) umfassen 2,09,3,20 und 3,30 (a-Furyl), 2,4-2,8 (Ph), 4,00 (Ph2CH), 5,49 (CH2). Ausbeute 17%.
(a) Methyl-Z-2-(2-tert-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat
Man methylierte 4,5 g Z-2-(2-tert-Butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure in 7 ml Äther mit einer 5 ätherischen Diazomethanlösung. Die erhaltene Lösung wurde mit 2 mal 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 4,67 g Titelester erhielt.
Xmax (MeOH) 280 nm (e 16700), vmax (CHBr3), 1740, io 1730 cm"1 (-COzR), t(DMSO d6) 2,09,3,16,3,32 (Fur-2-yl), 6,08 (-C02CH3), 8,54 (-C (Me)2), 8,59 (-C02tBu).
(b) Methyl-Z-2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat
15 Man rührte 4,5 g Methyl-Z-2-(2-tert-butoxycarbonylprop-2-yl-oxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat während 30 Minuten mit 15 ml Anisol und 30 ml Trifluoressigsäure. Man dampfte die Lösung ein und löste den Rückstand in 100 ml Äthylacetat und extrahierte mit 4 mal 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlö-20 sung. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 N-Salzsäure angesäuert und mit 3 X 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 3,3 g Titelsäure erhielt. lmax (MeOH) 280 nm (e 15900), vraax (Nujol) 3600-2100 (gebundenes OH), 1750, 251710 cm"1 (C02R, C02H), x(DMSO d6) 2,1,3,12,3,3 (Fur-2-yl), 6,1 (-C02Me), 8,52 (C(Me)2).
Herstellung 6
Z-2-(Fur-2-yl)-2-(N-methoxy-N-methylcarbamoylmethoxyimi-no)-essigsäure
Diese Verbindung wurde wie in Herstellung 4 aus Methyl-N-methyl-chloracetohydroxamat hergestellt, wobei man jedoch nur 2 Mol-Äquivalente Kalium-t-butylat für 1 Mol-Äquivalent Z-2-(Fur-2-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure verwendete. t(DMSO d6), ca. 1,2 (C02H), 2,11,3,18,3,32 (a-Furyl), 5,02 (CH2); 6,29 (OMe); 6,86 (NMe). Ausbeute 92%.
Herstellung 7
Z-2-(2-N-Diphenylmethoxycarbamoyt-prop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure
(c) Methyl-Z-2-(2-N-diphenylmethoxycarbamoylprop-2-30 yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat
Man fügte tropfenweise 4,03 ml Oxalylchlorid zu einer Lösung von 10,9 gMethyI-Z-2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat und 5,94 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid unter Rühren bei 3 °C und rührte die Mischung wei-35 tere 3 Stunden bei 3 °C. Die Mischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft und mit wenig Benzol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise zu einer Mischung von 8,5 g Diphenylmethoxy-amin und 5,94 ml Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid unter 40 Rühren bei 0 °C zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden bei 20 °C gerührt. Die Mischung wurde mit 2 X 50 ml Wasser, 3 X 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 3 X 15 ml 2 N-Salzsäure und 20 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat 45 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, der Feststoff abfiltriert und das Filtrat unter Erzielung von 3,97 g des gewünschten Esters eingedampft. Xmax (EtOH), 284,5 nm (e 14300), vma)( (Nujol) 3420 (NH), (C02R), 1690 cm"1 (-CONH-), x(DMSO d6) 2,1,3,16,3,32 so (Fur-2-yl), 2,5-2,7 (Ph2C), 4,01 (Ph2CH), 6,18 (C02Me), 8,65 (C(Me)2), -0,6 (NH).
(d) Z-2-(2-N-Diphenylmethoxycarbamoylprop-2-yloxyimi-no)-2-(fur-2-yl)-essigsäure
55 Man fügte tropfenweise 17,8 ml N-wässriges Natriumhydroxid zu einer Lösung von 3,9 g Methyl-Z-2-(2-N-diphenylme-thoxycarbamoyIprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetatin 75 ml Methanol unter Rühren bei 0 °C. Die Lösung wurde 18 Stunden gerührt und der pH auf 6 eingestellt und das Methanol 60 entfernt. Die wässrige Lösung wurde auf pH 8,5 eingestellt, mit 20 ml Äthylacetat gewaschen, mit 2 N-Salzsäure angesäuert und 3 X mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 3,2 g der gewünschten Säure erhielt. Xmax (EtOH) 271,5 es nm (e 14750), vraax (Nujol) 3250 (NH), 3400-2100 (gebundenes OH), 1712 (-C02H), 1630 cm"1 (-CONH-), t(DMSO d6) 2,4-2,9 (Ph 2C), 4,0 (Ph2CH), -0,6 (-CONHO), 8,67 (C(Me)2), 2,1,3,25,3,35 (Fur-2-yl).
