EP0000392A2 - Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate - Google Patents

Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate Download PDF

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EP0000392A2
EP0000392A2 EP19780100352 EP78100352A EP0000392A2 EP 0000392 A2 EP0000392 A2 EP 0000392A2 EP 19780100352 EP19780100352 EP 19780100352 EP 78100352 A EP78100352 A EP 78100352A EP 0000392 A2 EP0000392 A2 EP 0000392A2
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EP
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alkyl
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optionally substituted
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Hans-Bodo Dr. König
Karl Georg Dr. Metzger
Peter Dr. Feyen
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to novel ⁇ -lactam compounds, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antimicrobial agents and as agents for promoting the growth and improving the feed conversion in animals.
  • novel ⁇ -lactam antibiotics according to the invention differ chemically from the known compounds of the prior art, above all by the ⁇ -position heterocyclic ring in the acyl side chain.
  • R represents lower alkoxy
  • R-H the corresponding hydrogen derivatives
  • the compounds according to the invention have a broad antibacterial action, i.e. Effect against several bacterial families in the gram-negative area and against ⁇ -lactamase formers. Because of their strong antibacterial properties and because of their ability to improve the growth and feed conversion in animals, the compounds according to the invention thus represent an enrichment of the technology.
  • the optionally substituted alkyl R 1 and R 2 is straight-chain or branched alkyl having preferably 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms.
  • Examples of optionally substituted methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl may be mentioned.
  • alkenyl R 1 and R 2 there is straight-chain or branched alkenyl with preferably 2 to 6, in particular 2 to 4, carbon atoms.
  • alkenyl R 1 and R 2 there is straight-chain or branched alkenyl with preferably 2 to 6, in particular 2 to 4, carbon atoms. Examples include substituted ethenyl, propenyl- (1), propenyl- (2) and butenyl- (3). Called butenyl-2.
  • Optionally substituted cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkadienyl R 1 and R 2 is mono-, $ i- and tricyclic and preferably contains 3 to 10, in particular 3, 5 or 6 carbon atoms.
  • Example book selenium optionally substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclobexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, bicyclo- [2.2.1] -heptyl, bicyclo- [2.2.2] -octyl and adasantyl.
  • Aryl R 1 and R which are optionally substituted are aryl having preferably 6 to 10 carbon atoms in the aryl part. Substituted phenyl or naphthyl may be mentioned as examples. Substituents in the phenyl ring are in the o, m or p position. The residues are also mentioned.
  • R 1 and R 2 optionally in the aryl moiety and / or alkyl moiety substituted aralkyl having preferably 6 or 1 0, in particular 6 carbon atoms in the aryl part and preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms in the alkyl moiety wherein the alkyl portion straight-chain or can be branched.
  • Substituted benzyl and phenylethyl may be mentioned as examples.
  • Optionally substituted heterocyclyl R 1 and R 2 are heteroparaffinic, heteroaromatic and heterooletinic 5- to 7-membered, preferably 5- or 6-membered rings with preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different heteroatoms. Oxygen, sulfur or nitrogen are the heteroatoms.
  • Examples include optionally substituted thienyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thinolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxdiasolyl, thiadiazolyl, triasolyl, oxtriazolyl, thiatriazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridyl. Tetrahydroturanyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyronyl-2 and -4.
  • R 1 and R 2 can carry one or more, preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different radicals R.
  • the radicals R 1 and R 2 mentioned are very particularly preferably unsubstituted or contain a substituent R 3 .
  • Heterocyclyl R 1 and R 2 can carry one or more, preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different radicals R. Heterocyelyl R 1 and R 2 is very particularly preferably unsubstituted or contains a substituent R 4 ,
  • lower alkyl means everywhere, also in connection with other atoms or groups (for example lower alkoxy, HCON- (lower alkyl), etc.) straight-chain or branched alkyl with preferably 1 to 6, in particular 1 to 4 Carbon atoms. Examples of optionally substituted methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl may be mentioned.
  • Lower alkyl can be substituted by 1 to 5, in particular 1 to 3, identical or different halogen atoms, the halogen atoms preferably being fluorine, chlorine and bromine, in particular fluorine and chlorine. Examples include trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, bromomethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and pentafluoroethyl.
  • R 3 preferably denotes halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular fluorine, chlorine and bromine; Ataino; Mono-lower alkylamino, preferably methylamino, ethylamino, especially methylamino; Di-lower alkylamino, preferably dimethylamino, diathylamino, especially dimethyladino; Pyrrolidyl; Piperidyl; HCO-NH-; Lower alkyl-CO-NH-, preferably CH 3 -CO-NH-; H-CO-N (lower alkyl) -, preferably H-CO-N (H 3 ) -, H-CO-N (C 2 H 5 ) -; Lower alkyl-CO-N (lower alkyl) -, preferably CH 3 -CO-N (CH 3 ) -; (Lower alkyl) 2 CN-; Lower alkyl-SO 2 -NH-
  • Lower alkyl-SO 2 - preferably CH 3 -SO 2 -; CF 3 SO 2 -, C 2 H 3 -SO 2 -; the group H 2 N-SO 2 -; Lower alkyl-NH-SO 2 -, preferably CH 3 -NH-SO 2 -, C 2 H 3 -NH-SO 2 -; (Lower alkyl) 2 N-SO 2 -, preferably (CH 3 ) 2 N-SO 2 -, (C 2 H 3 ) 2 N-SO 2 -; the group HO-SO 2 -S-; straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sekr-butyl or tert-butyl, preferably methyl; and phenyl or phenoxy.
  • R 4 is at one or more carbon atoms in the heterocyclyl R 1 and R 2, R 4 is preferably lower alkyl, vorzugswise methyl, A is methyl, isopropyl, especially methyl; the group trifluoromethyl; Halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine; Amino; Re-alkylamino, preferably CH 3 -NH-, C 2 H 5 -NH-; Diniederlkylamino, preferably (CH 3 ) 2 N-, (C 2 H 5 ) 2 N-; formylamino; Acetylamino; CH 3 -O-CO-NH-, C 2 H 5 O-CO-NH-; CH 3 -SO 2 -NH-; Hydroxy; Methoxy, athoxy; Methylthio, athlylthio; CH 3 -SO 2 -; CH 3 -SO-; the Groups HOOC-; HO 3 S-; HCO-; Lower alkyl-CO-, preferably
  • R 4 in a nitrogen-containing heterocyclyl R 1 and R 2 is a substituent on one or more nitrogen atoms
  • R 4 is preferably lower alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, especially methyl and ethyl; the group -C ⁇ N; -CHO; -COO-lower alkyl, preferably -COO-CH 3 , -COOC 2 H 5 , -COOCH (CH 3 ) 2 , -COO-C (CH 3 ) 3 ; - CO-NH 2 ; -CO-NH-lower alkyl, preferably -CO-NH-CH 3 , -CO-NH-C 2 H 5 , -CO-NH-CH (CH 3 ) 2 ; and -CO-lower alkyl, preferably -CO-CH 3 , -CO-C 2 H 5 , -CO-CH (CH 3 ) 2 .
  • the rings which can be formed by R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are saturated or unsaturated. Unsaturated rings preferably contain 1 or 2 double bonds.
  • the rings can contain 1 or more, preferably 1 or 2, in particular 1 hetero atom or hetero group. Oxygen, sulfur and / or nitrogen may be mentioned as heteroatoms. Examples of hetero groups are the SO 2 group and the lower alkyl N group, in the case of 6 rings preferably a hetero atom or a hetero group in the 4-position (based on the carbon atom to which R and R 2 are bonded) ) is located.
  • R 5 is preferably halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine; Hydroxy; Lower alkoxy, preferably methoxy and xthoxy; Lower alkylthio, preferably methylthio, ethylthio; Amino; Lower alkylamino, preferably CH 3 -NH-, C 2 H 5 -NH-; Lower alkylamino, preferably dimethylamino and diethylamino; the groups -CN; -COOH; -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 ; and straight-chain or branched lower alkyl, preferably methyl and ethyl.
  • R 5 is preferably halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine; Hydroxy; Lower alkoxy, preferably methoxy and xthoxy; Lower alkylthio, preferably methylthio, ethylthio; Amino; Lower alkylamino, preferably CH 3 -NH-, C 2 H 5 -NH
  • At least one of the radicals R and R 2 is particularly preferably hydrogen.
  • Z particularly preferably represents the group
  • Suitable residues of this type are: pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxidazolyl, 2-amino and 2-oxo- 4 -thiazolinyl, tetrazolyl, sydnonyl and the furyl-thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl and thiadiazolyl radicals which are particularly valuable in the context of this invention.
  • the heterocyclic radical B can carry one or more, preferably 1 to 2, in particular identical or different substituents.
  • substituents are halogen, such as fluorine, chlorine and bromine, preferably fluorine and chlorine, alkyl having 1 to 6, preferably 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms; Cyano, Sulfo and Methylsulfonyl listed.
  • alkyl in alkyl-CO-0- preferably denotes alkyl having 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms. Examples include methyl and ethyl, with methyl being particularly preferred.
  • the heterocyclic ring Het in -S-Het (definition of T) consists of 5 or 6 ring members and contains 1 to 4, preferably 1 to 3 identical or different heteroatoms; where the heteroatoms are oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heterocyclic ring is preferably unsaturated and particularly preferably contains 2 double bonds.
  • the heterocyclic ring can contain one or more, preferably 1 or 2, in particular one, substituent.
  • halogen such as fluorine, chlorine and bromine, preferably chlorine and bromine, amino, Niederalkylaetino, di-lower alkylamino, lower alkyl, cycloalkyl ((3 to 7, preferably 5 or 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety), N iederalkyloxy meaning of " Lower alkyl "see above), trifluoromethyl, phenyl, benzyl and acylamino with preferably 2 to 5, in particular 2 or 3 carbon atoms.
  • -S-Het as particularly preferred:
  • the -S-phenyl radical in the definition of T can carry one or more, preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different substituents, preference being given to those which are listed above as possible substituents for the -S-Het radical .
  • R in the meaning of lower alkoxy preferably denotes an alkoxy group having 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms, but in particular methoxy or ethoxy.
  • Halogen W represents fluorine, chlorine and bromine, preferably bromine or chlorine, in particular chlorine.
  • Nucleofugic leaving groups in the definition of W are to be understood as meaning all nucleofugic groups commonly used in organic chemistry and, above all, those described in Angewandte Chemie, 81 (1969), page 543.
