DE2140498A1 - Synthetische Cephalosporine und Ver fahren zu deren Herstellung - Google Patents

Synthetische Cephalosporine und Ver fahren zu deren Herstellung

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DE2140498A1
DE2140498A1 DE19712140498 DE2140498A DE2140498A1 DE 2140498 A1 DE2140498 A1 DE 2140498A1 DE 19712140498 DE19712140498 DE 19712140498 DE 2140498 A DE2140498 A DE 2140498A DE 2140498 A1 DE2140498 A1 DE 2140498A1
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Charles Truman Camillus NY Holdrege (V S A )
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Bristol Myers Co
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Description

■ - i". DR. DR. J. RiZlTSTOTTER .. :.i,\G. WOLFRAM BUNTE ,j ί-ί. KARL GEORG LÖSCH
to.iül.HBN l.l.UAUEHSTHASSE -1Z. FERMMUF (OdI Ij .'
München, den 1 2. AUfc «1
M/11618
BRISTOL MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y., U.S.A.
Synthetische Cephalosporine und Verfahren zu deren
Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen, welche als antibakterielle Mittel, als Beifuttermittel zu Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Rindvieh und als therapeutische Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Geflügel und Tieren, sowie beim Menschen, welche durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht werden, wertvoll sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung gewisse 7-(3-subst.-l,2,4-
209808/1923
Oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cephälosporansäuren und 7-[N-(subst.-Imidoyl)-aminoacetamido ]-ce'phalosporansäuren, deren Salze, die entsprechenden -Betaine und Desacetoxyderivate und das Verfahren zu deren Herstellung.
'Die Literatur über Cephalosporine wurde von E.P1. Abraham, j Quart. Rev. (London) 21, 231 (1967) und von E-. Van Heyningen, !Advan. Drug Res., 4, 1-70, (1967·)' zusammengefaßt und kurz in, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Academic Press, Inc., Ill Fifth Avenue, New York, N.Y. 10003, v©n L.C. Cheney auf Seiten 96 und 97 (1967) beschrieben und von K.Gerzon und R.B.Morii auf Seiten 90 bis 93 (1968). Bei der jährlichen Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy wird häufig über neue Cephalosporine berichtet, wie von Sassiver et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1968, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, Seiten 101 bis 114 (1969) und Nishida et al., ibid, 236-243 (1970).
7-(a-Aminoacetamido)-cephalosporansäure ist in der USA-Patentsqhrift 3 422 103 und 7-(Guanidinoacetamido)-cephalosporansäure in--der USA-Patentschrift 3 492 297 beschrieben.
Bezüglich der Cephalosporine, die bei der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukte verwendet werden, sind in der Literatur viele Methylcephalosporine, das heißt, » 7-Acetamidocephalosporansäuren, die in α-Stellung pinen heterocyclischen Ring mit zwei oder- drei oder vier Heteroatomen und oft andere Substituenten am heterocyclischen Ring haben, beschrieben, beispielsweise in U.S.-Patenten in Subclass 260-243, wie kürzlich erst wieder in den USA-Patentschriften 3 499 893, 3 468-874, 3 459 746, 3 464 999, 3 365 449, 3 360 515 und 3 351 597.
- 2 209808/1923
Die Herstellung verschiedener 7-[α-Amino-arylacetamidoΙο ephalosp o ransäur en und der entsprechenden Desacetoxyvert>indungen, worin Aryl unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder 2- oder 3-Thienyl bedeutet, ist in den Britischen Patentschriften 985 747, 1 017 624, 1 054 806 und 1 123 333, in dem belgischen Patent 696 026 .(Farmdoc No."29 494), in den USA-Patentschriften 3 311.621 und 3 352 858, in dem . Japanischen Patent 16871/66 (Farmdoc 23 231) von Spencer · et al«, J. Med. Chem.,. 9 (5), 746-750 (I966) und von Kurita et al., J. Antibiotics (Tokyo) (A) 19, 24'3-249 (1966) beschrieben, ebenso in der USA-Patentschrift 3 485 819.
Die niederländischen Patentschriften 68/11676 (Farmdoc 36 349) und 68/12382 (Farmdoc 36 496) und' die USA-Patentschriften 3 489 750 und 3 489- 751 beschreiben ringsubstituierte Cephaloglycin.
In der Literatur wird über verschiedene 7-[oc-Amino-arylacetamido] -cephalosporine berichtet, bei denen ein Wasserstoff der oc-Aminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, die wiederum an eine andere Gruppe gebunden ist.
Die ersten waren die Cephaloglycin-und Cephalexinvorlaufer, bei denen eine gemeinsame Peptidblockierungsgruppe, wie > Carbobenzyloxy verwendet wurde, wie in der USA-Patentschrift 3 364 212, in der belgischen Patentschrift 675 298 (Farmdoc 22 206), in der südafrikanischen Patentschrift 67/1260 (Farmdoc 28 654)· und in der belgischen Patentschrift 696 026 (Farmdoc 29 494) beschrieben.
Neuere Beispiele sind 7-(a-3-Acylureido-arylacetamido)-cephalosporine, USA Anmeldung Serial No. 792 757, eingereicht am 21. Januar 1969, 6-[α-(3-Imidoyl-ureido)-arylacetamidoΙο ephalosporine, USA Anmeldung Serial No. 855 375, eingereicht
2^^8-08/192 3
, r . - 2U0498
Μ/11618 (ι
am 4. September Ι969 und 7-[ct-(3-Guanyl-l-ureido)-arylacetamido]-cephalosporine, USA-Anmeldung 793 909, eingereicht am 24. Januar I969, alles Anmeldungen der Anmelderin.
Die vorliegende Erfindung schafft neue Verbindungen, die vom Stand der Technik nicht nahegelegt werden,, und die ; gegen grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere solche, die von enterischen Organismen verursacht werden, ;
ι wirksam sind. \ j
1 1
Demgemäß schafft die vorliegende Erfindung eine Verbindung j
der formel j
Υ - CH2 -C-NH- CH CH CH2
C- CHpA (III),
ι ^y \ ■ χ · i
COOM j
worin A Wasserstoff, Acetoxy, 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thio Pyridinium, Picolinium oder.Lutidinium, M Wasserstoff, ein : pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Kation oder, eine anionische Ladung, wenn A einer der genannten quaternären : Ammoniumreste ist, bedeμten, und Y eine Gruppe der Formel
Z-C-NH- · oder II-
NH
bedeutet, worin Z Niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogenniedrigalkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Niedrigalkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe
- 4 2 0 9 8 0 8/1923
j M/11618
S-CH2-
'-0-CH2-
RJ
CH-
209808/1923
M/11618
oder
bedeutet,
1 2 "5S '
worin η Null oder 1 und R , R und· R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Nitro, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkanoyloxy,; Niedr.igalkyl, Amino, Hydroxy, Niedrigalkylthio,. Niedrigalkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Fluor oder Trifluormethyl bedeuten, und die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Anders ausgedrückt haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel
Il
Z-C-NH- CHo -C-NH- CH CH
It NH
o — u — i\n. — un on CHq ,
rl Γ
O = .C N
-. CH2A?
Il
-N
Il
CH2 - C - NH - CH CH CH2
O=C N C- CH2A
I
COOM
2Q9808/1923
(II)
ORIGINAL INSPECTED
M/11618
2H0498 I
worin A, M und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der Formel
!I
Y - CHo - C - NH - CH-
-CH
CH2
N .C- CH5A
I
COOM
worin A, M, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
Z —
N-B
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und B entweder H oder
Il '
- CH2 -C-X
bedeutet, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder
ihr funktionelles. Äquivalent als AcyliBrungsmittel, mit
einer Verbindung der Formel
- 7■-
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INSPECTED
iM/11618
Q-NH- CH CH
C-
Il
CH2
C- CH2A
COOM
worin A und M die oben'angegebenen Bedeutungen besitzen und Q die Bedeutung H oder
X - CH2 - C -%
besitzt, worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, vorausgesetzt, daß wenn B die Bedeutung H besitzt, Q
Il
X - CH2 -C-
bedeutet und wenn B
Il
- CH2 - C - X
oder ein funktionelles Äquivalent davon bedeutet, Q.die Bedeutung H besitzt, umsetzt, wobei man eine Verbindung der 'Formel II
■ο/
It
,CH2 - C - NH - CH — CH
O=C ■
-N
CH,
C - CH2A
COOM
(II)
2 09808/1923
OWGfNAl INSPECTED
I worin A, M und Z die oben.angegebenen Bedeutungen besitzen, I erhält, und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel II j einer Hydrierung unterwirft, wobei sich die Verbindungen ; der Formel I
I Z-C-NH-CH9-C-NH- CH CH CH9
ί Il ^ *"
!NH
O=C-—-N C - CH2A
j · COOM
I ·
I worin A, M und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, j ergeben.
Zu den typischen nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Kationen gehören Metallkatione.n wie Natrium, Kalium, Kalcium, Aluminium und ähnliche, das Ammoniumkation und substituierte Ammoniumkatione, beispielsweise Katione nichttoxischer Amine wie Triniedrigalkylamine, das heißt, Triäthylamin, etc. Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-betaphenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin, j N-Niedrigalkylpiperidin, beispielsweise N-Äthylpiperidin ; oder andere derartige Amine,-die zur Bildung von pharmazeutisch ■ verträglichen nichttoxischen Salzen mit Benzylpenicillin ver- : wendet worden sind. Solche Salze werden vorzugsweise durch Be- \ handeln der freien Säure (Zwitterion bei Verbindungen der . Formel I) des Produkts mit einer starken Base hergestellt.
— 9 —
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21A0498
M/11618
Darüber hinaus bilden die "Verbindungen der Formel I Säureadditionssalze, einschließlich anorganischer Säureadditionssalze, wie Hydrochloride Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, SuIfamat und Phosphat, und organische Säureadditionssalze ι wie Maleat, Fumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat, p-Toluol-J sulfonat, β-Naphthalinsulfonat' und ähnliche.
! In den bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden ' ; Erfindung liegen die Verbindungen in der Zwitterionenform vor und Z bedeutet Phenyl, Benzyl, Thenyl1, Thienyl, Furyl ! oder Niedrigalkyl und vorzugsweise Benzyl, 2-Thenyl oder ! 3-Thenyl. ...
*
Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise durch direkte Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure oder einem Salz davon mit einem Säurechlorid der Formel
Il
N - CH2 - C - Cl
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,oder einem funktioneilen Äquivalent davon als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe hergestellt, unter Anwendung der Bedingungen nach dem Stand der Technik zur Herstellung von Verbindungen wie Cephalotin und von Verbindungen, wie sie beispielsweise in der USA-Patentschrift 3 322 750 beschrieben sind.
- 10 -
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M/11618 -'-'
Darüber hinaus gehören zu den funktionellen Äquivalenten,
die bei dem erfindungsgemäß bevorzugten'Verfahren als
Acylierungsmittel verwendet werden können, die entsprechenden
Säureanhydride, einschließlich gemischter Anhydride, und
insbesondere die gemischten Anhydride, die aus stärkeren
Säuren, wie den niedrigaliphatischen Mondestern der Kohlensäure oder Alkyl- und Arylsulfonsäuren ud aus sterisch gehinderteren Säuren, wie Diphenylessigsäure, hergestellt werden.
Darüber hinaus kann ein Säureazid oder ein aktiver Ester
oder Thioester (beispielsweise mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitröphenol, Thiophenol, Thioessigsäure) verwendet werden,
oder die freie Säure selbst kann mit 7-Aminocephalosporansäure gekuppelt werden, nachdem, man zuerst die freie Säure
mit NjN'-Dimethylchlorformiminiumchlorid (britische Patentschrift 1 008 170 und Vovak und Weichet, Experientia XXI/6, ; 360 (I965) umgesetzt hat, oder man. verwendet Enzyme oder ein ■ Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder ein Ν,Ν'-Carbonylditriazol (südafri-j· kanische Patentschrift 63/2684) oder ein Carbodiimid Reagens,
t 1
insbesondere NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν-Diisopropyl- [
carbodiimid oder" N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-carbo- ;
diimid (Sheehan und Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (19551)) !
oder ein Alkinylamin Reagens (R. Buijle und H.G. Viehe, ; Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)) oder ein
Ketenimin Reagens (CL. Stevens und M.E. Mond, J. Amer. Chem. j Soc. 80, 4065 (1958)) oder ein Isoxazoliumsalz Reagens
(R.B. Woodward, R.A. Olofson und H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc. :
83, 1010 (I96I))..· Ein anderes Äquivalent des Säurechlorids ;
ist ein entsprechendes Azolid, das heißt ein Amid der j entsprechenden Säure, deren Amidstickstoff ein Glied eines
quasi-aromatischen fünfgliedrigen Ringes mit mindestens zwei
Stickstoffatomen ist, beispielsweise Imidazol, Pyrazol, die i
Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte ',
Derivate. Beispielsweise wird bei dem allgemeinen Verfahren ':
- 11-209808/1923
M/11618
zur Herstellung eines Azolids Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol mit einer carbocyclischen Säure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder in einem ähnlichen inerten Lösungsmittel umgesetzt, wobei sich das Carbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol ergibt. Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, Imidazol, fäll't aus und kann entfernt ' und das Imidazolid kann, isoliert werden, aber dies ist nicht j wesentlich.. Die Verfahren zur Duichführung' dieser Reaktionen
!zur Herstellung eines Cephalosporins und die Methoden, die jverwendet werden, um das so hergestellte Cephalosporin zu isolieren, sind nach dem Stand der Technik bekannt (USA-Patentschriften 3 079 314,' 3 117 126, 3 129 224 und britische Patentschriften 932 644, -957 570 und 959 054).
