HU182053B - Process for producing new syn-7-square bracket-2-bracket-imino-4-thiazolin-4-yl-bracket closed-2-hydroxy-imino-acetamido-square bracket closed-3-bracket-occasionally substituted-bracket closed-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás új szin-7-[2-(2-imino-4tiazolin-4-il)-2-hidroxíimino-acetamido] -3-(adott esetben helyettesített) metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására.

Az új (1) általános képletü szin-konfigurációjú vegyületeket - ahol

Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, karbamoiloxi-, piridinium- vagy adott esetben helyettesített tetrazolUtio-, tiadiazolitio, triazoliltio-, oxadiazoiiltio-, diazoliltio- vagy tiazoliltiocsoport - úgy állítjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletü szin-izomert - ahol

Y jelentése a fent megadott, míg W klóratomot vagy brómatomot jelent - vagy e vegyület valamelyik sóját vagy észterét tiokarbamiddal reagáltatjuk, vagy

b) valamely (III) általános képletü szin-izomert - ahol M jelentése reakcióképes aciloxicsoport, előnyösen 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoiloxícsoport — vagy e vegyület valamelyik sóját vagy észterét vízzel vagy egy Y—H általános képletü aminvegyülettel — ahol Y jelentése a fent megadott - vagy ez utóbbi vegyület valamelyik sójával reagáltatjuk, vagy

c) valamely (IV) általános képletü 7-amino-cef-3-em4-karbonsav-származékot - ahol Y jelentése a fent megadott — vagy e vegyület valamelyik sóját vagy észterét egy (V) általános képletü szin-izomer karbonsavból — ahol R⁸ és R⁹ hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelentenek — leszármaztatható acúezőszerrel reagáltatunk és kívánt esetben egy, az a) - c) eljárások valamelyikével kapott (I) általános képletü szabad savat ismert módon egy megfelelő gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy észterré alakítunk vagy egy kapott sóból vagy észterből a szabad savat ismert módon felszabadítjuk.

Az (I) általános képletü vegyületek kiváló antibakteriális hatásúak. Észtereik az alkil-karboniloxi-alkil metil- vagy alkoxi-karboniloxi-alkilészterek.

-11Β2 053

A találmány tárgya eljárás uj szin-7- (2-/2-imino-4-tiazolin-4-ll/-2-hidroxiimino-acetamidcíJ -3-/adott esetben helyette-, sitett/ raetiI-cef-3~em-4-karbonsav-származékok, valamint gyógyászati lag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amely vegyületek értékes antimikróbás hatásúak, miáltal ember és állatok, különösen háziasított szárnyasok megbetegedéseinek ' kezelésere, különösen pedig Gram-pozitiv és Gram-negativ baktériumok által az említett állatokon okozott fertőzéses megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére hasznosíthatok. A találmány szerinti eljárással előállított uj vegyületek közül a szabad savak az I általános képlettel - ahol

I .jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, karbamoiloxi-, kvaterner ammónium- vagy adott esetben helyettesített tetrazoliltio-, tiadiazoliltio-, triazoliltio-, oxadiazoliltio-, diazoliltio- vagy tiazoliltiocsoport, és a heterociklusos csoportok egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, amino-, /1-4 szénatomos/alkoxi-karbonil-amino-, mono- vagy di/1 - 4 szénatomos/alkil-amino-karbonil-ami.no-, . karboxi-/l - 4 szénatomos/alkil-, /1-4 szénatomos/-alkoxi-karbonil-/l - 4 szénatomos/ alkil-, karbamoil-/l - 4 szénatomos/alkil-, /1-4 szénatomos/alkiltio-/!- 4 szénatomos/alkil-, /1-4 szénatomos/alkoxi-/l - 4 szénatomos/alkil-, karboxi-/l - 4 szénatomos/alkiltio-, hidroxi-/l-4 szénatomos/alkiltio-, guaníl-/l - 4 szénatomos/alkil-, hidroxi-/! - 4 szénatomos/alkil-, mono- vagy di/1 - 4 szénatomos/alkil-amino-/l - 4 szénatomos/alkil-, szulfo-/l - 4 szénatomos/alkiltio-, /2-5 szénatomos/alkanoiloxi-/l - 4 szénatomos/alkil-, /2-5 szénatomos/alkanoiloxi-amino—/1 - 4 szénatomos/alkil-, amino-/l - 4 szénatomos/alkil-, hidroxi-/1 - 4 szénatomos/-alkil-amino-, mono- vagy di/1-4 szénatoraos/-alkilamino-/l - 4 szénatomos/a 1ki1-aminő-,monovagy di/1 - 4 szénatomos/alkil-amino-karbonil-/l - 4 szénatomos/alkil- vagy karbamoilesöpörttál lehetnek helyettesítve - jellemezhetők.

Napjainkban számos széles antimikróbás spektrumú félszintetikus cef-3-em-4-karbonsav-származék van kereskedelmi forgalomban, illetve számos ilyen származékot alkalmaznak a klinikai gyakorlatban különböző fertőzéses megbetegedések kezelésére. Ismeretessé vált ugyanakkor az is a szakirodalomból, hogy ezek a vegyületek a gyakorlatban nem váltak be bármely patogén baktérium elleni kezelésre, elsősorban a klinikai gyakorlatban, így például ismertté vált, hogy az Escherichia coli bizonyos törzsei, bizonyos Citobacter-baktériumpk, továbbá a Proteus, Enterobacter, Serratia és Pseudomonas genushoz tartozó indol-pozitiv patogén baktériumok nagy többsége cef-3-em-4-karbonsav-származékokkal szemben rezisztenssé vált /lásd Warren E. Wick Cephalosjoorins and Penicillins cimü szakcikkét a Flynn,

E.H. szerkesztésében és az Academic Press amerikai egyesült államokbeli kiadó gondozásában 1972-ben megjelent '‘Chemistry and Biology ciraü könyv 11. fejezetében/. Ezért széles körű kutatás folyik az ezekkel a patogén kórokozókkal szemben klinikailag hatásos uj cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására.

Azt találtuk, hogy az uj I általános képletü cef-3-em-4-karbonsav-származékok - ahol Y jelentése a korábban megadott-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik igen hatásosak nagyszámú baktérium, igy Gram-pozitiv és Gram-negativ baktériumok növekedésének gátlásában.

Közelebbről, az I általános képletü vegyületek, illetve

-2182.053 sóik és észtereik antimikróbás hatásának kedvező jellemzői az alábbiak: a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy előnyös csoportja nemcsak hogy megfelelően hatásos Gram-pozitiv baktériumok, igy többek között a Staphylococcus aureus ellen, hanem ugyanakkor hatásos Gram-negativ baktériumok széles köre, igy többek között az Excherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgáris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Citrobacter freundii, Enterobactercloacae és Serratia marcescens ellen. Ezek az igen kedvező jellemzők még jobban kidomborodnak, ha figyelembe vesszük, hogy e vegyületek hatásosak a felsorolt baktériumok olyan mutánsai ellen is* amelyek ^/'-laktamáz /vagy más néven cefalosporináz/ termelők.

Miként említettük, az I általános képletben Y hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, karbamoilcsoporüot, kvaterner ammóniumcsoportot vagy nitrogéntartalmú heterociklusos tiocsoportot jelent.

Y kvaterner ammóniumcsoportként jelenthet például XII általános képletü piridiniumcsoportot - ahol Z jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport /például metilcsoport/, karbamoilesöpört, karboxilcsoport, szulfocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport /például metoxicsoport/-, így többek között piridinium-, karbaraoilcsoporttal helyettesített piridinium- /például J-karbamoil-piridiniura- vagy 4-karbamoil-niridinium-, szulfocsoporttal helyettesített piridinium- /például 4-szulfo-piridinium-/, alkilezett piridinium- /például 4-metil-piridinium- vagy 3-metil-piridinium-/ vagy karboxi-piridiniun*· csoportot /például 3-karboxi-piridiniura- vagy 4-karboXi-piridiniumcsoportot/. Y jelentésében a kvaterner ammóniumcsoport lehet továbbá például kinolinium-, pikolinium- vagy lutidiniumcsoport. A kvaterner ammóniumcsoportok előnyös csoportjának bizonyult az adott esetben a 4-helyzetben karbamoilcsoporttal helyettesített piridiniumcsoport. Ha az I általános képletü vegyület kvaterner ammóniumcsoportot tartalmaz, akkor az I általános képletü vegyületek betain-szerkezetüek lehetnek, azaz például az Ic általános képlettel - ahol Z jelentése a fenti jellemezhetők.

Az Y szimbólummal jelölt nitrogéntartalmú heterociklusos tiocsoportok legfontosabb osztályait a XII - XX általános képletekkel jelölhetjük, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy egy -/CH2/nP képletü csoport, az utóbbi csoportban pedig n értéke 1, 2 vagy 3 és P jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1 -Λ szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, -COOBH általános képletü /ahol R⁴ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatonlos alkilcsoportot jelent/, -CONR^R⁶ általános képletü /ahol R^ és R⁶ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek/ vagy -NR^R® általános képletü csoport /ahol R^ és R^b az itt megadott jelentésűek/, továbbá R és R jelentése hidrogénatom vagy amino-, karbamoil··, -NH-COOR? általános képletü /ahol R? 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot jelent/, -S-/CH2/_nQ általános képletü /ahol n értéke 1, 2 vagy 3 és Q karboxil-, hidroxil- vagy szulfocsoportot vagy hidrogénatomot jelent/ vagy -/CH₂/_nP ál-3132.053 talános képletű csoport /ahol n és P jelentése az itt megadott/.

Az I általános képletű vegyületek közül legfontosabbak azok a vegyületek, amelyekben Y hidrogénatomot, karbamoiloxicsoportot vagy a XIII - XX általános képletű nitrogéntartalmú heterociklusos tiocsoportok valamelyikét jelenti.

Y jelentése leginkább előnyösen karbamoiloxi-, 3-helyettesitett-1.2,4-tiadiazol-5-il~tio-, 2-helyettesitett-l,3,4-oxadiazol-5-il-cio-, 1 helyettesitett-2-imidazol-2-il-tio-, 1-helyettesitett-ÍH-tetrazol-5-il-tio-, 2-helyettesitett-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio-, 5,4-diszubsztituált-l,2,4-triazol-5-il-tio- vagy 4-helyettesitett-tiazol-2-il-tiocsoport, ahol a helyettesítő metil-, karboxi-metil-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, karbamoil-metil-, 2-/N,N-di-metil-amino/-etil-, metoxi-metil- vagy etoxi-karbonil-metilcsoport lehet, illetve a 3,4diszubsztituált-l,2,4-triazol-5-il-tiocsoport két helyettesitője azonos vagy egymástól eltérő jelentésű lehet.

Baktériumok irtására az I általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk szabad formában,· vagyis kettős ionkent, vagy más formában, igy gyógyászatilag elfogadható sók, azaz például gyógyászatilag elfogadható kationokkal, például nátrium- vagy káliumionnal alkotott sók; bázikus aminosavakkal, például argininnel, ornitinnel? lizinnel va^y hisztidinnel alkotott sók; polihidroxi-alkil-aminokkal, például N-metil-glükaminnal, diétán ol -aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz-/hidroxi-metil/-aminőmétánnal alkotott sók; szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval alkotott sók; és szerves savakkal, például oxálsavval, fumársavval vagy borkősavval alkotott sók formájában. Az I általános képletű vegyületek vagy sóik felhasználhatók biológiailag hatásos észterszármazékok formájában is, amely észterszármazékok növelik e vegyületeknek a vérben mérhető koncentrációját és hatásuk tartósságát. Az I általános képletű vegyületek 4-helyzetü karboxilcsoport; jához kapcsolódható észterképző csoportokra példaképpen megemlíthetjük az /1 - 4 szénatomos/alkoxi-metil-, /1-4 szénatomos/alkoxi-etil-, /1-4 szénatomos/-alkil-tiometil-, /1 -4 s z énatomos/a lkil-karboniloxi-metil- vagy az /L - 4 szénatomos/ /alkoxi-karboniloxi-/l - 4 szénatomos/alkilesöpörtokát /az utóbbiak közül például az /1 - 4 szénatomos/alkoxi-karboniloxi-metilcsoportokát/.

Közelebbről, észterképző csoportként megemlíthetjük a metoxi-etil-, etoxi-metil-, izopropoxi-metil-, c/.-metoxi-etil-,

-etoxi-etil-, etiltio-metil-, izopropiltio-metil-, pivaloiloxi-metil·¹-, o/-acetoxi-butil- és az l-/etoxi-karboniloxi/-etilcsoportot.

Az I általános képletű vegyületek az A reakcióvázlatban ábrázolt módon /ahol Ceph jelentése ΣΧΙ általános képletű csoport, illetve az utóbbi csoportban Y jelentése a korábban megadott/ kétféle tautomer forma alakjában fordulhatnak elő.

E vegyülettipus különböző' előfordulási formáit számos sz szakember tanulmányozta, és a szakirodalomban számos utalás található a tiazolin-formára £lásd például: Kruger, C.J. és Gafner, G.: Acta Cryst., B 27, 326 /1971/· továbbá Vandenbelt

J.M. és Doub, L.: J. Am. Chem. Soc., 66, 1633 /1944//, de a tiazol-formára is /lásd például: WerbéT, L.M.: Chem. and Ind., 1966, 1634/.

Különböző vizsgálatokban megállapotottuk azonban, hogy az I általános képletű vegyületek feltételezhetően túlnyomórészt tiazolin-formában fordulnak elő a XXII képletben - ahol Ceph

-4182.053 jelentése a korábban megadott - ábrázolt hidrogénhid-kötés következtében. Ki kell azonban hangulyoznunk, hogy - miként bármelyik ilyen tipusu egyensúlyi viszony esetében - az A reakcióvázlatban ábrázolt egyensúlyi állapot hajlamos bármelyik irányba eltolódni azon változó körülményekre válaszként, amelyekbe az I általános képletü vegyületek kerülnek, azaz például a pH és az alkalmazott oldószer polaritásának, a hőmérsékletnek, a szubsztituensek tipusának vagy más körülménynek a változására, így az I általános képletü vegyületek értelemszerűen elnevezhatők e két alternatív formának megfelelő nomenklatúrák bármelyike szerint. A leírásban és az igénypont sorozatban mi a tiazolin-forma szerint nevezzük meg az I általános képletü vegyületeket, ez azonban nem jelenti azt, hogy a tiazol-formáju I általános képletü vegyületeket nem tekintjük a találmány oltalmi körébe tartozóknak.

Miként korábban már említettük, az I általános képletü vegyületek hatásosak Gram-pozitiv és Gram-negativ baktériumok ellen egyaránt. Az ismert cef-3-em-4-karbonsav bázisú gyógyszerekhez hasonlóan biztonságosan adhatók be az élő szervezetbe hagyományos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és/vagy segédanyagokkal alkotott porkészitraények, oldatok, szuszpenziók, kenőcsök és más gyógyászati készítmények formájában. Az említett hordozóanyagokhoz, illetve segédanyagokhoz tartozik például a viz, az injektálásra alkalmas készítmények vagy oldatok készítéséhez használt fiziológiás konyhasóoldat, illetve a poralaku készítményekhez használt keményítő és laktóz. Ezek közül a fiziológiás konyhasóoldatot tartjuk a leginkább előnyösnek.

Például az I általános képletü vegyületek /illetve gyógyágyászatilag elfogadható sóik vagy észtereik/ biztonságos gyógyszerként felhasználhatók baktériumok okozta fertőzéses megbetegedések, igy többek között gennyes fertőzések, a légzőszervrendszer fertőzései_; az epevezeték fertőzéses megbetegedései, bélrendszeri fertőzések, húgyvezeték! fertőzések és nőgyógyászati-szülészeti fertőzések megelőzésére és kezelésére. A kezelhető élőlények közé tartozik az ember, valamint olyan mélegvérü állatok, mint például a patkány, eger, kutya vagy a ló.·

A fenti megbetegedések, illetve például a húgyvezeték! fertőzések kezelésére az I általános képletü vegyületek, illetve sóik és észtereik közül például az alább felsorolt vegyületeket hasznosíthatjuk, előnyösen intramuszkulárisan vagy intravénásán napi mintegy 1-20 mg/testsulykg dózisban beadva felnőttek esetében, a napi dózist 3 - 4 részre osztva.

7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetoamidg7-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

7-/£-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-Zl-metil-tetrazol-5-i 17-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsú5 /szin-izomer/,

7-/S-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-/2-N,N-dimetil-amino-etil/-tetrazol-5-iI7-tiometil-cef-3-ém-4-karbonsav /szin-izomer/,

7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/ -2-hidroxiimino-acetamidQ7-3-Tl-/3-N,N-dimetil-amino-propil/-tetrazol-5-i| -tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

182.053

7-Z2-/2’~itnino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidoJ-3-/l-

-karbamoll meti1-tetrazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-náfcriuTíSÓ /szin-izomer/,

7~£2-/2--imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7 -3-{Y-/2-hidroxi-etil/-tetrazol-5~il] -tionét il-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

7- (S--/2-Íraino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidq7-3- 1 -/1,3,4-tiadiazol-2-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-náttiumsó /szin-izomer/,

7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-/2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szín-izomer/,

7-£2-72-imino-4-tiazolin-4—il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-/2-/2-N,N-dimetil-amino-etil/-l ,3,4-tiadiazol-5-i l^Z-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav /szin-izomer/,

7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-/2-hidroximetil-1,3,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidq7-3-/2-N,N-dimetil-karbamoil-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-eef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

7v/2—/2—ímino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-/2-/2-hidroxi-etiltio-l,3,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

7-/2-/2-imino-4-tiaz.olin-4-i l/-2-hidroxiimino-acetamid27 -3-/2-karboximetil-1,3,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó /szin-izomer/,

7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamid o/ -3-/3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav /szin-izomer/,

7-Z2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-/1.2,3-triazol-4-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido/-3-/4-metil-l,2,4-triazol-3-iV-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szín-izomer/,

7-Z2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-/3-/3,4-dime ti 1-1,2 ^-triazol-S-iV-t iomet il-ce€-3-em-4-Karbonsav-nátriumsó /szín-izomer/,

7-/2“/2-imino-4-tiazolin-^íl--il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-/3-hidroximeti1-4-metil-l,2,4-triazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

7-/^-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-/2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-/4-karboxime t i1-t iaz o1-2-il/-t iomet il-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó /szin-izomer/,

7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamid67-3-/2-metoximeti1-1,3,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

7-./2-/2-imino-4-tlazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7 -3-/2-/2-hidroxi-etil/-l,3,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

-6182.053

7-/2-/2-imino-4-tiazolin-^íi--il/-2-hidroxiimino-acetamidő7-3-/2-et oxi karbon! Imeti 1-1,3,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-cef->-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/,

Baktériuméileni hatásukra tekintettel a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók fertőtlenítőként baktériumok /igy többek között a fentiekben, illetve az alábbiakban felsorolt baktériumok/ eltávolítására sebészeti eszközökből vagy kórtermekből. '

E célra például a sebészeti eszközöket két napon át olyan vizes oldatban tarthatjuk, amely milliliterenként bármely találmány szerinti vegyületből 1000 /ug-ot tartalmaz.

