CH629813A5 - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen antimikrobiellen Mitteln, welche wertvoll sind für die Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier, einschliesslich Geflügel, wobei diese neuen Mittel besonders zur Verhinderung oder für die Therapie von infektiösen Krankheiten, welche durch grampositive und gramnegative Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, angewandt werden.

Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen (2-(syn)-Hydroxyimino-acetamidderivaten der Formel:

cooh sehe Eigenschaften geprüft wurden. Dabei wurde festgestellt, dass sich die obigen Cephalosporinderivate der Formel I, deren Salze und Ester synthetisieren lassen, wobei man festgestellt hat, dass diese Verbindungen gegen eine grosse Zahl von Bakte-5 rien, einschliesslich grampositiven Bakterien und gramnegativen Bakterien, hemmend wirken.

Die vorteilhaften Merkmale der antimikrobiellen Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird nachstehend beschrieben. Eine bevorzugte Gruppe von erfin-10 dungsgemäss erhältlichen Verbindungen entwickelt nicht nur eine praktisch ausreichende Wirkung gegen grampositive Bakterien, einschliesslich Staphylococcus aureus, sondern wirkt auch gegen ein breites Spektrum von gramnegativen Bakterien, einschliesslich Escherichia coli, Klebsielle pneumoniae, Proteus 15 vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae und Serratia marces-cens. Diese hervorragenden Eigenschaften sind besonders beachtenswert bezüglich ihrer Wirkung gegenüber den Mutanten der vorgenannten Bakterien, welche ß-Lactamase (Cephalo-20 sporinase) fördern.

In der Formel I ist das Symbol Y das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Acyloxygruppe, die Carbamoyloxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thiograppe.

25 Die Acyloxygruppe ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -OT, worin T beispielsweise eine aliphatische oder aromatische Carbonylgrappe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Ace-tyl, Propionyl, Benzoyl usw., oder reaktive Acylgruppen, wie z.B. jene, welche in der deutschen Offenlegungsschrift (OLS) 30 2607064 und 2619243 geoffenbart sind, sein kann. Solche reaktionsfähige Acylgruppen umfassen u.a. 3-Qxobutyryl-, Mande-lyl-, 3-Carboxypropionyl-, 2-Carboxybenzoyl-, 2-(N-Carbäth-oxycarbamoyl)-benzoyl-, 2-(N-Carbäthoxysulfamoyl)-benzoyl-und 2-Carboxy-3- oder -6-nitrobenzoylgruppen. Wenngleich 35 solche reaktionsfähige Acylgruppen die antimikrobielle Wirksamkeit nicht so stark beeinflussen, wie dies die Acetylgruppe tut, sind sie trotzdem stark reaktionsfähig mit Wasser, einem Amin, welches der quaternären Ammoniumgruppe entspricht, oder einem stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiol. 40 Die quaternäre Ammoniumverbindung kann substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium der folgenden allgemeinen Formel sein worin Y das Wasserstoff atom, die Hydroxylgruppe, eine Acyloxygruppe, die Carbamoyloxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thiograppe bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässigen Salzen und Estern.

Zur Zeit sind verschiedene Arten von halbsynthetischen Cephalosporinen, welche breite antibakterielle Spektren besitzen, auf dem Markte erhältlich. Diese Verbindungen sind für die Behandlung von verschiedenen infektiösen Erkrankungen verwendet worden. Dabei ist allerdings festzuhalten, dass diese Verbindungen in der Praxis nicht gegen sämtliche pathogene Bakterien, denen man in klinischen Bereichen begegnet, wirksam sind. So wurde festgestellt, dass gewisse Stämme von Escherichia coli, gewisse Citrobacter Bakterien, eine grosse Zahl von indol-positiven, pathogenen Bakterien der Gattung Proteus, der Gattung Enterobacter, der Gattung Serratia und der Gattung Pseudomonas gegen Cephalosporine resistent sind (Warren E. Wiek, Cephalosporins and Penicillins; Chemistry and Biology, Kapitel 11, herausgegeben durch E.H. Flynn, Aca-demic Press, 1972). Daher ist die Forschung nach neuen, gegen solche Pathogene klinisch anwendbare Cephalosporine immer noch aktuell.

Unter diesen Umständen wurde nun eine grosse Zahl von neuen Cephalosporinderivaten entwickelt, deren pharmazeuti-

45

50

worin Z das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, die Carbamoylgrappe, die Carboxylgruppe, die Sulfogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 55 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, ist, dies unter Ein-schluss von Pyridinium, von durch Carbamoyl substituiertem Pyridinium, wie z.B. 3-Carbamoylpyridinium, 4-Carbamoylpy-ridinium, usw., von durch die Sulfogruppe substituiertem Pyridinium, z.B. 4-Sulfopyridinium, usw., von alkyliertem Pyridinium, fio z.B. 3-Methylpridinium oder4-Methylpyridinium, von Carb-oxypyridinium, z.B. 3-Carboxypyridinium oder 4-Carboxypyri-dinium usw. Quaternäres Ammonium kann Chinolinium, Picoli-nium, Lutidinium usw. sein. Eine bevorzugte Klasse von quater-närem Ammonium ist ein Pyridinium, welches in der 4-Stellung 65 des Pyridiniumringes durch eine Carbamoylgrappe substituiert ist. Besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine quaternäre Ammoniumgruppe, so kann es sich um eine Betainstruktur beispielsweise folgender Formel handeln:

feu

5

629 813

™3ÛL

-c-conh ti n

xOH

cooh worin Z die obige Bedeutung hat.

Die stickstoffhaltige, heterocyclische Thiogruppe Y kann eine Gruppe der Formel —S-Het sein, worin Het eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe ist, welche 1 bis Stickstoffatome enthält und gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoffoder Schwefelatom enthalten kann, wobei eine solche heterocyclische Gruppe mit Vorteil 1 oder 2 Substituenten trägt. Als solche heterocyclische Gruppen kann man beispielsweise 6-gliedrige, heterocyclische Gruppen mit einem Stickstoffatom allein, z.B. Pyridyl oder N-Oxopyridyl, 6-gliedrige heterocyclische Gruppen mit 2 Stickstoffatomen, z.B. Pyrimidyl, Pyridazi-nyl, N-Oxopyridazinyl, 5-gliedrige, heterocyclische Gruppen mit 2 Stickstoffatomen, z.B. Pyrazolyl oder Imidazolyl usw., 5-gliedrige, heterocyclische Gruppen mit einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, z.B. TTiiazolyl, 5-gliedrige, heterocyclische Gruppen mit 2 Stickstoffatomen und einem Schwefelatom, z.B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4 Thia-diazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 5-gliedrige, heterocyclische Gruppen mit 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoffatom, z.B. 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazol, 5-gliedrige, heterocyclische Gruppen mit 3 Stickstoffatomen, z.B. 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, und 5-gliedrige, heterocyclische Gruppen mit 4 Stickstoffatomen, z.B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, nennen. Solche heterocyclischen Gruppen weisen vorzugsweise einen oder zwei Substituenten am heterocyclischen Ring auf. Der Substituent kann beispielsweise ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, usw., oder ein Halo-genalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Trifluormethyl, oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Meth-oxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy usw., oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom usw., oder die Hydroxylgruppe, die Mercaptogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder ein Rest der folgenden Formel -X-Z1,

worin X eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z1 die Hydroxylgruppe, die Mercaptogruppe, die Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Dimethylamino oder Monoäthylamino usw., eine Guanylgruppe, eine Carboxylgruppe, die Sulfogruppe, die Carbamoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgrappe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgrappe, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoff-atome aufweisen, z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy oder n-Propoxy, eine Alkylthiogruppe, deren Alkylrest 1 bis 4

io Kohlenstoff atome aufweist, z.B. Methylthio, eine Alkylsulfo-nylgrappe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methylsulfonyl, oder eine Alkylcarbonylgruppe, deren Al-kylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Acetyl oder n-Propionyl, oder ein Rest der folgenden Formel —S-Z2, worin 15 Z2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den oben definierten Rest der Formel -X-Z1 bedeutet, oder aber ein Rest

/z3

der folgenden Formel -N^ , worin jedes der Symbole Z3

\Z4

20 und Z4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen den oben erwähnten Rest-X-Z1, eine Alkoxycarbonylgrappe, deren Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methoxycarbonyl, eine Alkylcarbonylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Acetyl, Carbamoyl oder eine Mo-25 no- oder Dialkylcarbamoylgrappe, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl, usw. sein.

Somit umfasst der Substituent der Formel —X—Z1 an der heterocyclischen Gruppe (Het) Carboxymethyl, Carbamoylme-30 thyl, Mono- oder Dialky^Q. 4)-carbamoylmethyl, z.B. N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, Hydroxyalkyl(C1^), z.B. Hydroxy-methyl, 2-Hydroxyäthyl, Alky^Ci^-carbonyloxy-alky^C^), z.B. Acetoxymethyl, 2-Acetoxyäthyl, Alkoxy(CM)-carbonyl-methyl, z.B. Methoxycarbonylmethyl, Methylthiomethyl, Me-35 thylsulfonylmethyl, Aminoäthyl, Mono- oder Dialkyl(CM)-aminoalkyl(CM), z.B. N,N-Dimethylaminomethyl, N-Methyl-aminoäthyl, N,N-Dimethylaminoäthyl, Guanylmethyl, Guanyl-äthyl, usw. Der Substituent der Formel -S-Z2 an der heterocyclischen Gruppe (Het) umfasst Methylthio, 2-Hydroxyäthylthio, 40 2-Acetoxyäthylthio, Carboxymethylthio, Alkoxy(C1_4)-carbonylmethylthio, z.B. Methoxycarbonylmethylthio, Carb-amoylmethylthio, N,N-Dimethylcarbamoylthio, Acetylmethyl-thio, 2-Sulfoäthylthio, usw.

/R3

45 Der Substituent der Formel -N £ an der heterocycli-

R4

sehen Gruppe (Het) umfasst Mono- oder Dialkyl(C1_4)-amino, z.B. Methylamino, Sulfoalkyl(CM)-amino, z.B. 2-Sulfoäthyl-amino, Hydroxyalkyl (Cx_4)-amino, z.B.-Hydroxyäthylamino, 50 Mono- oder Dialkyl (1_4)-aminoalkyl(C1_4)-amino, z.B. 2-Dime-thyl-aminoäthylamino, Alkyl(ClJt)-CarbonyIamino, z.B. Acetyl-amino-2-DimethylaminoacetyIamino, Alkoxy(C1_4)-carbonyl-amino, z.B. Methoxycarbonylamino, usw.

Die wichtige Klasse von durch Y wiedergegebenen, stick-55 stoffhaltigen, heterocyclischen Thiograppen ergibt sich aus den folgenden Formeln:

-s

N—N

I 11

-k Jt n r1

-s-

-R

n n

-n

-sJLJL

R

629 813

N N

-S-LA-2

-N R R1

0 R

■N-

-s\

N R1

-S

•N

H

.N

-S

N

R1

und

N r—R

-HC

worin R1 das Wasserstoff atom oder den Rest der Formel -(CH2)„P bedeutet, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und P Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy(ClJt), Alkyl(C1_4)-thio, einen Rest der Formel -COOR4, worin R4 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einen Rest der folgenden Formel:

-CON<^

R5 R6

worin jedes der Symbole R5 und R6 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der folgenden Formel:

-N

\

RS

R6

bedeuten, worin jedes der Symbole R5 und R6 die oben erwähnte Bedeutung hat, und jedes der Symbole R2 und R3 das Wasserstoffatom, die Aminogruppe, die Carbamoylgruppe, einen Rest der folgenden Formel -NHCOOR7, worin R7 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einen Rest der folgenden Formel -S-(CH2)„Q, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Q die Carboxylgruppe, die Hydroxylgruppe, das Wasserstoffatom oder das Schwefelatom bedeuten, oder einen Rest der folgenden Formel -(CH2)nP, worin jedes der Symbole n und P die vorgenannte Bedeutung hat, darstellt. Bei der obigen Bezeichnung handelt es sich bei den Alkylresten und Alkoxyresten jeweils um solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Der Substituent Y ist vorzugsweise das Wasserstoffatom, die Acetoxygruppe, die Carbamoyloxygruppe oder die oben erwähnte wichtige Klasse von stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiogruppen.

Die bevorzugteste Klasse für den Substituenten Y ist Acet-10 oxy, Carbamoyloxy, in 3-Stellung substituiertes 1,2,4-Thiadia-zol-5-ylthio, in 2-Stellung substituiertes l,3,4-Oxadiazol-5-yl-thio, in 1-Stellung substituiertes Imidazol-2-ylthio, in 1 -Stellung substituiertes lH-Tetrazol-5-ylthio, in 2-Stellung substituiertes l,3,4-Thiadiazol-5-ylthio, in 3,4-Stellungen disubstituiertes 15 l,2,4-Triazol-5-ylthio oder in 4-Stellung substituiertes Thiazol-2-ylthio, wobei der Substituent Methyl, Carboxymethyl, Hydr-oxymethyl, Hydroxyäthyl, Carbamoylmethyl, 2-N,N-Dimethyl-aminoäthyl, Methoxymethyl oder Äthoxycarbonylmethyl ist und die beiden Substituenten von in den 3,4-Stellungen disub-20 stituiertem l,2,4-Triazol-5-ylthio gleich oder verschieden sind. Zur Bekämpfung von Bakterien können die Verbindungen der Formel I in Form von freien Zwitterionenverbindungen oder in anderen Formen, z.B. in Form von pharmazeutisch zulässigen Salzen, z.B. Salzen von nicht toxischen Kationen, z.B. Natrium, 25 Kalium usw., Salzen von basischen Aminosäuren, z.B. Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin usw., Salzen von Polyalkylaminen, z.B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Tris-hydr-oxymethylamino, Tris-hydroxymethylaminomethan usw., von Salzen von anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäu-30 re, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., und Salzen von organischen Säuren, z.B. Oxalsäure, Fumarsäure oder Weinsäure usw., verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I und deren oben erwähnten Salze können auch verwendet werden als biologisch wirksame Esterderivate in der 4-Carboxylfunktion, 35 wobei solche Esterderivate etwas für einen erhöhten Blutspiegel und eine gesteigerte Dauer der Wirksamkeit beitragen können. Als solche für diesen Zweck geeignete Ester kann die Gruppe genannt werden, welche aus einem Alkoxy(C1_4)-methylester, einem Alkoxy(Ci^)-äthylester, einem Alkyl(C1^;)-thiomethyl-40 ester, einem AlkylfC^-carbonyloxymethylester oder einem Alkoxy(C1_4)-carbonyloxyalkyI(C1_4)-ester, z.B. Alkoxy(CM)-carbonyloxymethyl, usw. besteht. Noch konkreter umfassen solche Ester die Methoxyäthylester Äthoxymethylester, Isoprop-oxymethylester, a-Methoxyäthylester, a-Äthoxyäthylester, 45 Äthylthiometnylester, Isopropylthiomethylester, Pivaloyloxv-methylester, a-Acetoxybutylester und l-(Äthoxycarbonyl-oxy)-äthylester usw.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Form von tautomeren Formen gemäss nachstehender so Formeln vorliegen:

HVS HN lL

h2n.