Die Verbindungen der Formel II werden durch Hydrierung und vorzugsweise durch Hydrierung bei ungefähr Raumtemperatur über Raney-Nickel-Katalysator einer wässrigen Lösung eines Salzes oder Betains der Verbindung der Formel II und Vorzugs-, weise eines Natrium-oder Kaliumsalzes, in Verbindungen der Formel I umgewandelt. Der Wasserstoffdruck beträgt Vorzugsweise etwa 3,52 kg/cm (50 p.s.i.) oder mehr.
Die Betaine der Formel II werden durch Umsetzen der obigen Ver-,bindungen, bei denen A Acetoxy bedeutet, mit Pyridin, Pioolin oder jLutidin nach dem Verfahren von Spencer et al. J. Org. Chem., j 32, 500 (1967) hergestellt. :
;Die 3-[-2-(5-Methyl-l,3,4-thia'diazolyD-thiomethyl]-Verbindungen iwerden durch Umsetzen einer der genannten Verbindungen, worin IA Acetoxy bedeutet, mit ihrer halben Gewichtsmenge 5-Methyl-r ^-mercapto-l^^-thiadiazol, vorzugsweise in einem wässrigen -Lösungsmittelsystem, beispielsweise Phosphatpuffer, bei
- 12 209808/1923
T"; " .-*.-.--. — 2 U 04 9
Μ/11618
pH 6,4 einige Stunden lang bei 6O0C hergestellt. Das gewünschte! Produkt fällt äLs Öl oder Feststoff aus. "
Die vorstehend definierten erfindühgsgemäßen Verbindungen sind dadurch besonders nützlich, daß sie eine starke antibakterielle Wirkung sowohl ,gegen grampositive als auch [ gramnegative Bakterien besitzen, und insbesondere die Verj bindungen der Formel I zeigen eine sehr starke in vitro , Aktivität gegen enterische Organismen, welche gegen1"die auf ί dem Markt befindlichen Cephalosporine resistent sind.
J Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die a-(3-subst.-l,2,4-0xadiazol-5-on-4-yl)-Gruppe enthalten, sind in erster Linie als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden Verbindungen, die die 7-N-(subst.-Imidoyl)-aminomethyi j Seitenkette enthalten nützlich. Die letzteren sind weitaus wirksamere antibakterielle Mittel,.
Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, die diese letzt- * genannte Seitenkette enthalten., topisch, oral und insbesondere parenteral nach den üblichen·Verfahren-zur-Verabreichung von Antibiotika in einer Menge von etwa 5 bis 125 mg/kg/Tag und vorzugsweise im Bereich von 15 bis 50 mg/kg/Tag in. mehreren Dosen, beispielsweise drei- oder viermal täglich, verabreicht. Sie werden in Dosierungseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125, 250, 500, 1000 und 2000 mg aktiven Bestandteil mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Hilfsmitteln enthalten. Die Dosierungseinheiten können ;in Form von: flüssigen Präparaten, wie Lösungen, Dispersionen, .Emulsionen oder in fester Form als Tabletten, Kapseln, etc. vorliegen.
- 13 -
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M/11618
2U0498
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Dekontaminlerung von Abfüllmaschinen und Behältern, die für Kosmetika und topische Drogen verwendet werden, um die sehr häufige Verunreinigung solcher Produkte mit gramnegativen Mikroorganismen zu verhindern oder mindestens zu reduzieren. In solchen Fällen verwendet man eine wässrige Lösung, die eine Konzentration von mindestens 1 mg/ml hat und eine Kontaktzeit von mindestens einer 'Stunde. · ,
Die Ausgangssäuren der Formel . »
Ii
"N - CH2COOH
werden durch Standard-Syntheseverfahren aus bekannten Nitrilen nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt, worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt (und wie in den nachstehenden Beispielen beschrieben).
Z-CN
NH2OH-HCl
Na2CO,
Hn c w
Z - C * NH, NOH
nach Beil. 9» 304, II 214 und den darin enthaltenen Referenzen, und in Chem. Rev. 62, 155 (1962)
Z-C-NH.
11 c
N-OH
ClCOOC2H5
- Pyridin
Ό " 0
- 14 -
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: nach Beil. 27, 644, II 698 und Referenzen darin, oder ■ HeIv. Chim. Acta 47, 838 (1964).oder USA-Patentschrift ! 3 264 318^/und auch nach H. Ulrich, Chemistry of Imidoyl Halides,
Plenum Press, 1968 Seiten 86 bis 87 und den darin enthaltenen 'Referenzen, und nach Chem. Abst. 65, 18576d.
BrCH2COOC2H
Ο' %
NaOCH^
ch^oh"
-- CH2COQC2H5
N - CH2COOC2H5 Hydrolyse -
N - CH2COOH
CH2Cl2
N - CH2COOH
N -
CH2COCl
0·
V^eitere Beispiele für solche in der Literatur gefunden Zwischenprodukte sind:
- 15 -
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ORIGINAL INSPECTED
M/11618
Struktur
2 U 0498
Literaturstellen
C - NHr
NOH
NOH
Bell', £, 504, II 214.
51* 7292 b.. .
1 < 'v
ι ' ι ^s '
NOH
2 ** g - 1^a
N-OH Pell, la, 290,
305.
r 1
CH=CH
OH
OH
OH
'Bell·.· 27/· 644, II 698
und dort genannte Literaturstellen
. §g> P528j.b; HoIl. »Anm. C.A. 68, P95829 t.·
Bell. 21, II 710. x
Ber. 22, 2399.,
-•16 -
209808/1923
INSPECTED
M/11618
2U0498
P.A., 6^, P95829 t♦
Br
CxAj, 68, 21886 n. Q.A, 6a, 96597 \y.
Cl
OH
cr\
OH . 68, 21886,11.. -" 69. 96597 y.
CA. 6Qf 21886 n. CA. .6.Q. 96597 y.
Cl
68. 21886 n.
CA. 6£, 21886 η; P.A., 6Q1, 96597 y. :·
NO,
OH CA. 68, 21886 n. SLL. §SL> 96597 y.
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M/11618
νΛ«.: , 21886 η.
Ul. §3.» 96597 y.
Berichte r 2£, ,24l8 (I889)
CH2CN
Campaigne, McCarthy, JACS. 26,^456 (195-4).
Campaigne, Le Suer, JACS. 20, 1555 (1948).
CH0CN 2
Blicke,, Leonard, JACS. 68, 1934 (1946) '
;Crowe, Nord, J. Org. Chem«t 15.» 81 (195Ο) t ,
Handel erhältlich (Aldrich)
CN
Meltzer, Lewis, King, JACS. 77, • 4062 (1955)
CA. 43. 3816 (1949).
MacDowell, Greenwood, J-. Hetero, Chem. 2. 44 (1965).'
CH2CN
im Handel erhältlich (Aldrich)
- 18 -
209808/1923
OWQiMAL INSPECTED
M/11618 '2 H-O 49 8
1§£. Ii, 1058 (18Θ1)
CH2CN
Prljs
..· HeIv. £hjy&. AotQ.. H, 571 (19^8)
. I
im Handel erhältlich (Aldrich).
Burger, Walter, JACS. 21» 19.88 (1950) -
Winterfeld, Flick, Arch. Pharrn. 26, 448 (1956)
Sperber et al., JACS. ££, 5752 ••(1951). - !
CN
[fir
CN
Im Handel erhältlich (Aldrich)
-
2 0 9 8 0 8/192 3 OWQiNAL INSPECTED
M/11618
2U0498
So
Aromatische und aliphatisch^ Nitrile sind bekannte Verbindungen, die nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in klassischen Büchern wie Organic Preparations von Conrad Weygand, Interscience Publishers, Inc. New York (1945) auf Seiten 115, und 367 und The Chemistry of the Carbon Compounds von Victor Van Richter, herausgegeben von Richard Anschutz, Dritte englische Auflage, Elsevier Publishing Co., Inc. New York, New York (1946) in Band III. auf Seiten 304 bis 306 und in Band I auf Seiten 325 bis 327 und Laboratory Methods of Organic Chemistry von L. Gattermann, überarbeitet von H. Wieland, übersetzt von der 24. Auflage, MacMillan und Co., Limited, London (1943) auf Seiten 137-138 beschrieben sind und nach dem folgenden Verfahren: ; ,
j 11,1 g (0,1 Mol) 2-Fur:amid (Eastman Kodak Co.) und 21 g (0,15 Mol) Phosphor-pent-oxyd werden gemischt und mit einem "Meeker"-Brenner erwärmt (zuerst leicht und dann stärker) bis bei 130 bis 1400C 5,6 g 2-Cyanofuran abdestillieren.
Solche Amide werden nach veröffentlichten Verfahren hergestellt, wie in der nachstehenden Tabelle veranschaulicht, welche so verstanden werden soll, daß die Säuren durch Behandlung mit Thionylchlorid in Säurechloride, und Säurechloride durch Umsetzung mit Ammoniak in Amide umgewandelt werden. ....... %
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AMID
CONH,
CONH2
.CH3\
-CONH,
fl
N.
CONH,
CONH2
CONH,
CONH,
Quellenbeispiele
Säure,·Säurchlorid, Amid: Looker,γ Wilson, J. Heterocyclic Chem. 2 C4) 348 (19657
Säjare, Säurechlorid', Athylester: Hurd, Mori, J.Am.Chem. Soc. 77 5362 (1955
Säure, Äthylester, Amid: USA Patetschrift 3 060 18?
Säure, Äthylester: Beil. 27, 317 Amid: CA. 58: 3409. Kochetkov, Sokolov, Lubo'shnikova, Zh. Obshch. Khim. 32, 1778-85 (1962)
Quilico, Panizzi, Gazz. Chim. Ital.72, 458 (1942) I
Quilico, Stagno d'Alcontres, Gazz. Chim. "Italrf 79, 654 (1949) ι
Mina, Rateb, Soliman, J.Chem. Soc. 1962, 4234.
Amid: Im Handel erhältlich
Amid, Säure: Beil. 27, 707. Säurechlorid: leicht durch bekannte Verfahren herzustellen
Säure, Säurechlorid: Doyle und Nayler, USA-Patentschrift 2 996 501 und darin enthaltene Lit.-Stellen
Säure, Säurechlorid: Doyle und Nayler, USA Patentschrift 2 996 501 und darin genannte Literatursteilen i
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Alternativverfahren zur (Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II '.
Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung von T-Bromaeetamidocephalosporänsäure mit einem 3-subst.-l,2,4-oxadiazol-5-on wie folgt hergestellt werden:
-NH + BrCH2CONH
;λ
2
0
II
0 Ii C
- CH-
έθΟΗ
Base Triäthylamin oder
j 2,6-Lutidin, Lösungsmittel THF, Dioxan, CH2Cl2, CHCl3 oder DMF
Il CH2OC
COOH
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INSPECTED
■"■""■ '"ν' .; 2HÖ498
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■5-Hvdroxv-3-(2t-thienyl)-l,2,4-oxadiazol.
I · ι .
I '
;Eine Mischung von 176,1 g (1,61 MoI) 2-Thienonitril, 11,9 g ;(1,61 MoI) Hydroxylaminhydrοchlorid, 85,3 g (0,805 MoI) !Natriumcarbonat, 1 Liter 95 %-igem Äthanol und 300 ml Wasser j wird 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt.'Eine kleine Menge Fe st-'stoff wird durch Filtrieren entfernt. Zu dem Filtrat wird ;zusätzliches Wasser gegeben und' 'das 'Äthanol wird bei ver- ' : ringertem Druck entfernt, wobei sich das kristalline Produkt 'abtrennt. Das filtrierte Produkt wird mit1Wasser gewaschen. !Das rohe Produkt wird mit Benzol erhitzt, wobei der größte 1 Teil davon gelöst wird. Kühlt man diese Mischung ab so er- : hält man nach Abfiltrieren und Trocknen 1*70,9 g 2-Thiophen- '-■ carboxamidoxim, F = 87 bis 88°C (Beil. 18, 290).