Ami a baktériumelleni aktivitás intenzitását illeti, az I általános képletü vegyületek és sóik hatásosabbak, mint az I általános képletü vegyületek észterei önmagukban. Az észterek azonban például a kezelt élőlény szöveteiben hidrolizálódnak , és igy a megfelelő szabad savvá vagy ennek sójává alakulnak.

Az I általános képletü vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikat és észtereiket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

így például az I általános képletü vegyületek, valamint sóik és észtereik a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely II általános képletü vegyületet - ahol Y jelentése a korábban megadott -vagy valamelyik sóját vagy észterét tiokarbamáttal reagáltatjuk.

A II általános képletü vegyületek sói közé tartoznak a bázikus funkciós csoporttal alkotott savaddiciós sók./például hidroklorid, szulfát vagy nitrát/, illetve a savas funkciós csoporttal alkotott sók /például a nátrium-, kálium-, piridinium- vagy trietilaminsó/.

A II általános képletü vegyületek észterezőcsopörtjai azonosak az I általános képletü vegyületek korábban már említett észterezőcsoportjaival.

Egy mól II általános képletü vegyületre vagy sójára vagy észterére vonatkoztatva a reagáltatáshoz 1,0 - 5,0 mól tiokarbamidot használunk. A reagáltatást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy valamely II általános képletü vegyületet vagy sóját vagy észterét tiokarbamiddal 0 C es 80 °C közötti hőmérsékleten összekeverünk. A reagáltatást előnyösen oldószerben végezzük. Oldószerként célszerűen olyan oldószert használunk,amely a reakciót nem befolyásolja. Előnyösen egy poláris aprotikus oldószert, például dimetil-formamidot, dimeti 1-acetamidot, dimeti 1-szulf oxidot, acetonitrilt vagy hexameti1-foszforsavamidot vagy ezek elegyeit használjuk. A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagtól, reakcióhőmérséklettől, oldószertől és más reakcióparaméterektől függően változhat, rendszerint azonban 0,5 óra és 3 nap közötti hosszúságú

Az I általános képletü vegyületek, illetve sóik és észtereik előállíthatok továbbá a találmány értelmében nukleofil helyettesítéses reakcióban is. Ha az I általános képletben Y jelentése hidroxil-, kvaterner atnmónium- vagy nitrogéntartalmú heterociklusos tiocsoport, akkor ezek a vegyületek úgy állithdtók elő, hogy valamely III általános képletü vegyületet - ahol M jelentése aciloxicsoport - vagy ennek valamelyik sóját vagy észterét vizzel vagy pedig a kvaterner ammóniumcsoportnak vagy a nitrogéntartalma heterociklusos tiocsoportnak megfelelő aminnal reagáltatjuk.

-7182.053

A III általános képletű vegyületek sói és észterei azonosak az I általános képletű vegyületekéivel.

A III általános képletű vegyületekben az M jelzésű aciloxicsoport lehet például acetiloxi-, 3-oxo-butiriloxi-, 3-karboxi-propioniloxi-, 2-karboxi-benzoiloxi-, mandeliloxi-, 2-/N-etoxikarbonil-karbamoll/-benzoiloxi-, 2-/N-etoxikarbonil-szulfamoil/-benziloxi- vagy 2-karboxi-3-/vagy 6-/-nitro-benzoiloxicsoport. Ez a transzformációs reakció - amely kizárólag a cefem-mag J-helyzetében mehet végbe - a 3-aciloxicsoport nukleofil szubsztituciós reakciója, és tulajdonképpen önmagában véve azonos a számos korábban publikált szakirodalmi közleményben, illetve szabadalomban /lásd például a Flynn, E.H. szerkesztésében és az Academic Etess amarikai egyesült államokbeli kiadó gondozásában 1972-ben megjelent Cephalosporins and Penicillins” cimü könyv 4. fejezete 5· részének 151. oldalán vagy a 17936/ /1964, 26972/1964 és 11238/1968 számú japán közrebocsátási iratokban/ ismertetett nukleofil szubsztituciós reakcióval. így a III általános képletű vegyületek átalakítása például az itt említett szakirodalmi publikációkban ismertetett módszerek valamelyikével, illetve ezekhez hasonló módszerekkel hajtható végre. ,

A III általános képletű vegyületek, illetve sóik vagy észtereik és a viz közötti reakció tulajdonképpen nem más, mint hidrolízis. A hidrolizises reakciót rendszerint -20 °G és 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciósebesség nő, ha a reakcióelegyben egy szervetlen bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid van jelen. A reakció rendszerint 48 órán belül teljes.

A III általános képletű vegyületek, illetve sóik és az aminok közötti reagáltatáshoz aminként használhatunk kvaterner ammóniumcsoportnak megfelelő aminokat. így például használhatunk XXIII altalános képletű piridin-származékokat. amelyekben Z jelentése a korábban megadott. Egy mól III általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva 1,0 - 10 mól aminvegyületet használunk. A reagáltatást rendszerint 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen egy szerves vagy szervetlen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például vizet, deutérium-oxidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dioxánt, acetont, metanolt, etanolt, dimeti1-szulfoxidot, acetonitrilt, vagy tetrahidrofuránt, vagy ezek elegyeit használhatjuk. A reakció rendszerint 48 órán belül teljes.

A III általános képletű vegyületeket, illetve sóikat reagáltathatjuk továbbá a nitrogéntartalmú heterociklusos tiocsoportnak megfelelő tiolok valamelyikével. Ilyen tiolként HS-Het általános képletű tiolvegyületeket - ahol Hét jelentése a korábban megadott - használhatunk. A nitrogéntartalmú heterociklusos tiolt használhatjuk ugyan szabad tiol formájában, előnyösen azonban valamilyen sója például alkálifémsója /igy például nátrium- vagy káliumsója/ formájában hasznosítjuk. Egy mól III általános kepletü vegyületre vagy sójára vonatkoztatva 1,0-5,0 mól nitrogéntartalmú heterociklusos tiolt használunk. A reagáltatást előnyösen valamilyen oldószer jelenlétében hajtjuk veg^re* Oldószerként e célra például vizet, deutérium-oxidot vagy valamilyen, vízzel készségesen elegyedő és a kiindulási vegyületekkel reakcióba nem lépő szerves oldószert, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dioxánt, acetont, etanolt,acetonitrilt, dimeti1-szulfoxidot vagy tetrahidrofuránt használhatunk. Bár a reakcióhőmérséklet és -idő többek között a kiindu-8182.053

-

lási vegyületek és az alkalmazott oldószer minőségétől függ, a reagáltatást rendszerint 0 °C és 100 °G közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakcióidő néhány perc és néhány nap között változik. A reagáltatást közel semleges közegben, azaz 2 és 8 közötti pH-értéken, illetve előnyösen 5 és 8 közötti pH-értéken hajtjuk végre. A reagáltatást adott esetben még könnyebb lefolyásúvá tehetjük, ha a reakcióelegyhez egy, felületaktív tulajdonságú kvaterner ammóniumsót, például trimetil-benzil-ammónium-bromidot, trieti l-benzil-ammóniumr-bromidot, trietil-benzil-ammónium-bromidot vagy trieti1-benzil-ammónium-hidroxidot adunk. Ugyanakkor különösen előnyös eredményeket kapunk, ha a reagáltatást közömbös gáz, például nitrogéngáz atmoszférában hajtjuk vé^re, mert ezáltal megelőzzük a légköri oxidáció bekövetkezéset. A találmány szerinti vegyületek előállithatók továbbá a találmány értelmében egy másik jól ismert módszerrel, éspedig acilezéssel. Ennek során úgy járunk el, hogy valamely IV általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése a korábban megadottvagy valamelyik sóját vagy észterét valamely V általános képletü szín-izomer karbonsavból 8 9 - ahol R és R7 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport - leszármaztatható acilezőszerrel reagáltatjuk. A IV általános képletű vegyületek sóinak és észtereinek típusai azonosak a II általános képletű vegyületek sóinak és észtereinek típusával. Az 8 R jelentésében szereplő védőcsoport bármely könnyen lehasitható, a peptidkémiában szokásosan hasznosított védőcsoport lehet. Q így például R jelenthet formil-, /1-4 szénatomos/alkil-karbonil- /például acetil- vagy propionil-/, helyettesített /1-4 szénatomos/alkil-karbonil- /például klór-acetil-/, /1-4 szénatomos/alkoxi-karbonil- /például terc-butoxi-karbonil-/, /1-4 szénatomos/alkoxi-/l - 4 szénatomos/alkil-karbonil- /például metoxi-acetil- vagy metoxi-propionil-/, helyettesített /1-4 szénatomos/alkoxi-karbonil- /például triklór-etoxi-karbonil-/ vagy aralkilrészében 7-10 szénatomot tartalmazó és adott esetben helyettesített aralkoxi-karbonilcsoportot /például benziloxi-karbonil- vagy 4-nitro-benziioxi-karbonilcsoportot/, illetve hidrogénatomot. Az R9 védőcsoport szerves vegyész számára jól ismert, enyhe körülmények között könnyen lehasitható védőcsoport lehet. Ilyen csoportként megemlíthetjük az acil- /például formil-, acetil-, klór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoil-, benzoil-formil-, 4-nitro-benzoil-, etoxi-karbonil-, , '.'-triklór-etoxi-karbonil-, ('‘--tri- bróm-etoxi-karbonil- vagy 4-nitro-fenoxi-karbonil-/, helyettesített alkil- /például tetrahidro-tiofuranil-, metoxi-tetrahidropiranil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-etil-metil-/ és a szililcsoportokat /például a triraetil-szilil- vagy a dimetil-terc-buti1-szililcsoportot/. E reagáltatáshoz az V általános képletű vegyületeket használhatjuk szabad savként, valamilyen sójuk formájában vagy pedig egy reakcióképes származékukká átalakítva a IV általános képletű vegyületek, illetve ezek sói és észterei 7-helyzetü aminocsoportjának acilezésére. így tehát a reagáltatáshoz felhasználható egy V általános képletű szabad sav, egy V általános képletű szabad sav valamelyik alkálifém- vagy alkáliföldfémsója /például nátrium-, kálium- vagy kalciumsója/, valamely

-9182.053

V általános képletü szabad sav egy szerves aminnal alkotott sója /például trimeti1-aminnal vagy piridinnel alkotott sója/ vagy valamely V általános képletü szabad sav valamelyik reakcióképes származéka, például egy megfelelő savhalogenid /azaz például a savklorid vagy savbromid/, savanhidrid, vegyes savashidrid, reakcióképes észter vagy reakcióképes amid. Reakcióképes észterszármazékra példaképpen megemlíthetjük a megfelelő 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil-, N-hidroxi-szukcinimido- és N-hidroxi-ftálimidoésztereket. A vegyes savanhidridekre példaképpen megemlíthetjük a szénsav-monoészterekkel /például a szénsav-monometilészterrel vagy szénsav-monoizobutilészterrel/ és az 1 - 5 szénatomot tartalmazó alkánsavakkal - amelyek adott esetben halogénatommal helyettesítve lehetnek — /például a trimetil-ecetsavval vagy triklór-ecetsavval/ alkotott vegyes anhidrideket. Amennyiben az V általános képletü vegyületeket szabad savként vagy só formájában hasznosít jukkákkor egy alkalmas kondenzálószert használunk a reagáltatáshoz. Az e célra alkalmazható kondenzálószerekre példaképben megemlíthetjük az N,N*-diszubsztituált karbodiimideket /például az N,N»-diciklohexil-karbodiimidet/, az azolidokat /például az N,N’-karbonil-imidazolt vagy az N,N*-tionil-diimidazolt/, dehidratálószereket /például az N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint, foszfor-oxikloridot és az alkoxi-acetiléneket/ és a

2-halogén-piridiniumsókat /például a 2-klór-piridinium-metil-jodidot vagy a 2-fluor-piridinium-metil-jodidot/. Ha egy ilyen kondenzálószert hasznosíthatunk, akkor feltételezhetően a reakció során először az V általános képletü vegyület. a kondenzálószerrel egy reakcióképes származékot képez, majd ez az utóbbi származék reagál tovább.

A IV általános képletü vegyületek, illetve sóik vagy észtereik fentiekben ismertetett acilezési reakciója önmagukban ismert körülmények között könnyen végbemegy. Például a reagáltatás végezhető a 2 461 478 számú német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási iratban ismertetett körülményekkel analóg körülmények között. A reagáltatást rendszerint valamilyen közömbös oldószerben hajtjuk végre. Ilyen oldószerre példaképpen említhetünk halogénezett szénhidrogéneket /például kloroformot vagy metilén-kloridot/, étereket /például tetrahidrofuránt vagy dioxánt/, dimeti1-formamidot, dimetil-acetamidot, acetont, vizet vagy ezek elegyeit. Egy mól IV általános képletü vegyületre vagy sójára vagy észterére vonatkoztatva a korábban említett acilezőszerekből rendszerint mintegy 1-5 mólnyi, előnyösen 1 - 2 mólnyi mennyiséget használunk. A reagáltatást rendszerint -50 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.A reakcióidő 1 és 10 óra, előnyösen 1 és 3 óra között változik. Az acilezési reakciót követően.kívánt esetben az R⁸ és/vagy R^ védőcsoportokat eltávolítjuk. Az R és/vagy R⁷ védőcsoportok eltávolítását általában önmagában ismert módon hajtjuk végre £pél. dául az 52083/1975 számú japán közrebocsátási iratban vagy a Pure and Applied Chemistry, 7,335 /1963/ szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel vagy ezekkel analóg módszerekkel .

így például az R⁸ helyén álló terc-butoxi-karbonilcsoportot egy sav /például hidrogén-klorid vagy kénsav/ vizes oldaQ tával végzett kezelés utján, mig az R helyénálló monóklór-acetilcsoportot tiokarbamiddal végzett kezelés utján távolitjuk el. Ha R^ formil-'vagy trifíuor-acetilcsoportot jelent,

-10182.053 akkor ezek kálium-hidrogén-karbonáttal viz ég metanol elegyében A végzett kezelés utján, mig ha R tetrahidropiranilcsoportot jelent, akkor ez a csoport hig sósavoldattal végzett kezelés utján távolítható el. A védőcsoportok eltávolítása önmagában ismert körülmények között hajtható végre.

Ha az I általános képletü végterméket szabad sav formájában állítjuk elő, akkor kívánt esetben önmagában ismert módon agy, gyógyászatilag elfogadható sójává alakíthatjuk.

Ha az I általános képletü végtermék sója formájában képződik, akkor ez a só a szabad savvá vagy pedig bármely más sóvá átalakítható önmagában ismert módon.

Ha az I általános képletü végtermék szabad savként vagy pedig a 4-helyzetü karboxi1csöpörtnak megfelelő sóként képződik, akkor kívánt esetben olyan észterekké észterezhető hagyományos módon, amelyek típusait a korábbiakban már részleteztük. Közelebbről az I általános képletü vegyületek észterei például úgy állíthatók elő, hogy valamely I általános képletü vegyületet vagy sóját vagy reakcióképes származékát valamely VI általános vegyülettel - ahol R-jelentése észtermaradék - vagy ez utóbbi vegyület egy reakcióképes származékával reagáltatjuk.

Az I általános képletü vegyületek sóinak típusai azonosak a II általános'képletü vegyület sóiével, az I általános képletü vegyület reakcióképes származékainak típusai pedig azonosak az V általános képletü vegyületek reakciókepes származékainak típusaival. A VI általános képletü vegyületek reakcióképes szárló’ · mazékai közé tartoznak a Hal-R általános képletü vegyületek 10’ /Vla általános képletü vegyületek/, amelyekben R jelentése /1-4 szénatomos/alkoxi-metil-, /1-4 szénatomos/alkoxi-etili /1-4 szénatomos/alkiltio-metil-, /1 7 4 szénatomos/alkil-karboniloxi-metil- vagy /1 - 4 szénatomos7alkoxi-karboniloxi-/l-4 szénatomos/alkilesöpört, mig Hal jelentése halogénatom. Az R¹^* jelentésében említett csoportokra korábban már soroltunk fel példákat.

A Hal szimbólum jelentése tehát klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, előnyösen jód- vagy brómatom.

így tehát a Vla általános képletü vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a metoximetil-kloridot, metiltíometil-kloridot, klórmeti1-acetátot, brómmetil-acetátot, brómmetil-pivalátot, jódmetil-pivalátót vagy a jódmeti1-etoxikarbonátot.

Ha a kiindulási I általános I általános képletü vegyületet az észterezési reakcióban szabad savként hasznosítjuk, akkor · előnyösen a reagáltatást egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázisokra példaképpen említhetünk szervetlen bázisokat /például a nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, litium-karbonátot, nátrium-karbonátot, vagy a kálium-karbonátot/ és szerves bázisokat /igy például a diciklohexil-smint, morfolint, N-etil-anilint, N,N-dietil-anilint, N-metil-morfolint, piridint és trietil-amint/.