C-CO-Ceph »

N

^OH

(Thiazolinform)

N

C-CO-Ceph

VI

N

"OH

(Thiazolform)

[worin Ceph den Rest

-NH

bedeutet,

COOH

7 629 813

während Y die oben erwähnte Bedeutung hat. Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-

Das Bestehen solcher Arten von Verbindungen wurde be- amido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) ; reits von vielen Fachleuten studiert. Entsprechende Literatur- Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-stellen, die auf die Thiazolinform hinweisen, finden sich bei amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-

[G.J. Kruger und G. Gafner, Acta Cryst. B 27,326 (1971) und 5 Isomer) ;

J.M. Vandenbelt und L. Doub, J.Am.Chem.Soc. 66,1633 Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-

(1944)], während in anderen Fällen auf die Thiazolform verwie- amido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-sen wird [L.M.Werbel, Chem. & Ind. (1966), 1634], carboxylat (syn-Isomer);

Aufgrund von verschiedenen Beobachtungen darf man an- 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-nehmen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen vorwie- 10 [l-(2-N,N-dimethylaminoathyl)-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-gend die Thiazolinform aufweisen, weil diese besondere Form cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) ;

wegen der Wasserstoffbrücke gemäss nachstehender Formel be- Natrium-7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-sonders stabil sein dürfte: amido]-3-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-tetrazol-5-yl]-thio-

methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) ; 15 Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-amido]-3- (l-carbamoylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) ;

Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-amido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-ce-20 phem-4-carboxylat (syn-Isomer); Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) ; Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-worin das Symbol Ceph die obige Bedeutung hat. Da anderer- 25 amido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-seits ein Gleichgewichtszustand bei diesem Typus vorliegt, kann phem-4-carboxylat (syn-Isomer) ;

sich dadurch eine Verschiebung sowohl in einem wie im anderen 7-[2-(2-Imino-4-thiazoIin-4-yI)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-Sinne aufgrund von verschiedenen Bedingungen, unter welchen [2-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl]-thiome-man die erfindungsgemässen Verbindungen aussetzt, wie z.B. thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) ;

der pH-Wert und die Polarität des Lösungsmittels, die Tempe- 30 Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-ratur, die Art der Substituenten oder andere Parameter, erge- amido]-3-(2-hydroxymethyl-l ,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-ben. Somit umfasst die vorliegende Erfindung die Verbindun- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) ;

gen beliebiger alternativer Systeme mit entsprechenden No- Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-menklaturen. In der vorliegenden Beschreibung und in den An- amido]-3-(2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-l,3,4-thiadiazol-sprüchen werden allerdings die erfindungsgemässen Verbindun- 35 5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer): gen jeweils als Thiazolinformen bezeichnet. Die Erfindung um- Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-fasst aber trotzdem auch die oben erwähnten tautomeren amido]-3-[2-(2-hydroxyäthylthio-l,3,4-thiadiazol-5-yl]-thio-

Formen. methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) ;

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind ge- Dinatrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-gen grampositive Bakterien und gegen gramnegative Bakterien, 40 acetamido]-3-(2-carboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiome-wie bereits erwähnt, wirksam. Sie lassen sich leicht verabrei- thyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) ;

chen, wie dies bei den bekannten Cephalosporinarzneimitteln 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-der Fall ist, und zwar in Form von Pulvern oder von Lösungen, (3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-Suspensionen, Salben oder anderen Dosierungsformen, welche carbonsäure (syn-Isomer) ;

mit physiologisch zulässigen Trägermitteln oder Füllstoffen ver- 45 Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-sehen sind. Solche Arzneimittelträger umfassen Wasser, physio- amido]-3-(l,2,3-triazol-4-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxy-logische Kochsalzlösung zu Injektionszwecken oder Lösungen lat (syn-Isomer) ;

anderer Art und Stärke, oder Lactose, sofern man Pulver her- Natrium-7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-stellen will. Physiologische Kochsalzlösung wird bevorzugt. amido]-3-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-

So kann man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindun- 50 4-carboxylat (syn-Isomer) ;

gen beispielsweise als gut wirkende Arzneimittel für das Verhin- Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-dern oder die Therapie von infektiösen Erkrankungen, welche amido]-3-(3,4-dimethyl-l,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-durch Bakterien verursacht werden, einschliesslich Pustel erzeu- phem-4-carboxylat (syn-Isomer) ;

genden Krankheiten, Infektionen des Respirationstraktes, In- Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-fektionen des Gallenweges, Darminfektionen, Infektionen des 55 amido]-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-l ,2,4-triazol-5-yl)-thio-Harntraktes und Infektionen von weiblichen Genitalien anwen- methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) ;

den. Ausser menschlichen Lebewesen kann man die erfindungs- Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-gemässen Verbindungen auch anderen Warmblütern, ein- amido]-3-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-

schliesslich Ratten, Mäusen, Hunden, Pferden usw. verabrei- phem-4-carboxylat (syn-Isomer) ;

chen. 60 Dinatrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-

Für die Therapie der oben erwähnten Krankheiten z.B. von acetamido]-3-(4-carboxymethylthiazol-2-yl)-thiomethyl-3-ce-Infektionen des Harntraktes, werden beispielsweise die folgen- phem-4-carboxylat (syn-Isomer) ;

den Verbindungen u.a. bevorzugterweise intramuskulär oder in- Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-travenös bei täglichen Dosierungsmengen von ungefähr 1 bis amido]-3-(2-methoxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-20 mg/kg Körpergewicht im Falle von erwachsenen Menschen 65 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) ;

in 3 oder 4 täglichen Dosierungen verabreicht: Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-

Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet- amido]-3-[2-(2-hydroxyäthyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiome-amido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) ; thyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) ;

629 813

Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-amido]-3-(2-äthoxycarbonylmethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-methyl-3 -cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

Aufgrund ihrer antibakteriellen Eigenschaften können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als infektions-hemmende Mittel oder als desinfizierende Mittel für die Beseitigung von Bakterien, einschliesslich der oben erwähnten oder nachstehend erwähnten Bakterien, aus chirurgischen Instrumenten oder Spitalräumen verwendet werden.

So kann man beispielsweise chirurgische Instrumente während 2 Tagen in eine wässrige Lösung einlegen, welche 1000 [ig/ml einer beliebigen erfindungsgemässen Verbindung enthält.

Bezüglich der antibakteriellen Eigenschaften besitzen die Verbindungen der Formel I und deren Salze eine höhere antibakterielle Wirkung als die Ester der Verbindungen der Formel I. Die Ester lassen sich aber beispielsweise im lebenden Gewebe des Patienten hydrolysieren, wobei der Ester in eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon übergeht.

Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze oder Ester davon werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel:

W-CH^COCCONH

COOH

worin W das Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y die obige Bedeutung hat, ein Salz oder einen Ester davon mit Thioharn-stoff umsetzt.

Die Salze der Verbindungen II umfassen Säureadditionssalze, z.B. Chlorhydratsalze, Schwefelsäuresalze, Salpetersäuresalze, usw., an der basischen Funktion der Verbindungen der Formel II, während die Basenadditionssalze, z.B. die Natrium-, Kalium-, Pyridin-, Triäthanolaminsalze, an der sauren Funktion der Verbindungen der Formel II gebildet werden. Die Ester der Verbindungen der Formel II sind solche, welche den oben erwähnten Estern der Verbindungen der Formel I entsprechen.

Die Menge an Thioharnstoff, bezogen auf die Verbindungen der Formel II, einem Salz oder einem Ester davon, liegt bei 1,0 bis 5,0 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel II, einem Salz davon oder einem Ester davon. Die Umsetzung erfolgt normalerweise dadurch, dass man eine Verbindung der Formel II, ein Salz oder ein Ester davon mit Thioharnstoff bei einer Temperatur von 0 bis 80 °C vermischt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel wird man vorzugsweise ein solches verwenden, welches bei der Umsetzung nicht einwirkt. Vorzugsweise verwendet man mit Vorteil ein sogenanntes polares, aprotisches Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Hexamethylphosphoramid usw. oder ein Gemisch davon. Die Reaktionsdauer schwankt je nach der Art des Ausgangsmaterials, der Reaktionstemperatur, der Art des Lösungsmittels oder je nach den anderen Reaktionsbedingungen. Im allgemeinen aber ist die Umsetzung nach Ablauf von ungefähr 30 Minuten bis 3 Tagen beendet.

Erhält man das Endprodukt der Formel I in Form der freien Säure, so lässt es sich in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführen.

Wird das Endprodukt der Formel I in Form eines Salzes erhalten, so lässt sich ein solches Salz in an sich bekannter Weise in die freie Form oder in ein beliebiges anderes Salz überführen.

Werden die Endprodukte der Formel I in Form von freien Carbonsäuren oder einem Salz davon an der 4-Stellung erhalten, so lassen sich solche Verbindungen in an sich bekannter Weise zu Estern verestern, wobei die bevorzugte Art der Ester bereits weiter oben definiert worden ist. Diese Esterbildung findet so statt, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der folgenden Formel:

HO-R10 [VI]

worin R10 einen Esterrest darstellt, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt. Die Art des Salzes einer Verbindung der Formel I umfasst jene der Verbindungen der Formel II und die Art der reaktionsfähigen Derivate einer Verbindung der Formel I ist die gleiche wie jene einer Verbindung der Formel V. Das reaktionsfähige Derivat einer Verbindung der Formel VI umfasst die Verbindungen der folgenden Formel:

Hal-R10' [VI']

worin Hai Halogen und R10' einen Alkoxy(C1_4)-methyl-, Alk-oxy(Ci_4)- äthyl-, Alkyl(Cj_,)-thiomethyI-, Alky^Q^)-carbonyloxymethyl- oder Alkoxy(CM)-carbonyloxyal-kyKC^O-rest bedeuten. Beispiele dieser Gruppen sind weiter oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I näher beschrieben worden.

Das Symbol Hai bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Jod und vorzugsweise Jod oder Brom.

Somit gelten als Beispiele von Verbindungen der Formel VI' Methoxymethylchlorid, Methylthiomethylchlorid, Chlorme-thylacetat, Brommethyiacetat, Brommethylpivalat, Jodmethyl-pivalat, Jodmethyläthoxycarbonat, usw.

Werden die Ausgangsverbindungen der Formel I in Form von freien Carbonsäuren in 4-Stellung verwendet, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Beispiele solcher Basen sind anorganische Basen, wie z.B. Natriumhydro-gencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Lithiumcarbonat, Na-triumcarbonat, Kaliumcarbonat usw. Als organische Basen kommen beispielsweise Dicyclohexylamin, Morpholin, N-Äthylanilin, N,N-Diäthylanilin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Triäthylamin usw. in Frage.

Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylsulfoxyd, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Aceton, Methyläthylke-ton oder flüssigem Schwefelsäureanhydrid durchgeführt werden. Vorzugsweise wird man in diesem Falle Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril und flüssiges Schwefelsäureanhydrid anwenden.

Die Menge an Base liegt gewöhnlich bei 1 Moläquivalent, bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel I oder einem Salz davon.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen — 20 °C und +20 °C. Verwendet man als Lösungsmittel flüssiges Schwefelsäureanhydrid, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von — 20 °C bis -10 °C.

Die Reaktionsdauer schwankt je nach der Art der Ausgangsmaterialien, der Reaktionstemperatur, der Art des Lösungsmittels usw. Sie liegt aber gewöhnlich in einem Bereiche zwischen 10 Minuten und 120 Stunden.

Nach den zu den Verbindungen der Formel I führenden Umsetzungen werden die gewünschten Verbindungen in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Die erfindungsgemässen Verbindungen können ebenfalls in an sich bekannter Weise gereinigt werden. Beispiele für solche Reinigungsmethoden sind Extraktionen, das Einstellen des pH-Wer-tes, das Auskristallisieren, die Umkristallisierung, die Chromatographie usw.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

629 813

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester besitzen eine Hydroxylgruppe in der syn-Konfiguration zur Acetamidgruppe, d.h. -CONH-, in der 7-Stellung. Es gibt aber Fälle, in welchen die Bildung einer Verbindung der Formel I gleichzeitig die Bildung des anti-Iso-mers der folgenden Formel mit sich bringt:

CONH'

CHgY

COOH

[I']

worin Y die obige Bedeutung hat. Auch ein entsprechendes Salz oder ein Ester einer solchen Verbindung kann mitgebildet wer- is den. Dies kann selbst dann eintreten, wenn lediglich die entsprechende syn-isomere Ausgangsverbindung verwendet wird.

Aber bei der Methode, welche die Umsetzung zwischen (1) einer Verbindung der Formel II, einem Salz oder Ester davon und (2) Thioharnstoff umfasst, beträgt bei Anwendung eines Aus- 20 gangsmaterials der Formel II oder eines Salzes oder Esters davon in Form eines im wesentlichen reinen syn-Isomers die Ausbeute an anti-Isomer der Formel I' nicht mehr als 10% der Ausbeute an Verbindung der Formel I.

Sofern eine syn-isomere Ausgangsverbindung der Formel II 25 worin jedes der Symbole W und Y die obigen Bedeutungen in Verbindung mit einer entsprechenden anti-isomeren Verbin- haben dung mit einer entsprechenden anti-isomeren Verbindung zur Zuerst wird Brom 0{Jer Chlorj durch ^ wiedergegeben: mit

Anwendung gelangt, so enthält das Reaktionsgemisch die Ver- Diketen (vgl. Formel VII) umgesetzt, wobei die Menge an Brom bindungen I und I, d.h. eine Mischung von syn- und anti-isome- oder Chlor äquimolar zum Keten ist. Die so erhaltene Verbin-ren Verbindungen. Dies trifft natürlich auch dann zu, wenn ein 0 dung der Formel VIII wird hierauf mit einer Verbindung der Salz oder ein Ester einer Verbindung der Formel II als Aus- Formel IX oder einem Salz oder Ester davon in an sich bekann-

gangsmaterial verwendet wird. Das gewünschte syn-Isomer der ter Weise umgesetzt, um dann zu einer Verbindung der Formel Formel I, ein Salz oder ein Ester davon lässt sich aber leicht in x, einem Salz oder einem Ester davon zu führen. Die Verbin-an sich bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie, fraktio- düngen der Formel IX, Salz oder Ester davon können in an sich mertes Auskristallisierenlassen usw., abtrennen bzw. isolieren. 3= bekannter Weise, beispielsweise nach der Methode gemäss ja-Verbindung der Formel II, deren Salze oder Ester kön- panischer Offenlegungsschrift Nr. 11782/1976, deutscher Of-nen nach dem folgenden Reaktionsschema nach den Methoden, fenlegungsschrift Nr. P 2607064 und Nr. P 2619243 oder in wie sie in den japanischen Offenlegungschriften Nr. 95293/ analoger Weise hergesteiit werden. So kann man eine Verbin-

1975, Nr. 11093/1975 und Nr. 56487/1976 oder japanische dung der Formel IX, ein Salz oder ein Ester davon dadurch Auslegeschrift Nr. 1274/1976 beschrieben worden sind, oder in erhalten, dass man den in der 3-Stellung vorhandenen Substituenten einer 7-Acylamino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-Acylamino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, eines Salzes oder Esters davon in eine gewünschte 45 Gruppe der folgenden Formel -CH2Y überführen und hierauf die 7-Acylgruppe entfernen oder aber eine 7-Amino-3-ce-phem-4-carbonsäure, welche in 3-Stellung eine aktivierte Acyl-oxymethylgruppe aufweist (der Begriff der aktivierten Acyloxygruppe ist weiter oben beschrieben worden), oder ein Salz 50 davon direkt mittels Wasser, einem der quaternären Aminovi CH0 = C-CH„ niumverbindung entsprechenden Amin oder einem stickstoff-

haltigen, heterocyclischen Thiol einer nukleophilen Substitution WCH2COCH2COW< O-CO unterziehen.