130,2 g (1,2 Mol) Äthylchlorformiat werden langsam zu i einer erhitzten und gerührten Lösung von 170,9 g (1,2 Mol) ; 2-Thiophencarboxamidoxim, 96,5 ml Pyridin und 300 ml Benzol gegeben. Es tritt eine exotherme'Reaktion ein, wodurch die ; Mischung zum Rückfluß erhitzt wird. Nach beendeter Zugabe j von Äthylchlorformiat wird die Mischung 15 Minuten zum 1 Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird leicht abgekühlt und ί 600 ml Wasser werden zugegeben. Das Benzol wird abdestilliert '[ und die verbleibende wässrige Mischung wird 2,5 Stunden am j Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen über Nacht wird das Produkt '. abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wird in [verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd gelöst, die Lösung wird ] mit Aktivkohle behandelt und durch Ansäuern mit Essigsäure ■ erneut ausgefällt. Man erhält 139,4 g 5-Hydroxy-3-(2'-thienyl)-' 1,2,4-oxadiazol, F = 185 bis 190° (Zers.). Das NMR- und IR-Spektrum stehen in Einklang mit der gewünschten Verbindung.
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3-(2'-Furyl)-5-hydrQXv-l. 2,4-oxadiazol
Eine Mischung von 69,5 g (0,746 Mol) 2-Furylnitril [Ber. 14. 1058 (1881)], -51,8 g (0,746 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 39,5 g (0,373 Mol) Natriumcarbonat, 500 ml 95 #-igem Äthanol und 150 ml Wasser wird über Nacht am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird filtriert und 150 ml Wasser werdqn zugegeben. Das Äthanol wird bei vermindertem Druck*'entfernt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Aktivkohle behandelt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei'verringertem Druck entfernt, wobei 88,9 g 2-Furylamidoxim als viskose's Öl .zurückbleiben. (Lit. Ref. CA. 52, 7292b). - '
76,5 g (0,705 Mol) Äthylchlorformiat werden langsam zu einer erwärmten und gerührten Lösung von 88,9 g 2-Furyl-amidoxim, 56,7 ml (0,705 Mol) Pyridin und 200 ml Benzol gegeben. Nach beendeter Zugabe' des Athylchlorformiats wird die Mischung weitere 15 Minuten am Rückfluß gehalten. 400 ml Wasser werden zugegeben und das Benzol wird abdestilliert. Die verbleibende wässrige Mischung wird 2,5 bis 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen in einem Eisbad wird das feste Produkt durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das produkt wird?in verdünnter wässriger..Natriumhydroxydlösung gelöst, mit Aktivkohle behandelt und die Lösung wird unter Eiskühlung mit Essigsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und vorsichtig mit Eiswasser gewaschen. Das Produkt wird auf die gleiche Weise erneut gereinigt und ergibt nach Trocknen im Vakuum über Phosphor-(V)-oxyd 50,1 g 3-(2'-Furyl)-5-hydroxy-1,2,4-oxadiazol, Zers. oberhalb 210°. Analyse CgIL4N2O3 . C
berechnet: 47,37
gefunden: 47,27
-' 24 209808/1923
H N 42
2,65 18, 39
2,91 .18,
2140^98
M/11618 ·
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, sie jedoch nicht beschränken. Alle Temperaturangaben sind in °C."Skellysolve.B" ist eine Petrolätherfraktion, Kp = 60 bis 680C, und besteht im wesentlichen aus n-Hexan.
Beispiel
3-Benzyl-l, 2,4-oxadiazol-5-on ' .' '
Eine Lösung von 117,2 g (1 Mol)· Phenylacetonitril in 200 ml
95 %igem Äthanol wird zu einer gerührten Mischung von 69,5 g (l Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 53 g (0,5 Mol) Natriumcarbonat, 200 ml Wasser und 400 ml 95 %ig'em Äthanol gegeben. Die Mischung wird 3,5 Stunden am Rückfluß gehalten, zwei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann weitere 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Man gibt Benzol zu dem Rückstand und trennt die wässrige Schicht ab. Die Benzollösung, die Phenylacetamidoxim enthält, wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 400 ml. konzentriert. Hinweis auf Phenylacetamidoxim: Beil. 9, 446, II 305.
96 ml (l Mol) Äthylchlorformiat werden langsam aus einem Tropftrichter zu der oben hergestellten Lösung von Phenyl·.-acetamidoxim in Benzol plus 80,5 ml (l Mol) Pyridin gegeben,
'die anfänglich Raumtemperatur hat. Durch die exotherme Reaktion wird die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Man erhitzt die Mischung weitere 15 Minuten zum Rückfluß, kühlt sie etwas ab und gibt 500 ml Wasser zu. Das Benzol wird abdestilliert und die verbleibende wässrige Mischung wird weitere 2,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Das abgeschiedene Öl wird in Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit 175 ml 20 %iger. Natriumhydroxydlösung und dann mit 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten basischen Extrakte werden mit Essigsäure angesäuert, wobei man ölige
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- 2H0A98 Si
Kristalle erhält. Das rohe Produkt wird aus Benzol um-• kristallisiert. F = 80 bis 94°C, Ausbeute 41 g. Das Produkt wird mit 100 ml Wasser und 50 ml 20 %iger Natriumhydroxydlösung· vereinigt und die Mischung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Man gibt weitere 100 ml Wasser zu,1 um die Mischung flüssiger zu machen. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt. Der feuchte Filterkuchen wird unter Erwärmen in , etwa 500 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit'Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und-das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit drei 250 ml Anteilen siedendem Cyclohexan und mit 500 ml einer siedenden 1:1 Mischung aus Cyclohe'xan und Benzol extrahiert. Der unlösliche Rückstand wird mit Cyclohexan aufgeschlämmt und durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 25,2 g 3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on, F = 109 bis 112°C (Beil. 27, II 710 berichtet F = 115°C). Das Infrarotspektrum steht im Einklang mit dem gewünschten Produkt.
3-Benzvl-l·τ2,4-oxadiazol-5-on-4-essig;säure
Eine Lösung von 25 g (0,142 Mol) 3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on in 300 ml Methanol wird mit 20 g pulverisierten Molekularsieben (Linde 4A)' 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Molekularsiebe werden durch Filtrieren entfernt. Zu dem gerührten Filtrat gibt man 8,45 g (0,156 Mol) Natriummethoxyd und dann 26,2 g (0,156 Mol) Äthylbromacetat. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man 200 ml Essigsäure und 100 ml 6 η Chlorwasserstoff säure und erhitzt die Mischung 1,5 Stunden zum Rückfluß. Die Lösungsmittel werden bei verringertem Druck abdestilliert.
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Man gibt Wasser und Benzol zu dem RüGkiand, wodurch das Produkt kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser und Benzol gewaschen und luftgetrocknet. Das rohe Produkt wird mit Aktivkohlebehandlung aus Toluol umkristallisiert, wobei man nach Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd 15,9 g weisses kristallines .Produkt erhält.. F= 111 bis 1130C Die* IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit dem gewünschten -Produkt.
Analyse cn%0 N204: C ,41 I 4 H N ,96
berechnet 56 ,61 4 ,30 11 ,21
gefunden 56 ,42 12
3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetylchlorid
Eine Lösung von 5,0 g (0,0214 Mol) 3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-essigsäure in 200 ml Methylenchlorid, wird kurz (2 Minuten) mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Zu der sich ergebenden klaren Lösung gibt man 5,8 g (0,0278 Mol) Phosphorpentachlorid ( Aufbrausen ) und lagert die Mischung 1 Stunde unter gelegentlichem Aufwirbeln bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit Cyclohexan verrieben und bei verringertem Druck getrocknet. Das Infrarotspektrum (Nujol) steh£ im ' Einklang mit dem·gewünschten Säurechlorid.
Natrium-7-(3-benzy1-1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cephalosporanat -
Eine Lösung von ^-
(hergestellt aus 5,0 g, 0,0214 Mol der Säure) in 100 ml Aceton wird auf einmal zu einer schnell gerührten Mischung von
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5,72 g (0,0214 Mol) 7-Aminocephalosporansäure, 7,2 g (-0,0856 Mol) NatriumMcarbonat, 150 ml Wasser und 50 ml Aceton bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem man 45 Minuten gerührt hat, wird die Reaktionsmischung zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat beschichtet und mit 42 %iger Phosphorsäure angesäuert. Unlösliches Material wird durch Abfiltrieren vor dem Trennen der Phasen entfernt. j Die wässrige Phase wird weitere 2 Mal mit Äthylacetat extrahiert* Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden dreimal mit Wasser , gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ' mit 7,6 ml (0,02 Mol) Natrium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol ' behandelt. Nach etwa 1/2 Stunde wird die Mischung etwas konzentriert und das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und.im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 6,4 g, Zers. "bei 215 bis 2200C mit Dunkelwerden oberhalb etwa 16O0C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.
Analyse
igSNa C 41 H 75 N ,98
berechnet 49, 89 3, 86 10 ,06
gefunden 48, 3, 10
7-TN-(Phenylacetimidoyl)-aminoacetamido]-cephalosporansäure
Eine Lösung von 5,2 g Natrium-7-(3-benzy1-1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cephalosporanatin 200 ml Wasser'wird in Anwesenheit von im Handel erhältlichem Raney Nickel Katalysator (Nr.' 28) 1 Stunde bei Raumtemperatur in einem Parr Hydriergerät bei einem Ausgangsdruck von 3,52 kg/cm (50 p.s.i.) hydriert. Der Katalysator wird durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird ma,t 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 und dann mit 20 %igem wässrigem Natriumhydroxyd auf pH 4,2 eingestellt. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert. Eine kleine Menge Feststoff wird durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird zur Trockne konzentriert.
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Man gibt zu dem Rückstand Äthylacetat und destilliert es dann ab, um die letzten Spuren von Wasser zu entfernen. Die Äthylacetatbehandlung wird einmal wiederholt'. Ausbeute 3,2 g. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit dem gewünschten ' Produkt.
Beispiel
5-Hydroxy-3-phenvl-l,2,4-oxadiazol
Eine Lösung von Io3,l g (l Mol) Benzonitril in 400 ml 95 %igem Äthanol wird zu einer Mischung"von 53 g (0,5 Mol) Natriumcarbonat, 69,5 g.(l Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 200 ml Wasser und 300 ml 95 %igem Äthanol gegeben..Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Der größte Teil des Äthanols wird abdestilliert und zusätzliches Wasser wird zugegeben. Das Produkt, das beim Abkühlen kristallisiert, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man löst das Produkt in Benzol und destilliert das Benzol ab, um' jede verbleibende Spur von Wasser zu entfernen, wobei man einen kristallinen Rückstand von Benzamidoxim erhält. (Lit. Beil, 9, 304, II 214). ·
96 ml (1 Mol) Äthylchlorformiat werden allmählich aus einem Tropftrichter zu einer gerührten Lösung von Benzamidoxim in 25O ml warmem Benzol plus 80,5 ml (1 Mol) Pyridin gegeben. Durch die exotherme Reaktion wird die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird weitere 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt, etwas abgekühlt und weitere 500 ml Wasser werden zugegeben. Das Benzol wird abdestilliert. Die verbleibende wässrige Mischung wird 2,5 Stunden am Rückfluß gehalten.' Nach Abkühlen in einem Eisbad wird das kristalline Produkt durch Filtrieren gesammelt. Das rohe Produkt wird durch Lösen in verdünnten wässrigem Natriumhydroxyd und Ansäuern
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mit Essigsäure gereinigt. Ausbeute 122,9 g,-F = 196 bis 2000C (Lit.: Beil. 27, 644, II 698). . .;
3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-essigsäure
Eine Mischung von 32,2 g (0,193 Mol) Äthylbromacetat, 10,5 g Natriummethoxyd, 28,5 g (0,17.6 Mol) 5-Hydroxy-'3-phenyl-1,2,4-oxadiazol und 300 ml Methanol wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gelager.t. Man gibt 10 g Natriumhydroxyd und 30 ml Wasser zu der Reaktionsmischung. Die Lösung wird 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. 70 ml Wasser werden, zugegeben und das Methanol wird bei'vermindertem Druck abdestilliert. Ansäuern des wässrigen Konzentrats mit 6 η Chlorwasserstoffsäure ergibt einen öligen kristallinen Niederschlag, der abfiltriert und luftgetrocknet wird (Feststoff A). Ausbeute 29 g. Eine zweite Fraktion des Produkts fällt aus dem Filtrat aus (Feststoff B). Ausbeute 2,1 g. Das IR-Spektrum ,von Feststoff B steht im Einklang mit 3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-essigsaure.