637139
12
Herstellung 8
Z-2-(Fur-2-yl)-2-(N-methoxycarbamoylprop-2-yloxyimino)-essigsäure
(a) Methyl-Z-2-(fur-2-yl)-2-(N-methoxycarbamoylprop-2-yloxyimino)-acetat
Diese Verbindung wurde aus Methyl-Z-2-(2-carboxylprop-2-yl-oxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat und Methoxyamin nach der in Herstellung 7 (c) beschriebenen Methode hergestellt. vmax (CHBr3) 3400,3350 (sh) (NH), 1736 (C02R), 1690 cm-1 (CONH), x(CDC13) 2,08,3,11,3,29 (a-Furyl); 6,38 (OMe), 8,54 (OMe^. Ausbeute 53%.
(b) Z-2-(Fur-2-yl)-2-(N-methoxycarbamoylprop-2-yloxya-minö)-essigsäure
Die Hydrolyse des obigen Methylesters ergab die Titelverbindung, Amax (EtOH) 273,5 nm (s 14800), vmax (Nujol) ca. 3600-2000 (gebundenes OH), 3380 (NH), 1740-und 1720 (C02H), 1660 cm"1 (CONH), x(DMSO d6) 2,08,3,11,3,29 (a-Furyl); 6,38 (OMe), 8,54 (CMe2). Ausbeute 85 %.
Herstellung 9
Z-2-(l -N-Diphenylmethoxycarbamoylcyclopent-1 -yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure
(a) Methyl-Z-2-(l-tert-butoxycarbonylcyclopent-1 -yloxyi-mino)-2-(fur-2-yl)-acetat
Diese Verbindung wurde aus Z-2-(l-tert-Butoxycarbonyl-cyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure nach der in Herstellung 7 (a) beschriebenen Methode hergestellt.
^ (EtOH) 280,5 nm (e 17300), vmax (Nujol) 1740, 1725 (sh) cm"1 (C02R), x(DMSO d6) 2,10,3,18,3,34 (a-Furyl); 6,11 (C02Me), 7,6-8,8 (Cyclopentyl), 8,60 (CMe3). Ausbeute 96%.
(b) Methyl-Z-2-(l-carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat
Diese Verbindung wurde aus der vorstehenden Verbindung nach der in Herstellung 7 (b) beschriebenen Methode hergestellt.
Xmax (EtOH) 282 nm (e 15900), vmax (Nujol) ca. 3600-2100 (gebundenes OH), 1742,1718,1702 cm"1 (COzH), x(DMSO d6) 2,10,3,17,3,31 (a-Furyl); ca. - 3 (C02R-,C02H), 6,10 (C02Me), 7,5-8,6 (Cyclopentyl). Ausbeute 90%.
(c) Methyl-Z-2-(l-N-diphenylmethoxycarbamoylcyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat
Diese Verbindung wurde aus der vorangegangenen Verbindung nach der in Herstellung 7 (c) beschriebenen Methode hergestellt.
Xmax (EtOH) 286 nm (e 14900), vmax (Nujol) 3420 (NH), 1750 (C02R), 1690 cm"1 (CONH), x(DMSO d6) 2,11,3,20, 3,30 (a-Furyl); 2,3-2,8 (Ph), 3,95 (CHPh2), 6,10 (C02Me), 7,4—7,8 (Cyclopentyl). Ausbeute 38%.
Diese Verbindung wurde aus Methyl-Z-2-(carboxycyclo-pent-l-yl-oxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat und Methoxyamin wie in Herstellung 7 (c) beschrieben, hergestellt.
vmax (CHBr3) 3400,3350 (-NH-), 1740 (-C02R), s 1686 cm"1 (-CONH—), x(DMSO d6), 6,4 (-OMe), - 0,88 (-CONHO), 7,7-8,7 (Cyclopentyl), 2,1, 3,1, 3,3 (Furyl), 6,1 (-CO,Me).
Ausbeute: 75%.
io (b) Z-2-(Fur-2-yl)-2-(methoxycarbamoylcyclopent-l-yl-oxyimino)-essigsäure
Diese Verbindung wurde aus Methyl-Z-2-(fur-2-yl)-2-(methoxycarbamoylcyclopent-l-yloxyimino)-acetat wie in Herstellung 7 (d) beschrieben hergestellt. Sie wurde in Form eines 15 blassbraunen Schaums erhalten, von dem ein Teil das Natriumsalz war.
vmax (Nujol) 3220 (—NH—), 3700-1800 (gebundenes OH),
1740,1707 (-C02H), 1625,1512 cm"1 (-CONH-, -CO20,
20 x(DMSO d6) 6,4 (-OCH3), 7,7-8,6 (Cyclopentyl), 2,18,3,20, 3,38 (Furyl). Ausbeute 87%.