  • the compounds of the formula (I) are often obtained in the form of salts during manufacture or can be easily converted into them.
  • the pharmaceutically usable salts of the compounds of the formula (I) are particularly important for use as medicaments.
  • Pharmaceutically usable salts of the compounds of formula (I) are salts of these compounds with inorganic and organic bases on the acidic carboxyl group or the acidic carboxyl and sulfonic acid groups. All bases normally used in pharmaceutical chemistry, in particular in the chemistry of antibiotics, can be used as bases for this purpose.
  • inorganic bases are: alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates and alkali metal hydrogen carbonates, such as sodium and potassium hydroxide, calcium and magnesium hydroxide, sodium and potassium carbonate, calcium carbonate, sodium and potassium hydrogen carbonate; Aluminum hydroxide and ammonium hydroxide.
  • Primary, secondary and tertiary aliphatic amines and heterocyclic amines can be used as organic amines.
  • organic amines examples include: di- and tri-lower alkylamines, e.g. B. diethylamine, triethylamine, tri- ⁇ -hydroxyethylamine, procain, dibenzylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, N-benzyl- ⁇ -phenyl-ethylamine, N-methyl and N-ethylorpholine, 1-ephenamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydroabietylathylenediamine, N-lower alkyl piperidine.
  • So-called basic amino acids such as lysine or arginine can also advantageously be used as bases.
  • Particularly preferred salts are the sodium salts.
  • the compounds of the general formula II related to the starting compound are already known or can be obtained by known methods.
  • Salts of the compounds of the formula II which can be used are preferably salts with bases which are listed as being suitable for salt formation with compounds of the formula I.
  • the sodium salts are particularly preferred.
  • the compounds of general formula III used as starting materials can be obtained by known methods. You can e.g. B. can be obtained in the following way (see also JACS 78 (1956) 5349): Phosgenation is also possible without prior silylation directly in an inert organic solvent in the presence of a base.
  • the compounds of formula II used as starting materials are known or can be prepared by methods known per se (cf. DOS 2 555 159).
  • Suitable diluents in the process according to the invention are water and all inert organic solvents, preferably those which are miscible with water.
  • These include especially lower dialkyl ketones, e.g. B. acetone, methyl ethyl ketone, cyclic ether, for example tetrahydrofuran and dioxane; Nitriles, for example acetonitrile; lower dialkylformamides, for example dimethylformamide; lower alkyl alcohols, for example ethanol and isopropanol and dimethyl sulfoxide.
  • These solvents can also be used in mixtures with one another and in any mixtures of one or more of these solvents with water.
  • the process according to the invention can therefore be carried out in the presence of: (a) exclusively water, (b) exclusively one or several organic solvents or (c) water and one or more organic solvents. If a pH measurement is possible during the reaction according to the invention due to the presence of water, the pH of the reaction mixture is preferably kept between 6.5 to 7.5 by adding bases or by using buffer mixtures. However, the process according to the invention can also be carried out very well in another pH range, for example between 4.5 and 9.0 or at pH 2.0 to 4.5. It is also possible to remove the heat in water-immiscible solvents, e.g. B.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride
  • organic bases preferably Miederalkylaminen, z.
  • the reaction can be carried out in a mixture of water and a water-immiscible solvent, such as. B.
  • lower alkyl ethers such as diethyl ether, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; Carbon disulfide; Isobutyl methyl ketone; Esters such as ethyl acetate; perform aromatic hydrocarbons such as benzene, it being advisable to stir vigorously and to adjust the pH by adding a base or using conventional buffer solutions, e.g. B. phosphate, acetate or citrate buffer, between 4.5 and 9.0 or z. B. 2, o and 4.5 to keep.
  • the reaction can also be carried out in water alone in the absence of organic solvents in the presence of an organic or inorganic base or with the addition of customary buffer substances.
  • Acid binders customarily used in the chemistry of antibiotics can be used as acid binders. These include inorganic bases and organic bases, which, for. B. are difficult to acylate due to steric hindrance.
  • inorganic bases include sodium and potassium hydroxide.
  • bases which may be mentioned are tertiary amines, preferably lower alkylamines, for example triethylamine and / or cyclic bases, for example pyridine, and dicyclohexylamine as secondary amine which is difficult to acylate.
  • the addition of a base is only necessary if acidic compounds are formed during the reaction, e.g. in the case where W is halogen or azide.
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. Generally one works between about -20 ° C and about + 50 ° C, preferably between 0 and + 20 ° C. As with most chemical reactions, higher or lower temperatures can in principle be used.
  • the reaction can be carried out under normal pressure, but also under reduced or elevated pressure. Generally one works at normal pressure.
  • the proportions of the reactants of the formulas (II) and (III) can be varied within wide limits without the result being adversely affected.
  • the starting materials can e.g. are reacted with one another in equimolecular amounts.
  • the excess of the reactants of the general formula II can be easily removed because of the good solubility in aqueous mineral acids when working up the reaction mixture.
  • the reactants of general formula III are also advantageous to use with an excess of, for example, 0.1 to 1.0 molar equivalents.
  • the reactants of the general formula II Lesser are used and the decomposition of the reactants of the general formula III taking place as a side reaction in water-containing solvents is compensated. Since the compounds of the general formula III added in excess quickly convert into neutral nitrogen-containing heterocycles in water which can be easily removed, the purity of the antibiotics is hardly impaired thereby.
  • the amount of bases that may be used is e.g. B. determined by the required compliance with a certain pH. Where there is no pH measurement and adjustment, or because of the lack of sufficient amounts of water in the diluent, it is not possible or is not reasonable, 2 molar equivalents of base are preferably added.
  • reaction batches for the preparation of the compounds according to the invention and their salts are worked up in the manner generally known for these bodies. Also the isolation and purification of the compounds according to the invention and the release of the free acids from salts or the conversion of the free acids into salts are carried out according to generally accepted methods of organic chemistry, which are familiar to any person skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) in which R denotes lower alkoxy can also be obtained by alkoxylation of the corresponding hydrogen derivatives (RH), where E denotes a suitable protective group such as an easily removable ester-forming group, an acetoxymethyl group, the cationic radical of a base, preferably one Alkali or alkaline earth metal hydroxide or hydrogen.
  • an 8-lactam compound of the formula (I) in which R is hydrogen is introduced with 2-10 X equivalents per equivalent of B-lactam compound of a base in the presence of an excess of an alcohol of the formula R'OH the R 'denotes lower alkyl in an inert organic solvent, adds between about 1 to about 8 equivalents of an N-halogenating agent and isolates the compound of the formula (I) in which R denotes lower alkoxy, optionally after prior splitting off of the acid protecting group, top transfer into a Salt or a pharmaceutically usable ester isolated.
  • compounds which transmit positive chlorine such as t-butyl hypochlorite or chloroacetamide, are preferably used as the N-halogenating agent.
  • Suitable bases are complex and simple, but preferably simple, alkali and alkaline earth hydrides, organometallic compounds and Grignard compounds.
  • Examples include: lithium hydride, sodium hydride, butyl lithium, phenyl lithium, alkyl magnesium bromide, for example methyl magnesium bromide, or other known acid binders such as alkali and alkaline earth metal alcoholates or carbonates, alkali and alkaline earth metal bicarbonates or oxides such as sodium carbonate or other acid binders such as borax or open-chain or cyclic organic bases such as trialkyl or aralkylamines or cyclic amidines such as 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidine (DBN) or 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyrimido [1,2-a] azepine (DBU).
  • DBN 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyr
  • Suitable solvents are, for example, open-chain or cyclic ethers, aliphatic and aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons or the alcohols R'OH. Tetrahydrofuran is particularly suitable.
  • reaction temperatures should be kept below 0 ° C, preferably between -70 ° C and -45 ° C.
  • the compounds of general formula 1 are in the form of the free acid both crystalline and amorphous and both anhydrous and in different hydrate forums in the same way antibacterial.
  • the compounds of general formula I are also in the form of their salts, e.g. B. sodium salts, both crystalline and amorphous and both anhydrous and hydrous, for example as a hydrate, antibacterial in the same way
  • the active compounds according to the invention have a strong and broad antimicrobial activity. These properties enable their use as chemotherapeutic agents in medicine and as substances for the preservation of inorganic and organic materials, in particular of all kinds of organic materials, e.g. Polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.
  • organic materials e.g. Polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.
  • the active compounds according to the invention are active against a very broad spectrum of microorganisms. With their help, Eram-negative and gram-positive bacteria and bacteria-like microorganisms can be fought and all diseases caused by these pathogens prevented, improved and / or cured.
  • the active compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
  • the invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more active compounds according to the invention or which consist of one or more active compounds according to the invention, and processes for the preparation of these preparations.
  • the present invention also includes pharmaceutical preparations in dosing units.
  • the preparations are in the form of individual parts, for example tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules lie whose active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosage units can contain, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a lance, a hold or a third or a quarter of a daily dose.
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all types.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual excipients, such as (a) fillers and excipients, e.g. starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. carboxymethyl cellulose, Alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g. glycerin, (d) disintegrants, e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate, (e) solution retarders, e.g. paraffin and (f) absorption accelerators, e.g.
  • excipients such as (a) fillers and excipients, e.g. starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. carboxymethyl cellulose, Al
  • quaternary ammonium compounds (g) wetting agents, eg cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbents, eg kaolin and bentonite and (i) lubricants, eg talc, calcium and magnesium stearate and strong polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
  • wetting agents eg cetyl alcohol, glycerol monostearate
  • adsorbents eg kaolin and bentonite
  • lubricants eg talc, calcium and magnesium stearate and strong polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the usual coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed in such a way that they release the active ingredient (s) only, or preferably in a certain part of the intestinal tract, if necessary with a delay, using as the fat-removing compounds e.g. Polymer substances and waxes can be used.
  • the active ingredient (s) can also be present in microencapsulated form with one or more of the carrier substances specified above.
  • dollositories can contain the comparable water-soluble or water-insoluble carriers, for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 14 alcohol with C 16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • comparable water-soluble or water-insoluble carriers for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 14 alcohol with C 16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • ointments, pastes, creams and gels can contain the usual carriers, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • carriers e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • powders and sprays can contain the usual carriers, e.g. Milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also use the usual propellants e.g. Contain chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. .water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cotton saatol.
  • solvents e.g. .water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cotton saatol.