Feststoff A wird aus einer 1 : 1 Mischung von 95 %igem Äthanol und Wasser unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 7,8 g 5-Hydroxy-3-phenyl-l,2,4-oxadiäzol als erste Fraktion erhält. Aus dem Filtrat setzt sich eine zweite Fraktion ab (8,9 g) (Feststoff C) deren IR-Spektrum mit dem für 3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-essigsäure in Einklang steht.
Feststoff C wird durch Lösen in Äthylacetat und Verdünnen mit einer großen Menge "Skellysolve B" umkristallisiert. Das sich sofort abscheidende Material (Feststoff D) wird entfernt. Das Filtrat wird in der Kälte gelagert, wobei das Produkt kristallisieren kann. Ausbeute 3,8 g. Die IR- und NMR-Spektren stehen in völligem Einklang mit 3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-essigsäure.
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Oil
Analyse" C10H3N2O4 · 1/2 H2G
CH N H2O
berechnet: 52,40 3,96 12,23 3,93 %'
gefunden: 52,37 ■ 4,76 12,50 3,26 %
Feststoff D wird wie beschrieben mit Äthylacetat - "Skellysolve B" gereinigt wobei sich zusätzliches Produkt ergibt. Das Filtrat von Feststoff C wird zur Trockne konzentriert und der Rückstand mit Äthylacetat - "Skellysolve B" gereinigt. So erhält man zusätzliche 2,8 g S-Phenyl-l^^-oxadiazol-5-on-4-essigsäure.
3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on—4-acetylchlorid.
Eine Suspension von 1,0 g (0,00455 Mol) 3-Phenyl~1,2,4 oxadiazol-5-on-4-essigsäure in 50 ml Methylenchlorid wird kurz mit Chlorwasserstoff gas behandelt und man gibt 1,1 g (0,00528 Mol) Phosphorpentachlorid zu. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gelagert. Das Lösungsmittel wird aus der sich ergebenden klaren Lösung abdestilliert, wobei das Säurechlorid als Öl· zurückbleibt.
Kalium-7-(3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cephalosporanat _
Eine Lösung von 3-Phenyl-l,2,4-oxadiazöl-5-on-4-acetylchlorid, hergestellt aus 1 g der Säure in 10 ml Aceton, wird zu einer Lösung von 1,24' g (0,00455 Mol) 7-Aminocephalosporansäure, 1,5 g Natriumbicarbonat, 30 ml ¥asser und 20 ml Aceton unter schnellem Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem man 0,5 Stunden gerührt hat wird die Reaktionsmischung mit 30 ml Wasser verdünnt und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat beschichtet und mit
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42 %iger Phosphorsäure angesäuert. Man extrahiert noch zweimal mit Äthylacetat. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und mit 0,7 ml (0,00455 Mol) Kalium-2-äthylhexanoat in l'-Butanol behandelt, wobei man ein Öl erhält,, das langsam kristallisiert. Die Mischung wird leicht konzentriert und frisches Äthylacetat wird zugegeben. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen, im Vakuum über Phosphorpentoxyd und dann weiter ' 3 Stunden im Vakuum bei 600C getrocknet. Ausbeute 1,58 g. Zersetzung bei 145 bis 150°C bei vorherigem Eindunkeln oberhalb
etwa 1350C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit »
dem gewünschten Produkt. ,
Analyse C20 C 79 H 86 N 21
43, 15 3, 37 10, 71
44, 4, 10,
,H17N4O6SK-2H2O .
berechnet:
gefunden:
7-[N-(Benzimidoyl)-aminoacetamido]-cephalosporansäure
Eine Lösung von 1,0 g Kalium-7-(3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cephalosporanat in 150 ml Wasser wird 3 Stunden in Gegenwart von im Handel erhältlichem Raney Nickel Katalysator (Nr. 28) in einer Parr Hydriervorrichtung bei Raumtemperatur und einem anfänglichen Druck von 3,52 kg/cm (50 p.s.i.) hydriert. Der Katalysator wird durch Abfiltrieren entfernt und gut mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt, auf ein kleines Volumen konzentriert, wieder auf pH 5 eingestellt und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther und Aceton verrieben, abfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 0,8 g, Zers. 140 - 1450C mit vorherigem Dunkelwerden oberhalb etwa 1300C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.
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Beispiel 3
5- (-p-Chlorbenzvl )-l, 2,4-oxadiazol-5-on
Eine Lösung von 151,6. g (1 Mol). p-Chlorphenylacetonitril in 200 ml 95 %igem Äthanol wird zu einer gerührten Mischling von 69,5 g (1 Mol) Hydroxylaminhyd.rochlorid, 53 g (0,5 Mol) Natriumcarbonat, 200 ml Wasser_und 400 ml 95 %igem Äthanol gegeben. Die Mischung wird 19 Stunden am Rückfluß -gehalten. Der größte Teil des Äthanols wird bei vermindertem Druck abdestilliert, wo^bei das rohe p-Chlorphenylacetamidoxim als,Öl abgeschieden wird. Das Produkt wird in 600 ml Benzol extrahiert. Das Benzolextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen. Das Produkt, das sich aus der Benzolphase zu kristallisieren beginnt, wird durch Erwärmen in Lösung gehalten. Die Benzollösung wird auf etwa 400 ml konzentriert.
108,5 g (l Mol) Äthylchlorformiat werden tropfenweise zu einer gerührten Mischung der oben hergestellten Lösung von p-Chlorphenylacetamidoxim in Benzol plus 80,5 ml (l Mol) Pyridin gegeben. Nachdem ungefähr 3/4 des Äthylchlorformiats zugegeben sind, wird die Reaktionsmischung zum,Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 25 Minuten am Rückfluß gehalten. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt 500 ml Wasser zu. Das Benzol wird abdestilliert. Der wässrige Rückstand wird 2 Stunden' zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt und die wässrige Phase wird von dem Öl dekantiert. Zu dem Rückstandsöl wird eine Lösung von 45 g Natriumhydroxyd in 500 ml Wasser gegeben und die Mischung wird 2 Stunden am Rükfluß gehalten. Die abgekühlte Mischung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf pH 3 bis 4 eingestellt. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird in 500 ml siedendem Benzol gelöst, die heiße Lösung wird filtriert und das Filtrat wird mit 500 ml Cyclohexan
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ve-rdünnt, wobei man 56 g des Produkts erhält. Das rohe Produkt wird aus 1 : 1 95 %igem Äthanol - Wasser unter Behandlung mit Aktivkohle und dann aus Benzol, umkr.i stall! si ert. Das Produkt wird in verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd gelöst und die filtrierte Lösung wird mit Eisessig angesäuert. F = 168 bis 1720C, Ausbeute nach Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd, 21,6 g. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit 3-(p-Chlorbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on.
Analyse
C H1 N
berechnet: ' 51,32 ■ 3,35 13,30 % gefunden 51,46 3,63 13,46 %
13,53 %
Die vereinigten Benzolfiltrate setzen eine zweite Fraktion des Produkts ab, die durch Lösen in verdünntem Natriumhydroxyd und Wiederausfällen mit Essigsäure gereinigt wird. Ausbeute 3,2 g, F = 166 bis 170°.
3-(p-Chlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-on-4-Essigsäure
Eine Lösung von 23,2 g (0,0992 Mol) 3-(p-Chlorbenzyl)-l,2,4~ oxadiazol-5-on in 450 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 20 g pulverisierten Molekularsieben (Linde 4A) 1,5 Stunden lang gerührt. Die Molekularsiebe werden durch Filtrieren entfernt. Die Filtrate werden zu einer frisch hergestellten Lösung von Natriummethoxyd in Methanol, die durch Zugeben von 2,5 g (0,11 Mol) Natrium zu-100 ml Methanol hergestellt wird, gegeben. 18,4 g (0,11 Mol) Äthylbromacetat werden zugegeben, Die gerührte Mischung wird 19 Stunden in einer gegen atmosphärische Feuchtigkeit geschützten Vorrichtung am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 200 ml Eisessig und 100 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure gegeben und die Mischung .-/ird
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2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Materialien werden bei vermindertem Druck abdestilliert. Man gibt Wasser und Benzol zu dem Rückstand, wodurch das Produkt kristallisiert, Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Benzol gewaschen und zweimal mit jeweiliger Aktivkohlebehandlung aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 8,9 g, F = 145 bis 149°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen i'n völligem Einklang mit dem gewünschten Produkt.
Analyse
C ,18 H N 43
berechnet: 49 ,43 3,38 10, 68
gefunden 49 3 „54 10, 69
1 ίο,
Natrium-7-[3-(p-chlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol~5-on-4-acetamidol-cephalosporanat
Eine Lösung von 4,0 g 3-(p-Chlorbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-essigsäure in 200 ml Methylenchlorid wird ungefähr 1 Minute mit Chlorwasserstoffgas behandelt. 4,04 g Phosphcrpentachlorid werden zugegeben ( Aufbrausen _) lind die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang unter gelegentlichen Aufwirbeln bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das Rückstandsöl wird-mit Cyclohexan verrieben und im Vakuum getrocknet, um die letzten Lösungsmittelspuren zu entfernen, wobei 3-(p-Chlorbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetylchlorid als Rückstand bleibt.
Eine Lösung des Säurechlorids in 90 ml Aceton wird auf einmal zu einer rasch gerührten Mischung von 4,07 g 7-Aminocephalosporansäure, 5,02 g Natriumbicarbonat, 150 ml Wasser und 60 ml Aceton bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem man 20 Minuten gerührt hat, wird die Mischung dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige· Phase-wird-mit Äthylacetat beschichtet und mit 42 55-iger Phosphorsäure angesäuert. Die wässrige
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Phasewird noch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Feststoff, der sich bei dem Ansäuern gebildet hat, wird während der zweiten Extraktion'durch Filtrieren entfernt. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, mit 5,6 ml (0,0149 Mol) Natrium-2-äthyIhexanoat in 1-Butanol behandelt und etwas konzentriert, wobei,sich ein kristalliner Niederschlag ergibt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und man nimmt an, daß er zum größten Teil aus dem Natriumsalz der Seitenkettensäure besteht.'1*Ausbeute 1,2 g. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther verrieben, wobei man 3,3*g Feststoff erhält. Der Feststoff wird'bei Raumtemperatur mit 150 ml· Aceton extrahiert. Eine kleine Menge unlösliches Material wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Acetonfiltrat entfernt. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther verrieben, abfiltriert und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Ausbeute 2,8 g, F = 155 bis l60°C (Zers.)'. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit Natrium-7-[3-(p-chlorbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido]-cephalosporanat.
7-[N-(p-Chlorphenylacetimidoyl)-aminoacetamido}-cephalosporansäure
Eine Lösung von 2,6 g Natrium-7-[3-(p-chlorbenzyl)-lr,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido]-cephalosporanat in 200'ml Wasser wird in Anwesenheit von im Handel erhältlichem Raney Nickel Katalysator (No,. 28) in einer Parr Hydriervorrichtung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und einem anfänglichen Druck von 3,52 kg/cm (50 p.s.i.) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und eine kleine Menge Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 20 tigern Natriumhydroxyd auf pH 4 eingestellt und zur Trockne
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konzentriert. Man gibt zu dem Rückstand Äthylacetat und destilliert es bei vermindertem Druck ab, um Wasser zu .entfernen. Dies'wird mit Aceton wiederholt. Man gibt 15 ml Wasser zu d em Rückstand. Der sich ergebende gummiartige, teilweise kristalline Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen·. Der Feststoff wird mit Aceton verrieben, dreimal mit,1:1" 95 %igem Äthanol-Aceton und gut mit Aceton gewaschen," wobei sich ein kristallines Produkt ergibt. Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und dann weitere 4 Stunden in einem Vakuumofen bei 600C getrocknet'. Ausbeute( 0,84 g, Zersetzung bei 195 bis 2100C unter Dunkelwerden oberhalb etwa 1700C. Die yIR- und NMR-Spektren stehen.im Einklang mit 7-[N-(p-Chlorphenylacetimidoyl)-amino-acetamido]~cephalosporansäure.
Analyse C20H21ClN4O6S·1/2 H2O
■ , C ' H N H2O berechnet: 49,'03 4,53 11,44 1,84 % ■ gefunden 49,15 4,85 11,52 , 1,57%
• - ■ ' 11,46 :
Beispiel 4
3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on · ?