Herstellung 11
(a) Methyl-Z-2-(l-tert-butyloxycarbonylcyclobutyloxyimino)-2-25 (fur-2-yl)-acetat
Diese Verbindung wurde aus Z-2-(l-tert-Butyloxycarbo-nylcyclobutyloxyimino)-2-(£ur-2-yl)-essigsäure wie in Herstellung 7 (a) beschrieben hergestellt.
Xmax (EtOH) 281,5 nm (e 17000). vmax (Nujol) 1745 30 (-C02R), 1723 cm"1 (a,ß-ungesättigtes -C02R), x(DMSO d5) 8,59 (-C(Me)3), 7,3-8,4 (Cyclobutan), 2,1,3,15,3,35 (Furyl), 6,09 (-C02CH3). Ausbeute 98%.
(b) Methyl-Z-2-(l-carboxycyclobutyloxyimino)-2-(fur-2-35 yl)-acetat
Diese Verbindimg wurde aus Methyl-Z-2-(l-tert-butyloxy-carbonyloxycyclobutyloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat wie in Herstellung 7 (b) beschrieben hergestellt. F = 133-134 °C.
Xmax (EtOH) 284 nm (e 15900), vraax (Nujol) 3500-2100 40 (gebundenes OH), 1750 (C02H), 1708 cm"1 (a,ß-ungesät-tigtes -C02R), x(DMSO d6) 7,2-8,5 (Cyclobutan), 2,1,3,12, 3,33 (Furyl), 6,09 (-C02CH3). Ausbeute 94%.
(c) Methyl-Z-2-(N-diphenylmethoxycarbamoylcyclobut-l-45 yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat
Diese Verbindung wurde aus MethyI-Z-2-(l-carboxycycIo-butyloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat und Diphenylmethoxyamin wie in Herstellung 7 (c) beschrieben hergestellt.
lmax (EtOH) 285,5 nm (e 12200) vmax (CHBr3) 3400 so (-NH—), 1738 (-C02R), 1680 cm"1 (-CONH-), x(DMSO d6) 2,4-2,8 (Phenyle), 3,98 (Ph2CH~). - 0,6 (-CONHO-), 7,2-9,0 (Cyclobutan), 2,1,3,15,3,30 (Furyl), 6,12 (-C02CH3). Ausbeute 58%.
(d) Z-2-(l-N-Diphenylmethoxycarbamoylcyclopent-l-yloxy imino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure
Diese Verbindung wurde aus der vorangegangenen Verbindung nach der in Herstellung 7 (d) beschriebenen Methode hergestellt und als Natriumsalz erhalten.
Xmax (EtOH) 272,5 nm (e 12200), vmax (Nujol) 3700-2200 (gebundenes OH), 3400 (NH), 1655,1510 (CONH), 1615 cm"1 (C02~), x(DMSO d6) -3,1 (CONHO), 2,30,3,38, 3,49 (a-Furyl), 2,5-3,0 (Ph), 3,99 (CHPh2), 7,8-8,7 (Cyclopentyl). Ausbeute 95%.
Herstellung 10
(a) Methyl-2-(methoxycarbamoylcyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat
■- 55 (d) Z-2-(N-Diphenylmethoxycarbamoylcyclobut-l-yloxy-imino)-2~ (fur-2 -yl)-essigsäure
Diese Verbindung wurde aus Methyl-Z-2-(N-diphenyl-methoxycarbamoylcyclobut-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat wie in Herstellung 7 (d) beschrieben hergestellt. 60 (EtOH) 273 nm (e 13400) vraax (CHBr3) 3600-2200
(gebundenes OH), 3380,3260 (-NH-), 1745,1722 (-C02H), 1690 cm"1 (-CONH—), x(DMSO d6) 2,1, 3,2,3,3 (Furyl), 7,3-8,8 (Cyclobutyl), 3,98 (Ph7CH~), 2,3-2,8 (Phenyle). Ausbeute 75%.
65
Herstellung 12
E-2-Methoxycarbamoylmethoxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure Diese Verbindung wurde nach der in Herstellung 4 be-
13
637 139
schriebenen Methode aus Methylchloracetohydroxamat und E-2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure hergestellt.
Vmax (Nujol) 3380 (-NH-), 1750,1729 (-C02H), 3700-2400 (gebundenes OH), 1690 cm"1 (-CONH-), x(DMSO d6) 2,2-3,0 (Thienyl), 5,49 (-OCH2CO-), 6,38 (-OCH3). Ausbeute 34%.