A reagáltatást oldószerben, például acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, N,N-dietil-acetamidban, Ν,Ν-dietil-formamidban, diklór-metánban, kloroformban, dimetil-szulfoxidban, dietiléterben, tetrahidrofuránban, acetonban, metil-etil-ketonban, vagy folyékony kéntrioxidban hajthatjuk végre. Ezen oldószerek közül előnyösnek találtuk a dimeti1-formamidot, acetont, dcetonitrilt éa a folyékony kéntrioxidot.

bi182.053 mól I általános képletü vegyületre vagy sójára vonatkoztatva rendszerint egy mólekvivalens bázist használunk. A reagáltatást előnyösen -20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuK vegre. Ha oldószerként folyékony kéntrioxidot használunk, akkor reakcióhőmérsékletként előnyösen -10 °C és -20 oc közötti hőmérsékletet választunk.

A reakcióidő a kiindulási anyagok típusától, a reakcióhőmérséklettől, az alkalmazott oldószer típusától stb. függően változhat, rendszerint azonban 10 perc és 120 óra közötti.

Miután a találmány szerinti vegyületek képződéséhez vezető bármelyik reagáltatást végrehajtottuk, a képződött terméket a reakcióelegyből önmagában ismert módon különíthetjük el.Ugyancsak önmagában ismert módon tisztíthatjuk a találmány szerinti vegyületeket. Az elkülönítési és tisztítási műveletekre példaképpen megemlíthetjük az extrahálást, pH-beállitást, koncentrálást, kristályosítást, átkristályositást és a kromatografálást.

Az I általános képletü vegyületekben, illetve sóikban és észtereikben a 7-helyzetü acetamidocsoporthoz képest a hidroxilcsoport szin-konfigurációju. Ugyanakkor vannak olyan esetek, amikor egy I általános képletü vegyület képződését az la általános képletü anti-izomer - ahol Y jelentése a korábban megadott -, illetve ennek sója vagy észtere képződése kiséri még akkor is, hacsak a megfelelő szin-konfigurációju kiindulási anyagot használtuk. Ha kiindulási anyagként a II vagy III általános képletü vegyületeket vagy sóikat vagy észtereiket tiszta szin-izomer formájában használjuk, akkor a III általános képletü vegyületek vagy sóik és viz vagy a kvaterner ammóniumcsoportnak vagy a nitrogéntartalmú heterociklusos tiocsoportnak megfelelő amin közötti reakcióban, illetve a II általános képletü vegyületek vagy sóik vagy észtereik és a tiokarbamid közötti reakcióban az I általános képletü szin-izomerre vonatkoztatva legfeljebb 10 % la általános képletü anti-izomer képződik.

Természetesen ha egy, II, III vagy IV általános képletü kiindulási vegyület szin-izomerjét a megfelelő anti-izomerrel alkotott keveréke formájában visszük reakcióba, akkor az I és az la általános képletü vegyülatek keveréke képződik termékként. Ez természetesen akkor is igaz, ha kiindulási anyagként valamely II, III vagy IV általános képletü vegyület sóját vagy észterét hasznosítjuk. Az előállitani kívánt I általános képletü szin-izomer vagy,aója vagy észtere a megfelelő la általános képletü anti-izomertől jól ismert módon, például, kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással könnyen elválasztható.

A kiindulási anyagként használt II általános képletü vegyületek, valamint sóik például a 95293/1975, 11093/1975, 5&487/1976 és az 1274/1976 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módszerekkel vagy az ezekhez a módszerekkel analóg bármely más módszerrel, illetve a B reakcióvázlat - aholW és Y jelentése a korábban megadott - szerint állíthatók előr

Először a W₂ szimbólummal jelölt brómot vagy klórt viszézük reakcióba egy diketénnel, például a VII képletü vegyülettel, éspedig a brómot vagy a klórt a diketénre vonatkoztatva ekvimoláris mennyiségben használva. Egy igy kapott VIII általános képletü vegyületet ezután valamely IX általános képletü vegyülettel vagy ennek egy sójával vagy észterével reagáltatunk önmagában ismert módon, amikor is egy X általános képletü vegyületet vagy ennek sóját vagy észterét kapjuk. A IX általános képletü vegyületek, valamint sóik és észtereik ismert módon, például a 11782/1976 számú japán vagy a 2 607 064 vagy 2619 243

-12182.053 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban ismertetett módszerek valamelyikével vagy bármely más, e módszerekkel analóg módszerrel előállíthatok. így például valamely IX általános képletü vegyület vagy sója vagy észtere úgy állítható elő, hogy egy 7-aciloxi-3-acetoximetil-cef-3-em-. -4-karbonsav vagy 7-acilamino-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav vagy ezek valamelyik sója vagy észtere 3-helyzetü helyettesitőjét a kivánt -CHgY csoporttá alakítjuk, majd a 7-acilcsoportot lehasitjuk, vagy alternatív módon egy 7-amino-J-/reakcióképes/aciloximetil-cef-3-em-4-karbonsavat /amelynek reakcióképes aciloxicsoportját a korábbiakban már ismertettük/ vagy sóját közvetlenül nukleofil szubsztituciós reakcióba visszük vizzel vagy a kvaterner ammóniumcsoportnak vagy a nitrogéntartalmú heterociklusos tiocsoportnak megfelelő aminnal.

Ezt követően egy igy kapott X általános képletü vegyületet vagy ennek valamelyik sóját vagy észterét egy nitrozálószerrel reagáltatjuk a megfelelő II általános képletü vegyület vagy sója vagy észtere előállítása céljából. Ha az X általános képletü vegyület Y helyettesitőjében bázikus csoportot hordoz /például Y jelentése l-/2,N,N-dimetil-amino-etil/-lH-tetrazol-5-il-tiocsoport/, akkor a X általános képletü vegyület sójaként használhatunk egy savaddíciós sót, például egy ásványi savval /azaz például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy foszforsavval/ vagy egy szerves savval /azaz például oxálsavval vagy p-toluol-szulf onsavval/ alkotott sót. Ha a X általános képletü vegyület Y helyettesitőjében savas csoportot hordoz /például Y jelentése 2-/2-szulfo-etil-amino/-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiocaoport/, akkor a X általános képletü vegyület sójaként egy szervetlen bázissal /igy egy alkálifém- vagy alkáliföldfémtartalmu, például lítium-, kálium- vagy nátriumtartalmú bázissal/ vagy egy szerves bázissal’/például trietil-aminnal/ alkotott sót használhatunk.

Nitrozálószerként rendszerint például salétromossavat_? salétromsossav-észtereket /például metil-nitritet, etil-nitritet vagy amil-nitritet/ és nitrozil-kloridot használunk. A salétromossavat úgy is használhatjuk, hogy a réakcióelegyben in situ állítjuk elő egy alkálifém-nitrit és egy sav, például sósav vagy ecetsav reagáltatása utján.

A nitrozálási reakciót, azaz valamely X általános képletü vegyület vagy sója vagy észtere és a nitrozálószer közötti reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Bármely olyan oldószert használhatunk, amely a kivánt reakciót nem gátolja. Rendszerinti dioxánt, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, vizet, ecetsavat vagy ezen oldószerek alkalmas elegyeit hasznosíthatjuk. A reakciósebesség tapasztalatunk szerint egy sav jelenlétében nő. A leginkább kényelmesen e célra savként sósavat vagy ecetsavat hasznosíthatunk. Egy mól X általános képletü vegyületre vonatkoztatva legalább egy mól savat használunk. A nitrolizálási reakciót rendszerint előnyösen szobahőmérsékleten /25-35 °C/ vagy hűtés vagy gyenge melegítés közben hajtjuk végre. így a reakcióhőmérseklet -20 °C és 5O°C között változhat.

• Ezzel a nitrozálási reakcióval a szin-konfigurációju II általános képletü hidroxim-származék nagy hatékonysággal állítható elő. Bizonyos körülmények között a II általános képletü vegyülettel együtt jóval kisebb mennyiségekben a transz-konfigurációju Ila általános képletü izomer - ahol W és Y jelentése a korábban megadott - is képződik, a legtöbb esetben azonban a

-13182.053

Ha általános képletü sztereoizomer hozama nem haladja meg a II általános képletü sztereoizomer hozamának 10 %-át.

Ez tehát egy különösen előnyös jellemzője a jelen találmánynak, amelynek célja szin-konfigurációju I általános képletü vegyületek, tehát a II általános képletü vegyületekkel .azonos konfigurációja vegyületek előállítása.

Az igy kapott II általános képletü vegyületek egyébként önmagában ismert módon különíthetők el és tisztíthatok, például oldószereks extrahálás, pH-beállitás, fázisok közötti anyagcsere, kristályosítás, átkristályosítás vagy kromatografálás utján.

A HS-Het általános képletü nitrogéntartalmú heterociklusos tiolok - ahol Hét jelentése a korábban megadott - önmagában ismert módszerekkel, például Katritzky, A.R. és Lagowsky, J.M. Heterocyclic Chemistry című könyvének /megjelent a John Willey and Sons kiadó gondozásában 1960-ban/ 5. fejezetében, Elderfield, R.C. Heterocyclic compounds cimü könyvének /megjelent a John Willey and Sons kiadó gondozásában 1967-ben/ 8. kötetében az 1. fejezetben, Katritzky, A.R. és Boulton, A.J. Advances in Heterocyclic Chemistry cimü könyvének /megjelent az Acedemie Préss amerikai egyesült államokbeli kiadó gondozásában 1968-ban/ 9. kötetében a 165 - 209. oldalakon vagy a Munio Kotae szerkesztésében és az Asakura Shoten japán kiadó gondozásában megjelent Dai Yuki Kagaku cimü kiadvány 15. kötetében ismertetett módszerek valamelyikével vagy e módszerekkel analóg módszerekkel, illetve az igy kapott tiolok önmagában ismert módon tiolcsoporttól eltérő funkcionális csoportot hordozó származékaivá való alakítása utján állíthatók elő.

Az V általános képletü vegyületek, valamint sóik is önmagában ismert módon állíthatók elő. így például valamely V általános képletü vegyületet vagy sóját agy állít juk’elő, hogy valamely XI általános képletü szin-konfigurációju vegyületet - ahol R⁸’ és R⁹’ jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, mig A észtermaradékot jelent - vagy ennek valamelyik sóját dezészterezési reakciónak vetjük alá. Az A észtermaradékra példaként megemlíthetjük az adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált

1-4 szénatomos alkilcsoportokat, igy például a metil-, etil-, η-pripil-, izopropil-, terc-butil- vagy a benzhidrilcsoportot.

A dezészterezést önmagában ismert módon, például hidrolizálás, hidrogenolizálás vagy savas hasítás utján hajtjuk végre. A XI általános képletü vegyületek vagy sóik dezészterezésének előnyös foganatosítási módja az, amikor trifluorecetsavból és anizolból álló keverékkel hajtjuk végre a reakciót. A XI általános képletü vegyületre vagy sójára vonatkoztatva mind a trifluorecetsavat. mind az anizolt fölöslegben használjuk. A reagáltatást -20 ^ÖC és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció rendszerint 5 órán belül teljes. Kivánt esetben a XI általános képletü vegyületet vagy sóját használhatjuk a megfelelő anti-izomerrel vagy sójával együtt. A reagáltatást követőr en az előállítani kivánt V általános képletü vegyületet vagy sóját önmagában ismert módon különöthetjük el és tisztíthatjuk, például koncentrálás, kristályosítás vagy kromatografálás utján. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az V általános képletü vegyületet vagy sóját tartalmazó reakcióelegyben elkülönítés vagy tisztítás nélkül azonnal végrehajtjuk a következő reakciót. Az V általános képletü vegyületek reakcióképes származékait önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő az V általános képletü vegyületekből vagy sóikból.

-14182.053

A XI általános képletü vegyületeket és sóikat önmagában ismert módszerekkel a későbbiekben ismertetésre kerülő referenciapéldákban ismertetett módon állíthatják elő.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal, illetve kísérleti leírással kívánjuk megvilágítani, a kiviteli példákban szereplő százalékos értékek sulyszazalékos értékek, hacsak másképpen nem jelezzük. A magmágneses rezonancia-spektrumokat /továbbiakban rövidítve: NMR-spektrum/ Varian Model XL-100A /100 MHz/ tipusu vagy T 60 tipusu /60 MHz/ spektrométerrel vettük fel, külső vagy belső referenciaanyagként tetrametil-szilánt használva és az összes eltolódást, vagyis -értéket p.p.m-ben megadva. Az s jelölés szingulettre, a ”d” dublettre, a ”dd kettős dublettre, a t” triplettre, a ”q” kvadruplettre, az m” multiplettre és a ^MJ“ a kapcsolódási konstansra utal.

Kísérlet

Az alábbi táblázatokban néhány, a későbbiekben ismertetésre kerülő kiviteli példa szerinti előállított tipikus I általános képletü vegyület minimális gátlási koncentrációját /továbbiakban: MIC-érték/ adjuk meg a legkülönbözőbb baktériumokkal szemben és néhány kereskedelmi forgalomban lévő és klinikailag elfogadott lásd például:/The New England Journal of Medicine, 294, 24 /1976/és Journal of Pharmaceutical Science, 64, 1899 /ly/ö/J⁷’ ismert cef-3-em-4-karbonsav-származékkal, azaz pontosabban a cephalotinnal £7-/2-tienil-acetamido/-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó , a cephaloridine-nel £.7-/2-t ienil-acetamido/-3-/l-piridil/-metil-cef-3-em-4-kar-bonsav-betainsój és a cefazolinnal £7-/lH-tetrazol-l-il/-acetamido-3-/2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsój összehasonlításban. Ugyanezekben a táblázatokban megadjuk néhány reprezentatív I általános képletü vegyület és a cephaloridine fertőzött egereken mért terápiás.hatékonyságát.

a/ MIC-értékek /1. és II, táblázat/

Módszer: agar-agar sorozathigitás Táptalaj: TSA

Oltóanyag nagysága: 10⁷/ml

-15182.053

IS

CO N 'írt r-4 •cri

H

co

•r4

Λ

O

•ri

Ll

Φ

Xjtrl

ü r-4 t>-

, οο Ο 1

Μ Ο E4

ta

Ο ·Η

a x

s o

•ri v4

d 14

·© φ r-4

43 Xl ·Η r-4

•Μ O r-4 r-4

CO OJ O |

X Μ Ο O

>
•ri C0 43 ·Η co Xl 43 o Φ·Η Ö Li 1 Φ axi-Hi-	3 Cd
Cö Ü r-4 ti	3 i
Li 0J o F	40
OH OS	3 t-3

CO x>

> •r-i 43 •ri

N

	CO	Φ		oo	LÍA	σ>
o	o t>-	IÍA	MA	ts	Cd	MA
o	lf\ r·	9»			» LÍA	·»
r-i	o	r-l	o	o	Φ OJ	o

OJ .sj· OJ «Τ

KA ψ Φ r4 OJ r-i UA Ο Q OJ r-4 UAlJAOOOOOJCŰO ·*

KAr-ir-iOOOOOOO

	KA	Φ	LÍA	o	cd	o	σ	0>	LÍA
LÍA	r-l	LÍA	o	r-i	o	r-4	KA	KA	O
·»	r·		·*	r»	Ρ»	9»		*	•L
3	NA	r-4	o	o	o	o	o	o	o

oj s O O o o o o o o

Oi-4

•r4

43 φ Φ r-4 r-4 •

co M •rl φ M >

OA	σ'	'fi	00	00	00	00	co	O'	00
KA	KA	L?X	IS	c^.	cs			KA	O-
•k	·*		4*	•		·>	•k	«*
o	o	r-i	o	o	o	o	o	o	o

o		σ'	<σ	σ	CO	oo	σ>	σ'	00
OJ	o	KA	KA	KA	ts	ts	KA	KA	ts
»k	·*	•t	·»		•			·»	*
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o

	•rl	•rl	•rl	•ri	•rl	•rl	•rl
			43	43	43	4>	43	43	43
			a	d	d	d	d	d	d
			•rl	•H	•rl	•ri	•ri	•rl	•rl
	Φ		Li	Li	Li	Li	Li	Li	Li
		Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
	d		N	N	N	N	te	te	te
a	•rl		OJ	a	cn	m	CD	CD	CD
*d	Ό
xi	•ri	d	CO	<0	CO	w	co	CO	CO
43	Li	•H	3	Ό	Ό	•ü	Ό	Ό	Ό
O	O	r-4	r-l	r-l	r-l	r-i	r—1	rM
rH	H	o	•Φ	•Φ	'Φ	'Φ	'Φ	•Φ	'Φ
		N CO 0-+	Pr	Pr	Pi	Pl	Pi	Pi	Pi
Pl	&
Φ	Φ	Φ	12	Φ	UA	KA	4·	O-	L0
O	o	ü	i-4	r-l	r-l	r-i	r-l	OJ

-16182.053

CÖ Φ •Η Ο •Ρ 02 « ©4* Ρ a ngü Φ Φ Ε-ι ω a

Cd	Φ
•rí	o
-P	cn
cd	Φ	00
A	o
Fi	ne	7Φ
Φ	CO P	mCM
W	SH r-4

C0 Φ r-4 CO r-4 <rl Φ 0 lí\ •HOKI w a oo

cd	Φ
r-4	CO
i—4	•r-4
Φ	0
•rl	O
m	a
XI	0 1
Φ	Φ
i-4	0
M	P«

		00	00	Φ	O0	00	Φ
o	O Q Ki	o-	O-	ΙΛ	(S		4Λ
o	o o *				»»		©b
r-l	r-l r-4 O	o	o	r-4	o	o	rM

Κ\ 00 ΙΛ Φ

0 Ο t\ r4 (\ ΙΛ CJ ίΛ ΙΛ ο ο * * * ·* * · · r-4 r-lr-IOK\OOJU)r-4í\| ι—4 r-4

	in	O	o	m	o	00	Φ	LT\
ΙΛ	LT\ CM	r-4	CM	o	CM	[>-	LA	o
•	·» r»		0b	r·	•b		•b	•b
CM	CM φ	o	o	o	o	o	r-l	o

4		4-				4·
CM	u>	CM	LT\	o	o	CM
O	o	O	o	CM	CM	O
	©b	··	©b	©b	•b	.·
o	o	o	o	o	o	o

-17182.053 •Η σι Ρ

5)Κ\ Φ bDKA 43 43 ts.