  • solvents e.g. .water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol,
  • solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.
  • suspensions can contain the usual carrier substances such as liquid diluents, e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents e.g. Contain athoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents e.g. Contain athoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and additives which improve the smell and taste, e.g. Peppermint oil and eucalyptua oil and sweeteners, e.g. Saccharin.
  • the therapeutically active compounds should be present in the pharmaceutical preparations listed above preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further pharmaceutical active substances.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier substance or substances.
  • the present invention also includes the use of the active compounds according to the invention and of pharmaceutical preparations which contain one or more active compounds according to the invention in contraception in human and veterinary medicine; improvement and / or healing of the diseases listed above.
  • the active substances or the pharmaceutical preparations can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably orally or parenterally, such as intravenously or intramuscularly.
  • the active compound (s) according to the invention in total amounts of about 5 to about 1000, preferably 20 to 200 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form of several individual doses to deliver the results you want.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention, preferably in amounts of about 1 to about 250, in particular 10 to 100 mg / kg of body weight.
  • any specialist can determine the optimum dosage and type of application of the active ingredients required in each case. of his specialist knowledge easily.
  • the new compounds When used as a feed additive, the new compounds can be given in the usual concentrations and preparations together with the feed or with feed preparations or with the drinking water. This can prevent, ameliorate and / or cure infection by gram-negative or gram-positive bacteria and also promote growth and improve the utilization of the feed.
  • the new penicillins and cephalosporins are characterized by strong antibacterial effects that have been tested in vivo and in vitro.
  • penicillins and cephilosporins according to the invention can be used with other antimicrobial agents, e.g. can be combined with penicillins that are particularly resistant to penicillinase. Such a combination would be e.g. those with oxacillin or dicloxacillin.
  • the penicillins and cephalosporins according to the invention can also be used with aminoglycoside antibiotics, such as, for the purpose of widening the spectrum of effects and to achieve an increase in activity.
  • aminoglycoside antibiotics such as, for the purpose of widening the spectrum of effects and to achieve an increase in activity.
  • THF prepared from 5.0 parts by weight of 7-ACS and 5.6 parts by weight of bistrimethylsilylacetamide
  • the mixture was stirred at -20 ° for 10 minutes and allowed to come to RT.
  • Ice water added, adjusted to pH 7.3 and the THF removed.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and acidified at 0-5 ° and extracted again with ethyl acetate.
  • the latter extracts of ethyl acetate are dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the product (7.5 parts by weight) is obtained as a yellow foam which is processed directly.
  • the substance contains about 0.08 molar equivalents of sodium 2-ethylhexanoate and about 3.2 molar equivalents of water.
  • Ammonium chloride 13.4 vol parts. concentrated ammonia solution, 30 Vol.Tle. Water and 30 Vol.Tle. Ethanol is left for 5 hours at 60 ° C in a closed flask with occasional swiveling.
  • reaction solution is poured into 80 parts by volume. ice-cold concentrated hydrochloric acid, rinsed with water and passes 50-60 g of HC21 gas into the solution at 0-5 ° C, which is then left overnight (fume cupboard). After dilution with 100 parts by volume. Water, 2.5 hours: reflux and concentration, the residue is smoked twice with water in a porcelain dish (to remove HCl).
  • 7-Aminocephalosporanic acid are in 100 vol. 80% aqueous tetrahydrofuran and 2 parts by weight. Triethylamine dissolved and cooled to -10 ° C. For this drips solution A at -10 ° C. The mixture is stirred for a further 1.5 hours at ⁇ 1 ° C. and for a further 2 hours, while allowing to come to room temperature.
  • reaction solution is in 100 parts by volume. Water, washed with ethyl acetate, acidified (pH 1.8), extracted with ethyl acetate and this ethyl acetate solution washed with saturated NaCl solution. After drying over MgSO 4 , the mixture is concentrated and the residue is dried under high vacuum.
  • the trifluoroacetic acid is then largely distilled off (initial charge cooled to -70 ° C., high vacuum) and the residue in 10 parts by volume. Dissolved methylene chloride and stirred for 20 min. Then 100 parts by volume of ether / ligroin 1: 1 are added and the mixture is stirred for a further 30 minutes, the precipitate is filtered off with suction and taken up in water.
  • the pH is adjusted to 7 with amberlite (liquid ion exchanger, chloride as counterion), the phases are separated and the aqueous phase is washed very thoroughly with ether. The aqueous phase is freeze-dried.
  • the reaction solution is then placed in a 10% ammonium chloride solution and keeps the pH at 7 with further addition of dilute hydrochloric acid.
  • the tetrahydrofuran is distilled off in vacuo, and the aqueous phase is washed with ethyl acetate. Then 10 parts by volume are added. Acetone and, while stirring, slowly adjust the pH to 4 with dilute hydrochloric acid. The penicillanic acid slowly crystallizes out.
  • the precipitate is filtered off and dissolved in water with the addition of 1N sodium hydroxide solution at pH 7.
  • the solution is finally lyophilized.
  • Example 9.4 1.0 g of the substance prepared according to Example 9.4 is mixed with 0.29 ml of triethylamine in 30 ml of dichloromethane, the solution is cooled to -40 ° C., mixed with 0.02 ml of 3-dimethylaminopropanol and 0.26 ml of ethyl chloroformate, 60 min stirred at the same temperature, a further 0.13 ml of chloroformate and 0.15 ml of triethylamine were added and this was repeated after 30 minutes.

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Abstract

β-Lactam-Verbindungen der Formel I: <IMAGE> Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen neben guter Verträglichkeit und Löslichkeit eine breite antibakterielle Wirkung.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue ß-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daB bestimmte α- (Imidasolidin-2-oxo-1-yl-carbonylamino)-bensylpenieilline antibakteriell wirksam sind (vgl. BE-PS 767 647 und 767 648 sowie DT-OB 2 152 968).
  • Die erfindungsgestaBen neuen β-Lactam-Antibiotica unterscheiden sich chemisch von den bekannten Verbindungen des standes der Technik vor allen durch den α -standigen heterocyclischen Ring in der Acylseitenkette.
  • Die Erfindung betrifft neue β-Lactam-Verbindungen der Formel (I)
    Figure imgb0001
    in welcher
    • R für Wasserstoff oder Niederalkoxy steht,
    • Z für die Gruppen
      Figure imgb0002
      steht, worin
      • R1 und R 2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiartes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiartes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Xthoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -SO2NH2, -SO2-NHCH3 oder -SO2N(CH3)2 bedeuten
        und
      • R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesattigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kennt
    • A für -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder
      Figure imgb0003
      steht,
    • n 1 und 2 ist,
    • B für einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring steht,
    • X für S, O, SO, SO2 oder -CH2- steht; und
    • Y für die Gruppen
      Figure imgb0004
      steht, in welchen das Kohlenatoffatom, welches die Gruppe -COOE trägt, an das Stickstoffatom des β-Lactamringes gebunden ist und
    • T Wasserstoff, Alkyl-CO-0-, Pyridinium, 4-Ctrboxtmidopyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Asido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet" in wlecher Het für einen gegebenenfells substituierten heterocyclitehan 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;
      und wobei
    • E für Wassarstoff, eine pharmazeutisch wedbare Estergruppierung wie z.B. die pivaloylgruppe, ein salsbildendes Kation oder eine geeignete schutsgruppe staht;

    wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chirelitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfiguretionen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe
    Figure imgb0005
    steht und R1 und R2 verschieden sind, bezuglich der Iminogruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel 1 auch in den verschiedenen Hydretformen vorliegen können,
  • Weiterhin wurde gefunden, deB man die neuen β-Leetem-Antibiotie der Formel 1 erhält, wenn men Verbindungen der Formel II
    Figure imgb0006
    in welcher
    • R, B,
      Figure imgb0007
      , X und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze,

    mit Verbindungen der Fermel III
    Figure imgb0008
    in welcher
    • Z und A die oben angegebene Bedautung haben und
    • W für Halogene Azid oder eine andere nukleofuge Abgangagruppe steht,

    in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20oC bis etwa +50°C umsetzt und die erhaltenen B-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze oder Ester überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R für Niederalkoxy steht, sind ebenfalls herstellbar durch Alkoxylierung der entsprechenden Wasserstoffderivate (R-H), wobei es vorteilhaft ist, bei der Alkoxylierung solche Verbindungen zu verwenden, in denen E eine geeignete Schutzgruppe bedeutet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen neben guter Verträglichkeit und Löslichkeit eine breite antibakterielle Wirkung, d.h. Wirkung gegenüber mehreren Bakterienfamilien im gram-negativen Bereich und gegenüber β-Lactamasebildnern. Aufgrund ihrer starken antibakteriellen Eigenschaften und aufgrund ihrer Fähigkeit, das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern, stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen somit eine Bereicherung der Technik dar.
  • Verwendet man beizpielzweize α- Amino-furfurylacetylpenicillin und 1-Chlorcarbonyl-3-furfurylidenamino- imidazolidin-2-on als Ausgangestoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0009
  • In den allgemeinen Formeln steht als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R1 und R2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R1 und R2 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlens toffetomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substitulertes Äthenyl, Propenyl-(1), Propenyl-(2) und Butenyl-(3). Butenyl-2- genannt.
  • Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl R1 und R2 ist mono-, $i- und tricyclisch und enthält vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Beispielheft selen gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclobexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Bicyclo-[2.2.1]-heptyl, Bicyclo-[2.2.2]-octyl und Adasantyl genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R1 und R steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis 1o Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beiapielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt. Substituenten im Phenylring stehen in o-, m- oder p-Stellung. Weiterhin seien die Reste genannt.
    Figure imgb0010
  • Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R1 und R2 steht gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen in Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenyläthyl genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl R1 und R2 stehen heteroparaffinische, heteroaromatische und heterooletinische 5- bis 7-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, 3chwefel oder Stickstoff. Als Beispiele sefen gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thinolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxdiasolyl, Thiadiazolyl, Triasolyl, Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl. Tetrahydroturanyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyronyl-2 und -4.
  • Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl, Aryl und Aralkyl R1 und R2 können einen oder whrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verachiedene Reste R tragen. Ganz besonders bevorzugt sind die genannten Reste R1 und R2 unaubstituiert oder enthalten einen Substituenten R 3 .