Hierauf wird eine Verbindung der Formel X, ein Salz oder [vnt] [vu] 55 ein Ester davon mit einem Nitrosierungsmittel umgesetzt, wobei man zu einer Verbindung der Formel II, einem Salz oder einem Ester davon gelangt. Ist in den Salzen der Verbindung X beispielsweise im Substituenten Y eine basische Gruppe vorhanden, z.B. sofern Y l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-60 5-ylthio) bedeutet, so kann man eine solche Verbindung der Formel X an jener basischen Funktion als saures Salz umsetzen, beispielsweise als Salz einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder als Salz einer organischen Säure, z.B. Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Ist ande-65 rerseits im Substituenten Y der Verbindung der Formel X eine starke saure Gruppe vorhanden, z.B. in jenen Fällen, in denen Y 2-(Sulfoäthylamino)-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio) bedeutet, so kann man die Verbindung der Formel X als anorganisches oder

W-CHoC0CC0NH

ti

N

X0H °'

N\j^^CH2Y

COOH

[H]

einer ähnlichen Weise hergestellt werden.

H2N

7

0

-N

\^^ch2Y COOH

[IX]

>V

s.

W-CH2COCH2CONH

r

0"

COOH [X]

Nitrosierungsmittel

629 813

10

organisches Salz an jener sauren Funktion umsetzen, z.B. als Salz eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium oder als organisches Basensalz, z.B. Tri-äthylaminsalz.

Als Nitrosierungsmittel wird man vorzugsweise solche Mittel verwenden, wie z.B. salpetrige Säure, Ester der salpetrigen Säure, wie Methylnitrit, Äthylnitrit, Amylnitrit usw. und Nitro-sylchlorid. Salpetrige Säure kann man verwenden, weil sie im Umsetzungssystem bei der Umsetzung eines Alkalimetallnitrits mit einer Säure, z.B. Salzsäure oder Essigsäure, erzeugt wird.

Die Nitrosierungsumsetzung, d.h. die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel X, einem Salz oder einem Ester davon und dem Nitrosierungsmittel erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Dabei kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt. Normalerweise verwendet man Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofu-ran, Wasser, Essigsäure oder ein geeignetes Gemisch solcher Lösungsmittel. Diese Umsetzung wird durch die Gegenwart einer Säure beschleunigt. Als geeignete Säure kommt vor allem Salzsäure oder Essigsäure in Frage. Die Menge an Säure liegt bei 1 Mol oder mehr pro Mol einer Verbindung der Formel I. Normalerweise wird die Nitrosierungsreaktion bei Zimmertemperatur, 25 bis 30 °C, oder unter Kühlen oder unter schwachem Erhitzen durchgeführt. Die bevorzugten Reaktionsbereiche liegen zwischen — 20 °C und 50 °C.

Durch diese Nitrosierungsreaktion wird die Hydroximver-bindung der Formel II, welche eine syn-Konfiguration mit Bezug auf die Acylamidgruppe aufweist, in ausgezeichneter Ausbeute erhalten. Unter gewissen Umständen erhält man ein Stereoisomer mit einer anti-Konfiguration gemäss Formel II' in kleinerer Menge nebst der vorgenannten Verbindung der Formel II, doch liegt die Ausbeute an Stereoisomer der Formel II' in manchen Fällen nicht über 10% in Bezug auf die Menge an Verbindung der Formel II.

wch2cq

[II']

COOH

worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben.

Dies stellt ein besonders vorteilhaftes Merkmal der vorliegenden Erfindung dar, welche die Herstellung einer Verbindung der Formel I zum Ziele hat, welche eine syn-Konfiguration aufweist, wie dies für die Verbindungen der Formel II der Fall ist. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II lassen sich in bekannter Weise, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, durch pH-Werteinstellung, durch phasischen Transfer, Auskristallisie-renlassen, Umkristallisieren, Chromatographie usw. isolieren und reinigen.

Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole, z.B. die oben erwähnten Verbindungen der Formel HS-Het, worin Het die obige Bedeutung hat, können erhalten werden nach an sich bekannten Methoden, (1) wie sie beispielsweise in «Chapter 5 of Heterocyclic Chemistry» (A.R. Katritzky und J.M. Lagowsky, John Willey and Sons, 1960), «Chapter 1 of Heterocyclic Com-5 pounds»', Band 8 (R.C. Elderfield, John Willey and Sons, 1967), « Advances in Heterocyclic Chemistry», Band 9 (A.R. Katritzky und A.J. Boulton, Academic Press, 1968, Seiten 165 bis 209, und Dai Yuki Kagaku (Munio Kotake (ed), Asakura Shoten, Band 15, beschrieben sind, oder mittels analoger Methoden 10 oder aber (2) durch Durchführung an sich bekannter chemischer Modifikationsreaktionen in einer beliebigen funktionellen Gruppe oder Gruppen an einer beliebigen, bekannten oder nach den obigen Methoden 1 erhaltenen stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiolverbindung hergestellt werden.

i5 Die vorliegende Erfindung sei nachstehend anhand der folgenden Beispiele erläutert, wobei diese Beispiele keineswegs einschränkender Natur sein sollen, sondern lediglich den Zweck der vorliegenden Erfindung erläutern. Selbstverständlich kann man verschiedene Änderungen vornehmen, ohne den Rahmen 20 der Erfindung zu sprengen.

Die Prozentsätze sind durchwegs Gewichtsprozente, sofern nichts anderes ausgesagt wird. Die NMR-Spektren wurden gemessen unter Verwendung eines Varian Model XL-100A (100 MHz) oder eines T-60 (60 MHz)-Spektrometers mit Te-25 tramethylsilan als innerer oder äusserer Standard. Sämtliche ô-Werte sind in ppm ausgedrückt. Das Symbol s steht für Sin-gulett, das Symbol d für Dublett, das Symbol dd für ein doppeltes Dublett, das Symbol t für ein Triplett, das Symbol 1 für ein Quartett, das Symbol m für ein Multiplett und das Symbol J für 30 eine Kopplungskonstante.

Experiment

Die nachstehenden Tabellen geben die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) einiger typischer erfindungsgemässer 35 Verbindungen der Formel I wieder, wie sie bei den Arbeitsbeispielen in Bezug auf verschiedene Bakterien im Vergleich mit entsprechenden MIC-Daten einiger bekannter Cephalosporine bekannter Art und klinisch zulässiger Art, z.B. The New England Journal of Medicine 294,24 (1976) und Journal of Pharao maceutical Science 641899 (1975), d.h. Cephalothin [Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat]; Cephaloridine [7-(2-Thienyl-acetamido)-3-(l-py-ridyl)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-betain]; und Cefazolin [Natrium-7 - ( lH-tetrazol- l-yl)-acetamido-3 -(2-methyl-1,3,4-45 thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat], erhalten werden. Die therapeutischen Wirkungen einiger erfindungsgemässer Verbindungen der Formel I und einiger Cephaloridine auf infizierte Mäuse finden sich gleichfalls in den folgenden Tabellen.

50

(a) Minimale Hemmkonzentrationen (Tabelle 1 und 2) Methode: Agar-Reihenverdünnungstest

Medium: TSA

55 Inokulum: 107/ml

Tabelle 1

grampositive Bakterien gramnegative Bakterien

Testverbindung Staphylococcus Staphylococcus Escherichia Escherichia

aureus aureus coli coli

209P

1840

NIHJ

0-111

JC-2

Cephalothin

0,20

0,39

12,5

3,13

Cephaloridine

0,05

0,39

3,13

1,56

Cefazolin

0,39

1,56

1,56

1,56

Beispiel 5

0,39

0,39

0,024

=S0,012

Beispiel 19

0,78

0,78

0,05

0,024

Tabelle 2

gramnegative Bakterien

Test

Proteus

Proteus

Proteus-mirabilis

Proteus verbindung vulgaris vulgaris

GN4359

morganii

IF03988

GN4413

IF03168

Cephalothin

1,56

>100

3,13

>100

Cephaloridine

6,25

>100

6,25

>100

Cefazolin

3,13

>100

6,25

100

Beispiel 5

0,05

12,5

0,05

0,20

Beispiel 10

0,10

50

0,05

0,39

Escherichia coli

T-7

Klebsiella pneumoniae

DT

Klebsiella pneumoniae GN-3835

Serratia marcescens IFO 12648

Serratia marcescens

TN24

100 >100 50 0,39 0,39

1,56 1,56 1,56

0,024

12,5 12,5 6,25 0,05 6,05

>100 >100 >100 6,25 12,5

>100 >100 >100 1,56 1,56

Proteus

Proteus

Entero

Citro

Citro rettgeri rettgeri bacter bacter bacter

TN338

GN4733

cloacae freundii freundii

TN 1282

GN99

GN1706

1,56

>100

>100

25

>100

1,56

>100

>100

50

>100

=S0,2

100

>100

12,5

>100

=50,012

0,024

6,25

0,05

0,10

«0,012

0,024

12,5

0,05

0,10

629 813

12

(b) Therapeutische Wirkung auf infizierte Mäuse (Tabelle 3 und 4)

Testtier: männliche Mäuse, ICR/SLC Eine Gruppe von jeweils fünf Tieren wurde pro Arzneimittel verwendet.

Art und Weise der Infiszierung: intraperitoneal Infektiöse Bakterien: Escherichia coli 0-111 Dauer der Beobachtung: 7 Stunden Verfahren der Verabreichung: Je 1 mg, 10 mg, 100 mg bzw. 200 mg der Test Verbindung wurden in 100 ml steriler Kochsalzlösung gelöst und dann 0,2 ml solcher Lösungen subkutan als einzelne Dosis unmittelbar nach der Infektion verabreicht. Die zweifachen Verdünnungen einer jeden Lösung wurden an fünf Gruppen von jeweils fünf Mäusen verabreicht.

Tabelle 3 Testverbindung

Beispiel 5 Cephaloridine

Verabreichungsart s.c. s.c.

ED50, mg/kg

0,033 2,60

Herstellung der Ausgangsstoffe

1 ) Herstellung der 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyryl-amino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Unter Rühren einer Lösung von 3,7 g 7-(4-Brom-3-oxobu-tyrylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 37 ml Essigsäure unter Eiskühlung gibt man tropfenweise innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 0,953 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser hinzu. Hierauf wird das Gemisch während weiteren 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und 200 ml Äthylacetat geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthyläther versetzt und das Gemisch gerührt. Das entstandene, pulverförmige Material wird durch Filtrieren gewonnen. Auf diese Weise erhält man 1,34 g der gewünschten Verbindung.

IR(KBr, cm"1): 1770,1695,1660 NMR(100 MHz, d6—DMSO, Ô):

2,02(s, 3-CH3), 3,46(ABq, J= 19 Hz, 2-CH2), 4,59(s, BrCH2-), 5,08(d, J=5 Hz, 6-H), 5,69(dd, J=5 & 8Hz, 7—H), 9,22(d, J=8Hz, CONH), 13,07(s, =NOH) Elementaranalyse für C12H12BrN306S:

Berechnet: C = 35,48; H = 2,98; N = 10,34.

Gefunden: C = 34,91; H = 3,25; N = 10,14.

2) Herstellung von 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyryl-amino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) Unter Rühren eines Gemisches von 22,4 g (57,4 mM) 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 200 ml Essigsäure unter Eiskühlung versetzt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 5,5 g (79,7 mM) Natriumnitrit in 20 ml Wasser. Das Eisbad wird dann entfernt und das Gemisch nach dem Erreichen der Zimmertemperatur während 3'A Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 600 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung versetzt und das Gemisch viermal mit jeweils 250 ml Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Auf diese Weise erhält man 14,31 g Kristalle der gewünschten Verbindung.

IR(KBr, cm"1): 1790 NMR(100 MHz, d6-DMSO, ô):

2,05(s, CH3CO), 3,43 & 3,66(ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 4,70 & 5,02(ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4,80(s, C1CH2),

5,15(d, J=5Hz, 6-H), 5,79(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 9,28 (d, J=8Hz, CONH), 13,17(s, =N-OH).

Elementaranalyse für C14H14ClN3OgS - H20:

Berechnet: C = 38,41 ; H = 3,68; N = 9,60. 5 Gefunden: C = 38,53; H = 3,31 ; N = 9,32.

3) Herstellung von 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyryl-amino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Unter Rühren eines Gemisches von 4,5 g 7-(4-Brom-3-oxo-10 butyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 10 ml Essigsäure unter Eiskühlung versetzt man mit 0,76 g Natriumnitrit. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 15 200 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser versetzt. Dann wird das Gemisch mittels einer ausreichenden Menge Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und gründlich geschüttelt. Die organische Schicht wird entnommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 20 einer kleinen Menge Äthylacetat gerührt und das erhaltene pulverförmige Material durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 2,0 g der gewünschten Verbindung.

IR(KBr, cm"1); 1790,1710,1655,1550 NMR (100 MHz, d6-DMSO, Ô):

25 2,05(s, CH3CO), 3,44 & 3,67(ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,59(s, BrCH2-), 4,70 & 5,02(ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,14(d, J=4,5Hz, 6-H), 5 79(dd, J=4,5 & 8,0Hz, 7-H), 9,28(d, J=8Hz, CONH), 13,10(s, =N-OH).

Elementaranalyse für C14H14BrN308S:

30 Berechnet: C = 36,22; H = 3,04; N = 8,82.

Gefunden: C = 37,36; H = 3,14; N = 8,82.