Ο 43 rf· r—l

•rl

CO A

Φ

Φ bOCO 43 43 KA O 43 KA

LD	LD	OJ r-4	CM r-4	CM r-4	3
LfA	ua	CM	o	o	O	o
*s	9*	•s		es	*·	es
r-l	r-4	o	o	o	o	o

¢0 tSJ •crt r—l 43 MTÍ 43 • H H •H aj ·<4 00

Φ

P LD to i-4 bDKA ° no pofi t ÖH •H aj >-l

3-HCJA OjOifA

-rl

A KA Φ CO r4 bD

CM LTA CMO

O Q Q Ο Ο O<M ο ο ö »· ·· . ·· r4 r-l 1-4 O O OO

KA	LfA	LTA	O	o	o	o
rH	CM	CM	r-4	CM	r-l	r-l
es	es	es	9»		•s
ΝΛ	ω	LD	o	o	o	o

		LTA	LTA	KA
o	o	CM	CM	r-l O
o	o	·*	es	* LfA
r-l	r-4	Φ	to	KA

OT 00

OT -rí 00	LTA
3 A0>	LfA CM
Φ CÜ KA
43 bD	r-4 VO
O r4O
fA 3 fi fi >H

Νλ	LfA O	LfA	o
r-4	O	r-i	o	r-l
	·*			·«
rc\	o	o	o	o

43	•r4	•rl	•rl	•<4
Φ				43	43	43	43
r-4				P	P	P	P
!p				•rl	•rl	rl	•rl
fS				A	A	A	A
bÖ		Φ		Φ	Φ	Φ	Φ
Φ		P		N	N	N	N
>	α	•rl		OT	aj	OT	OT
	•rl
•rl	Xl	•rl		CÖ	co	CÖ	CO
43	43	A	•rl	Ό	Ό	'Ö	Ό
Φ	O	O	r-4	r-4	r4	r—l	r4
r-4	r-4	r4	O	'Φ	'Φ	•Φ	•Φ
14	0	«	N	Pr	a	Pl	P)
'Φ	rÖ	Λ	tű
UJ	P|	Pj		•	•	•	*
•r4	Φ	Φ	Φ	CM	LD	LfA	KA
M	o	O	O	r-4	r4	r4	r-4

14, példa szerinti 0,10 1,5θ 0,39 0,20 0,024 0,39

17. példa szerinti 0,39 3,13 0,39 0,39 0,05 0,20

26. példa szerinti 0,10 50 0,05 0,39 0,012 0,024

-18182.053

Enterobacter Citrobacter Citrobacter φ r—I «μ e>

Φ CO Aj O CO CO AJ O ι—I r-lfe ü EH

AJ LT\

o o

o	o	LA	co	oo	CO	o
r~H	AJ	o		[>-	o-	r-l
r*	*	·*	·*	**		·»
o	o	o	o	o	o	o

LA O

	la	o	LA	cn	σ>	o	LA
la	o	rH	O	rA	IA	AJ	o
	e»	·*			·*	♦*	·*
C*J	o	o	o	o	o	o	o

	ID ΙΑ Φ	LA
o	LA	AJ	LA	IA	AJ LA
o	·*	·»	V»	AJ	•b ·»
r-l	rH	LO	r—1		LO AJ

ia •fc

-19182.053 b/ Terápiás hatékonyság fertőzött egereken /III. és IV. táblázat/

Kísérleti állat: ICR/SLC törzsbeli him egér Hatóanyagonként öt kísérleti állatból álló . csoportokat alkalmazunk.

Beadási mód: intraperitoneális

Fertőző baktérium: Escherichia coli 0-111

Megfigyelési időszak: 7 nap

Beadási mód: A kísérleti vegyületből 1, 10,

100 vagy 200 mg-ot feloldunk 100 ml steril fiziológiás konyhasóoldatban, majd az igy kapott oldatból 0,2 ml-t közvetlenül a fertőzést követően egyetlen adagban szubkután beadunk. 5-5 egérből álló öt csoportnak ugyanakkor mindegyik oldat kétszeres hígítását is beadjuk az előző módon.

III. táblázat

Kísérleti vegyület	Beadás módja	ed50 0
12. példa szerinti	szubkután	0,028
Cephalóridiné	szubkut án	2,60
	IV. táblázat
Kísérleti vegyület	Beadás módja	ED50 mg/kg
15· példa szerinti	szubkután	0,016'
16. példa szerinti	szubkután	0,035
Cephaloridine	szubkut án	1,81

1. példa

Szin-7-/4-bróm-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása

Jeges hűtés és keverés közben 3,7 g 7-/4-bróm-3-oxo-butiril-amino/-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav 37 ml ecetsavval készült oldatához 0,953 g nátrium-nitrit 4 ml vízzel készült oldatát adjuk cseppenként 1 óra leforgása alatt, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal és 200 ml etil-acetáttal rázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk es bepároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk, majd az igy kapott keveréket keverjük. A képződött port végül szűréssel különítjük el. így 1,34 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum /KBr, cm^-1: 1770, 1695 és 1660 NMR /100 MHz, Dg-DMSO, J/: 2,02/s, 3-CHj/, 3,46/ABq,

J = 19 Hz, 2-CH₂/, 4,59/s,BrCH₂-/,

5,08/d, J = $ Hz, 6-H/, 5,69/dd,

J = 5-8 Hz, 7-H/, 9-22/d, J = 8 Hz, CONH/ és Ü,07/s; =N0H/

-20182.053

Elemzési eredmények a C^₂ ^Hi2^BrNJ°6^s képlet alapján: számitott: C % = 35,48, H % a 2,98, N % = 10,34; talált; C % = 34,91, H % = 3,25, N % = 10,14.

2. példa

Sz in-7-/2-/2-imino-4-t iaz olin-4-i1/-2-hidroxi imino-ac etamidé] -3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása

1,2 ml dimeti1-acetamidban feloldunk 0,122 g szin-7-/4-br óm-2-hidroxi imino-3-oxo-b ut ir i1-amino/-3-me t i 1-c ef-3-em-4-karbonsavat és 0,03 g tiokarbamidot. majd a kapott .reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán at keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 10 ml dietiléterrel összekeverjük, majd a felüluszó folyadékfázist dekantáljuk /a dekantált fázist elöntjük/ és a maradékhoz újabb 10 ml dietilétert adunk. Ezt a műveletsort még kétszer megismételjük, majd a képződött poralaku csapadékot kiszűrjük és 10 ml 5 %-os nátrium-karbonát-oldatban feloldjuk. A kapott oldatot oszlopkromatograf álásnak vetjük alá először Amberliet XAD-2 /polisztirol gyanta; gyártja a Rohm and Haas Co., Philadelphia-i, amerikai egyesült államokbeli cég/ gyantán, ma^d pedig Sephadex LH-20 /gyártja: Pharmacia Uppsala-i svéd cég/ gyantán /amely tulajdonképpen dextrán-gél/, mindkétszer vizzel eluálva. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük, majd liofilizáljuk. így 0,09 g menynyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum /KBr, cm V: 1760 és 1590.

NMR /100 MHz, Dg-DMSO + DgO, J/: 1,93/s, 3-CHj/, 3,25/ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,96 /d, J··» 5 Hz, 6H/, 5,57/d,J=5Hz, 7-H/ és 6,71/s, tiazolin 5-H/.

Elemzési eredmények a C^jH^NjOjS^a ·· 3H₂0 képlet alapján: számitott: C % S 33,99, H % = 3,95, N % = 15,24;

talált; 0 % = 34,24, H % = 4,15, N % a 15,13.

3« példa

Szin-7-/4-klór-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása

Jeges hűtés és keverés közben 22,4 g /57,4 millimól 7-/4-klór-3-oxo-butiril-amino/-3-acetoximetil-cef-3-em~4-karbonsav és 200 ml ecetsav keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 5,5 g /79,7 millimól/ nátrium-nitrit 20 ml vizzel készült oldatát negyedóra leforgása alatt, majd a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Amikor az a szobahőmérsékletet elérte, 5,5 órán át keverjük és ezután 600 ml telített vizes nátrium-kíorld-oldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 250 - 250 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vizzel mossuk,szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 14,31 g mennyiségben kristályok alakjában a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum /KBr, cm¹/: 1790.

NMR /100 MHz, Dg-DMSO, ς</: 2,05 /s, CHjCO/, 3,43 - 3,66,

-21182.053 /ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,70 - 5,02 /ABq, J = 13 Hz, 3-CH₂/, 4,80 /s, CIjCH₂/, 5,15/d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,79/dd, J = 5 “ 8 Hz, 7-H/, 9,28 /d, J = 8 Hz, CONH/ ég 13,17/s, NOH/. Elemzési eredmények a C^H^ClN^OgS H₂0 képlet alapján:’ számított: C % = 38,41, H % s 3,68, N % = 9,60;

talált; 0 %= 38,53, H % = 3,31, N % = 9,32.

4. példa Szin-7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidöl -3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid előállítása ml dimetil-acetamidban feloldunk 10,4 g /24,9 millimól/ 7-/4-klór-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat /szin-izomer/ éa 1,89 g tiokarbamidot; majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig dietiléterrel elkeverjük. Ezután a felüluszó fázist dekantálás utján eltávolítjuk, a maradékhoz pedig etil-acetátot adunk és a felüluszó fázist ismét eltávolítjuk dekantálás utján. Ezt a műveletsort még négyszer megismételjük. Végül a kapott poralaku terméket vákuumszürés utján elkülönítjük, majd szárítjuk.

IR-spektrum /KBr, cm¹/: 1781.

NMR /100 MHz, Dq-DMSO, J7í 2,04/s, CH^CO/, 3,45,- 3,68/ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,72 - 5,02/ /ABg, J = 13 Hz, 3-CH₂/, 5,19 /d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,79/dd, J = 5 - 8 Hz, 7-H/, 6,88/s, tiazolin 5-H/ 8,8 br, s, H₂N _a -tiazolin NH/, 9,64/d,

J = 8 Hz, CONH/, és 12,41/br,s,=N0H/

5« példa

Szin-7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidoj -3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállitása ml dimetil-acetamidban feloldunk 0,209 g szin-7-/4-klór-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,038 g tiokarbamidot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 10 ml etil-acetátot adunk, amikor is gyantás termék válik ki. A felüluszó folyadékfázist dekantálás utján eltávolítjuk, a maradékot pedig összekeverjük 10 ml dietiléterrel. A kapott poralaku csapadékot ezután kiszűrjük, azonnal feloldjuk 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vizzel készült oldatában és az igy kapott oldatot Sephadex Ifí-20 gyantán oszlopkromatografáljuk vizzel eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük, majd liofilizáljuk. így 0,098 g

-22mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum /KBr, cm^-1/: 1765·

182.053

NMR /100 MHz, Dg-DMS0,d/: 2,02/s, CH^CO/, 3,21 - 3,51/ABq,

J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,82 - 5,04 /ABq, J = 13 Hz, 3-0H₂/, 5,04/d,

J = 5 Hz, 6-H/, 5,66/dd, J = 5 8

Hz, 7-H/, 6,64/s, tiazolin 5-H/, 7,11/br. s, HN= - tiazolin NH/, 9,35/d, J =8 Hz, CONH/, és 12,0 /br. = NOHA

NMR /100

Elemzési

MHz, D₂0,4/: 2,14/s, CH^CO/, 3,39 - 3,71/ABq,

J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,74 - 4,94/ABq, J = 13 Hz, 3“0H₂/, 5,25/d, J = 5 Hz,

6-H/, 5,86 /d, J = 5 Hz, 7-H/ és 6,99/a, tiazolin 5~H/.' eredmények a Cf^Hf^N^O^SgNa · 2 H₂0 képlet alapján:

számított: C % = 36,07, H % - 3,63, N % = 14,02? talált: 0 %- 35,78, H % = 3,57, N % = 14,13.

6« példa

7-/2-/2-imino-4-t iaz olin-4-il/-2-hidroxi imino-acetamido/-3-aoetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/ előállítása

0,2 g nátrium-hidrogén-karb,onát 4 ml vízzel készült oldatában feloldunk 0,619 g szin-7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido/-3-acetoximetll-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklóridőt, majd a kapott oldatot Sephadex LH-20 gyantán oszlopkromatografáljuk vízzel eluálva. A kivált terméket tartalmazó frakciókat ősszeontjük, majd liofilizáljuk. így 0,42 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk.

A termék IR- és NMR-spektruraa jó egyezést mutat az 5. példa szerint előállitott termék megfelelő spektrumaival.

7» példa

Szin-7-Z2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidül''-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 0,309 g szin-7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidoj-3-acetometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid és 1 ml ecetsav keverékéhez olyan mennyiségben adunk 1 n sósavoldatot, hogy az előbb említett vegyület tökéletesen oldódjék. Az igy kapott oldatot ezután Amberlite XAD-2 gyantán oszlopkromatografálásnak vetjük alá vízzel, majd 20 %-os etanollal eluálva.

A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, a kapott elegyet pedig először koncentráljuk, majd liofilizáljuk. IR-spektrum /KBr, cm¹/: 1770.

NMR /100 MHz, Dg-DMSO, ¢//: 2,04/s, CH^CO/, 3,38-3,62/ABq,

J = 18 Hz, 2-0^/, 4,72-5,00/ABq, J = 13 Hz, 3-CH₂/, 5,13/d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,78/dd, J = 5“8 Hz,7-H/,

-23182.053

6,67/s, tiazolin 5-H/, 7,04/br. a, HN= -tiazolin NH/, és 9,37/d, J = 8 Hz,.CONH/.

Elemzési eredmények a ^H2° ^k®P^lefc alapján:

számított: C % = 38,46, H % = 3,87, N % - 14,95;

talált: C % = 38,59, H % = 3,81, N % = 14,93.

8. példa

Szin-7-/4-bróm-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása

Jeges hűtés és keverés közben 4,5 g 7-/4-bróm-3-oxo-butiril-amino/-3-acetoximeti1-cef-3-em-4-karbonsav és 10 ml ecetsav keverékéhez 0,76 g nátrium-nitritet adunk, majd a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 200 ml etil-acetát és 100 ml viz elegyét adjuk. Az így kapott keverék pH-ját foszforsavval beállítjuk majd a keveréket alaposan rázzuk. Ezután a szerves fázistelválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kis mennyiségű etil-acetáttal keverjük, majd a kivált poralaku csapadékot kiszűrjük. így 2,0 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum /KBr, cm^-1/: 1790, 1710, 1655 és 1550. NMR /100 MHz, Dg-DMSO, -/: 2,05/s, CHjCO/, 3,44 - 3,67/ABq,

J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,59/s,BrCH₂-/, 4,70 - 5,02/ABq, J = 13 Hz,3-CH₂/, 5,14/d, J = 4,5 Hz, -6-H/, 5,79 /dd, J = 4,5 - 8,0 Hz, 7-H/, 9,28 /d, J= 8 Hz, CONH/, és 13,10/s, =N0H/.

Elemzési eredmények a C^H^BrNjOgS képlet alapján: számított: C % = 36,22, H % .= 3,04, N % = 8,82; talált: C % = 37,36, H % = 3,14, N % = 8,82.

9. példa

Szin-7-Z2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidőj-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása ml dimetil-acetamidban feloldunk 0,232 g szin-7-/4-bróm-2-hidroxiimino-3-oxo-bituril-amino/-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,038 g tiokarbamidot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően 10 ml etil-acetáttal elegyítjük, amikor is gyantás csapadék válik ki. A felüluszó folyadékfázist ezután dekantálás utján eltávolítjuk, majd a maradékhoz 10 ml dietifétert keverünk. A kivált poralaku csapadékot ezután kiszűrjük, majd azonnal feloldjuk 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készült oldatában. Az igy kapott oldatot ezt követően Sephadex LH-20 gyantán oszlopkromatografálásnak vetjük alá, vízzel eluálva. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük, majd liofilizáljuk. így 0,112 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk.

-24182.053

Az Így kapott termék IR- és NMR-spektruma jó'egyezést mutat az 5» példa szerint előállított termék megfelelő spektrumaival.

10. példa

Szin-7-/4-klór-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-mandeliloximet il-cef-3-em-4-karbonsav előállítása

Jeges hűtés és keverés közben 0,47 g /1 millimól/ 7-/4-klór-3-oxo-butiril-amino/-3-mandeliíoxiraetil-cef-3-em-4-kar- bonsav 2 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,1 g /1,5 millimól/ nátrium-nitrit 0,2 ml vizzel készült oldatát 1 óra leforgása alatt, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljak, a maradékhoz pedig 50 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet alaposan rázzak, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 30 ml dietilétert és 30 ml petrolétert adunk, majd az utóbbi művelet végrehajtására használt reakcióedény falát dörzsörljük. Ekkor csapadék válik ki. így 0,29 g mennyiségben porként a cim szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum /KBr, cm¹/: 1780, 1741, 1715 /váll/, 1675 /váll/, 1640 /váll/ és 1540. ·

NMR /100 MHz, Dg-DMSO, ' /: 3,24/br, s, 2-CH₂/, 4,77 - 5,07 /ABq, J = 13 Hz, 3CH₂/, 5,04 /d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,18/p, =CH-/, 5,79/dd, J = 5 - 8 Hz,7-H/,

7,3 - 7,5/m, θ₆ ^Η ₅-/, 9,26/d, J = 8 Hz, -CONH-/, és 13,10 /s, = NOH/.

11. példa

Szin-7-Z2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidőJ-3-mandeliloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid előállítása ml dimetil-acetamidban feloldunk 0,24 g /0,5 mól/ szin-7-/4-klór-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-mandeliloximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,042 g /0,55 millimól/ tiokarbamidot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 60 ml etil-acetátot adunk és az igy kapott elegyet keverjük. Ezután a kivált poralaku csapadékot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. így 0,26 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR-sp^ktrum /KBr, cm¹/; 1776, 1741, 1672, 1631 és 1536. NMR 100 MHz, Ώθ-DMSO, /: 3,26/br, s, 2-CH₂/, 4,78 - 5,08 /ABq, J = 13 Hz, 3-CH₂/, 5,08 /d, J - 5 Hz, 6-H/, 5,18/s, = CH-/, 5,78/dd, J = 5 - 8 Hz, 7-H/, 6,86/s, tiazolin 5-H/, 7,3 - 7,5/m, .ΟθΗ^/ éa 9,61 /d, J = 8 Hz, CONH/.