Herstellung 13
(a) Àthylchloracetohydroxamat
Diese Verbindung wurde aus Äthoxyaminhydrochlorid und Chloracetylchlorid nach der in Herstellung 1 beschriebenen Methode hergestellt, F = 56-59 °C.
vmax (CHBr3) 3400 (-NH-), 1690 cm"1 (-CONH-), t(DMSO d6) - 1,25 (-CONHO-), 6,0 (ClCH2CO-), 6,15 (-OCH2-), 8,84 (-CH3). Ausbeute 75%.
(b) Z-2-Äthoxycarbamoylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsaure
Diese Verbindung wurde aus Àthylchloracetohydroxamat und Z-2-(Fur-2-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure nach der in Herstellung 4 beschriebenen Methode hergestellt.
t (DMSO d6) 2,15,3,2,3,39 (Furyl), 5,48 (-OCH2CO-), 6,18 (-OCH2-), 8,88 (-CH3). Ausbeute 81%.
Herstellung 14
(a) Phenylchloracetohydroxamat
Diese Verbindung wurde aus Phenoxyaminhydrochlorid und Chloracetylchlorid nach der in Herstellung 1 beschriebenen Methode hergestellt, F = 126-128 °C (Zersetzung),
Xmax (EtOH) 266,5 nm (e 15400), vmaJt (Nujol) 3340, 3260,3140 (-NH-), 1720,1710,1690 cm"1 (-CONH-), t(DMSO d6) 5,79 (ClCH2CO-), - 2,2 (-NH-), 2,3-3,2 (Phenyl). Ausbeute 67%.
(b)Z-2-(Fur-2 -yl)-2-phenoxycarbamoylmethoxyiminoes-sigsäure
Diese Verbindung wurde wie in Herstellung 4 beschrieben aus Phenylchloracetohydroxamat und Z-2-(Fur-2-yl)-2-hydr-oxyiminoessigsäure hergestellt,
vraax (CHBr3) 3350 (NH), 3700-2100 (gebundenes OH), 1754,1725 (-C02H), 1705,1680 cm"1 (-CONH-), t(DMSO d6) 2,05,3,11,3,29 (Furyl), 5,3 (-OCH2CO-), 2,4-3,1 (Phenyl). Ausbeute 50%.
Herstellung 15
(a) Methyl-Z-2'(fur-2-yl)-2-(phenoxycarbamoylcyclopent-1 -yloxyimino)-acetat
Diese Verbindung wurde aus Methyl-Z-2-(carboxycyclo-pent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetat und Phenoxyaminhydrochlorid wie in Herstellung 7 (c) beschrieben hergestellt und durch Chromatographie an Silicagelplatten in einem Gemisch von Äthylacetat und Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 60 °C) (3 :1 Vol/Vol) gereinigt.
t(DMSO d6) 2,5-3,1 (Phenyl), 7,7-8,1,8,1-8,5 (Cyclopentyl), 2,0,3,28,3,02 (Furyl), 6,03 (Methyl), Ausbeute 44%.
(b) Z-2-(Fur-2-yl)-2-(phenoxycarbamoylcyclopent-l-yl-oxyimino)-essigsäure
Diese Verbindung wurde aus dem entsprechenden Methylester wie in Herstellung 7 (d) beschrieben hergestellt.
(EtOH) 274 nm e 9800), vmax (Nujol) 3270 (-NH-), 3400-2200 (gebundenes OH), 1715 (-C02H), 1662 cm"1 (-CONH-), t(DMSO d6) 2,3-3,1 (Phenyl), 7,7-8,1,8,1-8,5 (Cyclopentyl), 1,81,2,98,3,18 (Furyl). Ausbeute 77%.
Beispiel 1
(a) tert-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-[Z-2-methoxy-
carbamoylmethoxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
Man löste 491 mg tert-Butyl-7-aminocephalosporanat und 362 mg Z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxycarbamoylmethoxyimino)-5 essigsaure in 125 ml Äthylacetat. Man fügte 308 mg Dicyclo-hexylcarbodiimid zu und rührte die Mischung 1,5 Stunden. Die Lösung wurde abfiltriert und zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 30 ml Äthylacetat wieder aufgelöst. Die Lösung wurde abfiltriert und mit 25 ml gesättigter Natriumhydrogen-io carbonatlösung, dann 2 X mit 20 ml N-Salzsäure und anschliessend mit 2 X 10 ml Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei man 839 mg Titelverbindung in Form eines gelben Schaums erhielt. Eine durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel in Äthylacetat gereinigte Probe besass: vmax 15 (CHBr3) 3400, 3280 (NH), 1785 (ß-Lactam), 1722 (C02C-Me3), ca. 1735(sh; Acetat), 1688 und 1512 cm"1 (CONH).
