DE2727753A1 - Neue cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VONKREISLER KELLER SELTINC-._{Ί Ί} « ·

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler ·+· 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chi'Ti. Al'.-'* von Kreislcr, Köln Dipl. CliL'iii. Criiolu Kell'·», Köln Dipl. In· i. G. 5<'ltiii<|, Kciin

5 KÖLN 1 ²⁰· ^Juni 1977/Fu/Ax

D[IOiV"'<'-MA'J.. AM HALClr.AHNHOF

Takeda Chemical Industries, Ltd.

27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan

Neue Cephalosporinderivate und
Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende Arzneimittel.

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.n;;r Γ140 41 ■ 4 Tr!. . ' :~lü? ■

Die Erfindung betrifft neue antimikrobiell Mittel, die wertvoll für die Behandlung von Krankheiten bei Warm- : blütern einschließlich Geflügel und Mensch, insbesondere für die Prophylaxe oder Therapie von Infektionskrankheiten sind, die durch grampositive und gramnegative Bakterien bei diesen Warmblütern hervorgerufen ! werden.

Die Erfindung ist speziell auf 2-(syn)-Hydroxyiminoacetamidderivate der Formel :

HM ^./S >.

HM !L- C-CONH

JJ

COOH

in der Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Acyloxyrest, ein Carbamoyloxyrest, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Ester dieser Verbindungen gerichtet. Die Erfindung umfaßt ferner Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen.

Zur Zeit sind mehrere Arten von halbsynthetischen Cephalosporinen auf dem Markt erhältlich, von denen be-ί kannt ist, daß sie ein breites antibakterielles Spektrum haben. Diese Cephalosporine werden klinisch für die Bekämpfung verschiedener Infektionskrankheiten verwendet. Es wird jedoch berichtet, daß diese Mittel in der Praxis nicht gegen alle pathogenen Bakterien, die in klinischen Fällen auftreten, wirksam sind. Beispielsweise wird berichtet, daß gewisse Stämme von Escherichia coli, gewisse Bakterien der Gattung Citrobacter, ein weit überwiegender Teil von indolpositiven patho-

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-/ί2 -

genen Bakterien der Gattung Proteus, die Gattung
Enterobacter, die Gattung Serratia und die Gattung ; Pseudomonas resistent gegen Cephalosporine sind
(Warren E.Wick, Cephalosporins and Penicillins,
Chemistry and Biology, Kapitel 11, herausgegeben von
E.H. Flynn, Academic Press 1972). Daher wird weiter
nach neuen Cephalosporinen geforscht, mit denen diese

pathogenen Bakterien klinisch bekämpft werden können. ί

Von der Anmelderin wurde weiterhin eine große Zahl von ' neuen Cephalosporinderivaten entwickelt und ihre phar- ' mazeutischen Eigenschaften untersucht. Der Anmelderin [ gelang hierbei die Synthetisierung der vorstehend ge-

nannten Cephalosporinderivate (I), ihrer Salze und :

Ester. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine j hemmende Wirkung auf die verschiedensten Bakterien | einschließlich der grampositiven und gramnegativen i

ι Bakterien haben.

ι Im einzelnen haben die Verbindungen gemäß der Erfindung\

die folgenden vorteilhaften antimikrobiellen Aktivitä-

ten: Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der j

Erfindung weist eine praktisch genügende Aktivität '

nicht nur gegen grampositive Bakterien einschließlich j

Staphylococcus aureus, sondern auch Aktivität gegen ! ein breites Spektrum von gramnegativen Bakterien ein-

schließlich Escherichia coli, Klebsieila pneumoniae,

Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii,
Proteus rettgeri, Citrobacter freundii, Enterobacter
cloacae und Serratia marcescens auf. Diese hervorragenden Eigenschaften äußern sich auch in ihrer Aktivi-

tat gegen die Mutanten der vorstehend genannten Bakterien, die ß-Lactamase (Cephalosporinase) bilden.