12. példa

Szin-7-/2-/2-imino-47tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acet-25182.053 amidoJ-3 -/ l-metil-lH-tetrazol-5-iltio-metil/-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása ml 0.2 mólos foszfát-pufferben /pH 6,4/ feloldunk 0,883 g 7-í£-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot 0,232 g 1-metil-lH-tetrazol-5-tiolt és 0,336 § nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot 70 °C-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően Amberlite XAI>2 gyantán oszlopkromatografálásnak vetjük alá vizzel eluálva. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük, majd liofilizáljuk. így 0,217g mennyiségben a cira szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum /KBr, cm^-1/: 1763.

NMR /100 MHz, Dg-DMSO, <§/: 3,41 - 3,66/ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/_f 3,93/a, tetrazol-CHj/, 4,28 - 4,46 /ABq, J = 13,Hz, 3-CH₂/, 5,04/d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,77/dd, J = 5 - 8 Hz, 7-H/, 6,64/s, tiazolin 5-H/, 7,12/br, s, HN = - tiazolin NH/, 9,38/d, J = 8 Hz, CONH/ és 11,84 /br, s, = NOH/.

NMR /100 MHz, D₂0, cT/; 3,47 - 3,82/ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,05/s, tetrazol-CHj/, 4,08 - 4,34 /ABq, J = 13 Hz, 3“CH₂/, -5,22/d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,80/d, J = 5'Hz, 7-H/ és 6,98/s, tiazolin 5-H/.

Elemzési eredmények a C^jH^N^OjSjNa · h₂0 képlet alapján: számított: C % = 33,52, H % = 3,00, N % = 23,45;

talált:. C %= 33,40, H % = 3,47, N %= 21,66.

13. példa

Szin-7-£2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidó7 -3-/l,2,3-triazol-5-iltio-metil/-cef-3-em-4-karboEH sav-nátriumsó előállítása ml 0,2 mólos foszfát-pufferben /pH 6,4/ feloldunk 0,083 g 7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidcí/-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot /szin-izomer/, 0,202 g l,2,3-triazol-5-tiolt és Ο,33θ g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot 70 °C-on 1,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot Amberlite XAI>2 gyantán oszlopkromatografálásnak vetjük alá vizzel eluálva. A kivánt terméket · tartalmazó frakciókat végül összeöntjük, majd liofilizáljak. így 0,128 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum /KBr, cm^-1/: 1765»

NMR /100 MHz, βθ-DMSO, <T/: 3,39 - 3,58/ABq, J = 18 Hz, 2-0H₂/, 3,95 - 4,30/ABq, J = 13 Hz, 3-CH₂/, 5,02/d, J = 5 Hz, 6-H/, 6,66/s, tiazolin 5-H/, 7,19/br, s, HN= - ; tiazolin NH/, és 7,66/triazol 4-H/ Elemzési eredmények a C^jH^jNgOjSjNa · 1,5 h₂0 képlet alapján:

-26182.053 számított: C % = 33,90, H % = 3,03, N%= 21,08/ talált:. C %= 33,91, H % = 3,68, N%= 19,2?.

14. példa

Szin-7-Á2-/2-imino-4-tiaz olin-4-il/-2-hidroxi imino-acetamido7-3-/3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-iltio-metil/~cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása ml 0,2 mólos foszfát-puff erben /pH 6,4/ feloldunk

0,663 g szin-7-£2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidoj -3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot, 0,198 g 3-metil-l,2,4-tiadiazol~5-tiolt és 0,252 g nátrium-hidrogén-karbonát ot , majd a kapott oldatot 70 °C-on 3,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot Amberlite XAD-2 gyantán oszlopkromatografálásnak vetjük alá, az eluálást először vízzel, majd 20 %-os etanollal végezve. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük és liofilizáljuk. így 0,142 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum /KBr, cm'¹/: 1767·

NMR /100 MHz, Dg-DMSO, -f/: 2,52/s, tiadiazol-CHj/, 3,35-364 /ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,44 -4,58 /ABq, J = 13 Hz, 3-CH₂/, 5,05/d, /J = 5 Hz, 6-H/, 5,66/dd, J = 5-8 Hz, 7-H/, 6,64/s, tiazolin 5~H/, 7,11/br. s, HN= - tiazolip NH/, 9,46/d, J = 8 Hz, CONH/.

Elemzési eredmények a C-^gH^N^OjS^Na · 3 H₂0 képlet alapján: számított: C % = 32,59, H % = 3,42, N % = 16,63; · talált:. G % = 32,59, H % = 3,29, N % = 16,08.

15» példa

Szin-7-[2-/2-Ímino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidoj -3-/4-met il-1,2*4-triazol-3-iltio-metil/-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumso előállítása ml 0,2 mólos foszfát-pufferben /pH 6,4/ feloldunk

0,883 g szin-7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido? -3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot, 0,336 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,23 g 4-metil-1.2,4-triazol*3-tiolt, majd a kapott oldatot 70 °C-on 3,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot Amberlite XAD-2 gyantán oszlopkromatografálásnak vetjük alá vízzel eluálva. Végül a kapott terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk. így 0,371 g mennyiségben.a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum /KBr, cm” /: 1770.

NMR /100 MHz, Dg-DMSO, A/t 3,59/s, triazol-CHj/, 3,38 - 3,62 /ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,18-4,30 /ABq, J = 13 Hz, 3-CH₂/, 4,99/d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,64/dd, J = 5 - 8 Hz, 7-H/, 6,64/s, tiazolin 5-H/, 7,12/br, s, HN= - tiazolin NH/, 8,48/s, triazol 5-H/, 9,43 /d, - J = 8 Hz/, CONH/, és 12,0/br,=N0H/.

-27182 053

H % = 3,58,

H % 3,72,

Elemzési eredmények a C^gH^NgO^S^Na¹ számított: C % = 34,10, talált: C % = 34,11, képlet alapján:

N % = 19,88; . N % = 19,54.

1/ 2,5 mól kristályvizet is tartalmaz.

16. példa

Szin-7-/2-/2-Ímino-4-tiaz olin-4-i1/-2-hidroxiimino-acetamidoj-3-/2-metil-r,3,4-tiadiazol-5~iltio-metil/-cef~3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása ml vízben feloldunk 0,53 g /'0,93 millimól/ 7-Z2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido/ -3-mandeliloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklóridőt /szín-izomer/, 0,2 g /1,5 millimól/ 2-metil-l,3,4-tiazol-5-tiolt és 0,28 g /3,4 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot 60 °C-on 50 percen át keverjük. Az oldatot ezután Amberlite XAD-2 gyantán oszlopkromatográfáiásnak vetjük alá, az eluálást először vizzel, majd 10 %-os etanollal végezve. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat ezután összeöntjük, majd betöményítjük és végül liofilizáljuk. A kapott port ezt követően 2 ml vízben oldjuk majd az igy kapott oldatot Sephadex IH-20 gyantán kromatogfafáljuk vizzel eluálva. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük és liofilizáljuk. így 0,19 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum /KBr, cm”¹/: 1767, 1666, 1600 és 1542.

NMR /100 MHz, Dg-DMSO, ·/; 2,68/s, tiadiazol-CHy, 3,36-3,63 /ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,35-4,56 /ABq, J = 13 Hz, 3-CH2/, 5,04 /d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,66/dd, J = 5 - 8 Hz, 7-H/, 6,64/s, tiazolin 5-H/, 7,10/br, s, HN= - tiazolin NH/, 9,35/d, J = 8 Hz, CONH/, és 11,92/br, s, = NOH/.

NMR /100 MHz, D₂0, d/t 3,43 - 3,81/ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,03 - 4,49/ABq, J = 13 HZ, 3-01^/, 5,22/d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,83/d,'J = 5 Hz, 7-H/, 6,99/s, tiazolin 5-H/.

Elemzési eredmények a ^C16^H14^N7°5^S4^Na számított: C % 33,62, H % = 3,17, talált:. C % 33,88, H % = 3,20, • 2 H₂O képlet alapján: N % = 17,15;

N % = 16,86

17. példa

Szin-7-Z2-/2-imino-4-tiazolinr>4-il/-2-hidroxiimino-acetamidoj-3-/4-karbamoil-piridinium-metil/-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása

0,883 g szin-7-^-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-hidroxiimino-acetamidoJ-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid, 0,492 g izonikotinamid, 2 g kálium-jodid, 0,168 g nátrium^hidrogén-karbonát és 0,2 mólos foszfát-puffer /pH 6,4/ keveréket 70 °C-on 3,5 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet Amberlite XAD-2 gyantán, ezt követően pedig Sephadex LH-20 gyantán oszlqpkromatograf álásnak vetjük alá, mindkét esetben eluálószerként vizet használva. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat végül

-28182.053

Összeöntjük éa liofilizáljuk. így 0,041 g mennyiségben a citn szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum /KBr, cm V: 1773.

NMR /100 MHz, Ηθ-DMSO, /.· 3,10 - 3,57 /ABq, J = 18 Hz,

2-CH₂/, 5,08/d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,23/- 5,75/ABq, J = 14 Hz, 3-0¾^ 5,69/dd, J = 5 - 8 Hz, 7-H/, 6,62 /s, tiazolin 5-H/, 7,05/széles s, HN= - tiazolin NH/, 8,17 - 8,74 /széles s, C0NH_$/, 8,45 - 9,55/ABq, J = 6 Hz, piridinium-gyürü protonjai/ és 9,32/d, J = 8 Hz, CONH/.

Elemzési eredmények a θχ^^Οθ^ · 4 H₂0 képlet alapján: számított: C % = 39,65, H % = 4,38, N % = 17,04; talált:. C % = 39,28, H % = 3,91, N % = 16,97.

18. példa

Szin-7- /2-/2-iminO“4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-aoetamido7-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása ml vízben feloldunk 0,57 g szin-7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido^!-3-mande liloxi meti1-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot és 0,17 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldathoz keverés és'jeges hűtés közben 0,55 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet Amberlite XAD-2 gyantán oszlopkromatografálásnak vetjük alá vizzel eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük és liofilizáljuk. így 0,19 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum /KBr, cim/: 1766, 1662 /váll/, 1604 és 1530. NMR /100 MHz, D₂0, rf/: 3,46 - 3,72/ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/, 4,31 /s, 3_t0H₂/, 5,25/d, J = 5 Hz,

6-H/, 5,84/d, J = 5 Hz, 7-H/, és 7,01/s, tiazolin 5-H/.

Elemzési eredmények a C^jH^NjOgSgNa · 2 H₂0 képlet alapján: számított: C % = 34,14, H % = 3,53, N % = 15,31; talált: . C % = 34,23, H % = 3,52, N % = 15.17.

19. példa

Szin-7-/4-klór-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-/l-metil-lH-tetrazol-5-iltio-metil/-cef-3-em-4-karbonsav előállít ás a

Keverés és jeges hűtés közben 22,3 g 7-/4-klór-3-oxo-butiril-amino/-3-/l-metil-lH-tetrazol-5-iltio-met il/-cef-3-em-4-karbonsav és 200 ml ecetsav keverékéhez 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 3,8 g nátrium-nitrit 20 ml vizzel készült oldatát, majd a hütő fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 600 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal

-29182.053 hígítjuk, majd 250 - 250 ml etil-acetáttal négyszer extráháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml dietilétert adunk, a kapott keveréket keverjük és a kivált port végül kiszűrjük. így 19,0 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. i

IR-spektrum /KBr, cm /: 1785·

NMR /100 MHz, υθ-DMS, J /: 3,57 - 3,79/ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/, 3,94/s, tetrazol-CHj/, 4,20 - 4,37 /ABq, J = 13 Hz, 3-CH₂/, 4,73/s, C1CH₂/, 5,13/d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,78/dd, J = 5 - 8 Hz, 7-H/, és 9,28/d, J = 8 Hz, CONH/,

20. példa

Szin-7-£2-/2-imino~4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamid6j-3-/l-metil-lH-tetrazol-5-iltio-metil/-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása ml dimetil-acetamidban feloldunk 0,238 g szin-7-/4-klór-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-/l-metil-lH-tetrazol-5-iltio-metil/-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,038 g tiokarbamidot; majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldathoz 10 ml etil-acetátot adunk, araikor is gyantás csapadék válik ki. A felüluszó folyadékfázist ezután dekantálással eltávolítjuk, a maradékot pedig összekeverjük 10 ml dietiléterrel. A kivált port ezután kiszűrjük, majd azonnal feloldjuk 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készült oldatában. Az igy kapott oldatot Sephadex IH+20 gyantán oszlopkromatografálásnak vetjük alá vízzel eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük és liofilizáljuk. így 0,112 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

A termék IR- és NMR-spektruma jó egyezést mutat a 12. példa szerint előállított termék megfelelő spektrumaival.

21. példa

Szin-7-/4-bróm-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-/l-metil-lH-tetrazol-5-iltio-metil/-cef-3-em-4-karbonsav előállítása

Keverés és jeges hűtés közben 3,43 g 7-/4-bróm-3-oxo-butiril-amino/-3-/l-metil-lH-tetrazol-5-iltio-metil/-cef-3-em-4-karbonsav és 24 ml ecetsav keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 0,532 g nátrium-nitrit 2,5 ml vízzel készült oldatát, majd a kapott keveréket 10 percen át jeges hűtés közben, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 60 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal és 100 ml etil-acetáttal alaposan összerezzuk, majd a szerves fázist ^elválasztjuk, telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárol^uk. A kapott maradékot 100 ml dietiléterrel keverjük, majd végül a kivált port kiszűrjük. így 2,763 g mennyiségben a cim szerint vegyületet kapjuk. .

IR-spektrum /KBr, cm 7: 1780.

NMR /100 MHz, Dg-DMSO, <£/·. 3,57 - 3,79/ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/_t 3,96/s, tetrazol-CHj/, 4,23 - 4,39

-30182.053 /ABq, J = 14 Hz, 3-CH₂/, 4,79/s,

BrCH₂-/, 5,12/d, J = ?Hz, 6-H/,

5,76/dd, J = 5 “ 8 Hz, 7~H/ és

9,27/d, J = 8 Hz, CONH/.

22. példa

Sz in-7-Í2-/2-imino-4-t ia z olin-4-il/-2-hidroxii mino-ac etamidő/ -3-/l-metil-lH-tet;razol-5-i ltio-metil/-cef-3-em-4-karbonsav-h'idrobromid előállítása ml dimetil-acetamidban feloldunk 1,04 g szin-7-/4-bróm-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-/l-metil-lH-tetrazol-5-iltio-metil/-cef-3-em-4-karbonsavaü és 0,152 g tiokarbamidot,' majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 50 ml dietilétert adunk, majd alapos keverést követően a felüluszó folyadékfázis dekantálással eltávolitjuk. A maradékhoz dietilétert adunk, majd ugyanezeket a műveleteket megismételjük. Ezt az egész ciklust néhányszor ismételjük, majd végül a kivált port vákuumszürés utján elkülönítjük és szárítjuk. így 1,058 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk;

IR-spektrum /KBr, cm/: 1781.

NMR /100 MHz, Dg-DMSO, A /: 3,53 - 3,80/ABq, J = 18 Hz, 2-CH₂/, 3,95/3, tetrazol-CHj/, 4,23 - 4,40 /ABq, J = 14 Hz, 3-CH₂/, 5,15 /d, J = 5 Hz, 6-H/, 5,75/dd, J = 5 - 8 Hz, 7-H/, 6,83/s, tiazolin 5-H/, 9,58/d, J = 8 Hz, CONH/ és 12,20 /széles s, =N0H/.

23. példa

Szin-7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-aceta mi doj -3 -/1-met i 1-lH-t e t ráz o 1-5-i lt io-met i l/-c ef-3 -em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása

0,168 g nátrium-hidrogén-karbonát 4 ml vízzel alkotott oldatában feloldunk 0,578 gszin-7-/_2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidq/-3-/1-metil-lH-tetráz 01-5-iltio-metil/-cef-3-em-4-karbonsav-hidrobromidot, majd a kapott oldatot Sephadex Ifí-20 gyantán oszlopkroraatografálásnak vetjük alá, az eluálást vízzel végezve. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük és liofilizáljuk. így 0,267 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

A térmék IR- és NMR-spektruma jó egyezést mutat a 12. példa szerint előállított termék megfelelő spektrumaival.

24. példa

Szin-J7- /2-/2-Í mino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-ac etamidoJ-3-/nitrogéntartalmu heterociklusos tiometil/-cef-3-em-4-karbonsavak, illetve hidroklorid-, bétáin- és nátriumsóik előállítása

Az V. táblázatban felsorolt vegyületek az alábbiakban ismertetett 1., 2'., 3. vagy 4. előállítási változat valamelyike szerint állíthatók elő.

1» előállítási változat ml 0,1 mólos foszfát-pufferben /pH 6,4/ feloldunk

-311 32 053 / udliiinól/ 7-[2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxi'1. ;mldój-3-acotoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot /sώ^:^-izomer/ egy nitrogéntartalmú heterociklusos tiolból millimóllal és 0,504 g /6 millimól/ nátrium-hidrogén-kurbonátla 1 együtt, majd, a kapott oldatot 60 - 65 °C 7-8 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson mintega 20 ml-re betöményítjük, majd - miután pH-ját 6,5re 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vagy 10 %-os fosaforsavoldattal szükség szerint beállítottuk - Amberlite XAD-2 gyantán oszlopkromatografálásnak vetjük alá az eluálást'vizzel 5 %-os etanollal, végül pedig 10 %-os etanollal végezve. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot liofilizáljuk. így egy szin-7-₁ ^;2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido-3-/nitrogéntartalmu heterociklusos tiometil/-cef-3-em-4-karbonsav, illetve egy hidroklorid-, betainvagy nátriumsó állítható elő.