(b) (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[Z-2-methoxycarbamoyl-methoxyimino)-2 -(fur-2 -yl)-acetamidoJ-ceph.-3-em.-4-20 carbonsäure
Man löste 819 mg des entsprechenden tert-Butylesters in 11 ml Trifluoressigsäure und beliess die Lösung 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man entfernte die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck und löste den verbliebenen braunen 25 Schaum in 60 ml Äthylacetat. Die Lösung wurde abfiltriert und mit 2 X 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde 2 X mit 30 ml Äthylacetat gewaschen, mit 2 N HCl angesäuert und 3 X mit 30 ml Äthylacetat geschüttelt. Die Äthylacetatlösung wurde über Na2S04 getrock-30 net und eingedampft, wobei 477 mg Titelverbindung verblieben.
23
+ 32 ° (c 0,9, DMSO) Xmax (EtOH) 275 nm (e
35
40
N d
21100), vmax (Nujol) 3700-2200 (gebundenes OH), 3240 (NH), 1787 (ß-Lactam), 1735 (sh; Acetat), 1728 (C02H), 1670 und 1540 cm-1 (CONH), t(DMSO d6) umfassen 0,27 (CONH), 2,10,3,20 und 3,31 (a-Furyl), 4,11 (C-7 H), 4,79 (C-6 H), 5,41 (OCH2CO), 6,37 (OMe), 7,91 (OCOCH3).
Beispiele 2 bis 18 (a) Die in Tabelle I angegebenen Ester wurden nach der in Beispiel 1 (a) beschriebenen Methode hergestellt. Sie werden unter Bezugnahme auf die Formel
(x)
R.C. CONH > Ii N
0RPC0Rq
COOR
55
identifiziert.
(b) Die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen wurden aus den in Tabelle 1 angegebenen Estern nach der folgenden Methode hergestellt.
60 Man löste den tert.-Butyl- oder Diphenylmethylester in einer Mischung von Trifluoressigsäure und Anisol. Nach ca. 15 Minuten wurde die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Natriumhydrogen-carbonat und Äthylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde 65 mit Äthylacetat gewaschen und mit 2 N HCl auf pH 1 gebracht, danach mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde abfiltriert, wobei die Titelverbindung verblieb.
14
Die Verbindungen werden in Tabelle 2 unter Bezugnahme auf die Formel
(x)
R.C.CONH -II N
\)RpC0Rq
H
r
'■ (y)
H
/^ch2Y COOH
identifiziert.
Tabelle l
Bei- R Rp Rq Y R1 pH6
spiel Xmax
Nr. nm
O-
2a x0 -CH2- -N-OCH3 -OCONH2 -CHph2
H
3a do. -CH2- -N-OCHph2 -OCOCH3 -C(CH3)3
H ,/N"N^
4a do. -CH2- -N-OCH3 -CHph2
ch3
CH3
5a do. -CH2- -N-OCH3 -OCOCH3 -C(CH3)3
H
6a do. -CH2- -N-OCHph2 -OCONH2 -CHph2 277.
H
7a do. -C(CH3)2 -N-OCHph2 -OCOCH3 -C(CH3)3
H
8a do. -C(CH3)2 -N-OCH3 -OCOCH3 -C(CH3)3
H
9a do. -C(CH3)2 -N-OCH3 -OCONH2 -CHPh2
Ö
H
10a do. \ I -N-OCHPh2 -OCONH2 -CHPh2 279.5
IT M * H
lia U J CH2- -N-OCH3 -H -CHPh2
0
x-Werte für DMSO d6 ß-Lactam bei 100 MHz
Ymax *
(Lösungs- x ORpCORq y Ausbeute %
mittel)
0.22 6.40 Rq 4.04 48
1789
0.18
5.40 RP
4.12
100
0.18
5.40 6.30
RP Rq
3.99
100
6.25 \ 4.15 21
0.34 6.86 / Rq
15,700
1785
0.15
5.48 RP
4.07
50
1788
0.32
8.4-8.5 RP
63
0.30 8.50-8.52RP 4.08 100
6.39 Rq
0.29
8.51 6.38
RP Rq
3.99
88
17,600
1788
0.35
7.6-8.7 RP
4.06
65
1780 0.22 5.4 RP 4.11 100
6.32 Rq
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Beispiel Nr.
R Rp Rq
R1
pH6
Xmax nm
12a n-n
P il' ^ in in
1^ L _CH2- -N-OCH3 5^-CHo -CHPh2 277.5
0 b 0
13a do.