235 g (2 Mol) Phenylacetonitril werden zu einer gerührten Mischung von 167 g (2,4 Mol). Hydroxylaminhydro chlorid, 127 g (1,2 Mol) Natriumcarbonat, 1 Liter Methanol und 600 ml Wasser gegeben. Die gerührte Mischung wird auf 5O0C (Lösung) 21 Stunden lang erhitzt. Das Methanol wird bei verringertem Druck abdestilliert. Das rohe Amidoxim, das als Öl abgeschieden wird, wird in 700 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen,-mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und ungefähr 200 ml Lösungsmittel werden bei
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3δ*
verringertem Druck abfiltriert, um jegliches zurückbleibendes Wasser zu entfernen, wobei-eine trockene Lösung von Phenylacetamidoxim in Chloroform zurückbleibt.
190 ml (2 Mol) Äthylchlorformiat. werden in langsamem Strom zu einer gerührten und abgekühlten (25 bis 300C) Lösung der oben erhaltenen Chloroformlösung von Phenylacetamidoxim gegeben und man gibt weitere 1,5 1 Chloroform und 280 ml (2 Mol) Triäthylamin zu. Die Lösung wird bei verringertem Druck (in 3 Chargen) konzentriert bis ein dicker Rückstand aus Produkt und Triäthylaminhydrochlorid, zurückbleibt. Die Chargen werden'vereinigt und dreimal mit ¥asser extrahiert. Die »Chloroform-Produkt-Phase wird bei. verringertem Druck destilliert, um den Rest des Lösungsmittfels zu· entfernen. Zu dem Rückstand gibt man eine Lösung von 120 g Natriumhydroxyd in 1 Liter Wasser. Die heftig gerührte Mischung wird rasch während ungefähr 10 Minuten auf 70 bis 8O0C erhitzt, wobei das meiste Material in Lösung geht. Die abgekühlte Mischung (250C) wird einmal mit 300 ml Benzol extrahiert, um eine kleine Menge unlösliches Öl zu entfernen. Die eisgekühlte wässrige Phase wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH 2 bis 3)· Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft- getrocknet. Ausbeute 153,1 g. Das Produkt wird in 800 ml Wasser suspendiert und wässrige Natriumhydroxydlösung (69 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser) wird in leichtem Überschuß über die zur Lösung von allem Feststoff benötigte Menge zugegeben. Die -Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird abiiltriart, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 119,6 g, F= 111 bis 114°C.
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3-Benzvl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-essigsäure
Eine Lösung von 10 g (0,057 Mol) 3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on, 10,4 g (0,0625 Mol) Äthylbromacetat und 8,8 ml (0,0625 Mol) Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Während dieser Zeit bildet sich ein dicker Niederschlag aus· Triäthylaminhydr'obromid. Nachdem man 64 Stunden bei Raumtemperatur belassen hat, wird der Feststoff durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird' bei vermindertem Druck.konzentriert, um Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand von rohem Äthyl-3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetat wird mit 80 ml Eisessig und 40 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure vereinigt und die Lösung wird 1,5 Stunden, am Rückfluß gehalten. Die flüchtigen Materialien werden bei vermindertem Druck abdestilliert. Ein IR-Spektrum des Rückstandes zeigt, daß die Hydrolyse des Esters unvollständig ist. Deshalb werden 80 ml Eisessig und 40 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung wird 2,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Die flüchtigen·Materialien werden bei verringertem Druck entfernt. Man gibt Wasser und Benzol zu dem Rückstand und beläßt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht, wobei das Produkt kristallisiert. Nach Abkühlen in einem Eisbad wird das Produkt abfiltriert und an der Luft getrocknet. Umkristallisieren aus Toluol mit Aktivkohlebehandlung ergibt 8,0 g (60 %±ge Ausbeute) 3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-essigsäure, F = 113 bis 1150C
7-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-desacetoxycephalosporansäure
N - CH • s S. ^
CH-C - oCONHt—f
2 Il M1 Y^CH,
T . , 5
- 39 - COOH ·
2 09 808
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! " " '■""· : '"""■·■ ""■ ■"■■" 2U0498 ;
\ M/11618 ■ MQ \
< ■ -I
■ Eiiie Lösung von 5,0 g (0,0214 Mol) 3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol- ; j 5-on-4-essigsäure in 200 ml Methylenchlorid wird kurz j : (etwa 2 Minuten) mit Chlorwasserstoffgas behandelt. 5,8 g
(0,0278 Mol) Phosphorpentachlorid werden zugegeben (. Auf - : ; brausen) un d die Mischung wird 1,5 Stunden unter gelegentlichem i Aufwirbeln bei Raumtemperatur gelagert. Das Lösungsmittel ■ i wird bei verringertem Druck entfernt. Der kristalline Rückstand.
von 3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetylchlorid wird mit | j Cyclohexan verrieben und bei verringertem Druck getrocknet.'
j Eine Lösung des Säure.chlorids in 90 ml Aceton wird auf einmal
I zu einer schnell gerührten Lösung von 4,!58 g (0,0214 Mol) i
7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, 7,2 g (0,0856 Mol) ; ; Natriumbicarbonat, 150 ml Wasser und 60,ml Aceton bei Raum-, temperatur gegeben. Nach 20 Minuten wird die Reaktionsmischung ,
einmal mit Äthylacetat extrahiert, wonach das Natriumsalz des ' ; Produkts aus der wässrigen Phase auskristallisiert. Die wässrige j Phase zusammen mit dem gebildeten Niederschlag wird mit Äthyl- • acetat beschichtet und mit 42 %iger Phosphorsäure angesäuert. ; ; Man extrahiert dreimal unter Verwendung von insgesamt 800 ml : j Äthylacetat. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden
, dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet,
= abfiltriert und mit 8,1 ml (0,0214 Mol) Natrium-2-äLhyl- ; ! hexanoat in 1-Butanol behandelt, wobei sich ein Niederschlag i ι ergibt. Zu dieser Mischung werden 7 ml Wasser gegeben, wobei
sich ein kristalliner Feststoff ergibt. Die Mischung wird ; auf ungefähr 500 ml konzentriert und das kristalline'
. Natriurn-7-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-
; desacetoxycephalos-poranat wird durch Filtrieren gesammelt,
1 mit Aceton gewa's'chen und an der Luft getrocknet; Ausbeute
: 7,6 g. Das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert.
Der ölige kristalline Rückstand wird mit wasserfreiem Äther
j verrieben, wobei man 0,8 g Natriumsalz erhält.
Beide Natriumsalz-Fraktionen werden vereinigt (8,4 g) und in
150 ml Wasser durch.-leichtes Erwärmen gelöst4 Die Lösung wird
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in einem Eisbad abgekühlt, mit 42 %±gev Phosphorsäure angesäuert (wodurch die freie Säure ausfällt) und 150 ml Aceton werden zugegeben, wodurch sich eine Lösung ergibt. Die Lösung wird einem Flash-Verdampfer etwas konzentriert bis die freie Säure zu kristallisieren beginnt. Nach 2 Stunden bei O0C wird das Produkt 7-(3~Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-desacetoxycephal·osporansäure abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und im Vakuum über Pliosphorpentoxyd getrocknet. ' Ausbeute 4,31 g, Zersetzung bei 208 bis 1200C mit vorherigem Dunkelwerden oberhalb etwa 2000C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der gewünschten Verbindung.
Beispiel 5 " '' ■
7-[N-(Phenylacetimidoyl)-aminoacetamido]-desacetoxy cephalosporansäure ' ·
CHo-C-NH-GH0CONH NH
COOH
Eine Suspension von 4,16 g 7-(3-Bönzyl-l,2,4-oxadiazol-5~ on-4-acetamido)-desacetoxycephälosporansäure in 150 ml Wasser wird mit' festem Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt, wobei sich der größte Teil des Materials löst. 50 ml Dioxan v/erden zugegeben und die leicht trübe Lösung wird in Anwesenheit von im Handel erhältlichem Raney Nickel Katalysator (Nr. 28) in einer Parr Hydriervorrichtung bei Raumtemperatur und einem anfänglichen Druck von 3,52 kg/cm (50 p.s.i.) 1 Stunde lang hydriert. Der Katalysator wird durch Abfiltrieren
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<ft
entfernt. Das Piltrat wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,3 eingestellt, auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert, wieder auf pH 4,3 eingestellt und weiter auf ein kleines Volumen konzentriert, wobei das Produkt ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert, mit '.'fässer und Aceton gewaschen, im Vakuum über Phosphorpentoxyd und weiter in einem Vakuumofen bei 6O0C 4 Stunden lang getrocknet. Ausbeute 1,96 g, Zersetzung bei 184 bis 1860C mit vorherigem Dunkelwerden oberhalb ungefähr 1700C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der gewünschten Verbindung.
Be *i spiel 6
Die Verfahren gemäß.Beispiel 2 werden wiederholt und man ersetzt das darin verwendete Benzonitril durch eine äquimolare Gewichtsmenge des Nitrile, das durch P2Oi-*-Entwässerung der entsprechenden Amide der nachfolgenden Formeln hergestellt wird ' ".
CONH,
.H
COHH2
CH-
CONiI2
'CH,
CONH,
CH
ONH,
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~ COM,
and H3C
CONH,
wobei die Verbindungen der Formeln
Z-C-NH El
. NH
-CHn-
O H C-NH-CH
OsC-CH .
i
OH. COOH
0 H
Ii
O -
(I
C - NH - CH -
CH . CHo
I I
- C - N
Ii
CH2O-C-CH
COOK
- A3 .-
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2H0498
hergestellt werden,...war.in.. Z die ..Bedeutlangen-
«SS
H,C
Ji, ■
.N
CH.
besitzt.
Falls notwendig wird das Amid durch Umwandeln der entsprechenden Säure zu deren Säurechlorid mit Thionylchlorid und dann durch Behandeln des Säurechlorids auf übliche Art mit Ammoniak hergestellt.
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Beispiel 7
Man wiederholt die Verfahren gemäß Beispiel 2 und ersetzt
das darin verwendete Benzonitril durch eine äquimolare i
Gewichtsmenge des Nitrils der Formel R-CN, worin R die j Bedeutungen Dichlorinethyl, Trichlormethyl, n-Propyl, Isopropyl,!
η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Cyclobutyl, ',
Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cydoheptyl besitzt, wobei man , | die entsprechenden Verbindungen der Formeln
R-C-NH-CHo-C-NH-CH-CH CH- Λ °"
H 2 Ί , I I 2 Il i
NH ' 0 ζ C — Nx .C-CH OC-CH^ ;
COOH
ι
und
- C - NH - CH - CH
Il
Or C — N C—.CH O-C-CH
COOK · ·'
erhält.
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ORIGINAL INSPECTED
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Beispiel 8
7- [ N- (Phenylac etimidoyl) -aminoacetamido ] - cephalo s-poransäur e
Eine Lösung von JS-(hergestellt aus 5,0g, 0,0214 Mol, der Säure)' in 90 ml Aceton wird auf einmal zu einer schnell gerührten Mischung von 5,72 g (0,0214 Mol) 7-Aminocephalosporansäure,.7,2 g ' (0,0856 Mol) Natriumbicarbonat, 150 ml Wasser und 60 ml Aceton bei Raumtemperatur gegeben.· Nachdem man 45 Minuten gerührt hat wird die Reaktionsmischung zweimal mit Äthylacetat extrahiert, wobei die Äthylacetatextrakte verworfen werden. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat beschichtet und mit 42 %iger Phosphorsäure angesäuert. Man extrahiert noch zweimal mit Äthylacetat. Eine Menge Peststoff scheidet sich während der zweiten Extraktion aus und wird durch Abfiltrieren entfernt. Die vereinigten Athyla-cetatextrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und mit 8,1 ml (0,0214 Mol) Natrium-2-äthylhexanoat in 1-Butanolbehandelt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag ergibt. Die Mischung wird etwas konzentriert um jegliches verbleibendes Wasser zu entfernen. Das Produkt, Ratrium-7-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cephalosporanat, wird durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen (Feststoff A). Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat abdestilliert' und der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther verrieben, wobei sich ein Feststoff ergibt, der abfiltriert werden kann (Feststoff B). Ausbeute 0,2 g. Feststoff A wird, durch Rühren mit 500 ml Aceton extrahiert. Der unlösliche Teil (Feststoff C1. 7,1 g) wird durch Abfiltrieren entfernt. Man destilliert das Lösungsmittel aus dem Filtrat ab und der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther verrieben, wobei sich ein Feststoff ergibt, der abfiltriert werden kann (Feststoff D),
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Ausbeute O52 g. Aus den IR-Spektren wird geschlossen, daß !
die Feststoffe B und D Natrium-7-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol- j"
5-on-4-acetamido)-cephalosporanat von guter Qualität sind. !