4) Herstellung von 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyryl-amino)-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-

35 Isomer)

Unter Rühren einer Lösung von 0,47 g (1 mMol) 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamino)-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml Essigsäure unter Eiskühlung wird eine Lösung von 0,1 g (1,5 mMol) Natriumnitrit in 0,2 ml Wasser 40 tropfenweise innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand dann mit 50 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird gründlich geschüttelt und die organi-45 sehe Schicht entnommen, mit der wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird hierauf verdampft und der Rückstand mit 30 ml Äther und 30 ml Petroläther versetzt und die Gefässwandung gerührt. Auf diese Weise erhält man 0,29 g der gewünschten Verbindung in Form so eines Pulvers.

IR(KBr, cm"1):

1780,1741,1715(sh.), 1675(sh.), 1640(sh.), 1540 NMR(100 MHz, d6-DMSO, Ô):

3,24(br, s, 2-CH2), 4,77 & 5,07(ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 55 5,04(d, J=5Hz, 6-H), 5,18(s, -CH-), 5,79(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 7,3-7,5(m, C6H5-), 9,26(d, J=(HZ, -CONH-), 13,10(s, =N-OH).

5) Herstellung von 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyryl-60 amino)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-

carbonsäure (syn-Isomer)

Während man ein Gemisch von 22,3 g 7-(4-Chlor-3-oxobu-tyrylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure und 200 ml Essigsäure unter Eiskühlung 65 rührt, versetzt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 3,8 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser. Das Kühlbad wird dann beiseite gestellt und das Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dieses Reaktionsge

13

629 813

misch wird mit 600 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung verdünnt und viermal mit jeweils 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Äthyläther gerührt und das so erhaltene pulvrige Material durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 19,0 g der gewünschten Verbindung.

IR(KBr, cm"1): 1785

NMR (100 MHz, d6-DMSO, Ô):

3,57 & 3,79(ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,94(s, Tetrazol-CH3), 4,20 & 4,37(ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4,73(s, C1CH2), 5,13(d, J=5Hz, 6-H), 5,78(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 9,28(d, J=8Hz, CONH)

6) Herstellung von 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyryl-amino)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Während ein Gemisch von 3,43 g 7-(4-Brom-3-oxobutyryl-amino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 24 ml Essigsäure unter Eiskühlung gerührt wird, versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 0,532 g Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser. Dann wird das Gemisch während 10 Minuten bei der besagten Temperatur und anschliessend nach dem Entfernen des Eisbades während 60 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird kräftig mit 60 ml einer gesättigten Lösung von Wasser und 100 ml Äthylacetat geschüttelt. Die organische Schicht wird entnommen, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthyläther gerührt und das erhaltene pulvrige Material gewonnen. Auf diese Weise erhält man 2,763 g der gewünschten Verbindung.

IR(KBr cm"1): 1780

NMR(100 MHz, d6-DMSO, Ô):

3,57 & 3,79(ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,96(s, Tetrazol CH3), 4,23 & 4,39(ABq, J= 14Hz, 3-CH2), 4,79(s,

BrCH2-), 5,12(d, J=5Hz, 6-H), 5,76(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 9,27(d, J=8Hz, CONH)

7) Allgemeines Herstellungsverfahren A

(1) In 40 ml Wasser löst man 10,7 g (30 mMol) 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 5,04 g (60 mMol) Natriumhydrogencarbonat und 30 mMol eines stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiols. Nachdem der pH-Wert mittels 10%igem Natriumhydroxyd auf 7,0 eingestellt worden ist, wird die so erhaltene Lösung während 4 Stunden auf eine erhöhte Temperatur von 60 bis 65 °C gerührt. Nach dem Kühlen versetzt man mit 2,31 g (33 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid. Hierauf wird der pH-Wert durch Zugabe einer ausreichenden Menge von ln-Salzsäure auf 3,6 eingestellt. Die Lösung wird dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. In jenen Fällen, in denen die erwünschte Verbindung wasserlöslich ist und nicht ausfällt, wird das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 3,3 eingestellt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 50 ml eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 1500 ml Äthanol versetzt und das Gemisch unter Eiskühlung während 4 Stunden gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Arbeitet man in der oben erwähnten Weise, so erhält man eine 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure, welche in 3-Stellung eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thio-methylgruppe aufweist.

(2) Unter Kühlen einer Lösung von 1,03 g (13 mMol) Dike-ten in 5 ml Methylenchlorid auf — 30 °C wird tropfenweise mit

15 g einer Lösung von 1 Mol Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (15 mMol) oder eine Lösung von 2,24 g (14 mMol) Brom in 5 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Getrennt davon werden eine 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure (10 mMol), welche in s 3-Stellung eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thiomethyl-gruppe enthält, und 2,02 g (20 mMol) Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid gelöst und diese Lösung auf — 20 °C gekühlt. Hierauf wird das obige Reaktionsgemisch rasch tropfenweise zu dieser gekühlten Lösung hinzugegeben. In gewissen Fällen tritt io eine Wärmeentwicklung ein, wobei das Gemisch auf ungefähr 0 °C erwärmt wird. Die Temperatur der Flüssigkeit wird allmählich auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen, worauf man das Gemisch während 15 Minuten rührt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann mit 51 ml Äthylacetat und 100 ml 10%iger Phos-ls phorsäure versetzt und das Gemisch gründlich und kräftig gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther behandelt. Auf diese Weise werden pulverige Materialien, welche aus 7-[4-Chlor-3-oxobutyrylamino]-3-cephem-4-20 carbonsäure, sofern Chlor verwendet wird, oder aus 7-[4-Brom-3-oxobutyrylamino]-3-cephem-4-carbonsäure, welche in 3-Stellung eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thiomethyl-gruppe enthalten, erhalten.

(3) Unter Rühren einer Mischung von 7 mMol einer 7-(-4-25 Chlor- oder -Brom-3-oxobutyrylamino)-3-cephem-4-carbon-säure, welche in 3-Stellung eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thiomethylgruppe enthält, und von 24 ml Essigsäure wird unter Eiskühlung eine Lösung von 0,532 g (7,7 mMol) Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben. Dieses 30 Gemisch wird dann während 10 Minuten gerührt, worauf man das Eisbad entfernt. Dann wird während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zusammen mit 100 ml Äthylacetat versetzt und das 35 Gemisch kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wird entnommen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthyläther behandelt und das auf diese Weise erhaltene pulverige Material durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 7-(4-Chlor- oder 40 Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), welche in 3-Stellung eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thiomethylgruppe aufweist.

8) Allgemeines Herstellungsverfahren B 45 (1) In 300 ml Wasser löst man 31,4 g (0,1 Mol) 7-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 18,5 g (0,22 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 0,1 Mol eines stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiols, worauf man nach dem Einstellen des pH-Wertes auf 5,5 diese Lösung während 1 Stun-50 de auf 60 °C erwärmt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch einmal mit Dichlormethan gewaschen, worauf die wässri-ge Schicht auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und während 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt wird. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser, hierauf mit Methanol 55 und schliesslich mit Aceton gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man eine 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure, welche in 3-Stellung eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thiomethylgruppe enthält. In jenen Fällen, in denen die gewünschte Verbindung wasserlöslich ist und somit nicht ausfällt, kann man 60 das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 3,3 einstellen und unter vermindertem Druck auf ungefähr 50 ml eineingen. Dieser Rückstand wird dann mit 1500 ml Äthanol versetzt und das Gemisch unter Eiskühlung während 4 Stunden gerührt. Die dabei entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesam-65 melt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man eine 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure, welche in 3-Stellung eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thiomethylgruppe enthält.

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9) Herstellung von 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyryl-amino)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Unter Rühren einer Lösung von 0,15 g 7-(4-Brom-3-oxo-butyrylamino)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäu-re in 2 ml Essigsäure bei Zimmertemperatur versetzt man diese Lösung tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 0,03 g Natriumnitrit. Hierauf wird das Gemisch während weiteren 20 Stunden gerührt, worauf man es unter vermindertem Druck zur Trockne einengt. Das erhaltene, glasige, feste Material wird auf eine Merck Kieselgelplatte Nr. 5715 aufgetragen und mit einer Mischung von Äthylacetat, Essigsäure und Wasser im Mischungsverhältnis von 8:1:1 entwickelt. Die Farbreaktion mit einer 0,5 %igen Kupferchloridlösung ergibt einen einzigen gelben Fleck bei Rf = 0,327. Man kann daher annehmen, dass das Produkt im wesentlichen der oben erwähnten Verbindung entspricht. Dieses Produkt wird für die nächste Reaktion verwendet.

10) Herstellung von 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 2,2 g Diketen in 5 ml Methylenchlorid wird auf — 40 °C gekühlt und dann tropfenweise mit 4,4 g Brom versetzt. Getrennt werden 4,28 g 7-Aminodesacetoxycephalo-sporansäure und 8,0 g n-Dibutylamin in 120 ml Methylenchlorid gelöst und gekühlt. Das obige Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise mit dieser Mischlösung versetzt. Die Temperatur des Gemisches lässt man innerhalb von 30 Minuten auf Zimmertemperatur ansteigen, worauf man das Gemisch während weiteren 30 Minuten rührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand kräftig mit 200 ml Äthylacetat und 40 ml einer 40%igen Phosphorsäurelösung geschüttelt. Die organische Schicht wird isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthyläther versetzt und dann gerührt. Das so erhaltene pulvrige Material wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 3,7 g der gewünschten Verbindung.

11) Herstellung von 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-(man-delyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 1,34 g (0,013 Mol) Diketen in 10 ml Methylenchlorid wird auf — 30 °C gekühlt, worauf man tropfenweise eine Lösung von 3,14 g (0,014 Mol) Brom in 10 ml Methylenchlorid zugibt. Getrennt werden 3,6 g (0,01 Mol) 7-Ami-no-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäureund 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid gelöst und auf — 20 °C gekühlt. Das obige Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise innerhalb von 10 Minuten dieser Mischlösung zugegeben, worauf man die Kühlvorrichtung entfernt. Nachdem sich das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt hat, wird während 30 Minuten gerührt. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand kräftig mit 30 ml einer 10%igen Phosphorsäurelösung, 100 ml Wasser, 20 ml Tetrahydrofuran und 52 ml Äthylacetat geschüttelt. Die organische Schicht wird isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird hierauf mit 200 ml Äther versetzt und die Gefässwandungen werden angerieben, wobei man 4,5 g pulvriges Material, welches aus der oben erwähnten Verbindung besteht, erhält

IR(KBr, cm-1):

3370,1782,1736,1672,1648,1539

NMR (100 MHz, d6—DMSO, Ô):

3,24(br. s, 2-CH2), 3,63(s, CH2CO), 4,89(s, BrCH2-), 4,77 & 5,05(ABq, J=14Hz, 3-CH2), 5,04(d, J=5Hz, 6-H),

I

5,17(s, -CH-), 5,08(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 7,3-7,5 (m, C5H5-), 9,02(d, J=8Hz, CONH)

14

12) Herstellung von 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamino)-3-(l-me-thyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Unter Rühren und Kühlen einer Lösung von 166,5 g (1,98 Mol) Diketen in 830 ml Methylenchlorid bei einer Innentempe-5 ratur von — 25 bis — 30 °C werden 140 g (1,97 Mol) Chlorgas innerhalb von 100 Minuten eingeleitet. Hierauf wird die Lösung bei der gleichen Temperatur während weiteren 30 Minuten gerührt. Getrennt davon werden 500 g (1,52 Mol) 7-Amino-3-(l -methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure io und 394 g (3,05 Mol) Dibutylamin in 3 Liter Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf — 10 bis — 20 °C gekühlt. Hierauf wird das obige Reaktionsgemisch tropfenweise innerhalb von 30 Minuten dieser Mischlösung zugegeben, worauf man das Gemisch während 40 Minuten bei der gleichen Temperatur rührt.

15 Das Reaktionsgemisch wird dann einer Mischung von 6 Liter Äthylacetat und 6 Liter einer 10%igen Phosphorsäurelösung hinzugegeben. Nach kräftigem Rühren wird die organische Schicht entnommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand

20 wird durch Zugabe von Äther gelockert. Auf diese Weise erhält man 644 g pulvriges Material, bestehend aus der gewünschten Verbindung.

IR(KBr, cm"1): 1783,1732,1679 NMR (100MHz, d6-DMSO, Ô):

25 3,57 & 3,79 (ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,56(s, COCH2CO), 3,91(s, Tetrazol- CH3), 4,20 & 4,37(ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 4,52(s, C1CH2), 5,07(d, J=5Hz, 6-H), 5,67(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 9,05(d, J=8Hz, -CONH-)

30 13) Herstellung von 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-(l-me-thyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 1,03 g (0,01 Mol) Diketen in 5 ml Methylenchlorid wird auf — 30 °C gekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 2,24 g (0,01 Mol) Brom in 5 ml Methylen-35 chlorid versetzt. Getrennt davon werden 3,29 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure und 2,02 g Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid gelöst und auf — 20 °C gekühlt. Das obige Reaktionsgemisch wird dann rasch tropfenweise der besagten Misch-40 lösung zugesetzt, worauf die Temperatur der Flüssigkeit auf 0 °C steigt. Die Temperatur der Flüssigkeit wird allmählich auf Zimmertemperatur erhöht. Dann wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einer Mischung von 150 ml Äthylacetat 45 und 100 ml 10%iger Phosphorsäurelösung zugegeben, worauf man kräftig rührt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mittels Äther gelockert. Auf diese Weise erhält man 4,1 g eines pulvrigen Materials, welches aus der ge-50 wünschten Verbindung besteht.

IR(KBr, cm"1): 1780,1725,1674 NMR (100 MHz, d6-DMSO, Ô):

3,59 & 3,81 (ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,63(s, COCH2CO), 3,93(s, Tetrazol-CHj), 4,21 & 4,38(ABq, J=13Hz, 3-CH2), 55 4,38(s, BrCH2), 5,07(d, J=5Hz, 6-H), 5,67 (dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 9,06(d, J=8Hz, CONH)

14) Herstellung von 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-carb-amoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure 60 Eine Lösung von 0,101 g Diketen in 2 ml Methylenchlorid wird auf — 30 °C gekühlt, worauf man eine Lösung von 0,208 g Brom in 1,3 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise hinzugibt. Getrennt davon werden 0,303 g 7-Amino-3-carbamoyloxyme-thyl-3-cephem-4-carbonsäure und 0,303 g Triäthylamin in 4 ml 65 Methylenchlorid gelöst und gekühlt. Das obige Reaktionsgemisch wird tropfenweise der genannten Mischlösung zugegeben, worauf man die Kühlvorrichtung entfernt, um die Temperatur der Flüssigkeit auf Zimmertemperatur ansteigen zu lassen. Dies

15

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geschieht innerhalb von 30 Minuten unter Rühren. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand kräftig mit 20 ml 10%iger Phosphorsäurelösung, 30 ml Methyläthylketon und 5 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung geschüttelt. Die organische Schicht wird isoliert, mit 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Nach der Zugabe von 5 ml Äther zum entstandenen Rückstand werden die Gefässwandungen angerieben, worauf man die gewünschte Verbindung in pulvriger Form erhält. Ausbeute 0,148 g.