ö
H
-N-OCH3
-OCONHz
-CHPh,
14a do.
u
□
H
-N-OCHPh2
-OCONH2
-CHPh2 279.5
- C
-CH,
H
-N-OCH3
-OCOCH3 -C(CH3)3
16a -CH2 -
H
-N-OC2H5
-OCOCH3 -C(CH3)3
H
17a do. -CH2- -N-OPh -OCOCH3
-C(CH3)3
18a do.
\
H
-N-OPh
-OCOCH3 -C(CH3)3
t-Werte für DMSO d6 e ß-Lactam bei 100 MHz
Vmax cm-1
(Lösungs- x ORpCORq mittel)
24,300 1788 0.19 5.42 Rp
6.38 Rq
1790 0.30 7.6-8.8 Rp
6.38 Rq
12,400 1788 0.21
7.2-9.3 Rp
1785 0.18
5.4 6.31
RP Rq
1786 0.19 5.39 Rp
8.8 \ Rq 6.11 Ì
0,28 5.3 Rp
2.4-3.1 Rq -1.7
y Ausbeute %
4.02 44
3.98 97
4.02 35
4.05 65
4.08 84
4.08 100
0.30
7.7-8.2 Rp 8.2-8.8 2.4-3.0 Rq
3.98 99
Tabelle 2
Bei- R RP Rq spiel
Nr.
Y [a]D pH6
(Dioxan) vmax nm nn h
2b \ -CH2- -N-OCH3 -OCONH2 273.5
0
H
3b do. -CH2- -N-OH -OCOCH3 272
4b do. -CH,-
5b do. -CH,-
H
-N-OCH3
ch3
-N-OCH3
n-n.
■ S-'l * y n
277.5
n ch3
-OCOCH3 +290 271
6b do. -CH,-
H
-N-OH
-OCONH2
276
H
7b do. -C(CH3)2 -N-OH -OCOCH3
272
H
8b do. -C(CH3)2 -N-OCH3 -OCOCH3
274
H
9b V il -C(CH3)2 -N-OCH3 -OCONH2 +50° 274.5
0 N
10b do.
H
-N-OH
-OCONH2
274.5
t-Werte für DMSO d6 ß-Lactam bei 100 MHz
^niax
(Lösungs- x ORPCORq y Ausbeute %
mittel)
18,200
1785
0.22
5.41 6.32
(RP)
(rq)
4.15
71
13,400
1762
0.11
- 0.4 (Rq)
4.10
36
18,500
1782
0.18
- 5.40(Rp) 6.30 (Rq)
4.10
73.5
16,000
1788
0.23
6.26 6.82
Rq
4.12
87
14,200 1776 0.12
16,000 1784 0.11
5.41 (RP) 4.15 23 - 0.36(Rq)
8.57 Ì RP 4.08 32
8.59/
-0.1 Rq
15,400 1788 0.38
8.55 (RP) 4.05 76 - 0.60Ì Rq 6.40 Ì
15,800 1785 0.32
14,800 1782 0.28
8.56 (RP) 4.09 88 — 0.21 Rq ca6.4 J
7.95 \ RP 4.11 74 8.3 )
-0.08 Rq
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Bei- R
spiel
Nr.
RP
Rq
M'd pH6
(Dioxan) vraax nm
H
IIb do. -CH2- -N-OCH3
-H
273.5
13b do.
H
n-n
12b do. -CH 2- -N-OCH3 -pS- N.Me s
ö
H
-N-OCH3 -OCONH2
278
274
14b do.
tf
H
-N-OH -OCONH,
274.5
IT TL
H
15b y— -CH2- -N-OCH3 -OCOCH3 +40° 264
S
16b -CH2- -N-OC2H5 -OCOCH3 +33° 272
17b do. -CH,
H
-N-OPh
-OCOCHo
273.5
18b do.
H
-N-OPh
-OCOCHo
274.