Eine Lösung von Feststoff C in Wasser wird mit Äthylacetat ;
beschichtet und mit 42 %iger Phosphorsäure angesäuert. Man :
extrahiert die wässrige Phase· noch zweimal mit Athylacetat. j
Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit j
Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, ab'filtriert ι und das Lösungsmittel.wird bei verringertem Druck entfernt.
Man gibt 500 ml Wasser zu dem Rückstand und rührt die Mischung I
etwa eine Stunde.in einem Wasserbad bei 4O0C, wobei das ; Produkt, 7-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-
cephalosporansäure, kristallisiert. Ausbeute nach Trocknen j
4,2 g. Das IR-Spektrum steht im Einklang mit dem für Material j
guter Qualität. ;
Eine Suspension von 4,2 g 7-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5- ι
on-4-acetamido)-cephalosporansäure, 0,2 g Feststoff B und i
0,2 g Feststoff D in 200 ml Wasser wird durch Zugeben von . !
festem Natriumbicarbonat bis pH 6,5 in Lösung gebracht. j Die Lösung wird in Gegenwart von im Handel erhältlichem
Raney Nickel Katalysator (Nr. 28) in einer Parr Hydriervor- ! richtung bei einem Ausgangsdruck von 3,52 kg/cm (50 p.s.i.)
bei Raumtemperatur 2 Stunden hydriert. Während dieser Zeit \
wird die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Der !
Katalysator wird durch Abfiltrieren entfernt. Das- Filtrat :
wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt j
und zur Trockne'konzentriert. Zu dem Rückstand gibt man J
Athylacetat und destilliert es wieder ab, um jegliches : verbleibendes Wasser zu entfernen. Man wiederholt das Verfahren und verwendet Aceton anstelle von Athylacetat, wobei
man einen festen Rückstand erhält. Der Rückstand wird mit ; 75 ml warmem 95 %±gern Äthanol extrahiert, wobei das unlösliche
Material durch Abfiltrieren entfernt wird. Das Filtrat wird '
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über Nacht in der Kälte gelagert und abfiltriert, um eine kleine Menge Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wird auf ein Yolumen von etwa 50 ml konzentriert und rasch mit 50 ml Aceton verdünnt. Der Niederschlag, der sofort ausfällt, wird abfiltriert. Das Filtrat wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gelagert, solange sich das Produkt ,abscheidet. · Das Produkt, 7-[N-(Phenylacetimidoyl)-aminoacetamido]-cephalosporansäure, wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, im Vakuum über Phosphorpentoxyd und weiter 4 Stunden in einem Vakuumofen bei 600C getrocknet. Ausbeute 1,34 g, Zersetzung bei 168 bis 1700C mit vorherigem Dunkelwerden oberhalb etwa 16O0C. Die IR- -und NMR-Spektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.
Beispiel 9
Kalium-7-(3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-de sac etoxyc ephalo sporanat
Eine Suspension von 1,5 g 3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-essigsäure in 60 ml Methylenchlorid wird kurz mit Chlorwasserstoff gas behandelt und 1,66 g Phosphorpentachlorid werden zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird bei ver- ' ringertem· Druck aus der Lösung entfernt, wobei 3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetylchlorid als ein Öl zurückbleibt.
Eine Lösung von 3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetylchlorid in einer kleinen Menge Aceton wird langsam unter Rühren zu einer Mischung von 1,45 g 7-Amino-desacetoxycephalosporansäure, 1,14 g Natriumbicarbonat, 40 ml Wasser und 40 ml Aceton gegeben, wobei man den pH durch Natriumbicarbonat bei pH 7 bis 8 hält. Man rührt die Mischung 0,5 Stunden,
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iiA 2U0498
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wobei man den pH mit Chlorwasserstoffsäure bei etwa pH 7,5 hält." Die Reaktionsmischung wird mit 40 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase .wird mit 42 %iger Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und mit 2,5·'ml (0,0068 Mol) Kalium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt, wobei man ein kristallines Produkt erhält. Das Produkt wird abfiltriert, ' mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,45 g, Zersetzung bei 180 bis 185°C.· Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit Kalium-7-(3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-desacetoxyc'ephalösporanat.
Analyse C
I15N4O6SK-2H2O: C * H 90 N ,42
44, 3, 84 11 ,32
berechnet: ' 43, 07 3, 11
gefunden: 73
Beispiel 10
7-[N-(Benzr-imidoyl J-aminoacetamidol-desacetoxycephalosporansäure . --.'.! · -
Eine Lösung von 2,1 g Kalium-7-(3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-desacetoxycephalosporanat in 2QO ml Wasser wird in Anwesenheit von im.Handel erhältlichem Raney Nickel Katalysator in einem Parr Hydriergerät 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und einem anfänglichen Druck von 3,52 kg/cm (50 p.s.i.) hydriert. Der Katalysator wird durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,8 eingestellt und bei-verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther vorrieben, wobei sich ein filtrierbarer Feststoff ergibt, Auibeuto 1,6 g. Das Material wird durch Lösen in Wasser und
- 49 20980871923
cf) 2U0498
M/11618 SV
Zugeben von Aceton bis zum Trübungspunkt kristallisiert. Ausbeute nach Trocknen· im Vakuum über Phosphorpentoxyd, 0,39 g, Zersetzung bei 183 bis 1870C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.
Beispiel 11
7-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-3-(l-pyridyl-1 methyl)-3-cephem-4-carbonsäurebetain
, 1
Eine Mischung von 8 g 7-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-cephalosporansäure, 32 g Kaliumthiacyanat, 8 ml Wasser und 4 ml Pyridin wird 5 Stunden auf 60 bis 65°C erhitzt. Zu der Reaktionmischung, die man über Macht bei Raumtemperatur gelagert hat, gibt man 100 ml Wasser. Die sich ergebende Lösung wird langsam unter Eiskühlen mit 6 η Chlorwasser stoff säure auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird von dem gummiartigen Niederschlag dekantiert. Der Niederschla.g wird dreimal mit Wasser verrieben und der sich ergebende Feststoff, 7-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-3-(l-pyridylmethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-thiocyanat wird : durch Filtrieren gesammelt. Der Feststoff wird in 150 ml Wasser plus 40 ml einer 25 %igen Lösung von "Araberlite LA-I"-Harz, Acetatform, in Toluol suspendiert [Spencer et al.," J-Med. Chem. 9, 746 (I966), Fußnote 14] und die Mischung v/ird 1 Stunde lang gerührt. Die Toluol-Harz-Phase wird abgetrennt und 40 ml einer 25 %igen Lösung von "Amberlite LA-I" Harz, Acetatform, in Methylisobutylketon wird zugegeben und die Mischung v/ird 1 Stunde gerührt. Die sich ergebende Emulsion wird sechsmal mit wasserfreiem Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird filtriert und über JMacht in einem Kühlschrank gelagert. Das Wasser wird bei verringertem Druck entfernt. Man gibt Äthylacetat zu dem Rückstand und destilliere 03 wieder ab,
209808/192 3
2U0A98
M/11618 " ζί
um jegliches'verbleibendes'Wasser zu entferne;:. Die Behandlung ! mit Äthylacetat wird einmal wiederholt. Der Feststoff wird J mit wasserfreiem Äther verrieben und abfiltriert, wobei man
2,2 g 7-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-3- j (1-pyridylmethyl) ^-cephem^-carbonsäurebetain erhält. i F = 130 bis 135°C, Zersetzung 135 bis 1450C . j
"Amberlite LA-I" Harz ist eine Mischung sekundärer Amine, j
worin jedes sekundäre Amin folgende Formel hat ■ , !
R1 V ;
CH3C ( CH2) 2CH2C ( CH2) 2CH2CH=CH- CH2NHC-R2 ' |
-1 ρ -z
worin R , R und R , die gleich oder verschieden sein
können, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten
und worin R"1", R und RD insgesamt von 11 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten. Diese spezielle Mischung sekundärer Amine,
die manchmal als "Liquid Amin M.schung Nr. I" bezeichnet wird,
ist eine klare bernsteinfarbene Flüssigkeit mit folgenden
physikalischen Eigenschaften:
Viskosität bei 25°C 70 cP
spezifisches Gewicht bei 200C 0,845, Brechungsindex bei 25°C 1,467
Destillationsbereich bei 10 mm, bis zu 16O0C 74 %, >
oberhalb 2200C 17 %
B e i s ρ ie 1 12 ·
7-[N-(Phenylacetimidoyl)-aminoacetamido]-3-(1-pyridylmethyl)-3-cephem-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid
Eine Lösung von 2,1 g 7-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-3-(1-pyridylmethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebetain
in 150 ml T;.r ascer und 50 ml Dioxan plus 0,5 ml Eisessig
- 51 -
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^ 2U0A98
M/11618 5<
wird in Anwesenheit von im Handel erhältlichem Raney Nickel Katalysator (Nr. 28) in einer Parr Hydriervorrichtung bei einem anfänglichen Druck von 3,52 kg/cm (50 p,s.i.) bei Raumtemperatur 1,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, das heißt destilliert. -Man gibt Äthylacetat zu dem Rückstand und destilliert es wieder ab, um jegliches ..verbleibendes ¥asser zu entfernen. Die Behandlung mit Äthylacetat wird einmal'wiederholt. Man gibt 30 ml Wasser und 2 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand und die sich ergebende 'Lösung wird bei verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und erneut zur Trockne konzentriert. Man gibt Äthylacetat zu dem Rückstand und destilliert es wieder ab, um das verbleibende Wasser zu entfernen. Die Behandlung mit Äthylacetat wird einmal wiederholt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und ergibt nach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd · 1,2 g Produkt, allmähliche Zersetzung oberhalb etwa 1400C.
Beispiel 15 ' - -
5-(2-Thenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-on '
Eine Mischung von 148 g destilliertem 2-Thiophenacet'onitril, 97,3 g Hydroxylaminhydrochlorid, 74,1 g Natriumcarbonat, 600 ml Methanol und 360 ml Wasser wird 19,5 Stunden auf 500C erhitzt. Das Methanol wird bei vermindertem Druck entfernt. Das Produkt, 2-Thiophenacetamidoxim, wird als Öl abgeschieden. Das Öl wird in 600 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von etwa 500 ml konzentriert.
52 -
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MA161B
114,4 ml lthylchlorforniiat werden aus einem Tropftrichter zu einer Lösung des oben erhaltenen 2-Thiophenacetamidoxim in Chloroform plus zusätzlichen 500 ml'Chloroform und 168 ml Triäthylamin unter Kühlen gegeben, um zu verhindern, daß die Temperatur über 250C steigt. Nach beendeter Zugabe des Äthylchlorformiats wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser extrahiert, um das Triäthylaminhydrοchlorid zu entfernen. Die organische Phase wird bei vermindertem Druck weiter destilliert um , alles Lösungsmittel zu entfernen, wobei ein Öl als'Rückstand bleibt. Man gibt 72 g Natriumhydroxyd int 600 ml Wasser zu dem Rückstand und erhitzt die Mischung 15 Minuten auf 750C. Die'Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit Benzol extrahiert. Die wässrige Phase wi'rd mit Aktivkohle behandelt und unter Abkühlen auf. pH 3,5 angesäuert, wobei das Produkt kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, Ausbeute 108,9 g. Das Produkt wird durch ,Lösen in wässrigem Natriumhydroxyd (24 g Natriumhydroxyd in 500 ml Wasser), Behandeln der Lösung mit Aktivkohle und Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gereinigt. Man erhält 84,3 g 3-(2-Thenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on, F = '96 bis 97?5°C.
5-(2-Thenyl)-lT2,4-oxadiazol-5-on~4-essigsäure
Eine gerührte Mischung von 18,2 g 3-(2-Thenyl)-1,2,4s- ; oxadiazol-5-on, 28 ml Triäthylamin? 16,7 g Bromessigsäure und 300 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht auf 500C erhitzt. Der Triäthylaminhydrobromid-Niederschlag wird durch Abfiltrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Man gibt zu dem Rückstand > 100 ml Wasser und genügend 20 %iges Natriumhydroxyd, um ' ] eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wird mit konzentrierter Chlorv/asserstoffsäure angesäuert, wodurch das Produkt als ein Öl ausgeschieden wird. Die Mischung wird mit Benzol
'-'53 - '
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M/11618 9τ
beschichtet und bei verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml konzentriert. Das Konzentrat wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat wird mit 31 ml (0,081 Mol) Natrium-2-äthylhexanoat in l-Butanol behandelt;, wodurch das Natrium-3-(2<-thenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetat kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und gut mit Äthylacetat gewaschen, Ausbeute 7,0 g. Das IR-Spektrum steht in Einklang mit dem gewünschten Produkt. Ansäuern einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes ergibt die ,kristalline freie Säure, 3-(2~Thenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-essigsäure.