IR(KBr, cm"1): 3390,3000,1780,1740,1550,1400,1330 UVXmax(e, in Wasser): 262 nm (0,89 X 104)

NMR (100 MHz, d6-DMSO,ô):

3,48 & 3,66(ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3,64(s, COCH2CO), 4,40(s, BrCH2), 4,64 & 4,93(ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 5,ll(d, J=5Hz, 6-H), 5,68(dd, J=5 &9Hz,7-H), 6,5 (br. s, OCONH2), 9,04)d, J=9Hz, CONH)

Elementaranalyse für C13H14N307SBr:

Berechnet: C = 35,79; H = 3,23; N = 9,61 ;

Gefunden: C = 35,84; H = 3,25; N = 8,26.

15) Herstellung von 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamino)-3-(man-delyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 0,26 g (3 mMol) Diketen in 3 ml Methylenchlorid wird auf — 30 °C gekühlt, worauf man tropfenweise mit einer Lösung von 0,21 g (3 mMol) Chlor in 3 ml Methylenchlorid versetzt. Getrennt davon werden 1,09 g (3 mMol) 7-Amino-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 0,84 g (6 mMol) Triäthylamin in 15 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf — 20 °C gekühlt. Das obige Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise der so erhaltenen Mischlösung hinzugegeben, worauf die Kühlvorrichtung entfernt wird, um die Temperatur der Flüssigkeit auf Zimmertemperatur ansteigen zu lassen. Das Gemisch wird während 20 Minuten gerührt. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml 10%iger Phosphorsäure, 30 ml Wasser, 10 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äthylacetat kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wird dann isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, worauf man den Rückstand mit 100 ml Äther versetzt und die Gefässwandungen anreibt. Auf diese Weise erhält man 1,20 g pulvriges Material, welches aus der gewünschten Verbindung besteht.

IR(KBr, cm"1): 1784,1741,1668,1538 NMR(100 MHz, d6-DMSO, Ô):

3,25(br. s, 2-CH2), 3,58(s, COCH2CO), 4,56 (s, C1CH2-) 4,78 & 5,07(ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,06(d, J=5Hz, 6-H), 5,18(s, -CH-), 5,68(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 7,3-7,5 I

(m, C6H5~), 9,02(d, J=8Hz, -CONH-).

16) Herstellung von l-Methoxymethyl-lH-tetrazol-5-thiol Ein Gemisch von 3,2 g Natriumazid, 6 ml Äthanol und 16 ml Wasser wird unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 5,2 g Methoxymethylisothiocyanat in 2 ml Äthanol versetzt. Dann wird das Gemisch während 45 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Äthanol wird hernach unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zugabe von ln-Salz-säure sauer gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingeengt, worauf der kristalline Rückstand mit n-Hexan verrührt und filtriert wird. Die Kristalle werden aus Toluol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,4 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 80 bis 82 °C. IR(KBr, cm-1): 1503,1360,1080 NMR(60 MHz, d6-DMSO, Ô): 3,36(s, CH3), 5,48(s, CH2)

Elementaranalyse für C3H6N4OS:

Berechnet: C = 24,66; H = 4,14; N = 38,35;

Gefunden: C = 24,71 ; H = 4,06; N = 37,24. 17) In ähnlicher Weise wie im Abschnitt 16 wird Natrium-5 azid mit einem entsprechenden Isothiocyansäureester umgesetzt, wobei man beispielsweise zu den folgenden in 1-Stellung substituierten lH-Tetrazol-5-thiolverbindungen gelangt:

(1) l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-thiol Smp. 217- 219 °C (umkristallisiert aus wässrigem Äthanol)

10 NMR(60 MHz, D20 + NaHC03, Ô):

3,03(s, N(CH3)2), 3,58(t, CH2), 4,70(t, CH2)

(2)1 -Methylthiomethyl-1 H-tetrazol-5 -thiol IR(KBr, cm"1): 1495,1351

NMR (60 MHz, d6-DMSO, Ô): 2,95(s, SCH3), 5,35(s, 15 CH2), 10,l(br. s, Tetrazol-NH)

18) Herstellung von l-N,N-Dimethylcarbamoylmethyl-lH-tetra-zol-5-thiol

(1) Ein Gemisch von 6,84 g Glycin-N,N-dimethylamid, 2o9,38 ml Triäthylamin und 150 ml Methylenchlorid wird gerührt und dann zuerst mit 5,09 g Schwefelkohlenstoff und hierauf mit 9,51g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird anschliessend während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird mit 200 ml einer 5%igen wässrigen Phos-25 phorsäurelösung kräftig geschüttelt und die organische Schicht entnommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit n-Hexan gerührt, durch Filtrieren gewonnen und getrocknet. Nach der obigen Arbeitsweise gelangt man zu 12,2 g 3o2-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-dithiocarbaminsäureme-thylester.

IR(KBr, cm"1): 1626,1543

NMR(60 MHz, d6-DMSO, Ô): 2,62(s, CH3S), 3,02(s, N(CH3)2), 4,42 (d, J=4Hz, CH2), 8,30(br. s, NH)

35 (2) Ein Gemisch von 10 g Methyl-2-(N,N-dimethylcarb-amoylmethyl)-dithiocarbamat, 3,7 g Natriumazid und 50 ml Äthanol wird während 6V2 Stunden bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und anschliessend unter 40 vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Methanol extrahiert. Der methanolische Extrakt wird mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingeengt, worauf das verbleibende pulvrige Material aus Wasser umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 6,7 g der gewünsch-45 ten Verbindung vom Smp. 195 bis 198 °C (Zers.)

NMR (60 MHz, d6-DMSO, Ò): 2,87 & 3,07 (jeweils s, N(CH3)2), 5,21(s, CH2CO).

Elementaranalyse für C5H7N5S:

Berechnet: C = 32,07 ; H = 4,85 ; N = 37,41 ; 50 Gefunden: C = 32,11 ; H = 4,90; N = 37,74.

19) Herstellung von l-(2-Carboxyäthyl)-lH-tetrazol-5-thiol (1) In 100 ml Methylenchlorid suspendiert man 10,6

ß-Alanin-benzylester-p-toluolsulfonat, wobei man rührt. Dann 55 versetzt man zuerst mit 6,06 g Triäthylamin und anschliessend mit 2,28 g Schwefelkohlenstoff. Das Gemisch wird während 40 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf werden 4,26 g Methyljodid hinzugegeben und dann das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dieses Reaktionsge-60 misch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 8,3 g Methyl-2-(2-benzyloxycarbonyläthyl)-dithiocarbamat als öliges Produkt erhält.

65 IR (rein, cm"1): 3300,1730 NMR (60 MHz, CDC13, ô):

2,57(s, CH3S), 2,76(t, j =6Hz, CH2CO), 4,03(m, NHCH?), 5,17(s, Ph-CH2), 7,25(s, C6H5), 7,7(br. s, NH)

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16

(2) Ein Gemisch von 8,3 g Methyl-2-(2-benzyloxycarbonyl-äthyl)-dithiocarbamat, 1,95 g Natriumazid, 10 ml Äthanol und 40 ml Wasser wird während 1 Stunde bei einer Temperatur von 80 °C gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat geschüttelt. Die wässrige Schicht wird entnommen, durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und schliesslich mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhält man 3,84 g l-(2-Benzyloxycarbonyläthyl)-lH-tetrazol-5-thiol als öliges Produkt.

IR(rein, cm-1): 1725

NMR (60 MHz, CDC13, Ô):

3,09(t, J=6Hz, CH2CO), 4,54 (t, J=6Hz, Tetrazoi-CH2), 5,15 (s, Ph-CH2), 7,33(s, C6H5-)

(3) Ein Gemisch von 3,84 gBenzyloxycarbonyläthyI)-lH-tetrazol-5-thioI, 30 ml Tetrahydrofuran und 29 ml ln-Natrium-hydroxyd lässt man während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Schicht durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Hierauf wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhält man 1,9 g der obigen Verbindung in pulvriger Form.

IR(Nujol, cm"1): 1708

NMR (60 MHz, d6-DMSO, Ô)

2,88(t, J=7Hz, CH2CO), 4,40(t, J=7Hz, Tetrazol-CH2) 12,2 (br. s, NH & C02H)

20) Herstellung von l-(Carbamoylmethyl)-lH-tetrazol-5-thiol

Die im Abschnitt 19 beschriebenen Reaktionen (1) und (2) werden wiederholt unter Verwendung von Glycinbenzylester-p-toluolsulfonat anstelle von ß-Alaninbenzylester-p~toluolsulfo-nat. Auf diese Weise erhält man 1-Benzyloxycarbonylmethyl-lH-tetrazol-5-thiol, welches man mit alkoholischem Ammoniak in die gewünschte Verbindung überführt.

21 ) Herstellung von 2-Methoxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol

(1) Eine Lösung von 4,9 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Methanol wird unter Eiskühlung gerührt und dann mit 8,56 g Meth-oxyacetylhydrazid und 5,3 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten unter Kühlen und hierauf während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Äthanol gelockert, wodurch ein kristallines pulvriges Material erhalten wird. Dieses pulvrige Material wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 10,5 g Kalium-3-(methoxyacetyl)-dithiocarbazinat.

(2) 10,5 g Kalium-3-(methoxyacetyl)-dithiocarbazinat werden in 40 ml mit Eis gekühlter konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Diese Lösung wird unter Eiskühlung während 10 Minuten gerührt. Dann wird sie auf 150 g Eis gegossen und gerührt, wobei sich Kristalle ausscheiden. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 4,8 g der gewünschten Verbindung.

NMR (60 MHz, CD13, Ô)

3,46(s, CH3), 4,60(s, CH2), 12,33(br. s, Thiadiazol-NH)

Elementaranalyse für C4H6N2S2:

Berechnet: C = 29,61 ; H = 3,73; N = 17,27;

Gefunden: C = 29,43; H = 3,98; N = 17,34.

22) Herstellung von 3-Hydroxymethyl-4-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol

Ein Gemisch von 9 g Glycolsäurehydrazid, 7,3 g Methyl-isothiocyanat, 50 ml Methanol und 50 ml Äthanol wird während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach der Zugabe von 2,3 g metallischen Natriums wird das Gemisch während 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt 5 und der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 5,2 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 199 bis 201 °C. io NMR (60 MHz, d6—DMSO, ô):

3,54(s,CH3),4,56(s,CH20)

Elementaranalyse für C4H7N3Q3S:

Berechnet: C = 33,08; H = 4,86; N = 28,94;

Gefunden: C = 32,99; H = 4,90; N = 28,65.

15

23) Herstellung von 3-Carbamoyl-4-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol In 100 ml Äthanol löst man 5,3 g 4-Methylthiosemicarbazid zusammen mit 5,9 g Äthyloxaminat und 1,6 g metallisches Natrium worauf man die Lösung während 48 Stunden unter Rück-20 fluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Phosphorsäure sauer gestellt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 2,0 g der gewünschten Verbindung.

25 NMR (60 MHz, d6-DMSO, Ô) :

3,67(s, CH3), 7,90 & 8,13(jedes s, CONH2), 3,30(s, SH), 12,5(s, Triazol-NH)

24) Die funktionellen Gruppen der gemäss obigen Bezugsbeispielen erhaltenen stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiole 30 werden jeweils in an sich bekannter Weise einer chemischen Umwandlungsreaktion unterworfen, um die folgenden stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiole zu erhalten. (1)1 -Carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-thiol 1 -N,N-Dimethylcarbamoylmethyl-1 H-tetrazol-5-thiol wird 35 mit einer Natriumhydroxydlösung hydrolysiert.

Smp. 156-160 °C(Zers.)

IR (KBr, cm-1): 1713 NMR (60 MHz, d6-DMSO, Ô):

5,03(s, CH2CO), 12,09(br. s, NH&-COOH) 40 (2) l-(2-Hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-thiol

1-Benzyloxycarbonylmethyl-lH-tetrazol-5-thiol wird mit einer Mischung von Lithium-aluminium-hydrid und Tetrahydrofuran reduziert.

Smp. 137-139 °C 45 NMR (60 MHz, d6-DMSO, Ô):

3,8(m, CH20), 4,2(m, Tetrazol-CH2-)

(3) 2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-5-thiol

2-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-l,3,4-thiadiazol-5-thiol wird mit einem Gemisch von Borhydrid und Tetrahydro-

50 furan reduziert.

NMR (60 MHz, D20,ö):

2,47(s, N(CH3)2), 3,0-3,3 (A2B2-System m.CH2CH2).

55 Beispiel 1

Herstellung von Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

In 1,2 ml Dimethylacetamid löst man 0,122 g 7-(4-Brom-2-60 hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) zusammen mit 0,03 g Thioharnstoff, worauf man die so erhaltene Lösung während IV2 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Äthyläther gerührt und die obenaufschwimmende Flüs-65 sigkeit durch Dekantieren abgetrennt, worauf man 10 ml Äthyläther hinzugibt. Diese Arbeitsweise wird zweimal wiederholt. Die erhaltenen Pulver werden durch Filtrieren gesammelt und in 10 ml 5%igem Natriumcarbonat gelöst. Die Lösung wird

17

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über Polystyrolharz (Amberlite XAD-2, Rohm & Haas Co.) und Dextrangel (Sephadex LH-20, Pharmacia) in der soeben erwähnten Reihenfolge der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man mit Wasser entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man 0,09 g der gewünschten Verbindung.

• IR(KBr, cm-1): 1760,1590

NMR (100 Mhz, d6-DMSO + D20, Ô):

l,93(s, 3-CH3), 3,25(ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,96 (d, J=5Hz, 6-H), 5,57(d, J=5Hz, 7-H), 6,7 l(s, Thiazolin 5-H)

Elementaranaiyse für CI3HI2N505S2Na-3H20:

Berechnet: C = 33,99 ; H = 3,95 ; N = 15,24.

Gefunden: C = 34,24; H = 4,15; N - 15,13.

Beispiel 2

Herstellung von 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxy-imino-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurehy-drochlorid (syn-Isomer)

In 50 ml Dimethylacetamid löst man 10,4 g (24,9 mMol) 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxyme-thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) zusammen mit 1,89 g Thioharnstoff, worauf man die Lösung während 372 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthyläther gerührt. Die obenaufschwimmende Flüssigkeit wird durch Dekantieren beseitigt. Äthylacetat wird dem Rückstand zugegeben und die obenaufschwimmende Flüssigkeit beseitigt. Hierauf vermischt man den Rückstand Äthyläther und hierauf mit Äthylacetat und dies viermal nacheinander. Die entstandenen, pulverförmigen Materialien werden durch Absaug-fiitrierung gewonnen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung.