T-Werte für DMSO d6 ß-Lactam bei 100 MHz
,-1
(Lösungs- x ORpCORq y Ausbeute mittel)
19,300
1780
0.26
5.42 6.38
RP Rq
4.21
64
22,200
1782
0.22
5.41 6.39
RP Rq
4.12
65
16,400 1788 0.38
7.6-8.7 RP 4.09 28 6.39 ìRq - 0.82/
12,400
1780
0.18
7.2-8.6 RP - 0.1 Rq
4.18
47
12,100
1788
0.17
5.41 6.31
RP Rq
4.07
66
13,600 1782 0.2
5.4 RP 4.08 64 6.12 \ Rq 8.8 Ï
17,300
1786
0.27
5.23 RP 2.4-3.1 Rq
4.09
63
15,700
1782 0.3
8.1-8.4 RP 2.3-3.0 Rq
3.98 67
Beispiel 19
Acetoxymethyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-[Z-2-methoxy-carbamoyl-methoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
Man löste 992 mg (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[Z-2-methoxy carbamoylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 8 ml trockenem N,N-Dimethylformamid. Man fügte 138 mg getrocknetes Kaliumcarbonat zu und rührte die Mischung bei 0 °C. Man fügte 1,1g Jodmethylacetat in wenig Dimethylformamid zu wobei man das Rühren bei 0 °C eine Stunde fortsetzte und goss die Mischung in 50 ml N-Salzsäure und extrahierte 3 X mit 50 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatex-
19 637139
trakte wurden mit 2 X 50 ml N-Salzsäure, 100 ml Wasser und 2 X 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand in wenig Äthylacetat wurde tropfenweise zu gut gerühr-5 tem Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 60 °C) zugegeben und der Ester schied sich in Form von 513 mg eines weisslichen Pulvers ab, Xmax (EtOH) 277,5 nm, vmax (Nujol) 3240 (-NH), 1786 (ß-Lactam), 1765,1742 (Acetat + C02CH20C0CH3), 1680,1540 cm"1 (-CONH-), t(DMSO d6) 6,25 (-OCH3, io2-CH2-), 5,38 (-0-CH2-C0-), 2,01,3,11,3,22 (Fur-2-yl), 0,18 (-CONH-), 4,05 (7 H), 4,69 (6 H), 4,99,5,25 (3-CH2-), 7,86,7,96 (-COCHj), 4,09 (-0CH20-).
C
Claims (8)
1 \d
R
R
worin R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet, Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, C^-Alkyl, C^-Alkenyl, C3_7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C2_5-Alkoxycarbonyl und Cyano oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3_7-Cycloal-kyliden- oder Cycloalkenylidengruppe bilden, R° Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist, Rd niedrig-Alkoxy, Aralkoxy oder Aryl-oxy ist, m und n jeweils 0 oder 1 bedeuten, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 ist und P ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom oder a) einer Gruppe der Formel
-XQ
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Q ClJ}-Alkyl, C2_4-Alkenyl oder Aryl-C^-alkyl bedeutet,
b) einer Gruppe der Formel
-CH=C<^
R1 R2
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Carboxy, Cyano, C2_7-Alkoxycarbonyl und C^-Alkyl und c) einer Gruppe der Formel
-CH2Y
worin Y ausgewählt ist unter:
c) (i) Wasserstoff,
c) (ii) dem Rest eines Stickstoffnukleophilen, das ein
Tri^^-alkyO-amin oder ein heterocyclisches tertiäres Amin ist,
c) (iii) Azido,
c) (iv) Amino,
c) (v) Acylamido,
c) (vi) einem Derivat, erhalten durch Umsetzung einer Verbindung, in der Y Azido bedeutet mit einem acetyle-nischen, äthylenischen oder Cyanodipolarophil, c) (vii) einer Gruppe der Formel
RIO
I
-C. CO.R12 I
R11
worin R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff; Cyano; niedrig-Alkyl; Phenyl; Phenyl substituiert durch ein oder mehrere Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkyl-5 amino; Carboxy; niedrig-Alkoxycarbonyl; Mono- oder Diaryl-niedrig-alkoxycarbonyl; niedrig-Alkylcarbonyl; Aryl-niedrig-alkyl; und C5- und C6-CycloaIkyl; und R12 ausgewählt ist unter Wasserstoff; niedrig-Alkyl; Phenyl; substituiertes Phenyl; Aryl-niedrig-alkyl; niedrig-Alkoxy; und niedrig-Aralkoxy, io c) (viii) dem Rest eines Schwefelnukleophilen, das ein Thio-harnstoff, Dithiocarbamat, Thioamid, Thiosulfat, eine Thiosäu-re oder Dithiosäure ist,
c) (ix) einer Gruppe der Formel
-s(0)nr13
worin R13 eine niedrig-Alkyl-, niedrig-Cycloalkyl-, Phenyl-niedrig-alkyl-, Q^-mono- oder bicyclische carbocyclische Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist und n 0,1 oder 2 be-20 deutet,
c) (x) einer Gruppe der Formel
-OR15
25 worin R15 Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl, niedrig-Cycloalkyl, niedrig-Cycloalkyl-niedrig-alkyl, Aryl, Aryl-niedrig-alkyl, eine heterocyclische Gruppe, heterocyclisches niedrig-Alkyl oder eine der vorstehenden Gruppen, substituiert durch ein oder mehrere niedrig-Alkoxy, niedrig-Al-30 kylthio, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, niedrig-Alkylcarbonyl, nied-rig-Alkylsulfonyl, niedrig-Alkoxysulfonyl, Amino-niedrig-alk-ylamino und Acylamino ist,
c) (xi) einer Gruppe der Formel
35
-O.CO.R16
worin R16 ausgewählt ist unter Q_ 7-Allcyl, das durch ein Sauerstoff* oder Schwefelatom oder durch eine Iminogruppe unter-40 brachen sein kann oder substituiert sein kann durch Cyano, Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxycarbonyl, Halogen oder Amino; Q_7-Alkenyl, das durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder durch eine Iminogruppe unterbrochen sein kann; niedrig-Cycloalkyl; carbocyclischem oder heterocy-45 clischem Aryl, das durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkylthio substituiert sein kann; niedrig-Cycloalkyl, C^-Alkyl; und carbocyclischem oder hete-rocyclischem Aryl-Q^-alkyl und c) (xii) einer Gruppe der Formel
50
-O.CO.AR17
worin R17 Wasserstoff oder eine Gruppe, wie sie vorstehend für R16 definiert wurde, bedeutet und A O, S oder NH darstellt, und 55 ihren nicht-toxische Salzen, in Form der syn-Isomeren oder von Mischungen der syn- und anti-Isomeren mit mindestens 75% des syn-Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
H
i i
H2N.