2. előállítási változat ml vizben feloldunk 1,14 g /2 millimól/ 7-Í2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido_ -3-mandeliloximetil-cef-5-em-4-karbonsav-hidrokloridot /szinizomer/ egy nitrogéntartalmau heterociklusos tiolból 2,2 millimóllal és o,52 g/6,2 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonáttál együtt, majd a kapott oldatot 60 °C-on tartjuk 50 percen át. A pH 6,5-re való beállítása után /amelyet szükséges esetben 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal vagy 10 %-os foszforsavoldattal végezhetünk/ a kapott oldatot Amberlite XAD-2 gyantán ősz lop kroma tograf-á lásnak vetjük alá, az eluálást vizzel, 5 %-os etanollal, végű} pedig 10 %-os etanollal végezzük. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot liof ilizáljuk. így az 1. előállítási változattal egyező módon előállítható termékek valamelyikét kapjuk.

3» előállítási változat a/ 40 ml vizben feloldunk 10,7 g /30 millimól/ 7-acetoacetamido-3-acetoxiraetil-cef-3-em-4-karbonsavat, 5,04 g /60 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonátot és egy nitrogéntartalmú heterociklusos tiolból 30 millimólt. Miután a kapott oldat pH-ját 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal 7-re beállítottuk, az oldatot 60 - 65 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Lehűtése után az oldathoz 2,31 g /33 millimól/ hidroxilamin-hidrokloridot adunk, majd a kapott elegy pH-ját 1 n sósavoldattal 3,6-ra beállítjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, acetonnal mossuk és száritjuk.

Abban az esetben, ha a célvegyület vizoldható és nem válik ki csapadékként, a reakcióelegy pH-ját 3,3-re beállítjuk, majd csökkentett nyomáson térfogatát mintegy 50 ml-re csökkentjük. Ehhez a koncentrátumhoz azután 1500 ml etanolt adunk,majd az etanolos elegyet jeges hűtés közben 4 órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, etanollal mossuk és száritjuk.

így egy 7-smino-3-/nitrogéntartalmu heterociklusos tiometil/-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

b/ 1,03 g /13 millimól/ diketén 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát -30 °C-ra lehűtjük, majd az oldathoz 1 mólos szén-tetrakloridos klór-oldatból /súlyra vonatkoztatva/ 15 g-ot /15 millimól/ vagy pedig 2,24 g /14 millimól/ elemi bróm

-32182.053 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk csépienként. Ezzel egyidejűleg, de külön műveletként 20 ml metilén-kloridban feloldunk egy, a fenti a/ lépésben kapott 7-amino-3-/nitrogéntartalmu heterociklusos tiometil/-cef-3-em-4-karbonsavból 10 millióiéit és 2,02 g /20 millimól/ trietil-amint, majd az igy kapott oldatot -20 °C-ra hütjük. Ezt követően az igy lehűtött oldathoz a fenti reakcióelegyet cseppenként gyorsan hozzáadjuk.A legtöbb'esetben annyi hő fejlődik, hogy az adagolás végére a reakcióelegy hőmérséklete közel 0 °C-ra nő. A reakcióé légy hőmérsékletét ezután fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük,majd az utóbbi hőmérsékleten a reakcióelegyet 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 150 ml etil-acetátot és 100 ml 10 %-os foszforsavoldatot adunk, majd az igy kapott elegyet élénken keverjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményitjük. A maradékot éterrel kezeljük. így poralakban egy 7-/4-klór- vagy -bróm-3-oxo-butiril-amino/-3-/nitrogéntartalmu heterociklusos tiometil/-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

c/ Jeges hűtés és keverés közben egy, a fenti b/ lépésben kapott P-A-klór- vagy -bróm-3-oxo-butiril-amino/-3-/nitrogéntartalmu heterociklusos tiometil/-cef-3-em4“karoonsavból 7 millimól és 24 ml ecetsav keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 0,532 g /7.7 millimól/ nátrium-nitrit 2,5 ml vízzel készült oldatát, majd a kapott elegyet 10 percen át, ezt követően pedig a jeges fürdő eltávolítása után szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 60 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldatot és 100 ml etil-acetátot adunk, majd az igy kapott elegyet alaposan rázzuk. A szerves fázist ezután eltávolítjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietíléterrel kezeljük, a kivált port pedig kiszűrjük és szárítjuk. így egy szin-7-/4-klór- vagy -bróm-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-5-/nitrogéntartalmu heterociklusos tiometil/-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

d/ 4 ml dimeti1-acetamidban feloldunk egy, a fenti c/ lépésben kapott 7-/4-klór- vagy -bróm-2-hidroxiimino-3-oxo-butiril-amino/-3-/nitrogéntartalmu heterociklusos tiometil/-cef-3-em-4-karbonsavból /szin-izomer/ 2 millimólt és 0,152 g /2 millimól/ tiokarbamidot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. Ezt követően az oldathoz 50 ml dietilétert adunk, majd alapos keverés után a felüluszó folyadékfázist dékántálással eltávolítjuk. A maradékhoz dietilétért adunk és a kapott elegyet az előbb említett módon kezeljük. Az egész ciklust néhányszormegismételjük végül pedig a kivált poralaku terméket kiszűrjük. Ezután a port 20 ml vizben oldjuk, majd pH-jának 6,5-re való beállítása utján a kapott oldatot Amberlite XAD-2 gyantán oszlopkromatografálásnak 'vetjük alá, először vízzel, majd.10 %-os etanollal eluálva. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük, betöményitjük és liofilizáljuk. így egy cim szerinti vegyületet kapunk.

4« előállítási változat a/ 300 ml vizben feloldunk 31,4 g /0,1 mól/ 7-amino-3-/3-oxo-butiriloxi-metil/-cef-3-em-4-karbonsavat, 18,5 g /0,22 mól/ nátrium-hidrogén-karbonátot és egy nitrogéntartalmú heterociklusos tiolból 0,1 mólt, majd a kapott oldatot pH-jának

5,5-re való beállitása után 60°C-on tartjuk 1 órán át. Lehűtés után az oldatot egyszer diklór-metánnal mossuk, majd pH-ját 3.3-re beállítjuk és jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel metanollal, majd acetonnal

182.053 mossuk és szárítjuk.

Ha a célvegyület vizoldható és nem csapódik ki, akkor a reakcióelegy pH-ját 3,3-re beállítjuk, majd csökkentett nyomáson mintegy 50 ml-re bepároljuk. A koncentrátumhoz ezután 1500 ml etanolt adunk, majd az etanolos elegyet jeges hűtés közben 4 órán át keverjük. A kivált kristályokat végül kiszűrjük,étanollal mossuk és szárítjuk.

így egy 7-amino-3-/nitrogéntartalmu heterociklusos tiomet i l/-c er -3 -e m-4-kar b ons a*va t ka púnk.

b/ A fenti a/ lépésben kapott valamelyik ?-amino-3-/nitrogéntartalmu heterociklusos tiometil/-cef-3-em-4-karbonsavból kiindulva a 3· előállítási változat b/, c/ és d/ lépéseiben ismertetett módon valamelyik kivánt célvegyület állítható elő.

V. táblázat lb általános képletű vegyületek

A vegyület sor- R M IR-spekt- NMR száma rum¹ ^p.p.m.-ben /cm¹/

Előállítási válto-

1	XXIV képletű csoport	Na	1763	/100 MHz, D20/í3,40-3,79/ABq, J=18Hz, 2-CH2/, 4,10-4,52/ABq, J=13Hz, 3-CH2/, 5,19/d, J=5Hz, 6-H/, 5,80/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99 /s, tiazolin 5-H/ ,	1 2 3 4
2	XXV kép-	Na	1763	/100 MHz, D20/:2,55/s, oxi-
	letü csoport			dazol-CH^/, 3,41-3,84	1
				/ABq, J=18Hz, 2-O.Hg/,	2
				3,98-4,49/ABq, J=13Hz, 3-CH2/, 5.21/d, J=5Hz, 6-H/,	3
				5,82/d, J=5 Hz, 7-H/, 6,98/s, tiazolin 5~H/	4
3	XXVI kép-	Na	1766	/100 MHz, D20/:3,44-3,79	1
	letü csoport			/ABq, J=18Hz, 2-CH2/, 4,04-4,25/ABq, J=13Hz,	2
				3-CHg/, 5,21/d, J=5Hz,	3
				6-H/, 5,82/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99/a,tiazolin 5-H/,	4 ·
				8,36/s, tiazol 5-H/
4	XXVII kép-	Na	1763	/100 MHz, D20/:2,51/3,	1
	letü csoport			triazol 3-CHj/, 3,42-
			3,96/ABq, j=18Hz, 2-CH2/,	£
				3,68/s, triazol 4-CHj/,	3

-34V. táblázat /folytatása/ felőállitás| változat

IR-spekt- NMR. , rum\ Xp.p.m.-ben /cm¹/ ^C)

182.053

Ib általános képletü vegyületek

A vegyület sor- R száma

XXVII kép- Na Ϊ763 letü csoport

3,75-4,38/ABq, J=14 Hz,

3-CH₂/, 5,23 /d, J=4Hz, 4

6-H/, 5,83/d, J=4Hz, 7-H/, 6,99/s, tiazolin 5-H/

XXVIII képletü csoport

Na 1760 /100 MHz, D₂0/:3,31-3,861

ABq, J=18Hz, 2-0H₂/,,

3,64-4,32 /ABq, J = 13Hz, 3-CH₂/, 3,78/s, imidazol3

1-CHj/, 5,22 /d, J=5Hz,

6-H/, 5,82 /d, J=5Hz, 7-H/,

6,99 /s,tiazolin 5-H/, 7,14-7,30/d, J-lHz, imidazol 4-es 5-H/

XXIX kép- Na 1763 letü csoport /100 MHz, D₂0/: 3,55-3,88 /ABq, J=18 Hz, 2-CH₂/,

4,31-4,67/ABq, J=13Hz, .2

3-CH₂/, 5,30/d, J=5Hz;

6-H/, 5,92/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99/s, tiazolin 5-H/

XXX kép- Na 1760 letü csoport /100 MHz, D₂0/: 2,34-2,76 /mindegyik s, tiazol 4-és 5-CH₃/, 3,40-3,82/ABq,2

J=18Hz, 2-CH₂/, 3,90-4,49 /ABq, Jsl3Hz, 3-CH₂/,5,25 /d, J=5Hz, 6-H/, 5,90 /d, J=5Hz, 7-H/, 6,98 /s,tiazolin 5-H/

XXXI kép- Na 1760 letü csoport /100 MHz, D₂0/: 2,55/a,tiazol 5-CH₃/, 3,41-3,87/ABq, J=18Hz, 2-CH₂/, 3,91-4,59 4 /ABq, J=14Hz, 3-CH₂/, 5,26 /d, J=5Hz, 6-H/, 5,88/d, J=5Hz, 7-H/, 6,98 /s,tiazolin 5-H/, 7,51 /s, tiazol

4-H/

-35V. táblázat /folytatása/

A vegyület sor- R M száma

182.053 lb általános képletü vegyületek

IR-spekt- NMR. .

rum¹ p.p.m.-ben /cm¹/

Előállítási változat

9	XXXII képletü csoport	Na	' 1760	/100 MHz, Dg-DMSO/:2,32 /s,tiazol 4-CHj/, 3,46-3,73/ABq, J=18Hz, 2-CH2/, 4,11-4,49 /ABq, J=13Hz, 3-CH2/, 5,20/d, J=5Hz, 6-H/, 5,75/dd, J=5-8Hz, 7-H/, 6,23/s,tiazol 5-H/, 6,67 /s, tiazolin 5-H/, 7,1 /br.s,=NH-tiazolin NH/, 9,38/d, J=8Hz, CONH/	1 2 3 4
10	XXXHI képletü csoport	Na	1758	/100 MHz, D20/:3,41-3,78 /ABq, J=18Hz, 2-01^/,	1
			3,99-4,32/ABq, J=I3Hz,
				_3-CH2/, 5,25/d, J=5Hz,	gL
				6-H/, 5,87/d, J=5Hz, 7-H/, 6,98/s, tiazolin 5-H/	4
11	XXXIV képletü csoport	Na	1760	/100 MHz, D20/: 3,43-3,86 /ABq, J=18Hz, 2-CH2/,	1
			3,90-4,48/ABq, J=13Hz,	o
				3-CH?/, 5,30/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99/s, tiazolin 5-H/	G.
12	XXXV kép-	Na	1760	/100 MHz, D20/: 3,46-3,90
	letü csoport			/ABq, J=18Hz, δ-ΟΗ^,	1
				3,90/s,OCH3/, 3,92-4,49 /ABq, J=13Hz, 3-CH2/,	2
				5,30/d, J=5Hz, 6-H/, 5,90 /d, J=5Hz, 7-H/, 6,99 /s, tiazolin 5-H/	3
13	XXXVI képletü csoport	Na	1758	/100 MHz, D20/: 3,12-3,29 /mindegyik, N/CH^/2, 3,53-	1
			-3,87/ABq, J=18Hz, 2-CH2/,	2
				4,19-4,58/ABq. J=14Hz, 3-CH2/, 5,33/d, J=5Hz, 6-H/,	3
		•		5,93/d, J=5Hz 7-H/, 6,99 /s, tiazolin 5-H/	4

-36V. táblázat /folytatása/

182.053

Ib általános képletü vegyületek

A vegyület sorszáma

XXXVII képletü csoport

M IR-spekt- NMR rum¹, < p.p.m.-ben /«7

Na 1761 ' /100 MHz, D₂0/: 3,55-3,94 /ABq, J=18Hz, 2-01^/,

4,16/s, CH₂C0/, 4,19-4,602 /ABq, J=13Hz, 3-CH₂/, 5,35 /d, J=5Hz, 6-H/, 5,94 /d,

J=5Hz, 7-H/, 6,99/3, tiazolin 5-H/

Előállítási változat

XXXI kép- Na 1760 /100 MHz, DgO/: 3,51Jort ^CS° -3,89/ABq, J=18Hz, 2-CH₂/,3,91 /s, OCH,/,4,19-4,56/ABq, J= 33Hz 2

3-0H₂/; 5,31/d, J=5Hz,3

6-H/, 5,90/d, J=5Hz, 7-H/,4

6,9 /s, tiazolin 5~H/

16	XXXIX képletü csoport	Na	1762	/100 MHz, D20/: 3,50- 3,88/ABq, J=18Hz, 2-CH2/, 4,19-4,55/ABq, J=13Hz, 3-CH2/, 5,30/d, J=5Hz; 6-H/, 5,90/d, Jx5Hz, 7-H/, 6,98/s, tiazolin 5-H/	1 2 3 4
17	XL képle-	Na	1762	/100 MHz, D20/: 2,24/s,
	tü csoport			CH,S/, 3,52-3,87/ABq, J=18Hz, 2-CH2/, 4,21/s,	1 2
				0H2S/, 4,26-4,57/ABq, J=14Hz, 3-CH2/, 5,31/d,	3
				J=5Hz, 6-H/, 5,93/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99/a,tiazolin 5-H/	4
18	XLI kép-	Na	1763	/100MHz, D20/: 3,36/s,	1
	letü csoport			OCHj/ 3,28-3,84/ABq, J=18Hz, 2-CH2/, 3,98-	2
				4,36/ABq, J=14Hz, 3-CH2/, 4,76/s, CH20/, 5,07/d,	3
				J=5Hz, 6-H/, 5,67/d, J =5Hz, 7-H/, 6,99/3,tiazolin 5-H/	4

-37V, táblázat /folytatásba/

182.053

Ib általános képletü vegyületek

A vegyület sor- Λ száma

M IR-spekt- NMR. , rum << p.p.m.-ben ycm¹/

Előállítási változat

XLH kép- Na 1763 /60MHz, D₂0/:3,35-3,74 port ^CS°” ^/ABq’ ^J=16Hz’ ^{2 CH}2^Z’

3,97-4,38/ABq, J=14Hz,2

3-CH₂/, 5,19/d, J=5Hz,

6-H/, 5,78/d, J=5Hz, 7-H/,

6,98/s, tiazolin 5-H/

20	XLIII kép- Na letü csoport	1765	/60 MHz, D20/:3,4-3,8/m, 2xCH2/, 3,95/t, J=6Hz, CH20/, 4,01-4,38/ABq, J=14Hz, 3-0H2/, 5,16/d, J=5Hz, 6-H/, 5,77/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99/0, tiazolin 5-H/	1 2 3 4
21	XLTV képletü csoport	H	1765	/100 MHz, CFjCOOH/: 3,79/s, 2-CH2/, 4,454,84/ABq, J=14Hz,’ í-CHy, 5,14/d, J=7Hz, CH2NH/, 5,36/d, J=5Hz, 6-H/, 5,99/dd, J=5-8Hz, 7-H/, 6,4-6,9/br, guanil 4 χ H/, 6,99/s,tiazolin 5-H/	2 4
22	XLV képletü csoport	Na	1765	/100 MHz, D20/: 3,43-3,81 /ABq, J=18Hz, 2-CHg/, 4,074,56/ABq, J=13Hz 3-CH2/, 4,96/s, CHgO/, 5,23/d, J=5Hz, 6-H/, 5,84/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99/3, tiazolin 5-H/	1 2 4
23	XIVI képletü csoport	Na «	1762	/100 MHz, D20/:2,51/3,N/CH^/2, 3,43-3,80/ABq,J=18Hz,2-CH2/. 1 4,11-4,50/ABq,J=13Hz,3-CH2/, 4,21/sjtiazol-C^N/, 5,21 2 /d, J=5Hz, 6-H/, 5,82/d, ü J=5Hz, 7-H/, 6,98/s,tiazolin * 5-H/