  • Heterocyclyl R1 und R 2 kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste R tragen. Ganz besonders bevorzugt ist Heterocyelyl R1 und R2 unsubstituiert oder enthält einen Substituenten R4,
  • Bei den folgenden Darlegungen bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" Uberall, auch in Verbindung mit anderen Atomen oder Gruppen (z. B. Niederalkoxy, HCON-(Niederalkyl), usw.) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt. "Niederalkyl" kann durch 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen, substituiert sein. Beispielhaft seien Trifluormethyl, Chlor-di-fluormethyl, Brommethyl, 2,2,2-Tri-fluoräthyl und Pentafluoräthyl genannt.
  • R3 bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Ataino; Mononiedrigalkylamino, vorzugsweise Methylamino, Äthylamino, insbesondere Methylamino; Diniedrigalkylamino, vorzugsweise Dimethylamino, Diathylamino, insbesondere Dimethyladino; Pyrrolidyl; Piperidyl; HCO-NH-; Niederalkyl-CO-NH-, vorzugsweise CH3-CO-NH-; H-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise H-CO-N(H3)-, H-CO-N(C2H5)-; Niederalkyl-CO-N(Niederalycyl)-, vorzugsweise CH3-CO-N(CH3)-; (Niederalkyl)2 C-N-; Niederalkyl-SO2-NH-, vorzugsweise CH3-SO2-NH-, C2H5-SO2-NH-, insbesondere CH3-SO2 -NH-; Hiederalkyl-SO2- H(Niederalkyl)-, vorzugsweise CH3-SO2-N(CH3)-; HO-SO2-HH-; HO-SO2-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise HO-S2-N(CH3)-, HO-SO2-N(C2H5)-; Amidino; (Niederalkyl)2-N-GH-N-; insbesondere (CH3)2N-CH=N-;
    Figure imgb0011
    Guanido, Nitro, Azido, Hydroxy, Niederalkyl-oxy-, vorzugsweise CH3-O-, C2H5-O-, insbesondere CH3O-, H-CO-0-, Niederalkyl-CO-0-, vorzugsweise CH,-CO-0, C2H5-CO-O-, (CH3)5C-CO-O-; Niederalkyl-O-CO-0-, vorzugsweise CH3-O-CO-O-, C2H5-O-CO-O-, (CH3 )3C-O-CO-O-; H2N-CO-O-; Niederalkyl-NH-CO-0-, vorzugsweise CH3 -NH-CO-O-, C.H.-NH-CO-O-, (Niederalkvl),N-CQ-O-, vorzugsweise (CH3 )2=N-CO-O-, (C2H3)2N-CO-O-,
    Figure imgb0012
    H2 N-SO2-O-; Niederalkyl-NH-SO2-O-, vorzugsweise CH3-NH-SO2-O-, C2H3-NH-SO2-O-; (Niederalkyl)2 N-SO2-O-, vorzugsweise (CH3 )2 N-SO2-O-, (C2H3 )2 N-SO2-O-; HOOC-, H2 N-CO-; (Niederalkyl)2 N-CO-, insbesondere (CH3 )2 N-CO- und (C2H3)2 N-CO-; OHC-, HO-SO2-O-, HS-; Niederalkyl-S-, vorzugsweise CH3-S-, CF3-S-, C2H3-S-, (CH3 )2 CH-S-; Niederalkyl
    Figure imgb0013
  • Niederalkyl-SO2-, vorzugsweise CH3-SO2-; CF3SO2-, C2H3-SO2-; die Gruppe H2N-SO2-; Niederalkyl-NH-SO2-, vorzugsweise CH3-NH-SO2-, C2H3-NH-SO2-; (Niederalkyl)2N-SO2-, vorzugsweise (CH3 )2 N-SO2-, (C2H3 )2 N-SO2-;
    Figure imgb0014
    die Gruppe HO-SO2-S-; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sekrButyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl; und Phenyl oder Phenoxy.
  • Im Falle, daß R4 an einen oder mehreren Kohlenstoffatomen im Heterocyclyl R1 und R2 steht, bedeutet R4 vorzugsweise Niederalkyl, vorzugswise Methyl, Athyl, Isopropyl, insbesondere Methyl; die Gruppe Trifluormethyl; Halogen , vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Amino; Wiederalkylamino, vorzugsweise CH3-NH-, C2H5-NH-; Diniederlkylamino, vorzugsweise (CH3)2N-, (C2H5)2N-;Formylamino; Acetylamino; CH3-O-CO-NH-, C2H5O-CO-NH-; CH3-SO2-NH-; Hydroxy; Methoxy, Athoxy; Methylthio, Athylthio; CH3-SO2-; CH3-SO-; die Gruppen HOOC-; HO3S-; HCO-; Niederalkyl-CO-, vorzugsweise CH3-CO-; Niederalkyl-O-CO-, vorzugsweise CH3-O-CO-, C2H50-CO-; und -CN.
  • Im Falle, daß R4 in einem stickstoffhaltigen Heterocyclyl R1 und R2 als Substituent an einem oder mehreren Stickstoffatomen steht, bedeutet R4 vorzugsweise Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, insbesondere Methyl und Äthyl; die Gruppe -C≡ N; -CHO; -COO-Niederalkyl, vorzugsweise -COO-CH3, -COOC2H5, -COOCH(CH3)2, -COO-C(CH3)3; -CO-NH 2; -CO-NH-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-NH-CH3, -CO-NH-C2H5, -CO-NH-CH(CH3)2; und -CO-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-CH(CH3)2.
  • Die Ringe, welche durch R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind gesättigt oder ungesättigt. Ungesättigte Ringe enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen. Die Ringe können 1 oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Heteroatom oder Heterogruppe enthalten. Als Heteroatome seien Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff genannt. Als Heterogruppen seien beispielhaft die SO2-Gruppe sowie die Niederalkyl-N-Gruppe genannt, wobei im Falle von 6-Ringen vorzugsweise ein Heteroatom oder eine Heterogruppe sich in 4-Stellung (bezogen auf das Kohlenstoffatom, an welches R und R2 gebunden sind) befindet. Als besonders bevorzugte Ringe seien sufgeführt:
    Figure imgb0015
    Figure imgb0016
    Figure imgb0017
    Figure imgb0018
  • Die Ringe, welche durch R1 und R2 gemeinsam mit den Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden, können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Subatituenten R5 enthalten. R5 bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Hydroxy; Niederalkoxy, vorzugsweise Methoxy und Xthoxy; Niederalkylthio, vorzugsweise Methylthio, Äthylthio; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CH3-NH-, C2H5-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise Dimethylamino und Diäthylamino; die Gruppen -CN; -COOH; -COOCH3, -COOC2H5; und geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl, vorzugaweise Methyl und Äthyl.
  • Besonders bevorzugt steht wenigstens einer der Reste R und R2 für Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugt steht Z für die Gruppe
    Figure imgb0019
  • Verbindungen, die den Rest R1R2
    Figure imgb0020
    enthalten entstehen, wenn dieser Rest bereits in den Verbindungen der Formel III enthalten ist oder können entstehen, wenn in wasserhaltigen Lösungsmitteln gearbeitet wird.
    • B steht bevorzugt für einen gesättigten oder ungesättigten, vorzugsweise jedoch ungesättigten, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, der 1 bis 4, vorzugsweise jedoch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann.
  • Als geeignete Reste dieser Art seien beispielhaft genannt: Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxidazolyl, 2-Amino-und 2-Oxo-
    Figure imgb0021
    4-thiazolinyl, Tetrazolyl, Sydnonyl sowie die im'Rahmen dieser Erfindung besonders wertvollen Furyl-Thienyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-und Thiadiazolyl-Reste. Der heterocyclische Rest B kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 2, insbesondere gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Fluor und Chlor, Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; Cyano, Sulfo und Methylsulfonyl aufgeführt.
  • In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-0- vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
  • Der heterocyclische Ring Het in -S-Het (Definition von T) besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält 1 bis 4, vorzusaweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome; wobei als heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, Niederalkylaetino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Niederalkyloxy (Bedeutung von "Niederalkyl" siehe oben), Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt:
    Figure imgb0022
    Figure imgb0023
    Figure imgb0024
  • Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.
  • R in der Bedeutung von Niederalkoxy bezeichnet bevorzugt eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere aber Methoxy oder Äthoxy.
  • Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäBe Verbindungen, in welchen C in der D- - R-Konfiguration vorliegt.
  • Alle Kristallformen und Hydratformen der erfindungsgemäBen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.
  • Halogen W steht für Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere für Chlor.
  • Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von W sind alle Üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu verstehen, welche in Angewandte Chemie, 81 (1969), Seite 543 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) fallen bei der Herstellung vielfach in Form von Salzen an oder können leicht in diese überführt werden. Besonders wichtig für den Gebrauch als Arzneimittel sind die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen gemäß Formel (I).
  • Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe bzw. den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z. B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-β-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-β-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthyleorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietylathylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, in welchen die Definition der Reste wie folgt lautet:
    • R steht für Wasserstoff oder Methoxy;
    • Z steht für die Gruppen
      Figure imgb0025
      worin
    • R wasserstoff bedeutet; und
    • n2 gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Fluor, Chlor und brom), Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy), Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 hohlenstoffatomen (insbesondere Methylsulfonyl) oder CH3COC-, substituiertes Phenyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), NO2, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CH3COOCH2-, vorzugsweise in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Furyl oder Thienyl bedeutet, wobei der Furyl- und Thienylring bevorzugt in 2- und 3-Stellung gebunden ist; oder Pyridyl (vorzugsweise Pyridyl-3); oder
      für gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Cyclohexenyl oder Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die genannten Alkyl- und Alkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, wobei als vorzugsweise Substituenten Halogen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,insbesondere Methoxy, in Frage kommen; und
    • A steht für -CH2-CH2-; und
    • B steht für Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl und
    • Y steht für die Gruppen
      Figure imgb0026
      wobei
    • T für Wasserstoff, -O-CC-CH3, Hydroxyl oder für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF3 substituiertes Thiadfazolylthio oder Tetrazolylthio steht; und
    • C liegt in der b-R-kenfiguration vor;

    sowie die Natriumsalzo dieser Verbindungen.
  • Die ala Ausgangzatoffo verwandenten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich.
  • Alle Kristallfiormen, Hydroformene und Salze der Verbindungen der allgemainen Ferrol II sind als Auzgungsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.
  • Als Beispiele seien genannt:
    • Figure imgb0027
      -Amino-furfurylacetyl-penicilin, 7-(2-Amino-furfuryl- acetamido-3-aaetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
  • Als Salze der Verbindungen der Formel II können vorzugsweise Salze mit Basen eingesetzt werden, welche als für die Salzbildung mit Verbindungen der Formel I geeignet aufgeführt werden. Besonders bevorzugt sind die Natriumsalze.