Natrium-7- [ 3- (2- thenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetarr.ido j cephalosporanat
Eine Lösung von 3-(2-Theriyl)-l,2,4~oxadiazol-5-on-i/-i-essigsäure, hergestellt aus 6,5 g des Natriumsalzes in 85 ml Kethylenchlorid wird-wenige Minuten mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gas behandelt, 6,7 g Phosphorpentachlorid v/e.-"'"en zugegeben ( Aufbrausen ) und die Mischung wird 25 "Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Dekantieren mit Cyclohexan verrieben und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck vollständig entfernt, wobei man' 3-(2-Thenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetylchlorid erhält.
Eine Lösung des Säurechlorids in 25 ml Methylenclilorid wird zu einer gerührten Lösung von 7,4 g 7-Aminocephalosporansäure und 8,7 ml Triäthylamin bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wird bei verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst. Die angesäuerte
- 54 -209808/1923
„Alexe ■#■" 2H0A98
(mit 42 %iger Phosphorsäure) wässrige Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert.' Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, etwas konzentriert, um verbleibendes Wasser zu entfernen und mit 9,4 ml (1 Äquivalent) Natrium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt. Das kristalline Produkt wird .durch Filtrieren gesammelt und in einem Exsiccator gelagert (Feststoff A). Das LÖsungsmittel wird bei verringertem Druck .aus dem Filtrat-entfernt, und der Rückstand wird mit was-serfreiem Äther verrieben. Das Produkt wird abfiitriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen, (Feststoff B), Ausbeute 5,7 g. Die IR- und NMR- ' Spektren von Feststoff B stehen in Einklang mit dem Produkt, Natrium-7- [ 3- (2-thenyl) -1,2,4-oxadiazol-'5-on-4-acetamido ] cephalosporanat. Man nimmt an, daß Feststoff B eine Mischung des Produkts und des Natriumsalzes der Seitenkettensäure ist. Eine Suspension von Feststoff A in Äthylacetat-Aceton wird 5 bis 10 Minuten gerührt und der unlösliche Teil wird abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen konzentriert, eine kleine Menge Niederschlag wird durch Abfiltrieren entfernt und das Filtrat wird zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther verrieben und ergibt zusätzliche 1,32 g Produkt von guter Qualität.
7-[N-(2-Thienylacetimidoyl)-amlnoacetamido]-cephalosporansäure
Natrium-7-[3-(2-thenyl)-1,2;4-qxadiazol-5-on-4-acetamido]-cephalosporanat (6,8 g) wird mit 200 ml Wasser vereinigt und mit Natriurubicarbonat auf pH 7,6 eingestellt, wobei sich eine leicht trübe Lösung ergibt. Die filtrierte Lösung wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,3 eingestellt und in Gegenwart von im Handel erhältlichem Raney Nickel Katalysator bei einem Ausgangsdruck von 3*52 kg/cm2 (50 p.s.i. bei Raumtemperatur 1,75 Stunden in einer Parr Hydriervor-
- 55 - .
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M/11618
2H0498
richtung hydriert. Der Katalysator -wird durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,7 eingestellt und eine kleine Menge unlösliches Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Natriumhydroxyd auf pH 4,2 eingestellt und bei vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mehrere Male mit Äthylacetat behandelt und dieses wird abdestilliert, um jegliches Wasser zu entfernen. Der Rückstand wird in 80 ml Methanol gelöst, mit 80 ml Aceton verdünnt und ' zweimal abfiltriert. Nachdem das Filtrat über Nacht in der Kälte gelagert hat, wird es abfiltriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und ergibt einen filtrierbaren Feststoff, Ausbeute 1,53 g. Der Feststoff wird mit 1 : 1 95 %igem Äthanol - Aceton extrahiert. Der unlösliche Teil wird durch' Äbfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird mit Aceton verdünnt, wodurch das Produkt ausfällt. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Der unlösliche Teil wird erneut mit 1 : 1 Äthanol - Aceton extrahiert und das Extrakt ebenso aufbereitet, wobei sich eine zweite Fraktion des Produkts ergibt. Gesamtausbeute beider Fraktionen 0,17 g. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der gewünschten Struktur.
Die Filtrate von beiden Produkt-Fraktionen werden vereinigt, zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird mit'wasserfreiem Äther verrieben und ergibt 0,27 g Produkt«mit etwas minderer Qualität.
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2UQ498
Beispiel 14
N - CH0CNH.
7-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio) -me-thylceph-3-f em-4- carbonsäure und Natriumsalz davon
Eine Lösung von Natrium-7-(3-benzyl--l,2,4--oxadiazol-5-on-r4-acetamido)-cephalosporanatr in plj 6,4 Phosphatpuffer und eine? äquivalenten Menge 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol wird 4 bis 6 Stunden bei 6O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert» Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft, wobei sich die freie Säure ergibt.
Das Natriumsalz wird durch Behandlen einer Äthylacetatlösung der freien Säure mit einer äquivalenten Menge Natrium-2-äthylhexanoat, in 1-Butanol hergestellt.
- 57 -
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2U0498
Beispiel 15
O '
Ii
λ /Y- CH2-G-NH-CH2C-M
NH
■Ο"
COOH
7-[N-(Phenylacetiraidoyl)-aminQacQtamido]-3-(2-raethyl-l,3>4~ thiadiazol-5-ylthio) -methylcepli-3-e-m-4-c'arbonsäure
Eine Lösung von 7-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetaraido)· 3- (2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-ylthio) -rnethylceph-3- era-4-carbonsäure in Dioxan wird in Gegenwart von Raney Nickel Katalysator "bei einem anfänglichen Druck von 3,52 kg/cm (50 p.s.i.) bei Raumtemperatur 2 Stunden in einer Parr Hydriervorrichtung hydriert. Der Katalysator wird durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird bei verringertem Druck eingedampft, wobei sich das'gewünschte Produkt ergibt.
Beispiel 16
■ · Ii
CHm-C-MH-CH0CNH
Il ' 2
NH
COOH
7-[N-(Pheny±äcetirnidoyl)-aminoacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methvlceph-3-ef:i-4-carbonsäure
- - 58 -■ "■
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14/11618
Eine Lösung von Natrium-7-(3-"benzyl-l,2,4-oxadiazol--5-on-4-acetamido) -3- (2-methyl-l ,3,4-thiadiazol--5-yl"thio) metliylceph-3-em-4-carboxylat in wässrigem Dioxan wird in Gegenwart von Rany Nickel Katalysator bei einem Ausgangsdruck von 3,52 kg/cm (50 p.s.i.) -in einer Parr Hydriervorrichtung "bei Raumtemperatur 2 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird auf pH 4,5 eingestellt und zu-einem kleinen Volumen eingedampft, wobei sich das Produkt ergibt. > · ,
Beispiel 17
5-(3-Theny?.)-1,2,4-oxadiazol-5-on
Eine Mischung von 155,6 g 3-Thiophenacetonitril, 105,08 g Hydroxylaminhydrοchlorid, 80,12 g Natriumcarbonat, 600 ml Methanol und 360 ml Wasser -wird bei 500C 18 Stunden lang erhitzt. Das Methanol wird bei verringertem Druck abgestreift. Das Produkt, 3-Thiophenacetamidoxim scheidet sich als Öl ab. Das Öl wird in 600 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wodurch das Oxim kristallisiert. Das Produkt \^ird durch Lösen mit 600 ml Tetrahydrofuran und Abfiltrieren des Natriumsulfats aus dem Sulfat entfernt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck aus dem Sulfat entfernt. Der kristalline Rückstand wird in 1000 ml Chloroform, das 176,4 ml Triäthylamin enthält, gelöst.
Aus einem Tropftrichter gibt man 120,1 ml Äthylchlorformiat zu der oben erhaltenen Lösung von 3-Thiophenacetamidoxim unter Kühlen, um zu verhindern, daß die Temperatur über 250C steigt. Nach beendeter Zugabe von Äthylchlorformiat wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser extrahiert, um Triäthylamin-
- 59 2 0 9 8 0 8/1923
M/11618 ^O
hydrochlorid zu entfernen. Die organische Phase wird bei verringertem Druck weiter destilliert, - um alles Lösungsmittel zu entfernen, v/obei ein Öl als Rückstand bleibt. Man gibt zu dem Rückstand eine Lösung von 75,6 g Natriumhydroxyd in 600 ml Wasser und erhitzt die Mischung 15 Minuten auf 750C. Die. Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit Benzol extrahiert. Die v/ässrige Phase wird mit Aktivkohle behandelt und unter Kühlen auf pH 3,5 angesäuert, wodurch das Produkt kristallisiert. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, -mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Benzol wird das Produkt gereinigt, Ausbeute 51,0 g. Durch Lösen in wässrigem Natriumhydroxyd (11,24 g Natriumhydroxyd;in 300 ml Wasser) und Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird das Produkt weiter gereinigt. Man erhält 47,5 g 3-(3-Thenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on, F = 63 bis 64,5°C
Natrium-5-(5-thenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetat
Eine gerührte trockene Mischung von 47,4 g 3-(3-Thenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on, 72,8 ml Triethylamin, 43,4 g Eromessigsäure und 750 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht auf 50 C erhitzt. Der Triäthylaminhydrobromid-Niederschlag wird durch Abfiltrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck aus dem Filtrat entfernt. 300 ml Wasser und genügend 20 %iges Natriumhydroxyd un} eine Lösung zu ergeben,, werden zu dem Rückstand gegeben. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wodurch sich die Säureform des Produkts als Öl abscheidet. Die Mischung wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat wird mit 79,0 ml (0,080 Mol) Natrium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt, wodurch das Natrium-3-(3-thenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetat kristallisiert.
- 60 209808/1923
M/11618 U
Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und gut mit Äthylacetat gewaschen, =Ausbeute 13,8 g. Die IR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur des gewünschten Produkts.
Natrium-7-[3-(3-thenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido]-cephalosporanat
Eine Lösung von 3-(3-Thenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-essigsäure, hergestellt aus 6,5 g des Natriumsalzes in 85 ml Methylenchlorid■wird wenige Minuten mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt. Dann werden 6,7 g Phosphorpentachlorid zugegeben ( Aufbrausen ) und die Mischung wird bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Dekantieren mit Cyclohexan verrieben und schließlich wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck vollständig entfernt, wobei man 3-(3-Thenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetylchlorid erhält. . . ... "... .....'
Eine Lösung des Säurechlorids in 25 ml Methylenchlorid wird zu einer gerührten Lösung von 7,4 g 7-Aminocephalosporansäure und 8,7 ml Triethylamin bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wird bei verringertem Druck abciestilliert und der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst. Die (mit 42 %iger Phosphorsäure) angesäuerte wässrige Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, etwas konzentriert, urn alles verbleibende Wasser zu entfernen und mit 9,4 ml (l Äquivalent) Natrium-2-äthylhexanpat in 1-Butanol behandelt. Das Produkt wird als ein. Gummi abgeschieden. Dekantieren des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstandes mit frischem Äthylacetat ergibt festes Produkt-. Das Produkt wird durch Filtrieren fjosammelt und gut.mit Äthylacetat gewaschen,
- 61 209808/1923
M/11618
(Feststoff A), Ausbeute 9,4 g. Die dekantierten Lösungsmittel und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther verrieben. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und mit wasserfreiem Äther gewaschen■(Feststoff 3), Ausbeute" 2,7 g. Die IR-Spektren der Feststoffe A und B weisen diese als Mischungen des Produkts und des Natriumsalzes der Seitenkettensäure aus. Jeder wurde in Aceton suspendiert und 5 bis 10 Minuten gerührt. Die unlöslichen Teile v/erden ab- , filtriert und die Filtrate werden zur Trockne konzentriert. Die Rückstände werden mit wasserfreiem Äther verrieben und ergeben die Feststoffe C und D, Ausbeute 7»6 g und 2,2 g. Die -IR-Spektrenweisen beide als Produkt von guter Qualität in Form des Natriumsalzes aus.