-38182.053

V. táblázat /folytatása

Ib általános képletü vegyületek

A vegyület sorszáma

Η

Előáll litási változás

M IR-spekt- NMR. , rum¹ .-(p.p.m.-ben /cm”l/

24	XLVII képletü csoport	Na	1763	/60 MHz, D20/:3,l-3,8/m,6xH/, 4,02-4,25/ABq,J=13Hz, 3~CH2/, 5,14/d, J=5Hz, 6-H/,5,73/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99/s, tiazolin 5-H/	1 2 4
25	XLVII I képletü csoport	Na	1760	/100 MHz,D20/:2,93/t,J=6Hz, tiazol-CH2/, 3,3-4,0/m, 4xH/,	1
			4,08-4,56/ABq, J=14Hz, 3-CH2/,	2
				5,23/d, J=5Hz, 6-H/, 5,84/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99/s, tiazolin	3
				5-H/	4
26	XLIX képletü csoport	Na	1768	/100MHz,D20/:3,02/s, N/CHj/2, 3,45-3,82/ABq, J=18Hz, 2-CH2/,	2
			3,67/br.s, CH2CH2/, 4,07-4,52	3
				/ABq, J=13Hz, 3-CH2/, 5,27/d,	4
				J=5Hz, 6-H/, 5,84/d,J=5Hz,7-H/ 6,99/s, tiazolin 5-H/	*
27	L képletü	Na	1760	/100 MHz, D20/:3,39-3,83
	csoport			/ABq, J=18Hz, 2-CHg/,	X
				3,74/s, CHj/, 3,71-4,31	2
				/ABq, J=13Hz, 3-CH2/, 4,82 · /s, ch2o/, 5,17/d, J=5Hz,	4
				6-H/,' 5,79/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99/s, tiazolin 5-H/
28	11 képletü csoport	Na	1760	/100 MHz,D20/: 2,24/s, CHjCO/, 3,41-3,72/ABq,	1
			J =18Hz, 2-CH2/, 3,76/s,	2
				triazol -CHj/, 3,85-4,30 /ABq, J=13Hz,3-CH2/, 5,28	4

/d, J=5Hz, 6-H/, 5,36/s, CH₂0/, 5,83/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99/s, tiazolin 5-H/

-39182.053

V. táblázat /folytatása/ lb általános képletü vegyületek

M IR-spekt- NMR.

rum¹. ι p.p.m.-ben /cm-¹/

A vegyület sorszáma

Előállítási változás

29	LII képletü csoport	1768	__—---------1_____ /100MHz,D20/:3,01/s N/CH3/2/, 3,47-3,79/ABq, 1 J =18Hz,2-CH2/, 3,78/t,J=6Hz, GHgNMey, 4,10-4,25/ABq, 2 J =13Hz, 3-CH2/, 5,20/d, 4 J=5Hz, 6-H/, 5,76/d,J=5Hz, 7-H/, 6,99/a,tiazolin 5-H/
30	Lili kép- Na letü csoport	1760	/100MHz,D20/: 2,4/m,C-CH2-C/, 2,95/s,N/CH3/2/, 3,3/m, L CH2NMe2/, 3,45-3,81/ABq, 2 J=18Hz,2-CH2/, 4,12-4,33 4 /ABq, J=13Hz,3-CH2/, 4,42 /t,J=7Hz, tetrazol-CH2C/, 5,20/d,J=5Hz,6-H/,5,80 /d. J=5Hz, 7-H/, -6,98/s,tiazolin 5-H/
31	LIV kép- H letü csoport	1770	/ΙΟΟΓΛΗζ, D20/ :2,96/3, NCH^/, 3,62-3,95/ABq,J=18Hz, 2-CH2/, 3,83-4,94/mindegyik t,J=6Hz, CHgCHy, 5,33/d,J-4,4Hz,6-H/, 2 5,87/d, J=4,5Hz,7-H/, 6,99 /s,tiazolin 5-H/
32	LV kép- Na letü csoport	1765	/100MHz,D20/:2,02/s,ΟΗ^ΟΟ/, 3,51-3,83/ABq,J=18Hz,2-CH2/, -1 3,73/t,J=6Hz,CH?NAc/,4,21- 2 4,41/ABq,J=13Hzf3-CH2/,4,61 /t,J=6Hz,tetrazol-GH2-C/, 4 ^2é/d , J=5Hz ,6-H/, 5,85/d, J=5Hz, 7-H/, 6,98/s,tiazolin 5-H/

-40V. táblázat /folytatása/

182.053 lb általános képletü vegyületek

A vegyület sorszáma

IR-spekt- NMR.

rum¹.. _( p.p.m.-ben /cm¹/ ³ i __________ ________

Elő állítási válto33

LVI képletü csoport

1765 /100MHz,DgO+NaHCO^/:

3,44-3,76/ABq, J=18Hz,

2-0H₂/, 3,46-3,8/m, tetrazol -C-CH₂N/,4,05,O/m, 3-CH₂-tetrazol-CH₂/, 5,2O/d, J=4,5Hz

6-H/, 5,77/d, J=4,5Hz,

6,98/s, tiazolin 5-H/

7-H/,

54	LVII képletü csoport	Na	1770	/100MHz,D20/:3,45/s,OGH^/ , 3,45-3,81/ABq, J=18Hz,2-GH2/, 1 4,17-4,42/ABq, J=l?Hz,3-CH2/, 5,21/d,J=4,5Hz,6-H/, 5,77 2 /s ,tetrazol-CH20/, 5,81'/d, 4 J=4,5Hz,7-H/, 6,98/s,tiazolin 5-H/
55	LVIII képletü csoport	Na	1765	/100MHz,D20/: 2,22/s,δΟΗ^/, 3,44-3,79/ABq,J=18Hz,2-CH2/, 1 4,21-4,42/ABq,J=13Hz,3 -CH2/, 5,22/d,J=5Hz,6-H/,5,47/s, 2 tetra zol-CHpS/,5,81/d,J=5Hz, 7-H/, 6,98/s, tiazolin 5“H/ 4
36	LIX képletü csoport	Na	1760	/100MHz, D20/: 3 ,42-3,78/ABq , J:;18Hz,2-CH2/, 4,03/t, J=6Hz , X CH20/, 4,12-4,36/ABq,J=13Hz, 2 3-CH2/,4,55/t,J=6Hz, tetra- 4 zol -CH2C/, 5,19/d,J=5Hz,6-H/, 5,78/d,J=5Hz,7-H/, 6,98/s,tiazolin 5-H/
37 <	IX képletü csoport	Na	1765	/100MHz,D20/:3,51-5,85/ABq, 1 J:xl8Hz,2-CH2/,4,23-4,46/ABq, J--13Hz, 3-CH2/, 5,29/d, 2 J-5Hz, 6-H/, 5,42/s,tetrazol 4 -CH2CO/, 5,89/d,J=5Hz,7-H/, 6,99/s,tiazolin 5-H/

-41V. táblázat/folytatása/

ÍR-spektrum¹ /cm^-1/

182.053 lb általános képletü vegyületek

A vegyület sorszáma

NMR

p.p. tn-ben

Előállítási változat

IXI kép- Na letü csoport

1761 /100MHz,d₅-DMS0+D₂0/:3,42- _χ

3,68/ABq,J=18Hz 2-CH₂/,4,214,37/ABq,J=13Hz,3-CH₂/,4,70 2 /s,tetrazol -CH₂00/, 5,07/d, ₄ J=5Hz, 6-H/,5,73/d,J=5Hz,7-H/, 6,99/s, tiazolin 5~H/

IXII kép- Na 1760 letü csoport

IXIII Na 1765 képletü csoport /100MHz, D₂0/:3,41-3,72/ABq, J=18Hz,

2- CH₂/, 3,60/s, triazol -CHj/, 3,78 /s, triazol -CH₂C0/, 3t85~4,3O /ABq, J=13Hz,

3- CH₂/, 5,17/d, J=5Hz,

6- H/ 5,79/d, J=5Hz,

7- H/, 6,99/s, tiazonil 5-H/ /100MHz, D₂0/: 1,37 /t, J=7Hz, CHj/, 3,08 /q, J=7Hz, CH₂CHj/, 3,50-3,62 /ABq, J=18Hz, 2-CH₂/, 4,03-4,34 /ABq, J=13Hz, 3-CH₂/, 5,18/d, J=5Hz, 6-H/, 5,80/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99 /s, tiazolin 5-H/

JXIV kép- Na 1760 letü csoport /100MHz, D₂0/: 3,44-3,97 /ABq, J=18Hz, 2-CH₂/,

3,57/s, triazol -CHj/, ¹

3,67-4,33/ABq, J=13Hz, 2

3-CH₂/, 5,26/d, J=5Hz, 6-H/, 5,85/d, J=5Hz, 7-H/,

6,98/a, tiazolin 5-H/

-42182.053

V. táblázat /folytatása/

Ib általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma

IR-spekt- WR.

rum¹ p.p.m.-ben /cm¹/

Előállítási változat

42	LXV képle tü csoport	Na	1765	/100MHz, D20/: 2,88/t, J=7Hz, CH2C02/, 3,513,83/ABq, J-18Hz, 2CH?/, 4,14-4,38/ABq, J=L3Hz, 3-CH2/, 4,61 /t, J=7Hz, tetrazol -CH2C/, 5,23/d, J=5Hz, 6-H/, 5,B4/d,J=5Hz, 7-H/, 6,99 /s, tiazolin 5-H/	1 · 2 4
43	IXVI képletü csoport	Na	1763	/100MHz, D20/s 5,43-3,84 /ABq, J=18Hz, 2-CH2/ 3,76 /s, CH2C0/, 5,98-4-54 /ABq, J=14Hz, 3-CH2/, 5,24 /d, J=5Hz, 6-H, 5,85 /d, J=5Hz, 7-H/, 6,98 /s, tiazolin 5-H/, 7,35 /s,' tiazol 5-H/	2 3 4
44	IXVII képletű csoport	Na	1675	/60MHz, D20/: 5,3- ’ 4,0/m, 3 x CH2/, 4,53 /ABq, 3-CH2/, 5,06 /d, J=5Hz, 6-H/, 5,68 /d, J=5Hz, 7-H/, 6,99 /s, tiazolin 5-H/	2
45	LXVIII képletű csoport	Na	1760	/60MHz, D20/: 2,95/s, N /CHj/, 3,56/m, 2 x CH2/ 3,96/m, 2-CEL·,/, 4,34/m, 3-01^/, 5,13 /d, J=5Hz, 6-H/, 5,70 /d, J=5Hz, 7-H/, 6,99 /s, tiazolin 5-H/	2
46 i	LXIX képletü csoport	Na	1763 «	/100MHz, D20/: 3,03-3,21 /s, N/CHj/2/, 3,42-3,76 /ABq, J=18Hz, 2-CH2/, 4,15-4,37 /ABq, J=14Hz, 3-CH2/, 5,21/d, J=5Hz, 6-H/. 5,30-5,53 /s,tetrazol -CH27, 5,79/d, J=5Hz, 7-H/, 6,99/s, tiazolin 5-H/	2 4

-43V, táblázat/folytatása/

M IR-spekt- NMR rum¹-, '-4Ρ·Ρ·m. -ben /cm”¹/

182 053

Ib általános képletü vegyületek

A vegyület sorszáma

Előállítási változat

IXX kép- Na 1765 letü csoport /60MHz, D₂0/: 3,4-4,0 /m, 2-CH₂, triazol CH^/,

5,1-5,25/m, 6-H/, 5,75,8/m, 7-H/, 6,99 /s, tiazolin 5-H/

1/ a £5-iaktámgyürü jellemző abszorpciót adjuk meg, a spektrumot kálium-bromid pasztillában vettük fel.

25. példa

7-/4-Bróm-2-hidroxiimino-3-oxo-butirilamino/-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav /szin-izomer/ előállítása

Szobahőmérsékleten 0,15 g 7-/4-bróm-3-oxo-butirilamino/-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav 2 ml ecetsavval készült oldatához keverés közben 5 perc leforgása alatt igen kicsi adagokban 0,03 g nátrium-nitritet adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet még 20 percen át keverjük és ‘ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott csapadékot a Merek cég által gyártott, 5715 jelzésű szilikagél-lemezen vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetát, ecetsav és viz 8:1:1 arányú elegyét használva. Az előhívást réz/II/-klorid 0,5 %-os oldatával végezzük, amikor is R_f = 0,327 értéknél egyetlen sárga folt észlelhető. Ennek alapján a kapott terméket az előállítani kivánt terméknek tekintjük, és a következő példában továbbreagáltatjuk.

26. példa

7-l2-/2-Imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/ előállítása ml dimetil-acetamidban feloldunk 0,03 g tiokarbamidot az előző példában kapott nyers szin-7-/4-bróm-2-hidroxiimino-3-oxo-butirilamino/-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsavval együtt, majd az igy kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldathoz ezután 50 ml dietilétert adunk, a kapott keveréket egy időn át keverjük, majd a felüluszó fázist dekantálás után elöntjük. A maradékhoz 50 ml dietilétert adunk és a kezelést megismételjük. Az igy kapott porokat szűrés utján különítjük el, majd 5 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk. A kapott oldatot a Rohm and Haas Co., amerikai egyesült államok-beli cég által gyártott, Amberlite XAD-2 márkájú polisztirol-gyantán oszlopkromatografálásnak vetjük alá, az eluálást vízzel végezve. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd liofilizáljuk. így 0,063 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR spektrum /KBr, cm^-1/: 3400, 1760, 1710, 1610, 1530, 1400,

-44182.053

Ι^δΟ ég 1330 /karbamoilcsoport C-N kötésének megfelelő abszorpciós sáv/ NMR /100 MHz, Dg-DMSO, <(/: 4,72 - 4,86 /ABq, J=12Hz, 3-CH₂/,

4,98 /d, J=SHz, 6-H/, 5,63 /dd, J=5-9Hz, 7-H/, 6,44 /széles s, CONHp/, 6,72 /s, tiazolin 5-H/,

7,1 /széles s, NH= és tiazolin -NH-/

27» példa

7- ^-/2-Imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidqJ -3-/l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiomet il/-cef-3-em-4-karbongav-pivaloiloximetilészter /szín-izomer/ előállítása ml dimetil-f ormamidban feloldunk 10,9 g szin-7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiim.ino-acetamido/ -3-/l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil/-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 4,9 g jódmetil-pivalát 5 ml dimetil-f ormamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 10 percen át keverjük* majd 700 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az igy kapott kevereket ezután 150 - 150 ml vízzel háromszor mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 400 ml dietilétert adunk, amikor is az porszerüvé válik. A port kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, amikor is 7,802 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR spektrum /KBr, cm·¹·/: 1786.

NMR/lOOMHz, Df-DMSO, r·. f*> 1,19 /s,terc-butilcsoport/, 3,62 és ⁰ 3,82 /ABq, J=18Hz, 2-CH_?/,-3,94 /s, tetrazol-CH^/, 4,18 és 4,45 /ABq, J=14Hz, 3-CH₂/, 5,16 /d, J=5Hz, 6-H/, 5,78 és 5,93 /ABq, J=6Hz, OC^O-pivaloil/, közel 5,8 /m, 7-H/, 6,67 /s, tiazolin 5-H/, 7,1 L^széle^{s s}, NH-C/ =NH/-J , 9,42 /d, J=8Hz, CONH/ és 11,32 /széles s, =N0H/.

Elemzési eredmények a ^σ21^Η25^Ν9°7³3 ’ °»5 ^H2° ^kéP^let alapján: számított: C % = 40,64, H % - 4,22, N % = 20,31; talált:. C %= 40,72, H % = 4,20, N%= 19,46.

28. példa

7- L2-/2-Imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidoJ-3-/2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil/-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilészter /szin-izomer/ előállítása 1 ml dimetil-formamidban feloldunk 0,143 g szin-7-/2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7 -3-/2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-t iomet il/-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót, majd a kapott oldatot jeges fürdőben keverés közben lehűtjük. Az oldathoz ezután ugyancsak keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,071 g jódmetil-pivalát 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az igy kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük, ezután pedig 5 ml vizet és 5 ®1 etil-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután élénk keverésnek vetjük

-45182.053 alá, majd a szerves fázist elválasztjuk, 10 -'10 ml vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 10 ml dietilétert adunk, amikor is az poralakuvá válik. A port szűrés utján elkülönítjük, majd szárítjuk, amikor is 0,07 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk.

IR spektrum /KBr, cm¹/: 1782.

NMR /100MHz, D^-DMSO, .;/: 1,19 /a, terc-butilcsoport/, 2,7 /s, tiadiazol 2-CHj/, 3,61 és 3,83 /ABq, J=18Hz, 2-CH₂/, 4,17 és 4,57 /ABq, J=14Hz, 3-CH₂/, 5,19 /d, J=5Hz,6-H/,

5,8 és 5,95 /ABq, J=6Hz, OCHgO-pivaloil/, közel 5,8 /m, 7-H/, 6,69 /s, tiazolin 5-H/, 9,94 /d, J=8Hz,C0NH/, és 11,41 /széles s, =N-0H/.

Elemzési eredmények a Ö22^H25^N7°7^S4 · HgO képlet alapján: számított: C % = 40,92, H % = 4,21, N % = 15,18; talált: C % = 41,20, H % 4,25, N % = 15,20«

29. példa

7- /2-/2-Imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidq/-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karboneav-pivaloiloximetilészter /szín-izomer/ előállítása ml dimetil-formamidban feloldunk 0,5 g szin-7-Z2-/2-imino-4-tiazolin-4-íl/“2-hidroxiimino-acetamido;'-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben kis adagokban hozzáadjuk 0,242 g jódmetil-pivalát 2 ml dimetil-formamidda 1 készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 10 percen át keverjük, majd 5 ml vizet és 60 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az igy kapott keveréket ezután élénken keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, 10 - 10 ml vizzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 10 ml dietilétert adunk, amikor is az poralakuva válik. A port ezután szűrés utján elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, amikor is 0,327 g mennyiségben a cim szerinti vegyüleletet kapjuk.

IH spektrum /KBr, cm¹/: 1795·

NMR /100MHz, D_fi-DMS0, </: 1,18 /s, terc-butilcsoport, 3,46 és

3.66 /ABq, J=18Hz, 2-CH₂/, 4,58 és 4,85 /ABq, J=13Hz, 3-CH₂/, 5,19 /d, J:=5Hz, 6-H/, 5,82 /dd, J=5-8Hz,7-H/, 5,79 és 5,92 /ABq, J=6Hz, 0CH₂0-pivaloil/, 6,54 /széles s, 0C0NH₂/,

6.66 /s, tiazolin 5-H/, 7,04 /széles s, NH-C/=NH/-7 ,9,40 /d,J=8Hz, CONH/, 11,29 /széles s, =N0H/.