  • Die als Ausgangstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z. B. auf folgendem Wege erhalten werden (vgl. auch.J.A.C.S. 78 (1956) 5349):
    Figure imgb0028
    Die Phosgenierung ist auch ohne vorherige Silylierung direkt in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base möglich.
  • Als Beispiele für erfindungsgemäße Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) seien genannt:
    • 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin
    • 1-Azidocarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin
    • 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-crotonylidenamino-imidazolidin
  • Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (III),in denen W Azid ist, werden in üblicher Weise z.B. aus den entsprechenden Verbindungen (III), in denen W Halogen ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten.
  • Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. DOS 2 555 159).
  • Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsgemäßen Verfahren Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise solche, welche mit Wasser nischbar sind, in Frage. Hierzu gehören vor allem niedere Dialkylketone, z. B. Aceton, Methyläthylketon, cyclische Aether, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile, z.B. Acetonitril; niedere Dialkylformamide, z.B. Dimethylformamid; niedere Alkylalkohole, z.B. Aethanol und Isopropanol sowie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch in Mischungen untereinander sowie in beliebigen Mischungen einzelner oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden. Das erfindungsgemaße Verfahren kann also durchgeführt werden in Gegenwart von: (a) ausschließlich asser, (b) ausschließlich einem cder mehreren organischen Lösungsmitteln oder (c) Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pH-Messung wahrend der erfindungsgemaßen Reaktion möglich, wird der pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 bis 7,5 gehalten. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber auch sehr gut in einem anderen pHdereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,o oder bei pH 2,o bis 4,5, durchfUhren. Ferner ist es möglich, die Heaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z. B. halogenierten kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, unter Zusatz von organischen Basen, vorzugsweise Miederalkylaminen, z. B. Triäthylamin, Diäthylamin oder cyclischen basen, z. B. N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Niederalkyläthern, wie Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Methylenchlorid; Schwefelkohlenstoff; Isobutylmethylketon; Estern wie Essigsäureäthylester; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von üblichen Pufferlösungen, z. B. Phosphat-, Acetat- oder Citratpuffer, zwischen 4,5 und 9,0 oder z. B. 2,o und 4,5 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Ublichen Pufferstoffen durchführen.
  • Als Säurebindemittel können alle in der Chemie der Antibiotica üblicherweise verwendeten Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören anorganische Basen und organische Basen, welche z. B. durch sterische Hinderung schwer acylierbar sind. Als Beispiele für anorganische Basen seien Natrium- und Kaliumhydroxid genannt. Als organische Basen kommen praktisch alle nicht oder schwer acylierbaren offenkettigen oder cyclischen Amine und auch heteroaromatische Basen infrage. Als Basen seien beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin und/oder cyclische Basen, z.B. Pyridin sowie als schwer acylierbares sekundäres Amin Dicyclohexylamin genannt.
  • Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist der Zusatz einer Base nur dann erforderlich, wenn während der Reaktion saure Verbindungen entstehen, z.B. im Falle, daß W für Halogen oder Azid steht.
  • Die Reaktionstemperaturen Können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20°C und etwa +50°C, vorzugsweise zwischen O und +20°C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedoch prinzipiell auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Anteile der Reaktionspartner der Formel (II) und (III) in weiten Grenzen variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird. Die Ausgangsstoffe können z.B. in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im überschuß zu verwenden, um sie die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschter Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.
  • Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Ueberschuß von 0,1 bis 0,3 Moldquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Ueberschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II laßt sich wegen der guten Loslichkeit in wäßrigen Mineralsauren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.
  • Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionapartner aer allgemeinen Formel III mit einem Ueberachuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Molaquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II Lesser ausgenutzt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Ueberschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Antibiotica hierdurch kaum beeinträchtigt.
  • Die Menge der gegebenenfalls verwendeten Basen ist z. B. durch die gewlinschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich ist oder nicht ainnvoll ist, werden vorzugsweise 2 Moläquivalente Base zugesetzt.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei diesen Körpern allgemein bekannten Art und Weise. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindugsgemäßen Verbindungen sowie die Freisetzung der freien Säuren aus Salzen oder die Umwandlung der freien Säuren in Salze werden nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem Fachmann geläufig sind, vorgenommen.
  • Alternativ sind die Verbindungen der Formel (I), bei denen R Niederalkoxy bedeutet auch durch Alkoxylierung der entsprechenden Wasserstoffderivate (R-H) erhältlich, wobei E eine geeignete Schutzgruppe bedeutet wie eine leicht entfernbare esterbildende Gruppe, eine Acetoxymethylgruppe, den kationischen Rest einer Base, vorzugsweise eines Alkali-oder Erdalkalimetallhydroxids oder Wasserstoff bezeichnet.
  • Bei diesem Verfahren setzt man eine 8-Lactam-Verbindung der Formel (I), in der R Wasserstoff bedeutet, mit 2-10 Xquivalenten pro Äquivalent B-Lactam-Verbindung einer Base in Anwesenheit eines Uberschusses eines Alkohols der Formel R'OH, in der R' Niederalkyl bezeichnet in einem inerten organischen Lösungsmittel um, fügt zwischen etwa 1 bis etwa 8 Äquivalente eines N-Halogenierungsmittels zu und isoliert die Verbindung der Formel (I) in der R Niederalkoxy bedeutet, gegebenenfalls nach vorheriger Abspaltung der Säureschutzgruppe, Oberführung in ein Salz oder einen pharmazeutisch verwendbare Ester isoliert.
  • Bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren werden als N-Halogenierungsmittel, vorzugsweise positives Chlor übertragende Verbindungen, wie t-Butylhypochlorit oder Chloracetamid verwendet.
  • Als Basen eignen sich komplexe und einfache, vorzugsweise jedoch einfache, Alkali- und Erdalkalihydride, metallorganische Verbindungen sowie Grignard-Verbindungen. Als Beispiele seien genannt: Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Butyl-Lithium, Phenyl-Lithium, Alkyl-Magnesiumbromid, beispielsweise Methyl-Magnesiumbromid, oder andere bekannte Säurebindemittel wie Alkali- und Erdalkali-alkoholate oder -carbonate, Alkali- und Erdalkali-bicarbonate oder -oxide wie beispielsweise Natriumcarbonat oder andere Säurebindemittel wie Borax oder offenkettige oder cyclische organische Basen wie Trialkyl- oder Aralkylamine oder cyclische Amidine wie 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin (DBN) oder 2,3,4,6,7,8,9,10-Octahydro-pyrimido[1,2-a] azepin (DBU).
  • Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise offenkettige oder cyclische Äther, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe oder die Alkohole R'OH. Besonders geeignet ist Tetrahydrofuran.
  • Die Reaktionstemperaturen sind möglichst unter 0°C zu halten, vorzugsweise zwischen -70°C und -45°C.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind in Form der freien Säure sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratforsen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze, z. B. Natriumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksame
  • Als neue Wirkstoffe seien beispielhaft genannt (Formeln (IV) bis (VII)
    Figure imgb0029
    Figure imgb0030
    Figure imgb0031
    Figure imgb0032
    Figure imgb0033
    Figure imgb0034
    Figure imgb0035
    Figure imgb0036
    Figure imgb0037
  • Die erfindungsgemäβen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
  • Die erfindungsgemaßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können Eramnegative und grampositive Bakterien und bakterienahnliche Mikroorganismen bekampft sowie aie durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
  • besonders wirksam sind die erfindungsgemaßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
  • Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
    • Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);
    • Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, α-bzw. β-hämolysierende Streptokokken, nicht (γ-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis, Str.equi, Str.anaerobie und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);
    • Neisseriacsae, wie Neisserie, z.B. Neisseria gonorrhocea. (Conokokken), N.seningitidia (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria);
    • Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. çorynebacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroidea, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.muri- septicum.
    • Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B. Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium);
    • Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneusoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, z.B. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salmonellene: Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B, S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);
    • Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A. hydrophila (A. = Aeromonas);
    • Parvobacteriaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis, Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. B.bronchiseptica (B. = Bordetella).
    • Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);
    • Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis (B.subtilis, B.cereus) B. = 8acillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematien, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (C1. = Clostridium).
  • Die obige Aufzahlung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschrankend aufzufassen.
  • Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
    • Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;
  • Otitis; Pheryngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis;lokale Infektionen.
  • Zur vorliegendel. Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tragerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäβen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Doaierungaeinheiten. Diea bedeutet, daβ die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikntion verabreicht wird und die gewöhnlich einer Lanzen, einer halten oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tragerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdunnungsmittel, Fullstoffe und Formulierungshilfsmittel Jeder Art au verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, suppo- sitorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Strecluittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittl, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsversögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.b. Talkum, Calcium-und Magnesiumstearat und feate Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen begebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daβ sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem testimmten Teil des Intestlnaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Fintettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe konnen gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Tragerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Puppositorien konnen neben dem oder den Wirkstoffen die ablichen wasserloslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.b. Polyathylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und hohere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsaure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Starke, Tragant, Cellulosederivate, Polyathylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsaure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trügerstoffe enthalten, z.b. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.b. Chlorfluorkohlenwasser- stoffe enthalten.
  • Losungen und Emulsionen konnen neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Tragerstoffe wie Lösungsmittel, Losungsvermittler und Emulgatoren, z.B. .asser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwoll- saatol. Erdnußol, Maiskeimol, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamol. Glycerin, Clycerinformal. Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyathylenylykole und Fettsaureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen applikation konnen die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen konnen neben dem oder den ..irkstoffen die Ublichen Tragerstoffe wie flüssige Verdünnungamittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. athoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-und Sorbitanester, mikrokristallineCellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geachmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptuaöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 , vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Cesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Tragerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemaßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zu- Hereitunden, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinarmedizin zur Verhutung; besserung und/oder Heilunt der oben angeführten Erkrankungen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskular appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemaßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen ..irkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein. von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fallen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf-
    Figure imgb0038
    seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
  • Die neuen Penicilline und Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, aus.
  • Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephilosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungespektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei β-lactamassebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen z.B. mit Penicillinen, die besonders penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z.B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.
  • Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungespektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z. B. Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin, Amikacin oder Tobramicin, kombiniert.werden.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen ß-Lactamantibiotika kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Verauche beispielhaft demonstriert werden:
    • 1. In vitro-Versuche
  • Die Beispiele 2.3 und 3.1, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1% Clucose auf einen Gehalt von 100 µg/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 x 105 bis ? x 105 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trubungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 µg/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungstrei (sp.= apecies) :
    • Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenea sp.; Providencia; Serratia marcescens; E.coli BE; Salmonella ap.; Shigella ap.; Proteus, indolnegativ und indolpoaitiv; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilua influenzao; Bordetella bronchiaeptica; Staphylococcua aureus 133; Neisseria catarrhalia ap.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus ap.; Corynebacterium diphteriae gravia; Corynebacterium pyogenes M; Cloatridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.
  • Bei den NMR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeuten die Bezeichnungen:
    Figure imgb0039
  • Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:
    Figure imgb0040
  • Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie.
    • Beispiel 1 2-t-Butoxycarbonylamino-furfurylessigsäure
  • Figure imgb0041
  • 5,0 Gew.Tle. 2-Amino-furfurylessigsäure (Röhm und Haas, Neth.Appl. 66,07754) in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem Dioxan werden mit 4N Natronlauge auf pH 8 gebracht. Man gibt 8,0 Gew.Tle.2-(t-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril zu und erwärmt 2 Stdn. auf 70°. Während dieser Zeit wird durch Zugabe von 4N Natronlauge der obige pH aufrechterhalten. Danach werden 80 Vol.Tle.Wasser zugegeben, das Dioxan abgezogen und mehrere Male mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 10-proz. Zitronensäure auf pH 4 gebracht, mit Kochsalz gesättigt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus wenig abs. Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 4,3 Gew.Tle. 2-t-Butoxycarbonylamino-furfurylessigsäure vom Fp. 99-101°.
    • IR(KBr): 3357, 1720, 1686, 1513, 1154, 747 cm-1.
    • NMR(CD3OD): pseudo-s 7.42(1H), paeudo-s 6.35(2H), s 5.30(1H), s 1.45(9H) ppm (i) .
    Beispiel 2.1 7-[α-(t-Butyloxycarbonylamino)-furfurylacetamid]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • Figure imgb0042
  • Zu einer Lösung von 3,7 Gew.Tln. 2-t-Butoxycarbonylamino-furfurylessigsäure in 60 Vol.Tln. abs. THF werden 1,7 Gew.Tle. Triäthylamin sowie 0,1 Gew.Tle. N-Methylmorpholin gegeben. Es wird auf -25° gekühlt, eine Lösung von 1,8 Gew.Tln. Chlorameisensäureäthylester in 10 Vol.Tln. abs. THF zugefügt und 15 Min. bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird eine auf -20° vorgekühlte Lösung von silylierter 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS) in 40 Vol.Tln. abs. THF (aus 5,0 Gew.Tln. 7-ACS und 5,6 Gew.Tln. Bistrimethylsilylacetamid hergestellt) zugegeben, 10 Min. bei -20° gerührt und auf RT kommen gelassen. Es werden 80 Vol.Tle. Eiswasser zugegeben, auf pH 7,3 gestellt und das THF abgezogen. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert bei 0-5° angesäuert und erneut mit Essigester extrahiert. Die letzteren Essigesterauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das Produkt (7,5 Gew.Tle.) als gelben Schaum, der direkt weiter verarbeitet wird.
    • Beispiel 2.2 7-[(α-Amino)-furfurylacetamido]-3-acetoxymethyl-Ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetat
  • Figure imgb0043
  • 7,5 Gew.Tle. 7-[α-(t-Butyloxycarbonylamino)-furfuryl- acetamid]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 30 Vol.Tln. eiskalter Trifluoressigsäure gelöst und 15 Min. bei 0° gerührt. Die Lösung wird in ein Gemisch aus 120 Vol.Tln. Petroläther und 60 Vol.Tln. Aether gegossen, wobei das Produkt als Trifluoracetat ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und über Phoaphorpentoxid und Kaliumhydroxid getrocknet. 5,8 Gew.Tle. vom Zers.p.115-12:
    • Beispiel 2.3 Natrium-7-{α-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-furfurylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat
  • Figure imgb0044
  • Eine Lösung von 5,8 Gew.Tln. 7-[(α-Amino)-furturylacetamido]7-3-acetoxymothyl-ceph-3-em-4-carbonsäure als Trifluoracetat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF wird auf 5° gekühlt und mit 1N Natronlauge auf pH 8 gebracht. 2,8 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazol werden portionsweise zugefügt, währenddessen der pH mit 0,5 N Natronlauge auf 7,5 gehalten wird. Wenn der pH-Wert konstant ist, werden 100 Vol.Tle. Wasser zugegeben und das THF abgezogen. Die wäßrige Lösung wird mit Essigester extrahiert, auf 5° gekühlt, mit 150 Vol.Tln. Essigester überschichtet und mit 1N Salzsäure angesäuert, wobei die Produkt-Säure ausfällt (3,5 Gew.Tle.). Sie wird in 35 Vol.Tln. Wasser suspendiert, mit 0,5 N Natronlauge gelöst und diese Lösung lyophilisiert. Man erhält 3,0 Gew.Tle. Natriumsalz vom Zers.p. 170-180°.
    • IR (KBr): 3420, 1765, 1725, 1675, 1605, 1415, 1235 cm-1.
    • NMR(CD3OD): s 7.75(1H), pseudo-a 7.64(1H), pseudo-s 7.50(1H), d 6.8.9(1H), m um 6.5(3H), m um 5.65(2H), m um 5.0(teilweise verdeckt vom Signal der austauschbaren Protonen), s(breit) 3.93(4H), AB bei 3.4 und 3.6 (verdeckt vom Lösungsmittelsignal), s 2.02(3H) ppm (δ).
      Figure imgb0045
    Beispiel 3.1 Natrium-6-{α-[2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-furfurylacetamido}-penicillanat
  • Figure imgb0046
  • 2,4 Gew.Tle. α-Amino-furfurylacetamido-penicillansäure (Beecham, USP 3.120.514) und 2,4 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazol werden wie im Beispiel 2.3 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,3 Gew.Tle. vom Zers.p. 180-185° mit einem β-Lactamgehalt von 82 %.
    • IR(KBr): 1760, 1715, 1660, 1605 cm-1.
    • NMR(CD3OD): s 7.72(1H, d 7.70(1H), pseudo-s 7.50(1H), d 6.85(1H), m um 6.60(3H), a 5.55(1H), AB 5.38 und 5.42(2H), s 4.12(1H), s(breit) 3.80(4H), s 1.53(3H), s 1.48(3H) ppm (δ).
    Beispiel 4 Natrium-6-{δ[(-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino7-thiazolyl-4-acetamido}-penicillanat .
  • Figure imgb0047
  • 4,3 Gew.-Teile δ-Amino-thiazolyl-4-acetamido-penicillansäure (Rohprodukt; M. Hatanaka, T. Ishimaru, J. Medicinal Chemistry 1973, 16 S. 978-84) werden in etwa 120 Vol.-Tln. 80 sigen wäßrigen Tetrahydrofuran gelöst und der pH der Mischung durch Zugabe einer entsprechenden Menge von Triäthylamin auf 7,5 eingestellt. Dann werden 3,3 Gew.-Tle 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino- imidazol eingetragen und der pH mittels Triäthylaminzugabe bei 7,5 gehalten. Bleibt der pH von alleine konstant, wird mit 100 VoL-Teilen Wasser verdünnt, zweimal mit Essigester ausgeschüttelt, mit frischem Essigester überschichtet, mit 2n HC1 bis auf pH 1,5 unter Rühren angesäuert. Ein Teil der in Freiheit gesetzten Pnicillinsäure fällt als Öl aus. Die Essigesterphase wird getrocknet und daraus das gesuchte Pnicillin durch Zugabe einer 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanat in methanol-haltigen Äther ausgefällt.
    • Ausbeute: 1,1 Gew.-Teile
    • Zers. p.: ca. 215°C
    • ß-Lactamgehalt 74 %
    • IR (Nujol, Carbonylbereich): 1765, 1715 1665 cm-1.
    • NMR (CD3OD): δ 8,9 (1H, Thiazol), s 7,7 (18) und
    • s (2H) (Furan, Thiazol und -CN-N-), m 6,85 (1H, Furan),
    • m 6,5 (1H, Furan) m 5,6-5,35 (3H), m 3,8 (4H) 1,70-145 (6H) ppm (δ).
    Beispiel 5 Natrium-6- {α-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-thienyl-2-acetamido} -penicillanat
  • Figure imgb0048
  • 0,6 Gew.-Teile δ-Amino-thienyl-(2)-acetamido-penicillansäure (M.Hatanaka, T. Ishimaru, J. Medicinal Chemistry 1973, 16, S. 978-84) werden in 40 Vol.-Tln. 80-%igem wäßrigen Tetrahydrofuran durch Zusatz der gerade eben nötigen Menge Triäthylamin bei pH 7,5-8,0 gelöst. Anschließend wird mit 0,42 Gew.-Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazol in der im Beispiel 2.3 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet.
    • Ausbeute: 0,7 Gew.-Tle.
    • ß-Lactamgehalts : 85 % (Substanz enthält ca. 6 % ß-Lactamoffenes Produkt)
    • IR (Nujol: Carbonylbereich): 1760 (Schulter), 1750, 1715, 1655, 1595, 1520-10 cm-1.
    • NMR (CD3OD/D2O)s 7,7-6,9 m (5H, Thiophen, Furan, -CH-N-), 6,8 d (1H, Furan), 6,5 m (18, Furan), 5,8 s (1H, N-CH-CO-), 5,5 pseudo-s (2H, 5,6-H), 4,2 s (1H, 3-8), 3,9-3,6 s, breit (4H,
      Figure imgb0049
      ), 1,55 s (3H) und 1,45 s (3H) ppm
      Figure imgb0050
      .
    • +) Aufgrund des NMR-Spektrums und der guten Wirksamkeit muß man annehmen, daß die D-Form vorliegt. Da vom Racemat der α-Amino-thienylessigsäure ausgegangen wurde, muß auf der Stufe des α-Amino-thienylmethylpenicillins eine Diastereomerentrennung eingetreten sein.
  • Nach dem NMR-Spektrum enthält die Substanz etwa 0,08 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat und etwa 3,2 Moläquivalente Wasser.
    • Beispiel 6 Natrium-6-}α-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-acetamido}- penicillanat
  • Figure imgb0051
  • Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3; Zp. 205-210°C.