7-[N-(3-ThienYlacetimidoyl)-aminoacetamidoj-ce-3lialosnorarisäure
5,0g Natrium-7-[3-(3-thenyl)-1,2,4~oxadiazol-5-on-4-acetamidoj-cephalosporanat werden mit 200 ml Wasser vereinigt und mit Natriumbicarbonat auf pH 7,8 eingestellt, wobei sich eine klare Lösung ergibt. Die Lösung wird in Anwesenheit von Raney Nickel als Katalysator bei eimern Ausgangsdruck von 3,52 kg/cm (50 p.s.i.) in einer Parr Hydriervorrichtung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden hydrierx. Der Katalysator wird durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,2 eingestellt und etwas unlösliches Material fällt aus. Nach Konzentrieren auf ein kleines Volumen bei vermindertem Druck wird das Material durch Filtrieren gesammelt (Feststoff A), Ausbeute 1,4 g. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mehrere Male mit Äthylacetat behandelt und dieses wird wieder abdestilliert, um jegliches Wasser zu entfernen. Der Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst, abfiltriert, um unlösliches llatrium-'chlorid zu entfernen, mit 30 ml Aceton verdünnt, erneut
- 62 209808/1923
2U0498
M/11613 ■
abfiltriert und über Nacht im-Kühlschrank gelagert. Das Produkt, das kristallisierte, wird durch Filtrieren gesammelt und mit wenig Aceton gewaschen'(Feststoff B), Ausbeute O596 g. Seine IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt. Man nimmt an, daß Feststoff A eine Mischung des Produkts·und unreduziertem Ausgangsmaterial ist.
- 63 20 9808/1923

Claims (1)

  1. M/11618 . -
    Patentansprüche
    Verfahren- zur Herstellung einer Verbindung der Formel III . '
    o ■ · ■ ·' ..s Y - CH2 - C - ' NH - CH-CH , CH2
    l i i
    l i - CH2A
    ·■' * COOM
    worin A Wasserstoff, Acetoxy, -2-(5-Methy1-1,3,4-thiadiazoIyI) thio, Pyridinium, Picolinium oder Lutidinium, M Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxisches Kation oder, v/enn A einen der genannten quaternären Ammoniumreste bedeutet, eine anionische Ladung und Y eine Gruppe der Formel
    Z-C-NH- oder
    II
    NH
    bedeutet, worin Z Niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogenniedrigalkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Niedrigalkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
    - 64 ■-·
    209808/1923
    ι Μ/11618
    (ClUn-
    O-CH2-
    oder
    T ι
    bedeutet, .
    - 65 -
    20980871923
    OWGlNAL INSPECTED
    M/11618
    worin η Null oder 1 bedeutet und R , R und R-5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Nitro, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Nieclri^aikanoyloxy, Niedrigalkyl, Amino, Hydroxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxy, SuIfamyl, Chlor5 Jod, Fluor oder -Trifluormethyl bedeuten, oder der pharmazeutisch' verträglichen nichttoxischen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel . '
    worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und B entweder H oder
    I!
    -CHo -C-X
    bedeutet, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet;, oder ihr funktion elles Äquivalent als Acylierungsmittel,-mit einer Verbindung der Formel
    Q-NH- CH
    CH
    CH
    Ii
    C - CH A
    COOM
    - 66 -
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    M/11618 ^
    worin Δ und M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Q die Bedeutung H oder
    I!
    Χ/-ΪΤΤ /I
    *"" V^XIq ■"" O ""
    worin X die oben angegebenen "Bedeutungen hat, besitzt, vorausgesetzt, daß wenn B die Bedeutung H besitzt, Q
    O X - CH2- C -
    bedeutet und wenn B . ·
    O-
    Il
    CH2 - C - X
    oder dessen funktion.elles_ Äquivalent bedeutet, Q die Bedeutung H besitzt, wobei sich eine Verbindung der Formel II
    - C - NH - CH — GH CH2
    ' ' I I I
    / , 8
    N C~^-~ N .C ^CH2A
    N _
    ^.0-""^ COOM
    worin A, M und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ergibt und man gegebenenfalls diese Verb inc.-r_g der Formel II einer Hydrierung unterwirft,-um eine Verbindung der Formel I
    - 67 -
    209808/1923
    21A0498 kv
    M/11618
    O -1S
    - NH - CH2 - C-- NH - CH CH CH,
    η-
    ii ■■··■ ■■■ i \ r
    NH ".-·". . G ■- ■ N. .C- CH2Ai
    ä
    COOM
    herzustellen, worin A, M und Z die oben angegebenen
    Bedeutungen besitzen.
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators durch-• geführt wird.
    3· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    NH-- CH CH - . CH2
    L ' I l<
    C N c CH2A
    0 ^* C
    ■ : cooM
    oder die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin A und M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
    - 68 -
    209808/1923
    ORIGINAL INSPECTED
    M/11618
    N - 'CH2
    C -· -Cl
    worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besixzt, oder1 mit ' einem funktion eil en_ . Äquivalent des Säurechlorids als Acylierungsmittel für eine primäre. Aminogruppe umsetzt, wobei sich die Verbindung der Formel II ergibt, und gegebenenfalls diese Verbindung dar Formel II einer katalytischen Hydrierung unterwirft, wobei, sich die Verbindung der Formel I ergibt.
    4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    Br - CHo . -
    i!
    ~ CH-CH
    C'
    1 '
    CHr C - CH2A
    COOM
    oder die nichttoxisehen, pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin A und M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
    -NH
    0'
    2 098 08/192 3
    - 69 -
    K/11618 ·
    worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitze, u::.^etzt,. um eine Verbindung der.Formel II herzustellen und gegebenenfalls diese Verbindung der Formel II einer katalytischem. Hydrierung unterwirft, um eine"Verbindung der Formel I herzustellen.
    5. Verfahren gemäß Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytisch^ Hydrierung mit einem An fang sei ruck " von 3,52 kg/cm (50 p.s.i.) vorgenommen wird.
    6. Verbindungen der Formel III
    O ...... Ν?- CH- S .· 0OM CH2. CH2A - C C*'-
    O , ·     ^C c'-     I
    C         -. CH - N"
    Y - CH
    ' ^ 1λ±
    ; worin A Viasserstoff, Acetoxy, 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl)- ψ thio, Pyridinium, Picolinium oder Lutidinium, K Wasserstoff,
    ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Kation i oder wenn A einen der genannten quaternär en AraLionlurnreste : bedeutet, eine anionische Ladung, und Y eine Gruppe der Formel
    C - NH- oder
    - 70 -209808/1923
    OiWQiNAL INSPECTED
    M/11618
    bedeutet, %-rorin Z ftiedrigalkyl, Cycloalkyl mit k bis 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogenniedrigalkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Kiedrigalkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe dor Formel
    (CHo>n-
    R?
    "C
    1ST
    t i i
    - 71 209808/1923
    OWGlNAL INSPECTED
    M/llGlS
    ClL,
    J1 Λ
    "J-
    oder
    5 Il Ί
    CH bedeuten,
    12 ^i
    ; worin η Null oder 1 bedeutet und R ,R und R , die gleich ·-.
    oder verschieden sein können, Wasserstoff, Nitro, Diniedrig- j
    alkylamino, Niedrisalkanoylamino, Niedrigalkanoyloxy, ;
    Niedrigalkyl, Amino, Hydroxy, Niedrigalkylthio, Niedrig- ' alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Fluor oder Trifluorrefchyl
    bedeuten, und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen ; ' Säureadditionssalse davon. ■·
    Verbindung gemäß Anspruch 6 der Formel II
    Ίι
    N"
    O ·
    Il V
    CH2 - C - NH - CH
    ·■ I
    OrC.
    s '
    /1V
    CH
    ' COOM
    (II)
    209808/1923
    OMQiNAL INSPECTED
    M/11618 ty
    worin. A, M und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
    8. Verbindungen gemäß Anspruch 6 der Formel I
    Z - C - M CH2 - C -■ NH-. '- -CH CH - CHp
    Sä *- Ot » <=- '
    NH . --■ C— N C- CHpA
    1 X^
    COOM
    worin A, M und Z die Oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
    9. Verbindung gemäß Anspruch 8 der Formel
    :\ //-CH9 - C - NH - CH9- C-NH- CF - CH CH9 O
    NH O = C--— N C-CH9-O-C-CH-
    COOH .
    10. Verbindungen gemäß Anspruch-6 bis 9 in Form der nihttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
    Verbindungen £emäi3 Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze die Natrium-, Kaliumy Kalcium-und Alurainium- * j salze sind.
    73 -
    - 2 0 9 8 0 8/1923 * ■ - - '*#** ORDINAL INSPECTED
    21A0498
    M/11618
    12. - Verbindungen gemäß Anspruch 8 oder 9 in Form der nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Eüurecdiitioncsalze.
    13. Verbindungen gemäß Anspruch 8 oder-9 in der Zvritterionenform. . .
    14. Verbindungen gemäß Anspruch 8 der Formel
    CHp-C - NH --CH0-C- NH'-' CH-Ii
    NH Ο —
    S \ Ci _ / ϊ
    G     CH
    Ι     ι
    N.
    COO
    15. Verbindungen gemäß Anspruch 8 der Forncl
    CH2 - C - NH -
    \ -C-NH-CH CII , CII,
    Il
    . NH-
    \*\j~Ji L
    und deren Natrium- oder Kaliumsalz.
    - 74 -
    209808/192
    OWGlMAL fNSPECTED
    2U0498.
    M/11618 -
    16. Verbindungen gemäß· Anspruch 8 der Formel
    -C-NH - CHg O
    Ii     NH
    *     — ΛΙΤΤ ____
    Oil '
    J     / S
    \         CH2 NH — C — O ."T c CH
    !.         N
    \     C-CH2S -
    C *
    j         Λ I
    COOH
    oder deren Natrium- oder Kaliumsalz .
    17. Verbindungen gemäß - Anspruch 7 der Formel
    TT >T 0
    Il     NH - CH —
    ι ■     / . CH0
    I     0
    j!     «2 [i -CHg-C- 0 = C - CH
    I     It
    C -     GIU-O-C-CH,     • N COOH
    209808/1923
    OWGINAL INSPECTED
    M/11618
    18.
    Verbindungen gemäß Anspruch 7 der Formel
    Ii
    -NH-
    =
    CH
    C ■
    CH
    CH
    C - CH
    COOH
    19· Verbindungen gemäß Anspruch 7 der Formel
    20·.
    V0 /^0 ··
    0 • CH-
    j     / \ S \ CH2 // CH0 i     I! .. I.,
    c —     -CH
    ι     Cm     c - NH -'· I
    - N         * '
    0 =         > C
    Θ '"
    COO
    Verbindungen gemäß Anspruch 7 der Formel
    Ii -■
    C-NIi -CH —
    — c- ·
    CH CH0
    I. I 2
    N · ' ' c - CH
    COOH
    - S4
    ' · - 76 209808/1923
    ORJGINAL INSPECTED
    M/11618
    i 21. Verbindungen der Formel III gemäß' Anspruch 6, herge- ! stellt gemäß dem Verfahren von Anspruch 1.
    j 22. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß \ es eine Verbindung gemäß Anspruch 6 bis 20 oder ein Salz ! davon und einen Träger oder ein Bindemittel enthält.
    23· Verwendung des Mittels gemäß Anspruch 22 zur Behandlung von Krankheiten? die durch grampositive oder gramnegative : Bakterien hervorgerufen sind, bei Säugetieren.
    - 77 -
    2Ü98Q8/1923
    ORIGINAL INSPECTED
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1425933A (en) * 1972-03-13 1976-02-25 Astra Laekemedel Ab Cephalosporins
US4007173A (en) * 1973-05-07 1977-02-08 Smithkline Corporation α-amino-α-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins
AR205728A1 (es) * 1973-11-14 1976-05-31 Rhone Poulenc Sa Procedimiento para preparar ((dihidro-5,6-oxa)-(di) tiino-1,4-il-2) acetamido)-7 cefalosporina y sus sales
IE41697B1 (en) * 1974-09-27 1980-02-27 Rhone Poulenc Ind New cephalosporin derivatives their preparation and compositions containing them
FR2282877A1 (fr) * 1975-07-08 1976-03-26 Squibb & Sons Inc 1,2,4-oxadiazolonylacetyl penicillines et cephalosporines

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454557A (en) * 1964-07-02 1969-07-08 Merck & Co Inc 6-(alpha-guanidino acylamino)-penicillanic acid compounds
US3481922A (en) * 1968-06-13 1969-12-02 Bristol Myers Co 6-(alpha - 3 - acylthioureidophenylacetamido)-and 6 - (alpha-3-acylthioureidothienylacetamido)-penicillanic acids
US3479339A (en) * 1968-06-13 1969-11-18 Bristol Myers Co 6-(alpha-3 - acylureidophenylacetamido)- and 6-(alpha - 3 - acylureidothienylacetamido)-penicillanic acids
US3483188A (en) * 1968-06-13 1969-12-09 Bristol Myers Co 6-(alpha - 3 - allophanamidophenylacetamido) and 6 - (alpha - 3 - allophanamidothienylacetamido)-penicillanic acids

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FR2102215A1 (de) 1972-04-07
BE771189A (fr) 1972-02-11
NL7110941A (de) 1972-02-15
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