Elemzési eredmények a °20^H24^N6°9^S2 ‘ °»5 ^H ₂0 képlet alapján: számított: C % = 42,47, H % = 4,46, N % = 14,86;

talált: C % = 42,79, H % = 4,60, N % = 14,47.

46

-46182.053 példa

7- £2-/2-Imino-4-tiazolin-4“il/-2-hidroxiimino-acetamidg/-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-l-/etoxikarboniloxi/-etilészter /szin-izomer/ előállítása ml dimetil-formamidban feloldunk 1,0 g 7~ 2-/2-imino~4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido -3-karbamoiloximetil-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsóü /szin-izomer/, majd a kapott oldathoz 1,37 g l-/etoxikarboniloxi/-etil-jodidot adunk, és az igy kapott keveréket 5 napon át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 150 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk, majd az igy kapott keveréket élénk keverésnek vetjük alá. A szerves fázist ezután elválasztjuk, 100 - 100 ml vizzel kétszer mossuk és magnézium-szulfát fölött száritjuk. A szárított oldatot ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 100 ml petrolétert adunk, amikor is az poralakuvá válik. A port ezután szűréssel elkülönítjük, amikor is 0,07 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum /KBr, cm^-1/: 1790.

NMR /100MHz, Dg-DMSO, A/: 1,14/t, J=7Hz, -CH^CHj/, 1,51 /d, J=5Hz, OCH/CHj/'O/, 3,46 és 3,68 /ABq, J=18Hz, 2-CH₂/, 4,18 /q, J=7Hz, -CHgCHj/, 4,60 és 4,85 /ABq, J=13Hz, 3-CH₂/, 5,10 /d, J=5Hz, 6-H/, 5,86 /dd, j=5H-8Hz, 7-H/, 6,55 /szeles s, 0C0NH₂/, 6,66 /s, tiazolin 5-H/, 6,74 /q, J=7Hz, -CH/CHj/-J, 7,04 ^széles s, NH-/ -/C=NH/-/, 9,38 /d, J=8Hz, CONH/, 11,28 /széles s, =N0H/.

31. példa

7- [2-/2-klór-acetilimino-4-tiazolin-4-il/-2-acetoxiimino-acetamido^-3-acetoximetil-cef-3-etn-4-karbonsav /szin-izomer/ előállítása ml metilén-kloridban 2_?14 g szin-2-acetoxiimino-2-/2-klóracetilimino-4-tiazolin-4-íl/-ecetsavat szuszpendálunk, · majd a kapott szuszpenzióhoz 1,7 g Ν,Ν-dimeti1-anilint adunk. Az igy kapott reakcióelegyhez ezután szobahőmérsékleten keverés közben kis adagokban 1,47 g foszfor-pentakloridot adunk, majd a kapott keveréket 1 órán át keverjük. A metilén-kloridot ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz pedig 21 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidot adunk. Ezután a reakcióelegyhez 0,847 g Ν,Ν-dimetil-anilint és 1,9 g 7-^amino-3-acetoximetil· -cef-3-em-4-karbonsavat adunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd dietilétert adagolunk hozzá, amikor is szirupszerü termék különül el. Az étert dekantálás utján elkülönítjük,a maradékot pedi^ viz és etil-acetát adagolása utján oldjuk. A kapott elegyből az etil-acetátos fázist elkülönítjük, majd telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk ég ezután'1 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A kapott vizes lúgos fázis pH-ját ' foszforsavval 2-re beállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljak. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk,

-47182 053 magnézium-szulfot fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk, majd a szintézishez használt reakcióedény falát dörzsöljük, amikor is por válik ki. Ezt azután kiszűrjük és szárítjuk. így 1,770 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum /KBr, cnT¹/: 1784.

NMR /100MHz, Όθ-DMSO, <-(/: 2,06 /s, CH₂0C0CHj/, 2,22 /s, ' =N_OCOCHj/, 3,49 és 3,71 /ABq, J=18Hz, 2-CH₂/, 4,39 /s, C1CH₂/,

4,72 és 5,03 /ABq, J=13Hz, J-OHg/,

5,23 /d, J=5Hz, 6-H/, 5,89 /dd, J=5H-8Hz, 7-H/, 7,76 /s, tiazolin 5-H/, 9,93 /d, J=8Hz, CONH/, 12,96 /széles s, tiazolin 3-H/,

32. példa

7-[£-/2-Amidinotioacetilimino-4-tiazolin-4-il/-2-acetoxiimiho-acetamido/-3-ácetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid /szin-izomer/ előállítása ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban feloldunk 1,12 g 7-/2-/2-klóracetilimino-4-tiazolin-4-il/-2-acetoxiimino-acetamidoJ-2-acetoximetil-cef-5-em-4-karbonsavat /szin-izomer/, majd az igy kapott oldathoz''szobahőmérsékleten keverés közben 0,152 g tiokarbamidot adunk. Az igy kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd dietilétert adunk hozzá, amikor is olajos termék válik ki. Az étert ezután dekantálás utján eltávolítjuk, majd a maradékhoz etil_racetátot adunk és a szintézis végrehajtására használt reakcióedény falát dörzsöljük. Az ekkor képződő port kiszűrjük, etil_acetáttal mossuk és szárítjuk. így 1,395 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet' kapjuk. A termék kis mennyiségű etil-acetátot és Ν,Ν-dimetil-acetamidot tartalmaz.

IR-spektrum /KBr, cm⁴/: 1779·

NMR /100MHz, Ώθ-DMSO, _r-f/: 2,06 /s, CH₂0C0CHj/, 2,22 /s, =N-OCOCHj/, 3,49 és 3,73 /ABq, J=18Hz, 2-CH₂/, 4,41 /s, SCH₂C0/,

4,72 és 5,03 /ABq, J=13Hz, 3-0^/,

5,23 /d, J=5Hz, 6-H/, 5,88 /dd, J=5 - 8Hz, 7-H/, 7,76 /s, tiazolin 5-H/, 9,37 /széles s, H₂N-C=NH*HC1/, 9,94 /d, J=8Hz, CONH/ és 13,00 /széles s, tiazolin 3-H/.

33» Példa

7- [2-/2-Imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido/-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/ előállítása ml viz és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0,350 g szin-7-/2-/2-amidinotioacetilimino-4-tiazolin-4-il/~2-acetoxiimino-acetamido/ -3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot, majd 139 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakció-48182.053 elegyet ezután szobahőmérsékleten 25 órán át, majd 40 °C-on 6 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lehajtjuk, a maradókot pedig Amberlite XAD-2 márkájú polisztirol-gyantából készült oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, vizet használva eluálószerként, A kívánt terméket tar-, talmazó frakciókat összeöntjük, majd liofilizáljuk, igy 0,116 ' g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék infravörös és mágneses rezonancia-spektruma, valamint elemzési e-redményei megegyeznek az 5· példa szerinti termékével.

34«példa

7-[2-/2-Imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szín-izomer/ előállítása ml tetrahidrofurán és 10 ml viz elegyében feloldunk 0,3 g 7-_2-/2-klóracetilimino-4-tiazolin-4-il/-2-acetoxiímino-acetamidő/-3-acetoximeti 1-cef-3--em-4-karbonsavat, majd a kapott oldathoz 0,136’g nátrium-hiclrogén-karbonátot és 0,053 g tiokarbamidot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 24,5 órán át, majd 40 °C-on 6,5 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lehajtjuk, a maradékot pedig Amberlite XAD-2 márkájú polisztirol-gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vizzel végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd liofilizáljuk. így 0,09 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. A termék infravörös és ma^mágneses rezonancia-spektruma, valamint elemzési eredményei es vékonyrétegkromatográfiás vizsgálati eredményei megegyeznek az 5· példa szerinti termékével.

35» példa

7- i'2-/2-Imino-4-tiazolin-á--il/-2-hidroxiimino-acetamido/-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó /szin-izomer/ előállítása ml vízben 0,525 g szin-7-/2-/2-amidinotioacetilimino-4-tiazolin-4-il/-2-acetoxiimino-ácetamido/-3-acetoximetil-cef-3-om-4-karbonsav-hidrokloridot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,252 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az igy kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd minden további kezelés nélkül Amberlite XAD-2márkáju polisztirol-gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vizzel végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd liofilizáljuk. így 0,121 g menynyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. A termék infravörös és magmágneses rezonancia-spektruma, valamint elemzési eredményei és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálati eredményei tökéletesen megegyeznek az 5. példa szerinti termék megfelelő spektrumával, illetve eredményeivel.

36. példa

7-/2-/2-Klóracetilimino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamidq/-3-acetoximeti1-cef-3-em-4-karbonsav /szin-izomer/ előállítása ' 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml viz elegyében feloldunk

0,35 g szin-7-/2-/2-klóracetilimino-4-tiazolin-4-il/-2-acetoxiimino-acetamidoJ-3-acetoximeti1-cef-3-em-4-karbonsavat,majd a kapott oldathoz 0,105 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az igy kapott reakcióelegyet először szobahőmérsékleten 13,5 órán át, majd 40 °C-on 20,'5 órán át és végül 50 °C-on 10 órán

-49182.053 át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetáttal mossuk. Ezután a bázikus kérahatásu fázis pH-ját 2-re beállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor is porszerü maradékot kapunk. Dietiléter adagolását követően a port kiszűrjük, és szárítjuk. így 0,114g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum /KBr, cm^-1/: 1780.

NMR /100MHz, D₆-DMS0, \/t 2,05 /s, CH^/, 3,43 és 3,66 /ABq, J=18Hz, 2-CH₂/, 4,38/s, CICHy, 4,70 és 5,02 /ABq, J=13Hz,

3-CH₂/, 5,17 /d, J=5Hz, 6-H/, 5,85 /dd, J=5-8Hz, 7-H/, 7,37 /s, tiazolin 5-H/, 9,48 /d, J=8Hz, CONH/, 11,58 /széles s, =N0H/ és 12,7 /széles s, tiazolin

Claims (11)

1. 3-H/.

   Szabadalmi igénypontok

   1, Eljárás az I általános képletű szin-7-_2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimir.o-acetamido. -3-/adott esetben helyettesitett/metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok - ahol γ jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, karbamoiloxi-, piridinium- vagy adott esetben helyettesített tetrazoliltio-, tiadiazoliltio-, triazoliltio-, oxadiazoliltio-, diazoliltio- vagy tiazoliltiocsoport, és a heterociklusos csoportok egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, amino-, /1-4 szénatomos/alkoxi-karbonil-amino-, monovagy di/1 - 4 szénatomso/alkil-amino-karbonil-amino-, karboxi-/l - 4 szénatomos/alkil-, /1-4 szénatomos/alkoxi-karbonil-/l - 4 szénatomos/alkil-, karbamoil-/l - 4 szénatomos/alkil-, /1-4 szénatomos/alkiltio-/l - 4 szénatomos/ /alkil-, /1-4 szénatomos/alkoxi-/l - 4 szénatomos/alkilkarboxi-/l - 4 szénatomos/- alkiltio-, hidroxi-/l - 4 szénatomos/alkiltio-, guanil-/! - 4 szénatomos/alkil-, hidroxi—/1 - 4 szénatomos/alkil-, mono- vagy di/1 - 4 szénatomos/ /alkil-amino-/l - 4 szénatomos/alkil-, szulfo-/l - 4 szénatomos/alkiltio-, /2-5 szénatomos/alkanoiloxi-/l - 4 szénatomos/alkil-, /2- 5 szénatomos/alkanoiloxi-amino-/l /1-4 szénatomos/-alkil-, amino-/l - 4 szénatomos/alkil-, hidroxi-/l _ 4 szénátomos/alkil-amino-, mono- vagy di/1-4 szénatomos/alkil-amino-/l - 4 szénatomos/alkil-amino-, mono- vagy di/1 - 4 szénatomos/alki1-amino-karboni1-/1 - 4 szénatomos/alkil- vagy karbamoilcsoporttal lehetnek helyettesítve - valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és rövidszénláncú alkil-karboniloxi-alkil- vagy rövidszénláncú aIkoxi-karbon!1oxi-alkilésztereik előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ valamely II általános képletű szin-izomert - ahol Y jelentése a tárgyi körben megadott, míg W klóratomot vagy brómatomot jelent - vagy e vegyület valamelyik sóját vagy észterét tiokarbamiddal reagáltatjuk, vagy b/ valamely III általános képletű szin-izomert - ahol M

   -50182.053 jelentése reakcióképes aciloxicsoport, előnyösen 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoiloxicsoport- vagy e vegyület valamelyik sóját vagy észterét vizzel vagy egy Y - H általános képletü aminvegyülettel - ahol Y jelentése a tárgyi körben megadott vagy ez utóbbi vegyület valamelyik sójával reagáltatjuk, vagy c/ valamely IV általános képletü 7-amino-cef-5-em~4-karbansavszármazékot - ahol Ύ jelentése a tárgyi körben megadott vagy e vegyület valamelyik sóját vagy észterét egy V általános, képletü szin-izomer karbonsavból - ahol

   Q Q és Tr hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelentenek - leszármaztatható acilezőszerrel reagáltatunk, és kivánt esetben egy, az a/ - c/ eljárások valamelyikével kapott I általános képletü szabad savat ismert módon egy megfelelő gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy észterré alakítunk vagy egy kapott sóból vagy észterből a szabad savat ismert módon felszabadítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletü vagy Y - H általános képletü vegyületeket használunk, amelyekben Ύ jelentébe karbamoiloxi.-, 1-helyettesitett-lH-tetrazol-4-iltio-, 2-helyet tesitett-1,3,4-tiadiazol-5-iltio-, 3,4-diszubsztituált-l,2,4-triazoí5-iltio· vagy 4- helyettesitett-tiazol-2-ilesöpört, ahol a heterociklusos tiocsoportok hely ettesitője metil-, karboximetil-, hidroximetil-, hidroxieti1-, karbamoilmetil- vagy 2-/N,N-dimetil-amino/-etilcsoport, illetve a 3,4-diszubsztituált-l,2,4-triazol-5-iltiocsoport két helyettesitőjének jelentése azonos vagy eltérő lehet, továbbá W jelentése az 1. igénypontban megadott.'
3. 3. Az 1. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletü vagy Y-H általános képletü aminvogyületeket használunk/amelyekben Y jelentése 1-helyettesitétü-lH-tetrazol-5-iltio-, 2-helyettesitetü-1,á ,4-tiadiazol-5-iítίο-,

   3,4-diszubsztituált-l,2,4-triazol-5-íltio- vagy 4-holyettesitett-tiazol-2-iItiocsoport, ahol a heterociklusos tiocsoportok helyettesítője metil-, karboximetil·-, hidroximetil-, hidroxietil-, karbamoilmetil- vagy 2-/N,N-dimetil-amino/-etil-csoport lehet, illetve a 3,4-dis;;ubsztituált-l,2,4-triazol-5-iltiocsoport két helyettesítőjének jelentése azonos vagy eltérő lehet, továbbá W jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II, III vagy IV általános képletü észtereket használunk, amelyek észterezőcsoportként egy alkilkarboniloxi-metil- vagy egy alkoxikarboniloxi-alkilcsoportot hordoznak, illetve Y, V/ és H jelentése az 1. igénypontban megadott.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja* azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként észtereket használunk, amelyek ószterezőcsoportként pivaloiloximeti1-, -acetoxibutil- vagy l-/etoxi-karboniloxi/-etilcsoportot hordoznak.
6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan észtereket használunk, amelyekben az észterezőcsoport pivaloiloximetilvagy 1 T-/et oxikarbo ni loxi/-éti le söpört.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárás foganatosítási módja szin-7- 2-/2-imino-4-tiazol-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido -5-/l-meti 1-tetrazol-5-i1-tiometil/-cef-3-em-4-karbonsav /szin-izomer/ vagy·valamelyik gyógyászatilag elfogadható

   182 053 sója előállítására, azzal jellemezve, hogy Y helyén 1-metil-tetrazol-5-iltiocsoportot és W helyen klór- vagy brómatomot hordozó II általános képletü vegyületet tiokarbamiddal, vagy pedig M helyén acetoxi- vagy mandeloxicsoportot hordozó III általános képletü vegyületet vagy e vegyület valamelyik sóját l-metil-teürazol-5-tiollal vagy e vegyület valamelyik sójával reagáltatjuk, és a kapott terméket kivánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
8. 8. Az 1. igénypont 'szerinti a/ vagy b/ eljárás foganatositási módja szin-7-/2-/2-imino-4—tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-ace tataid o/-J-/2-metil-l, 3,4-tiadiazol-5-iltio-metil/-cef-3-em-4-karbonsav vagy valamelyik gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy Y helyén 2 metil-1,3, ,4-tiadiazol-5-iltiocsoportot és W helyén klór- vagy brómatomot hordozó II általános képletü vegyületet tiokarbamiddal, vagy pedig M helyén acetoxi- vagy mandeloxicsoportot hordozó III általános képletü vegyületet vagy e vegyület valamelyik sóját 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiollal vagy e vegyület valamelyik sójával reagáltatjuk, és a kapott terméket kivánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatositási módja szin-7-/_2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido7-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav vagy valamelyik gyógyászagilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve,hogy

   Y helyén acetoxicsoportot és W helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó II. általános képletü vegyületet tiokarbamiddal reagáltatunk, és a kapott terméket kivánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítási módja szin-7- 2-/2-imino-4-tiazolin-4-il/-2-hidroxiimino-acetamido -3-karbamoiloximetil-cef-3~em-4-karbonsav vagy valamelyik gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy Y helyén karbatnolloxi csoportot és W helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó II általános képletü vegyületet tiokarbamiddal reagáltatunk, és a kapott terméket kivánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
11. 11. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü 2-szin-hidroxiiraino-acetamido-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletü vegyületet - ahol

    Y jelentése az 1. igénypontban megadott és/vagy valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy észterét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/va^y segédanyaggal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

    9 db rajz

    F.k.: Hlmar Zoltán Onzágoi Találmányi Hivatal