IR(KBr, cnr1): 1781 NMR (100 MHz, d6-DMSO, 6)

2,04(s, CH3CO), 3,45 & 3,68 (ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,72 & 5,02(ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 5,19(d, J=5Hz, 6-H), 5,79(dd, 3=5 & 8Hz, 7-H), 6,88(s, Thiazolin 5-H),

8,8(br. s. H2N = & Thiazolin NH), 9,64(d, J=8Hz, CONH), 12,41(br, s, =N-OH)

Beispiel 3

Herstellung von Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carb-oxylat (syn-Isomer)

In 1 ml Dimethylacetamid löst man 0,209 g 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer) zusammen mit 0,038 g Thioharnstoff, worauf man die so erhaltene Lösung während 27: Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Äthylacetat vermischt, worauf man ein gummiartiges Produkt erhält. Die obenaufschwimmende Flüssigkeit wird durch Dekantieren entfernt und der Rückstand mit 10 ml Äthyläther vermischt. Die entstandenen Pulver werden durch Filtrieren gesammelt, unmittelbar hierauf in einer Lösung von 0,084 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser gelöst und in einer Säule von Dextrangel (Sephadex LH-20, Pharmacia) chromatographiert, wobei man mittels Wasser entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man 0,098 g der gewünschten Verbindung.

IR (KBr, cm-1): 1765

NMR (100 MHz, d6-DMSO, Ô):

2,02(s, CH3CO), 3,21 & 3,51(ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,82 & 5,04(ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,04(d, J=5Hz, 6-H), 5,66 (dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6,64(s, Thiazolin 5-H), 7,11 (br. s, NH

= & Thiazolin NH), 9,35(d,J = 8Hz, CONH), 12,0(br. = N-OH)

NMR(100 MHz, D20, Ô):

2,14(s, CH3CO), 3,39 & 3,71 (ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4,74 5 & 4,94(ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,25(d, J=5Hz, 6-H), 5,86 (d, J=5Hz, 7-H), 6,99(s, Thiazolin 5-H)

Elementaranalyse für C15H14N507S2Na • 2H20:

Berechnet: C = 36,07 ; H = 3,63; N = 14,02.

Gefunden: C = 35,78; H = 3,57; N = 14,13.

10

Beispiel 4

Herstellung von Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

15 In einer Lösung von 0,2 g Natriumhydrogencarbonat in 4 ml Wasser löst man 0,619 g 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hy-droxyimino-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure-hydrochlorid. Diese Lösung wird über Dextrangel (Sephadex LH-20, Pharmacia) unter Verwendung von Wasser als 20 Entwickler der Säulenchromatographie unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man 0,42 g der gewünschten Verbindung.

Mittels IR- und NMR-Spektren kann man feststellen, dass 25 diese Verbindung mit dem gemäss Beispiel 3 erhaltenen Produkt in guter Ubereinstimmung steht.

Beispiel 5

Herstellung von 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxy-30 imino-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Ein Gemisch von 0,309 g 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer) und 1 ml Essigsäure 35 wird mit einer ausreichenden Menge In-Salzsäure versetzt, um das Reaktionsgemisch vollständig zu lösen. Dann wird die Lösung über Polystyrolharz (Amberlite XAD-2, Rohm & Haas Co.) unter Verwendung von Wasser und anschliessend von 20%igem Äthanol als Entwickler der Säulenchromatographie 40 unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung.

IR(KBr, cm"1): 1770

NMR(100 MHz, D6-DMSO, Ô):

45 2,04(s, CHjCO), 3,38 & 3,62(ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,72 & 5,00(ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 5,13(d, J=5Hz, 6-H), 5,78(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6,67(s, Thiazolin 5-H, 7,04(br. s, HN = & Thiazolin NH), 9,37(d, J=8Hz, CONH),

Elementaranalyse für C15H15N507S2 • 1,5H20: so Berechnet: C = 38,46;H= 3,87; N = 14,95.

Gefunden: C = 38,59; H = 3,81 ; N = 14,93.

Beispiel 6

Herstellung von Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-55 hydroxyimino-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

In 1 ml Dimethylacetamid löst man 0,232 g 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer) zusammen mit 0,038 g Thio-60 harnstoff, worauf man diese Lösung während 27j Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Äthylacetat gemischt, worauf sich ein gummiartiges Produkt ausscheidet. Die obenaufschwimmende Flüssigkeit wird durch Dekantieren entfernt und der Rückstand mit 10 ml 65 Äthyläther vermischt. Das entstandene, pulverförmige Material wird durch Filtrieren gesammelt und unmittelbar in einer Lösung von 0,084 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird über Dextrangel (Sephadex LH-20,

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18

Pharmacia) unter Verwendung von Wasser als Entwickler der Säulenchromatographie unterworfen. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man 0,112 g der gewünschten Verbindung.

Die IR- und NMR-Spektren zeigen, dass dieses Produkt mit jenem gemäss Beispiel 3 praktisch übereinstimmt.

Beispiel 7

Herstellung von 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxy-imino-acetamido]-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbon-säure-hydrochlorid (syn-Isomer)

In 2 ml Dimethylacetamid löst man 0,24 g (0,5 mMol) 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-(mandelyloxy-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) zusammen mit 0,042 g (0,55 mMol) Thioharnstoff, worauf man diese Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 60 ml Äthylacetat versetzt. Hierauf wird gerührt. Anschliessend wird das erhaltene pulverförmige Material durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 0,26 g der gewünschten Verbindung in Form eines Pulvers.

IR(KBr, cm"1):

1776,1741,1672,1631,1536 NMR (100 MHz, d6-DMSO, Ô):

3,26(br. s, 2-CH2), 4,78 & 5,08(ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 5,08(d, J=5Hz, 6-H), 5,18(s, -CH-), 5,78(dd, J=5 &

1

8Hz, 7-H), 6,86(s, Thiazolin 5-H), 7,3-7,5(m, C6H5-), 9,61(d, J = 8Hz, CONH).

Beispiel 8

Herstellung von Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

In 1 ml Dimethylacetamid löst man 0,238 g 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yi)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) zusammen mit 0,038 g Thioharnstoff. Diese Lösung wird hierauf während 272 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Äthylacetat vermischt, wobei sich eine gummiartige Substanz ausscheidet. Die oben auffliessende Flüssigkeit wird durch Dekantieren entfernt und der Rückstand mit 10 ml Äthyläther vermischt. Das so erhaltene pulvrige Material wird durch Filtrieren gesammelt, unmittelbar in einer Lösung von 0,084 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser gelöst und über eine Dextrangelsäule (Sephadex LH-20, Pharmacia) unter Verwendung von Wasser als Entwickler chromato-graphiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man 0,112 g der obigen Verbindung.

IR(KBr, cm"1): 1763 NMR (100 MHz, d6-DMSO, Ô):

3,41 & 3,66(ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3,93(s. Tetrazol CH3), 4,28 & 4,46(ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,04(d, J=5Hz, 6-H), 5,77(dd J=5 & 8Hz, 7-H), 6,64(s, Thiazolin 5-H), 7,12(br. s, HN= & Thiazolin NH), 9,38(d, J=8Hz, CONH), ll,84(br. s, =NOH).

NMR(100 MHz, D20, Ô):

3,47 & 3,82(ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,05(s, Tetrazol-CH3), 4,08 & 4,34(ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,22(d, J=5Hz, 6-H), 5,80(d, J=5Hz, 7-H), 6,98(s, Thiazolin 5-H).

Beispiel 9

Herstellung von 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydr-oxyimino-acetamido]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrobromid (syn-Isomer)

In 4 ml Dimethylacetamid löst man 1,04 g 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyryIamino)-3-(l-methyI-lH-tetrazoI-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) zusammen mit 0,152 g Thioharnstoff, worauf man das Gemisch wäh-5 rend 90 Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das so erhaltene Reaktionsgemisch zu 50 ml Äthyläther hinzugegeben, worauf man nach dem Rühren die obenauf schwimmende Flüssigkeit durch Dekantieren beseitigt. Der Rückstand wird mit Äthyläther versetzt und das vorgenannte Verfahren wieder-io holt. Dieser Arbeitszyklus wird mehrere Male wiederholt, worauf man die erhaltenen pulvrigen Materialien durch Absaugen durch ein Filter gewinnt und trocknet. Auf diese Weise erhält man 1,058 g der gewünschten Verbindung.

IR(KBr, cm"1): 1781 15 NMR (100 MHz, d5—DMSO, ô):

3,58 & 3,80(ABq, J= 18Hz, 2-CH2) 3,95(s. Tetrazol -CH3), 4,23 & 4,40 (ABq, J= 14Hz, 3-CH2), 5,15 (d, J=5Hz, 6-H), 5,75(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6,83(s, Thiazolin 5-H), 9,58(d, J=8Hz, CONH), 12,20 (breites s, =N-OH)

20

Beispiel 10

Herstellung von Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

25 In einer Lösung von 0,168 g Natriumhydrogencarbonat in 4 ml Wasser löst man 0,578 g7-2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrobromid. Die so erhaltene Lösung wird über Dextrangel (Sephadex LH-20, Pharmacia) 30 unter Verwendung von Wasser als Entwickler der Säulenchromatographie unterworfen. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man 0,267 g der gewünschten Verbindung.

35

Beispiel 11

Herstellung der in 3-Stellung einen stickstoffhaltigen, heterocyclischen Thiomethylrest aufweisenden 7-[2- (2-Imino-4-thiazo-lin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure 40 des Hydrochlorids, Betains oder Natriumsalzes davon (syn-Isomer) der Formel I.

Eines der Herstellungsverfahren A und B nach Abschnitt 7 bzw. 8 wurde angewandt, um zu den Ausgangsstoffen der in der Tabelle 5 aufgezählten Verbindungen zu gelangen. Die physika-45 lischen Eigenschaften dieser Verbindungen finden sich in der gleichen Tabelle.

In 4 ml Dimethylacetamid löst man 2 mMol einer 7-(4-Chlor- oder -Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer), welche in 3-Stellung eine 50 stickstoffhaltige, heterocyclische Thiomethylgruppe aufweist, zusammen mit 0,152 g (2 mMol) Thioharnstoff, worauf man die so erhaltene Lösung während 90 Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Zu dieser Lösung gibt man 50 ml Äthyläther hinzu, worauf man nach Rühren die obenaufschwimmende Flüssigkeit 55 durch Dekantieren abtrennt. Hierauf versetzt man den Rückstand mit Äthyläther, worauf das Gemisch in der gleichen Weise behandelt wird. Dieses Verfahren wird mehrere Male wiederholt, worauf man die auf diese Weise gewonnenen, pulverförmi-gen Materialien durch Filtrieren sammelt. Diese Pulver werden 60 in 20 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung auf 6,5 eingestellt, worauf man die Lösung über Polystyrolharz (Amberlite XAD-2, Rohm & Haas Co.) der Chromatographie unterwirft, wobei man mittels Wasser und hierauf mit 10%igem Äthanol entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden 6S Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), welche in 3-Stellung eine stickstoffhaltige, heterocyclische

19

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Thiomethylgruppe enthält, sowie das entsprechende Betain-oder Natriumsalz.

Man verwendet eine nach den obigen Angaben erhaltene 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure, welche in 3-Stellung eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thiomethylgruppe enthält, wobei man nach den Methoden des Abschnittes 7 A(2), (3) und

Beispiel 11 arbeitet. Auf diese Weise erhält man die entsprechende 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-amido]-3-cephem-4 -carbonsäure, welche in 3-Stellung eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thiomethylgruppe enthält, so-5 wie das entsprechende Betain- oder Natriumsalz (syn-Isomer).

Tabelle 5

CH2SR

COOM

Verbin- R dung No.

N- -N

N N

A

"o "CH.

N N

t

H

N N

N CHQ » 3 CH3

M

Na

IR

ß-Lactam

(KBr,

cm-1)

1763

Na

1763

Na

1766

Na

1763

NMR òppm

(100MHz, D20):3,40 & 3,79(ABq,J=18Hz,2-CH2),4,10 &4,52 (ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,19(d,J=5Hz,6-H), 5,80(d, J=5Hz,7-H), 6,99(s,Thiazolin 5-H)

(I00MHz,D2O):2,55(s, Oxadiazol-CH3), 3,41 & 3,84(ABq,J= 18Hz,2-CH2), 3,98 &4,49(ABl,J=13Hz, 3-CH2),5,21(d,J=5Hz, 6-H,5,82(d,J=5Hz,7-H), 6,98(s,Thiazolin 5-H)

(100MHz,D20):3,44 & 3,79(ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4,04 & 4,25(ABq,J= 13Hz, 3-CH2), 5,21(d,J=5Hz, 6-H), 5,82(d, J=5Hz,7-H), 6,99(s,Thiazolin 5-H), 8,36(s,Triazol 5-H)

(100MHz, D20):2,51(s, Triazol 3-CH3),3,42 & 3,96 (ABq,J = 18Hz,2-CH2), 3,68(s,Triazol 4-CH3), 3,75 & 4,38 (ABq,J= 14Hz, 3-CH2),5,23(d,J=4Hz, 6-H),5,83(d,J=4Hz, 7-H), 6,99(s,Thiazolin 5-H)

Verfahren

A B

A B

A B

A B

N-

/

N

CH.

Na

1760

(100MHz,D20): 3,31 & 3,86(ABq,J=18Hz,2-CH2), 3,64 & 4,32(ABq,J=13Hz, 3-CH2), 3,78(s, Imidazol 1-CH3), 5,22 (d,J=5Hz,6-H),5,82 (d,J=5Hz,7-H), 6,99 (s.Thiazolin 5-H), 7,14 & 7,30(each d,J = 1Hz,

Imidazol 4- & 5-H)

A B

629 813

Fortsetzung Tabelle 5

Verbin- R dune No.

M

20

IR

ß-Lactam

(KBr,

cm-1)

NMR ôppm

Ver fah ren

10

11

n—n

's" " cf,

Na

1763

XK

5' CH.

N—N

A JA

N Na

N

Na

1760

Na

1760

H

1760

Na

1758

Na

1760

-^^S/^NHCOOCH.

(lOOMHz,D20): 3,55 & B

3,88(ABq,J = 18Hz,2-CH2),

4,31 & 4,67 ( ABq,J = 13Hz.