H
I
65
.N
(ni)
c00r p 19
worin P obige Bedeutung hat und R19 Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet, oder ein Salz oder ein N-silyliertes Derivat hiervon mit einer Säure der Formel:
R.C.COOH
I!
N Ra
I
*0.(CH2)ra.C. (CH2)n.CONRc I I
Rb Rd
\.
(IV)
in Form des syn-Isomeren oder von Mischungen des syn- und anti-Isomeren, worin R, Ra, Rb, Rc, m und n obige Bedeutungen haben und Rd niedrig-Alkoxy, Aralkoxy oder Aryloxy bedeutet, oder mit einem derselben entsprechenden Acylierungsmittel kondensiert und allfällig vorhandene Carboxylblockierende Gruppen abspaltet.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, welche ein syn-Isomeres ist, das im wesentlichen frei von dem anti-Isomeren ist.
3 637139
Acetoxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe bedeutet.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Symbole, bis auf Rd, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Rd Hydroxy
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 3-Acyloxymethylverbindung durch Abspaltung der Acylgruppe in die entsprechende 3-Hydroxyme-thylverbindung überführt.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 3-Hydroxymethylverbindung durch Acylierung in die entsprechende 3-AcyloxymethylVerbindung überführt.
5 bedeutet, und ihren nicht toxischen Salzen, in Form des syn-Isomeren oder von Mischungen des syn- und anti-Isomeren mit mindestens 75% des syn-Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Ansprach 1 eine Verbindung der Formel I, worin Rd eine spaltbare Niederalkoxy-, io Aralkoxy- oder Aryloxygruppe bedeutet, herstellt und diese Verbindung einer Säure-, Base- oder enzymatisch katalysierten Hydrolyse unterwirft.
10. Verfahren zur Herstellung von nicht toxischen Estern der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, worin die Symbole
15 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihren nicht toxischen Salzen, in Form des syn-Isomeren oder von Mischungen des syn- und anti-Isomeren mit mindestens 75 % des syn-Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Carbonsäure der Formel I 20 herstellt und diese Carbonsäure mit einem entsprechenden Veresterungsmittel behandelt.
-CH2Y darstellt, worin Y eine Gruppe
-SR14
bedeutet, in der R14 eine Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazo-lyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Ben-zothiazolyl-, Triazolopyridyl- oder Purinylgruppe bedeutet.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 3-Hydroxymethylverbindung durch Carbamoylierung in eine entsprechende, unsubstituierte oder substituierte 3-Carbamoyloxymethylverbindung überführt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin P eine Gruppe der Formel:
-CH2Y
ist, worin Y den Rest eines Stickstoffnukleophilen einschliesslich von Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrazol, Imida-zol, Triazol, Thiazol, Purin, Benzotriazol oder irgendeiner dieser Verbindungen, substituiert durch ein oder mehrere Q niedrig-Alkyl-, Phenyl-niedrig-alkyl-, niedrig-Alkoxymethyl-, Acyloxymethyl-, Acyl-, Acyloxy-, Carboxy-, veresterte Carboxy-, Carboxy-niedrig-alkyl, Sulfo-, niedrig-Alkoxy-, Phe-nyl-niedrig-alkoxy-, niedrig-Alkythio-, Cyano-, Hydroxy-, Carbamoyl-, N-Mono-(niedrig-alkyl)-carbamoyl-, N,N-Di-(niedrig-alkyl)-carbamoyl-, N-(Hydroxy-niedrig~alkyl)-carb-amoyl- oder Carbamoyl-niedrig-alkylgruppen, bedeutet.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin P eine Gruppe der Formel:
8. Verfahren gemäss Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin P eine
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