    • IR (KBr): 1770, 1725, 1675, 1605, 1525, 1475, 1410, 1270, 1235 cm-1.
    • NMR (CD3OD): s. 7.71 (1H), d 7.62 (1H), d 6.89 (1H), dd 6.54 (1H), breites 6.22 (1H), m zwischen 5.7 und 5.3 (3H), s 4.2 2 (1H), s 3.90 (4H), s 2,37 (2H), s 1.62 (3H), s 1.56 (3H) ppm (δ).
    Beispiel 7.1 2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-aminoessigsäure
  • Figure imgb0052
  • Eine Mischung aus 13,8 Gew.-Tln. 1,3,5-Trimethylpyrazol-4- aldehyd, 5 Gew.-Tle. Natriumcyanid, 5,9 Gew.-Tle.
  • Ammoniumchlorid, 13,4 Vol.Tle. konzentrierte Ammoniaklösung, 30 Vol.Tle. Wasser und 30 Vol.Tle. Aethanol werden 5 Stdn. bei 60°C in einem verschlossenen Kolben unter gelegentlichem Umschwenken stehengelassen.
  • Dann gibt man die Reaktionslösung in 80 Vol.Tle. eiskalte konzentrierte Salzsäure, spült mit Wasser nach und leitet 50-60 g HC21-Gas bei 0-5°C in die Lösung ein, die man anschließend über Nacht stehenläßt (Abzug). Nach Verdünnung mit 100 Vol.Tln. Wasser, 2,5 Stdn: Rückflußkochen und Einenge wird der Rückstand zweimal mit Wasser in einer Porzellanschal (zur Entfernung von HCl) abgeraucht.
  • Schließlich nimmt man in Aethanol auf, filtriert vom Ungelösten ab, engt zur Trockne ein, nimmt wieder in Wasser auf und verrührt mit ca. 50 g saurem Ionenaustauscher (Dowex der Fa. Serva, Heidelberg) (5 Stunden).
  • Dann saugt man den beladenen Ionenaustauscher ab, wäscht gut mit Wasser nach und eluiert schließlich mit Ammoniumcarbonatlösung. Diese Lösung wird zur Trockne eingeengt.
  • Der Rückstand wird mit Aethanol gewaschen und aus den Mutterlaugen 7,4 Gew.Tle. (40 %) der gewünschten Aminosäure erhalten.
    • 60 MHz-NMR-Spektrum (D20): 2,05 ppm s (3H), 2,15 s (3H), 3,6 s (3H), 4,8 (Wasser), 4,9 s (1H).
    • Dünnschichtchromatographisch einheitlich Rf = O.
    • (Laufmittel: 200 ml n-Butylacetat, 36 ml n-Butanol, 100 ml Essigsäure (behandelt mit 150 ml Phosphatpuffer pH 6)).
    Beispiel 7.2 2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonyl- aminoessigsäure
  • Figure imgb0053
    • Eine Mischung aus 16,1 Gew.-Tln. Aminosäure aus Beispiel 7.1. 3,52 Gew.-Tln. Natriumhydroxid 18 Vol.-Tln. t-Butanol 9 Vol.-Tln. Wasser

    wird bei O°C mit 20,3 Gew.-Tln. Di-t-butyl-dicarbonat langsam versetzt, noch weitere 18 Vol.-Tle. t-Butanol hinzugefügt und 14 Stunden bei 25°C, dann 12 Stunden bei 50°C nachgerührt. Man verdünnt mit 50 Vol.-Tln. Wasser, wäscht je 3mal mit n-Pentan und Xhter und säuert auf pH 2,4 an. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester (4 ml), Trocknen über Na2SO4 und Einengen wird im Hochvakuum getrocknet.
    • 60 MH2-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,4 ppm s (9H), 2,4 s (3H), 2,45 s (3H), 3,7 s (3H), 5,1 d (1H), 5,8 d (1H), 12,6 s (1H).
    • Ausbeute: 15 Gew.-Tle. (63 t) 2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylaminoessigsäure.
    Beispiel 7.3 7-[2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-t-butoxycarbonylamino-acetamido7-cephalosporansäure
  • Figure imgb0054
  • 5,36 Gew.-Tle. der Verbindung aus Beispiel 7.2 werden" in 150 Vol.-Tln. Tetrahydrofuran, 2 Gew.-Tln. Triäthylamin gelöst, bei -15°C mit 2,75 Gew.-Tln. Chlorameisensäureiso-butylester versetzt und 1,5 Std. bei -10°C nachgerührt (Lösung A).
    • Lösung B:
  • 5,44 Gew.-Tle. 7-Aminocephalosporansäure werden in 100 Vol.-Tln. 80 tigem wäßrigen Tetrahydrofuran und 2 Gew.-Tln. Triäthylamin gelöst und auf -10°C gekühlt. Hierzu tropft man Lösung A bei -10°C. Es wird 1,5 Std. bei -1O°C und noch weitere 2 Stdn., wobei man auf Raumtemperatur kommen läßt, nachgerührt.
  • Die Reaktionslösung wird in 100 Vol.-Tle. Wasser gegeben, mit Essigester gewaschen, angesäuert (pH 1,8),.extrahiert mit Essigester und diese Essigesterlösung mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 7,5 Gew.-Tle. (70 %) der oben bezeichneten Verbindung.
  • Dünnschichtchromatogramm einheitlich Rf-Wert 0,3 (Laufmittelgemisch wie in Beispiel 7.1)
    • 100 MHz-NMR-Spektrum (CDC13): 1,4 ppm s (9H), 2,1 s (3H) 2,3 m (6H), 3,4 a,b (2H) 3,7 m(3H), 4,95 a,b (2H), 5,05 d (1H) (I=3Hz), 5,3 d (1H) (I=3Hz) . 5,8 d (1H), 7,3 d (1H), 10,8 s (1H) .
    Beispiel 7.4 7-[2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-amino7-acetamido- cephalosporansäure
  • Figure imgb0055
  • 12,3 Vol.-Tle. Trilfuoressigsäure und 1,4 Vol.-Tle. Anisol werden auf OoC gekühlt und unter Rühren 4 Gew.-Tle. der Verbindung aus Beispiel 7.3 zugegeben.
  • Anschließend wird die Trifluoressigsäure weitgehend abdestilliert (Vorlage auf -70°C gekühlt, Hochvakuum) und der Rückstand in 1O Vol.-Tln. Methylenchlorid gelöst und 20 Min. gerührt. Dann gibt man 100 Vol.-Teile Ather/ Ligroin 1:1 zu und rührt weitere 30 Min. nach, saugt den Niederschlag ab und nimmt ihn in Wasser auf.
  • Nach Oberschichten mit Essigester/Ather stellt man mit Amberlite (flüssiger Ionenaustauscher, Chlorid als Gegenion) auf pH 7, trennt die Phasen und wäscht die wäßrige Phase sehr gründlich mit Ähter. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet.
  • Ausbeute: 3 Gew.-Tle. 7-[2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-amino7-acetamidocephalosporansäure.
  • Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel siehe Beispiel 7.1) ein Substanzfleck am Startpunkt.
    • IR (KBr) 3422, 2923, 1763, 1689, 1599, 1383, 1235, 1064, 1026, 739.
    • 100 MHz-NMR-Spektrum (D2O) : 2,1 ppm 2 s (Abstand 0,5 Hz) 3H (Verhältnis 1:1 ) , 2,2 m (3H) 2,3 m (3H), 3,4 u 3,6 a,b (2H), 3,7 s (3H), 4,7 s (4 ausgetauschte H + 1 x H2O), 5,15 m (3H), 5,7 m (1H).
    Beispiel 7.5 a±rium-7-{2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-[(2-oxo-3- furfurylidenaminoimidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-acetamido}-cephalosporanat
  • Figure imgb0056
  • 1 Gew.Tl. des vorstehend beschriebenen Cephaloaporins wird in 80 Vol.Tln. 80 %-igem wäßrigen Tetrahydrofuran gelöst und 0,53 Gew.Tle und 0,53 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazol zugesetzt, wobei man mit NaOH auf pH 7-8 hält; Temperatur 5°C.
    • Aufarbeitung wie in Beispiel 2.3. beschrieben.
    • Ausbeute: 1,2 Gew.Tle. (78 %) der oben bezeichneten Verbindung.
    • IR-Spektrum (Nujol) ß-Lactambande bei 1765.
    • Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel wie Beispiel 7.1.) Rf-wert : 0, 2 ( einheitlich) .
    • 100 (CD3CD+D2O): 2,15 ppm : (3H) 2,3 m (3H), 2,45 = (3H), 3,4 a,b (verdeckt durch Lösugsmittelsignal und folgende Signale) (2H), 3,8 s (3H), 4,0 s(breit)(4H), 4,9-5,2 m (teihweise verdeckt durch ausgetauschte Wasserstoffe) (48), 5, 5 d (J=0,5Hz) (1H), 6,65. q (1H), 7,0 d (1H), 7,8 d (1H), 7,85 a (1H).
    Beisipiel- 8 Natrium-6α-methoxy-6β-{D-2-[(2-oxo-3-furfurylidenamino- imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-thienyl-2-acetamido]-penicillinat
  • Figure imgb0057
  • 1,9 Gew.Tle. 6-{D-2-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-thienyl-2-acetamido}-penicillansäure in 40 Vol.Tln. absolutem Tetrahydrofuran werden bei -80°C mit 0,067 Gew.Tln. Lithiumhydrid in 20 ml Methanol versetzt; anschließend gibt man 0,4 Gew.Tle. t-Butylhypochlorit zu und rührt 2 Stdn. bei -60°C nach.
  • Die Reaktionslösung wird dann in eine 10%-ige AmmoniumchloridLösung gegeben und hält den pH-Wert unter weiterer Zugabe von verdünnter Salzsäure bei 7. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuur abdestilliert, und die wäßrige Phase mit Essigester gewaschen, Dann gibt man 10 Vol.Tle. Aceton zu und stellt den pH-Wert unter Rühren langsam mit verdünnter Salzsäure auf 4. Die Penicillansäure kristallisiert langsam aus. Den Niederschlag saugt man ab und löst ihn in Wasser unter Zugabe von 1N Natronlauge bei pH-Wert 7. Die Lösung wird schließlich lyophilisiert.
  • Man erhält 1,8 Gew.Tle. (86 %) der oben bezeichneten Verbindung.
  • Dünnschichtchromatogramm: Rf-wert 0,6 einheitlich.