3-CH2),5,30 (d,J=5Hz, 6-H),5,92(d,J=5 Hz,7-H), 6,99 (s,Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20) : 2,34 & B

2,76(each s, Thiazol

4- & 5-CH3), 3,40 &

3,82(ABq,J= 18Hz,2-CH2),

3.90 & 4,49(ABq,J=13Hz, 3-CH2), 5,25(d,J=5Hz, 6-H), 5,90(d,J=5Hz,7—H), 6,98(s,Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20):2,55(s, B

Thiazol 5-CH3),3,41 & 3,87(ABq, J=18Hz,2-CH2),

3.91 &4,59(ABq,J=14Hz, 3-CH2), 5,26(d,J=5Hz, 6-H),5,88(d,J=5Hz,7—H), 6,98(s,Thiazolin 5-H),

7,51(s,Thiazol 4-H)

(1 OOMHz,D6-DMSO) : 2,32 A

(s,Thiazol 4-CH3),3,46 B

& 3,73(ABq,J=18Hz,2-CH2), 4,11 &4,49(ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,20(d,J=5Hz,

6-H), 5,75(dd, J=5 = 8Hz,7—H), 6,23(s,Thiazol

5-H),6,67 (s,Thiazolin 5-H),7,l(br.s.,=NH &

Thiazolin NH), 9,38 (d,J=8Hz,CONH)

(lOOMHz, D20):3,41 & B

3,78(ABq,J= 18Hz,2-CH2),

3,99 & 4,32 (ABq,J= 13Hz, 3-CH2),5,25(d,J = 5 Hz,6-H), 5,87(d,J=5Hz,7—H),6,98 (s,Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20): 3,46 & A

3,90(ABq,J= 18Hx, 2-CH2), B

3,90(s,OCH3), 3,92 &

4,49(ABq,J=13Hz,3-CH2),

5,30(d,J=5Hz,6-H),5,90

(d,J=5Hz,7-H),6,99(s,

Thiazolin 5-H)

12 N N

Na

1758

S CH2CON(CH3)2

(lOOMHz,D20):3,12 & 3,29(jeweils, N(CH3)2), 3,53 & 3,87(ABq,J=18Hz, 2-CH2),4,19 & 4,58(ABq, J=14Hz, 3-CH2), 5,33(d, J=5Hz,6-H), 5,93(d,J=5Hz 7-H), 6,99(s,Thiazolin 5-H)

A B

21

629 813

Fortsetzung Tabelle 5

Verbin- R dung No.

13

14

16

17

20

-n

M

Na

IR

ß-Lactam

(KBr,

cm-1)

1761

A

A

S CH2C00Na

A

N

a

Na

1760

S CH2COOCH3

15 N N

A

X

Na

1762

S CH2C0NH2

—N

aA

/ S CH2SCH3

N N

Na

1762

Na

1763

/As/^ CH2OCH3

18 N N

Na

1763

19 N

S SCH2C00Na

-N

Na

1765

A

X

S SCHoCHo0H

2 2

-N

H

1765

A

nh ch2nhcnh2

NMR òppm

(lOOMHz,D20):3,55 &

3,94(ABq, J=18Hz,2-CH2), 4,16(s,CH2CO), 4,19& 4,60(ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5,35(d,J=5Hz,6-H),5,94 (d,J=5Hz,7—H), 6,99(s,

Thiazolin 5—H)

(lOOMHz,D20): 3,51 & 3,89(ABq,J= 18Hz,2-CH2), 3,91(s,OCH3), 4,19 & 4,56(ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,31 (d,J=5Hz,6-H), 5,90 (d,J=5Hz,7-H), 6,99 (s,Thiazolin 5—H)

(lOOMHz,D20): 3,50 & 3,88(ABq,J= 18 Hz, 2-CH2), 4,19 & 4,55(ABq,J= 13Hz, 3-CH2),5,30(d,J=5Hz, 6-H), 5,90(d,J=5Hz,7—H), 6,98(s,Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20): 2,24(s, CH3S), 3,52 & 3,87(ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,21(s, CH2S), 4,26 & 4,57(ABq, J = 14Hz,3-CH2), 5,3 l(d, J=5Hz,6—H), 5,93 (d, J=5 Hz,7—H, 6,99(s, Thiazolin 5-H)

(100MHz,D20): 3,36(s, OCH3), 3,28 & 3,84(ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 3,98 & 4,36(ABq, J=14Hz,3-CH2), 4,76(s,CH20), 5,07(d, J=5Hz, 6-H), 5,67(d, J=5Hz,7—H), 6,99 (s,

Thiazolin 5-H)

(60MHz,D20): 3,35 & 3,74 (ABq,J= 16Hz,2-CH2), 3,97 & 4,38(ABq,J= 14Hz,3-CH2), 5,19(d,J=5Hz,6-H), 5,78 (d,J=5Hz, 7-H), 6,98(s,

Thiazolin 5-H)

(60MHz,D20):3,4-3,8(m, 2 X CH2), 3,95(t,J=6Hz, CH20), 4,01 & 4,38(ABq, J= 14Hz,3-CH2), 5,16(d, J=5Hz,6-H), 5,77(d,J= 5Hz,7—H), 6,99(s, Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,CF3COOH): 3,79 (s,2-CH2), 4,45 & 4,84 (ABl, J=14Hz, 3-CH2), 5,14(d, J=7Hz,CH2NH), 5,36(d,J=5Hz, 6-H),

5,99(dd, J=5 & 8Hz,7—H), 6,4-6,9(br., Guanyl 4 X H), 6,99 (s, Thiazolin 5-H)

Verfahren

B

A B

A B

A B

A B

A B

A B

629 813

Fortsetzung Tabelle 5

Verbin- R dung No.

M

22

IR

ß-Lactam

(KBr,

cm-1)

NMR ôppm

Ver fah ren

21

23

N N

A

S CH2OH

22 N N

JA

S CH2N(CH3)2

XX

S SCH2CH2S03Naj

Na

Na

Na

1765

1762

1763

(lOOMHz,D20): 3,43 & B

3,81(ABq,J= 18Hz,2-CH2),

4,07 & 4,56(ABq,J= 13Hz,

3-CH2), 4,96(s,CH20),

5,23(d,J=5Hz,6-H),

5,84(d,J=5Hz,7—H), 6,99

(s,Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20):2,51(s, B

N(CH3)2,3,43 & 3,80 (ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4,11 & 4,50 (ABq,J= 13Hz,3-CH2), 4,21(s,Thiadiazol -CH2N), 5,21(d,J=5Hz, 6-H), 5,82(d,J=5Hz,7—H), 6,98(s,Thiazolin 5-H)

(60MHz,D20): 3,1-3,8 B

(m,6 X H), 4,02 &

4,25(ABq,J=13Hz, 3-CH2), 5,14(d, J=5Hz,6—H), 5,73 (d,J=5Hz, 7-H), 6,99(s,

Thiazolin 5-H)

24 n n

Na

1760

AÄ

S CH2CH2OH

25 N

N

Na s chgchgn(chg)2

26 n n i I

^N^CHpOH CH0

27 N N

il iL

/ N CHpOAc i

CH„

Na

Na

1768

1760

1760

(lOOMHz,D20): 2,93(t, A

J=6Hz,Thiadiazol -CH2), B

3,3-4,0(m,4 X H), 4,08 & 4,56(ABq,J= 14Hz,3-CH2), 5,23(d,J=5Hz,6-H), 5,84 (d,J=5Hz, 7-H), 6,99 (s,

Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20): 3,02 B

(s,N(CH3)2), 3,45 &

3,82(ABq,J-18Hz, 2-CH2), 3,67(br,s,CH2CH2), 4,07 & 4,52(ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5,27(d,J=5Hz,6—H), 5,84 (d,J=5Hz,7-H), 6,99(s,

Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20): 3,39 & B

3,83(ABq, J= 18Hz, 2-CH2),

3,74(s,CH3), 3,71 &

4,31(ABq,J= 13Hz,3-CH2),

4,82(s, CH20), 5,17(d,J=

5 Hz,6-H), 5,79(d,J=5Hz,

7-H), 6,99(s,Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20): 2,24(s, B

CH3CO), 3,41 & 3,72(ABq, J = 18Hz,2-CH2), 3,76(s,

Triazol—CH3), 3,85 &

4,30(ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5,28(d,J=5Hz, 6-H), 5,36 (s,CH20), 5,83(d,J=5Hz, 7-H), 6,99(s,Thiazolin 5-H)

23

629 813

Fortsetzung Tabelle 5

Verbin- R M IR NMR ôppm Ver-

dung No. ß-Lactam fah-

(KBr, ren cm-1)

28

29

n n

II

n il n/ h i i

(ch2)2n(ch3)2 ©

n n

X

,n n

(ch2)3n(ck3)2

©

1768

Na

1760

(lOOMHz,D20): 3,01(s, B

N(CH3)2), 3,47 & 3,79 (ABq,J=18Hz,2-CH2), 3,78(t,J=6Hz,CH2NMe2), 4,10 & 4,25(ABq,J=13Hz, 3-CH2), 5,20(d,J=5Hz,6—H), 5,76(d,I=5Hz,7-H), 6,99 (s,Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20): 2,4(m, B

C-CH2-C), 2,95(s,N (CH3)2), 3,3(m,CH2NMe2), 3,45 & 3,81(ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,12 & 4,33(ABq, J=13Hz,3-CH2), 4,42(t, J=7Hz,Tetrazol -CH2-C), 5,20(d, J=5Hz,6-H), 5,80 (d,J=5Hz, 7-H), 6,98(s,

Thiazolin 5-H)

30

31

32

33

n n

II

N

À

Na

1765

ch2ch2nhcoch.

h n

I l>

/\ /

n

,n ch2och3

n-

/\ /

n

•n

I!

n ch2sch3

n n n

A /

n

(ch252oh

Na

1770

Na

1765

Na

1760

(lOOMHz,D20): 2,02(s, B

CH3CO), 3,51 & 3,83(ABq, J=18Hz,2-CH2), 3,73(t, J=6Hz,CH2NAc), 4,21 &4,41(ABq, J=13Hz,3-CH2), 4,61(t,J=6Hz,

Tetrazol -CH2-C), 5,28(d, J=5Hz, 6-H), 5,85(d,J=5Hz, 7-H), 6,98(s, Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20): 3,45(s, B

OCH3), 3,45 & 3,81(ABq, J = 18Hz,2-CH2), 4,17 & 4,42(ABq,J=13Hz, 3-CH2), 5,21(d,J=4,5Hz,6-H),

5,77(s,Tetrazol -CH2Ó), 5,81(d,J=4,5Hz,7-H),

6,98(s,Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20): 2,22(s, B

SCH3), 3,44 & 3,79(ABq, J=18Hz,2-CH2), 4,21 &

4,42(ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5,22(d,J=5Hz,6-H),

5,47 (s,Tetrazol -CH2S), 5,81 (d,J=5Hz,7—H), 6,98 (s,Thiazolin 5-H)

(lOOMHz,D20): 3,42 & B

3,78(ABq,J= 18Hz,2-CH2),

4,03(t,J=6Hz,CH20),

4,12 &4,36(ABq,J=13Hz,

3-CH2), 4,55(t, J=6Hz,

Tetrazol-CH2-C), 5,19

(d,J=5Hz,6-H),5,78(d,

J=5Hz, 7-H), 6,98(s,

Thiazolin 5-H)

629 813

Fortsetzung Tabelle 5

Verbin- R dung No.

M

24

ÏR

ß-Lactam (KBr,

cm-1)

NMR ôppm

Ver fah ren

34

-N

w

N

Na

1765

/V

CH2CONH2

(lOOMHz,DzO): 3,51 & 3,85(ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4,23 & 4,46(ABq,J= 13Hz, 3-CH2), 5,29(d, J=5Hz,

6-H), 5,42(s, Tetrazol -CH2CO), 5,89(d, J=5Hz,

7—H), 6,99(s,Thiazolin 5-H)

B

35

A

-—n Ii N

n'

CH2C00Na

Na

1761

(lOOMHz, d6-DMSO + D20): 3,42 & 3,68(ABq, J=18Hz 2-CH2), 4,21 & 4,37(ABq, J=13Hz,3-CH2), 4,70 (s,Tetrazol -CH2CO), 5,07 (d, J=5Hz,6—H) 5,73(d,J=5Hz,7-H), 6,99(s,Thiazolin 5-H)

B

36

Na

1760

CHgCOONa

(100MHz,D20): 3,41 & 3,72(ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,60(s,Triazol -CH3), 3,78(s,Triazol -CH2C02), 3,85 & 4,30 (ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 5,17(d,J=5Hz,6—H) 5,79(d, J=5Hz, 7-H), 6,99(s,Thiazolin 5-H)

B

37

^sACH2CH3

Na

1765

(lOOMHz, D20):l,37(t, J=7Hz,CH3), 3,08(q, J= 7Hz,CH2CH3), 3,50 & 3,65(ABq, J= 18Hz,2-CH2), 4,03 & 4,34(ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,18(d,J=15Hz, 6-H), 5,80(d,J=5Hz,7-H), 6,99(s,Thiazolin 5-H)

38

-N

N

Na

1765

n

CH2CH2C00Na

(100MHz,D20): 2,88(t, J=7Hz,CH2C02), 3,51 & 3,83(ABq, J= 18Hz, 2— CH2), 4,14 & 4,38(ABq, J=13Hz,3-CH2), 4,61 (t, J=7Hz,Tetrazol -CH2C), 5,23(d,J=5Hz,

6-H), 5,84(d,J=5Hz,

7-H), 6,99(s, Thiazolin 5-H)

B

39

.CHgCOONa Na

1763

(lOOMHz, D20): 3,43 & 3,84(ABq, J=18Hz,2-CH2) 3,76(s,CH2CO), 3,98 & 4,54 (ABq, J= 14Hz, 3-CH2), 5,24(d,J=5Hz,6-H), 5,85 (d,J=5Hz, 7-H), 6,98 (s,Thiazolin 5-H), 7,35 (s,Thiazol 5-H)

A B

25

629 813

Fortsetzung Tabelle 5

Verbin- R dung No.

40

n-

A N/

-n

II

n

M

Na

IR

ß-Lactam

(KBr,

cm-1)

Ver fah ren

1763

B

ch2con(ch3)2

41

n n

AK

Na

1765

B

n ch.

conh,

Beispiel 12

Herstellung von Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

In 1 ml Dimethylacetamid löst man die rohe 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) zusammen mit 0,03 g Thioharnstoff. Die Lösung wird dann während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf werden 50 ml Äthyläther in das Reaktionsgemisch eingerührt und die dabei gebildete obenauf schwimmende Flüssigkeit durch Dekantieren beseitigt. Der Rückstand wird mit 50 ml Äthyläther versetzt und das Gemisch in der oben erwähnten Weise behandelt. Die so erhaltenen, pulverförmigen Produkte werden durch Filtrieren gesammelt und in 5 ml einer 5 %igen wässrigen Natriumhydrogencar-bonatlösung gelöst. Diese Lösung wird über Polystyrolharz (Amberlite XAD-2, Rohm & Haas Co.) unter Verwendung von Wasser als Entwickler der Säulenchromatographie unterworfen. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man 0,063 g der gewünschten Verbindung.