    • IR-Spektrum (KBr): 3436, 1762, 1726, 1674, 1604, 1529, 1476, 1413, 1270, 1235, 1136, 740.
    • 100 MHz-NMR-Spektrum (CD3CD) 1,3 ppm s (3H), 1,5 s (3H), 3,6 s (3H), 4,0 s (breit) (4H), 4,3 s (1H), 5,65 s (1H), 6,0 d (1H), 6,65 q (1H), 7,0 d (1H), 7,1-7,5 m (5H), 7,75 d (1H), 7,8 s (1H).
    Beispiel 9.1 2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester (syn-Form):
  • Figure imgb0058
  • Zu der auf 40 - 45°C erwärmten und gerührten Mischung von 50 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessig- säureäthylester (syn-Form) und 150 ml tert.-Butanol wird 65 g Di-tert.-Butylpyrocarbonat zugetropft,.anschließend 30 Minuten bei 40°C nachgerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Substanz wird dann inAether gelöst, diese Lösung mit verdünnter Salzsäure gewaschen, wobei 13 g unumgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt. Es wird abgesaugt, das Filtrat mit etwas Petrolaether versetzt, worauf noch 4,5 g Ausgangsmaterial ausfällt. Das Filtrat dieser Fällung wird dann wieder im Vakuum eingedampft, der Rückstand in einer Mischung von Petrolaether und Aceton (9:1) gelöst und über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Die gesuchte Verbindung wird als zweite Substanz eluiert.
    • Schmelzpunkt 122-24°C
    • NMR (60 MHz; δ in CC14) 7,05 (s: Thiazolin 5-H)
    Beispiel 9.2 2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2--aminoessigsäureäthylester-hydrochlorid:
  • Figure imgb0059
  • Zur eisgekühlten Mischung von 7,0 g einer nach Beispiel 9.1 dargestellten Substanz und 80 ml 90 %iger wäßriger Essigsäure gibt man 5,6 g Zinkstaub, rührt 40 Min. im Eisbad, saugt dann unumgesetzten Zinkstaub ab (1,6 g) und wäscht gut mit 50 %iger wäßriger Essigsäure nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser vom pH-Wert 8 suspendiert, Schwefelwasserstoff durchgeleitet, abgesaugt und das Filtrat bei pH 10 mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser vom pH 3 ausgerührt und diese wäßrige Lösung gefriergetrocknet.
    • Ausbeute 4,15 g
    • IR(Nujol: Carboxylbereich) 1730; 1710; 1540 cm-1 . Schmelzpunkt: ab etwa 130°C Zers.
    Beispiel 9.3 2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-aminoessigsäure:
  • Figure imgb0060
  • Die Lösung von 4,15 g einer nach Beispiel 9.2 dargestellten Substanz in 80 ml 50 %igem wäßrigem Aethanol wird mit 2 n Natronlauge auf pH 13 gebracht und dieser pH solange gehalten, bis er sich nicht mehr ändert (etwa 15-20 Min.). Dann wird der pH mit Salzsäure auf 7,5 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus der gesuchten Substanz, vermischt mit NaCl. IR(Nujol; Carbonylbereich) 1715; 1600; 1545 cm-1.
    • Beispiel 9.4 2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-[(2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carbonyl- amino]-essigsäure:
  • Figure imgb0061
  • 5,0 g einer nach Beispiel 9.3 hergestellten Substanz (enthält 2,0 g NaCl) werden in 70 ml 60 %igem wäßrigem Tetrahydrofuran suspendiert bzw. gelöst und die Mischung mittels 2 n Natronlauge auf pH 7,5 gebracht. Dann werden 2,72 g 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin eingetragen und der pH mittels Natronlauge auf 7,5 gehalten. Wenn der pH sich nicht mehr ändert, wird das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, mit 2 n Salzsäure bis pH 2,3 angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in heißem wäßrigem Aethanol suspendiert, abgekühlt und abgesaugt.
    • Ausbeute 3,8 g
    • Schmelzpunkt 226°C
    • NMR(60 MHz; in d6-DMSO-CD3OD) 7,55-7,8 (s breit;
    • Furan 5-H; -N=CH-) 7,05 (s;Thiazolin 5-H) 6,75 (d; Furan 3-H) 6,5 (m; Furan 4-H) 5,4 (s; CH-N) 3,75 (s breit;
    • -CH2-CH2) 1,45 (s; -C(CH3)3) ppm.
    Beispiel 9.5 7- {2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-[(2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carbonyl- amino]-acetamido} -cephalosporansäure:
  • Figure imgb0062
    • (Mischung A):
  • 1,0 g der nach Beispiel 9.4 hergestellten Substanz wird in 30 ml Dichlormethan mit 0,29 ml Triäthylamin versetzt, die Lösung auf -40°C abgekühlt, mit 0,02 ml 3-Dimethylaminopropanol und 0,26 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt, 60 Min. bei der gleichen Temperatur gerührt, weitere 0,13 ml Chlorameisensäureester und 0,15 ml Triäthylamin zugegeben und dieses nach 30 Min. wiederholt.
    • (Mischung B) :
  • Zur im Eisbad gerührten Suspension von 0,77 g 7-Aminocephalosporansäure in 20 ml Dichlormethan gibt man 2,0 ml Triäthylamin und 20 ml auf -10°C vorgekühltes Aceton. Die Mischung wird dann auf -20°C gekühlt.
  • Mischung A und B werden vereinigt und ohne Kältebad gerührt. Nach 2 Stunden wird mit Wasser verdünnt, der pH auf 7,5 gebracht, zweimal mit Essigester ausgeschüttelt und die wäßrige Phase auf pH 2 angesäuert. Es wird dreimal mit Essigester ausgeschüttelt, die vereinigten und getrockneten organischen Phasen im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Exsiccator über P4O10 getrocknet. Ausbeute 1,05 g
    • Beispiel 9.6 7- {(2-Aminothiazol-4-yl) -2-[(2 oxo-3-furylidenamino- imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-acetamido-cepholospo- ransäure:
  • Figure imgb0063
  • 0,7 g der nach Beispiel 9.5 dargestellten Substanz werden in 2,8 ml Anisol suspendiert, in Eis/Wasser gekühlt, mit 14 ml Trifluoressigsäure versetzt und die Mischung über Nacht bei 4°C stehengelassen. Die Lösung wird dann im Vakuum bei -250C eingedampft, der Rückstand mit Aether verrieben, abgesaugt und im Exsiccator
    • über P4010 getrocknet.
    • Ausbeute 0, 6 g
    • IR-Spektrum(Carbonylbereich) 1740, 1715, 1660 und 1520-1500 cm-1 (Nujol) .
      Figure imgb0064

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgb0065
in welcher
R für Wasserstoff oder Niederalkoxy steht,
Z für die Gruppen
Figure imgb0066
steht, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenanfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -SO2NH2, -SO2-NHCH3 oder -SO2H(CH3)2 bedeuten
und
R und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann:
A für -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder
Figure imgb0067
steht,
n 1 und 2 ist
B für einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring steht,
X für S, O, SO, SO2 oder -CH2- steht; und
Y für die Gruppen
Figure imgb0068
steht, in welchen das Kohlenstoffatom, welchen die Gruppe -COOE trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und
T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, 4-Carboxamidopyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring stehts;
und wobei
E für Wasserstoff, eine pharmazeutisch verwendbare Estergruppierung wie z.B. die Pivalcylgruppe, ein salzbildendes Kation oder eine geeignete Schutzruppe steht;

wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I. falls Z für die Gruppe
Figure imgb0069
steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich der Iminogruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können,
2. Verbindungen der Formel (I), in der
R für Wasserstoff oder Methoxy steht
Z für die Gruppen
Figure imgb0070
steht, worin
R1 Wasserstoff bedeutet; und
R2 gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Fluor, Chlor und Brom), Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (insbesondere Methoxy), Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methylsulfonyl) oder CH3OOC-, substituiertes Phenyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), HO2, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CH3COOCH2-, vorzugsweise in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Furyl oder Thienyl bedeutet, wobei der Furyl- und Thienylring bevorzugt in 2- und 3-Stellung gebunden ist oder Pyridyl (vorzugsweise Pyridyl-3): oder für gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 7 Kohlanstoffatomen, insbesondere für Cyclohexenyl oder Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die genannten Alkyl- und Alkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, wobei als vorzugsweise Substituenten Halogen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, in Frage kommen: und
A steht für -CH2CH2-; und
B steht für Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl und
n 1 und 2 ist,
Y steht für die Gruppen
Figure imgb0071
wobei
T für Wasserstoff, -O-CO-CH3, Hydroxyl oder für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF3 substituiertes Thiadiazolylthio oder Tetra- + zolylthio steht; und
C liegt in der D- = R-Konfiguration vor;

sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
Figure imgb0072
in der
2,A,n,C,B,R,X und Y oder deren Salze die oben angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
Figure imgb0073
in welcher
R,B,C, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze, mit
Verbindungen der Formel III
Figure imgb0074
in welcher
Z,n und A die oben angegebene Bedeutung haben und
W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht,

in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20 bis etwa +50°C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotika gegebenenfalls in ihre Salze oder pharmazeutisch verwendbaren Ester überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Figure imgb0075
in der
Z,A,n,C,B und X die oben angegebene Bedeutung besitzen,
R für Niederalkoxy steht und
Y für die Gruppen
Figure imgb0076
steht, in denen T die oben angegebene Bedeutung besitzt und E eine leicht entfernbare esterbildende Gruppe, eine Acetoxymethylgruppe, den kationischen Rest einer Base oder Wasserstoff bedeutet mit 2-10 Äquivalenten pro Äquivalent B-Lactam-Antibiotikum der Formel (VIII) einer Base in Anwesenheit eines Überschusses eines Alkohols der Formel
Figure imgb0077
in der
R' Niederalkyl bedeutet in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz eines N-Halogenierungsmittels umsetzt und die Verbindung der Formel I gegebenenfalls nach vorheriger Abspaltung der Schutzgruppe, Überführung in ein Salz oder einen pharmazeutisch verwendbaren Ester isoliert.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.
6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 mit pharmazeutisch geeigneten Träger-und/oder Zusatzstoffen vermischt.
7. Verfahren zur Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 Menschen oder Tieren appliziert, die an diesen Erkrankungen leiden.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
9. Futterzusatzmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.
10. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Verwertung des Futters bei Tieren.
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