IR(KBr, cm"1):

3400,1760,1710,1610,1530,1400,1360,1330 (Carb-amoyl C-N)

NMR(100 MHz, d6-DMSO, Ô):

4,72 & 4,86(ABq, J= 12Hz, 3-CH2), 4,98(d, J=5Hz,6-H), 5,63(dd, J=5 & 9Hz, 7-H), 6,44(br. s, CONH2), 6,72(s, Thiazolin 5-H), 7,l(br., NH= & Thiazolin-NH-)

Beispiel 13

Herstellung von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-imino-4-thiazo-lin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

10,9 g Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydr-oxyimino-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiome-thyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) werden in 60 ml Di-methylformamid gelöst, worauf man diese Lösung unter Rühren und unter Eiskühlung innerhalb von 10 Minuten mit 4,9 g Jod-methylpivalat versetzt, welches in 5 ml Dimethylformamid gelöst worden ist. Dann wird das Gemisch während weiteren 10 Minuten gerührt und anschliessend mit 700 ml Äthylacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit jeweils 150 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

30

35

40

45

50

55

60

NMR ôppm

(lOOMHz,D20): 3,03 & 3,21 (jeweils s,N(CH3)2), 3,42 & 3,76(ABq, J= 18Hz,2-CH2), 4,15 & 4,37 (ABq, J = 14Hz, 3-CH2), 5,21(d,J=5Hz,6-H), 5,30 & 5,53(each s, Tetrazol-CH2), 5,79 (d,J=5Hz,7—H), 6,99 (s,Thiazolin 5-H)

(60MHz,D20): 3,4-4,0 (m, 2-CH2, Triazol CH3), 5,1-5,25 (m, 6-H), 5,7-5,8(m, 7-H), 6,99 (s,Thiazolin 5-H)

Die getrocknete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf man 400 ml Diäthyläther dem Rückstand zugibt, wodurch man ein pulverförmiges Produkt erhält. Dieses Pulver wird durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man das oben identifizierte Produkt in einer Ausbeute von 7,802 g erhält.

IR(KBr, cm"1): 1786 NMR(100 MHz, in d6-DMSO,ô):

1,19(s,(CH3)3C), 3,62 und 3,82(ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3,94(s, Tetrazol-CH3), 4,18 und 4,45 (ABq, J=14Hz, 3-CH2), 5,16(d, J=5Hz, 6-H), 5,78 und 5,93(ABq, J= 6Hz, 0CH20-Pivaloyl). Ungefähr 5,8(m, 7-H), 6,67(s, Thiazolin 5-H), 7,10(breites Singulett, NH-C(=NH)-), 9,42 (d, J==8Hz, CONH), 11,32(breites Singulett, =NOH)

Elementaranalyse für C2IH25N907S3 • 0,5H20:

Berechnet: C= 40,64; H = 4,22; N= 20,31 ;

Gefunden C = 40,72; H = 4,20; N = 19 46.

Beispiel 14

Herstellung von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-imino-4-thiazo-lin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadi-azol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

0,143 g Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydr-oxyimino-acetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung dann mittels Eis unter Rühren gekühlt. Diese Lösung wird dann tropfenweise mit 0,071 g Jodmethylpivalat, welches in 1 ml Dimethylformamid gelöst worden ist, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 10 Minuten gerührt, worauf man 5 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat hinzugibt. Dann wird das Gemisch kräftig geschüttelt. Die sich abscheidende organische Schicht wird dreimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, um die Lösungsmittel zu entfernen. Dann wird der Rückstand mit 10 ml Diäthyläther versetzt, wobei man ein pulverförmiges Material erhält, das man durch Filtrieren sammelt und anschliessend trocknet, um zur oben erwähnten Verbindung in einer Ausbeute von 0,07 g zu gelangen.

IR(KBr, cm-1): 1782 NMR( lOOMHz, in d6-DMSO, Ô)

1,19(s,(CH3)3C), 2,70(s, Thiadiazol 2-CH3), 3,61 & 3,83 (ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,17 & 4,57(ABq, J= 14Hz,

629 813

3-CH:), 5,i9(d, J=5Hz, 6-H), 5,80 & 5,95 (ABq, J=

6Iîz, G CH20-Pivaloyl), bei ungefähr 5,8(m, 7-H), 6,69(s, Thiazolin 5-H), 9,94(d, J=8Hz, CONH), 11,41 (breites Singulett, =N-OH).

Elementaranalyse für C22H2;;N707S4 • H20:

Berechnet: C = 40,92; H = 4,21 ; N = 15,18;

Gefunden: C = 41,20; H = 4,25; N = 15,20

Beispiel 15

Herstellung von Pivaloyloxymethyl- 7-[2- (2-imino-4-thiazo-lin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-carhamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

0,5 g Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxy-imino-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) wird in 3 mi Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird dann mit 0,242 g Jodmethylpivalat in 2 ml Dimethylformamid allmählich unter Rühren und Kühlen mit Eis versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten gerührt, worauf man 5 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat hinzugibt. Das erhaltene Gemisch wird kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, dreimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, um die Lösungsmittel zu entfernen, worauf der Rückstand mit 10 ml Diäthyläther versetzt wird. Auf diese Weise erhält man ein Pulver, das man durch Filtrieren sammelt und unter vermindertem Druck trocknet, um die oben erwähnte Verbindung zu erhalten. Ausbeute 0,327 g.

IR(KBr, cnr1): 1795 NMR(100 MHz, in d6-DMSO,ô):

1,18 (s, (CH3)3C), 3,46 und 3,66(ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,58 und 4,85(ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,19 (d, J=5Hz, 6-H), 5,S2(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 5,79 und 5,92(ABq, J=6Hz, OCH20-Pivaloyl), 6,54(breites Singulett, OCONH2), 6,66

26

(s, Thiazolin 5-H), 7,04(breites Singulett, NH-C(=NH)-),9 40 (d, J=8Hz, CONH), ll,29(breites Singulett, =NOH) Elementaranalyse für C2oH24N609S2 • 0,5H20:

Berechnet: C = 42,47 ; H = 4,46; N = 14,86;

5 Gefunden: C = 42,79 ; H = 4,60 ; N = 14,47.

Beispiel 16

Herstellung von l-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl-7-[2-(2-imi-no-4-THIAZOLIN-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-carb-10 amoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

1,0 g Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazoiin-4-yl)-2-hydroxy-imino-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) wird in 6 ml Dimethylformamid gelöst. 1,37 g l-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyljodid wird in diese Lösung 15 hinzugegeben und das Gemisch dann während 5 Tagen gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit 150 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat unter kräftigem Rühren versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrock-20 nete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf man 100 ml Petroläther dem Rückstand zugibt, um auf diese Weise zu einem pulverförmigen Material zu gelangen. Das pulvrige Material wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man zur oben erwähnten Verbindung gelangt.

25 Ausbeute 0,07 g.

IR(IÖ3r, cm-1): 1790 NMR(100MHz, in db-DMSO, Ô):

1,14(t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,51 (d, J = 5Hz, OCH-(CH3)0), 3,46 & 3,68(ABq, J= 18Hz, 2-CH,), 4,18(q, 30 J=7Hz, -CH2CH3), 4,60 & 4,85(ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 5,10 (d, J=5Hz, 6-H), 5,86(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6,55 (breites Singulett, OCONH2), 6,66(s, Thiazolin 5-H), 6,74 (q, J=7Hz, -CH3)-), 7,04 (breites Singulett, NH-(C=NH)-), 9,38(d, J==8Hz, CONH), 11,28 (breites Singulett, =NOH

C

Claims (13)

629 813

1,2,4-TriazoI-5-yIthiogruppe vorhandenen Substituenten gleich oder verschieden sein können.

' 1 R

N N

-S-

-R

R1

'N

N N

-K*-* , -4 X

0 R

'î N

Jk

~s~Sr^-R'

-s-

N

81 R

TT N

R1

-s oder

R

.R-

R5

worin R1 das Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel /-nxr /

-(CH2)nP bedeutet, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und P 65 \

Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, Alkylthio, Sulfo, einen Rest der Formel -COOR4, worin R4 Wasserstoff oder einen Alkylrest worin jedes der Symbole R5 und R6 das Wasserstoffatom oder bedeutet, einen Rest der Formel: einen Alkylrest bedeutet, oder einen Rest der Formel:

R6

629 813

-N

/ \

R5 R6

bedeutet, worin jedes der Symbole R5 und R6 die oben erwähnte Bedeutung hat, und jedes der Symbole R2 und R3 das Wasserstoffatom, die Aminogruppe, die Carbamoylgruppe, einen Rest der Formel -NHCOOR7, worin R7 einen Alkylrest bedeutet, einen Rest der Formel -S-(CH2)„Q,

worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Q die Carboxylgruppe, die Hydroxylgruppe, das Wasserstoffatom oder das Schwefelatom bedeuten, oder einen Rest der Formel -(CH2)„P, worin jedes der Symbole n und P die vorgenannte Bedeutung hat, darstellt.

2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, den Acetoxy-rest, die Carbamoyloxygruppe, eine substituierte oder unsubsti-tuierte Pyridiniumgruppe oder eine substituierte oder unsubsti-tuierte, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiograppe, welche 1 bis 4 Stickstoffatome und gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist, bedeutet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1) Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(syn)-Hydroxy-imino-acetamidderivaten der Formel:

H-W-

HN—

\

-C-CONH n N

\

OH

(I)

CH2Y

COOH

worin Y das Wasserstoff atom, die Hydroxylgruppe, eine Acyl-oxygruppe, die Carbamoyloxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige, heterocyclische Thio-gruppe bedeutet, und von pharmazeutisch zulässigen Salzen und Estern davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine syn-iso-mere Verbindung der Formel:

w-ch2coc-conh ti

N

\

oh ch2y (ii)

dass der Substituent in der Pyridiniumgruppe eine Carbamoyl-, Carboxyl-, Sulfo-, Alkyl- oder Alkoxygruppe ist.

3. Verfahren nach Ansprach 2, dadurch gekennzeichnet,

-N

Z3

\Z4

30

35

worin Z3 und Z4 jeweils einen Alkylrest, den Rest—X—Z1, eine Alkoxycarbonylgrappe, eine Alkylcarbonylgrappe, eine Carbamoylgrappe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgrappe bedeuten, ist.

-4.A

oder ff 0H3

-SJ1

n'

Ii ch-

bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Y wiedergegebene 5- oder 6-gliedrige, heterocy-

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent im Rest Het ein Alkylrest, ein Halogenal-kylrest, ein Alkoxyrest, ein Halogenatom, die Hydroxylgruppe,

15 die Mercaptogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgrappe, ein Rest der Formel -X-Z1, worin X eine Alkylengruppe und Z1 die Hydroxylgruppe, die Mercaptogruppe, die Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylamino-gruppe, eine Guanylgruppe, eine Carboxylgruppe, die Sulfo-2o grappe, die Carbamoylgrappe, eine Alkoxycarbonylgrappe, eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgrappe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfonylgrappe oder eine Al-kylcarbonylgrappe bedeuten, ein Rest der Formel —S—Z2, worin Z2 einen Alkylrest oder einen Rest der Formel -X-Z1 bedeutet, 25 oder aber ein Rest der Formel:

cooh worin W das Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y die obige Bedeutung hat, oder ein Salz oder einen Ester davon mit Thio-harnstoff umsetzt.

5 clische Thiograppe eine Gruppe der Formel -S-Het ist, worin Het substituiertes oder unsubstituiertes Pyridil, N-Oxopyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxopyridazinyl, Pyrazolyl, Imidazo-lyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxa-10 diazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3-TriazoIyl, 1,2,4-Triazolyl, lH-Tetrazolyl oder 2H-Tetrazolyl bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Y wiedergegebene 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Thiograppe einen Rest der folgenden Formeln bedeutet:

N—N

II II

■SJ\ Ji

N

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-l-äthoxycarbo-nyloxy)-äthylester (syn-Isomer), sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze.

7-[2-(2-ïmino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester (syn-Isomer), 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxyme-thylester (syn-Isomer) und

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-y])-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure-pivaloyloxymethylester (syn-Isomer),

629 813

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(2-äthoxycarbonylmethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-65 cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(2-methoxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 60 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[2-(2-hydroxyäthyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-55 acetamido]-3-(4-carboxymethylthiazol-2-yl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-l,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-50 cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazoIin-4-yI)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 45 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(3,4-dimethyl-l,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-40 (l,2,3-triazol-4-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(2-carboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-35 4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 3° 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[2-(2-hydroxyäthylthio-l,3,4-thiadiazol-5-yl]-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yI)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyI-3-cephem-4-20 carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[2-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl]-thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-25 (2-hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 15 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-10 (l-carbamoylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7-[2-(2-Imino-4-thiazoIin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[l-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-5 cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[l-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y Acetoxy, Carbamoyloxy, in 1-Stellung substituiertes 1H-Tetrazol-5-ylthio, in 2-Stellung substituiertes 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio, in 3- und 4-Stellung disubstituiertes l,2,4-Triazol-5-ylthio oder in 4-Stellung substituiertes Thiazol-2-ylthio bedeutet, wobei die Substituenten Methyl, Carboxymethyl, Hydroxy-methyl, Hydroxyäthyl, Carbamoylmethyl oder 2-N,N-Dime-thylaminoäthyl sind und die beiden in 3- und 4-Stellung der

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y Acetoxy, Carbamoyloxy, in 3-Stellung substituiertes l,2,4-Thiadiazol-5-ylthio, in 2-Stellung substituiertes 1,3,4-Oxadiazol-5-ylthio, in 1-Stellung substituiertes ImidazoI-2-yI-thio, in 1-Stellung substituiertes lH-Tetrazol-5-ylthio, in 2-Stellung substituiertes l,3,4-Thiadiazol-5-ylthio, in 3- und 4-Stellung disubstituiertes l,2,4-Triazol-5-ylthio oder in 4-Stel-lung substituiertes Thiazol-2-ylthio ist, wobei der Substituent Methyl, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Carbamoylmethyl, 2-N,N-Dimethylaminoäthyl, Methoxymethyl oder Äthoxycarbonylmethyl ist und die beiden in 3- und 4-Stel-lung der l,2,4-Triazol-5-ylthiogruppe vorhandenen Substituenten die gleichen oder verschiedene Substituenten sind.

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester ein Alkoxymethylester, ein Alkoxyäthylester, ein Alkylthiomethylester, ein Alkylcarbonyloxymethylester oder ein Alkoxycarbonyloxyalkylester ist.

10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der Methoxyäthylester, Äthoxymethylester, Iso-propoxymethylester, a-Methoxyäthylester, a-Äthoxyäthyl-ester, Äthylthiomethylester, Isopropylthiomethylester, Piva-loyloxymethylester, a-Acetoxybutylester oder l-(Äthoxycar-bonyloxy)-äthylester ist.

11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der Pivaloyloxymethylester oder l-(Äthoxycar-bonyloxy)-äthylester ist und Y Carbamoyloxy oder einen Rest der Formel:

n n n n

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt: 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 7-[-2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-

(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren der Formel I oder ihre Salze oder reaktionsfähige Derivate durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel:

HO-R10

(VI)

in welcher R10 einen Esterrest darstellt, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat derselben in entsprechende Ester überführt.