In der Formel (I) steht Y für Wasserstoff, Hydroxyl,
einen Acyloxyrest, Carbamoyloxyrest, eine quaternäre
Ammoniumgruppe und eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe.

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Der Acyloxyrest ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -OT, worin T beispielsweise eine aliphatische oder

aromatische Carbonylgruppe mit 2 bis 10 C-Atomen, z.B. ι Acetyl, Propionyl und Benzoyl, oder einer der reaktionsfähigen Acylreste sein kann, wie sie in den DT-OSen 26 07 064 und 26 19 243 genannt sind. Als Beispiele solcher Acylreste sind 3-0xobutyryl, Mandelyl, 3-Carboxypropionyl, 2-Carboxybenzoyl, 2-(N-Carbäthoxycarbamoyl>benzoyl, 2-(N-Carbäthoxysulfamoyl)benzoyl und 2-Carboxy-3-(oder 6)-nitrobenzoyl zu nennen. Zwar tragen diese reaktionsfähigen Acylreste nicht in dem Maße wie die Acetylgruppe zur antimikrobiellen Aktivität bei, jedoch j sind sie äußerst reaktionsfähig mit Wasser, Aminen, die! dem quaternären Ammonium entsprechen, oder stickstoff— haltigen heterocyclischen Thiolen. Hierauf wird \

nachstehend näher eingegangen.

Das quaternäre Ammonium kann ein substituiertes oder j

unsubstituiertes Pyridinium der allgemeinen Formel

sein,

worin Z für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methyl), Carbamoyl, Carboxyl, Sulfo oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methoxy) steht. Als Beispiele seien genannt: Pyridinium, mit einer Carbamoylgruppe substituiertes Pyridinium (z.B.

3-Carbamoylpyridinium und 4-Carbamoylpyridinium), mit einer Sulfogruppe substituiertes Pyridinium (z.B. 4-Sulfopyridinium), alkyliertes Pyridinium (z.B. 3-Methylpyridinium und 4-Methylpyridinium) und Carboxypyridinium (z.B. 3-Carboxypyridinium und 4-Carboxypyridinium). Als quaternäres Ammonium kommen beispielsweise Chinolinium, Picolinium und Lutidinium in ^Frage. Eine bevorzugte Gruppe von quaternären Ammoniumgruppen bilden Pyridiniumgruppen, die mit einer Carbamoylgruppe

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in 4-Stellung des Pyridiniumrings substituiert sind. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung eine quaternäre Ammoniumgruppe enthalten, können sie eine Betainstruktur annehmen, z.B.

T ;

COO

worin Z die oben genannte Bedeutung hat.

Die stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe, für die Y steht, kann eine Gruppe der Formel -S-Het sein, in der Het ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus ist, der 1 bis 4 Stickstoffatome und gegebenenfalls außerdem ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten enthält. Als Beispiele solcher heterocyclischer Gruppen seien genannt: 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die nur ein Stickstoffatom enthalten (z.B. Pyridyl und N-Oxopyridyl), 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die zwei Stickstoffatome enthalten (z.B. Pyrimidyl, Pyridazinyl' und N-Oxopyridazinyl), 5-gliedrige Heterocyclen, die ι zwei Stickstoffatome enthalten (z.B. Pyrazolyl und I Imidazolyl), 5-gliedrige Heterocyclen, die ein Stick- · Stoffatom und ein Schwefelatom enthalten (z.B. Thiazo-J IyI), 5-gliedrige heterocyclische Gruppen mit zwei ! Stickstoffatomen und einem Schwefelatom (z.B. 1,2,3- j Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl ₍

25. und 1,2,5-Thiadiazolyl), 5-gliedrige heterocyclische Gruppen mit zwei Stickstoffatomen und einem Sauerstoff-J atom (z.B. 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl und 1,2,5-Oxadiazolyl), 5-gliedrige heterocyclische Gruppen mit drei Stickstoffatomen (z.B. 1,2,3-Triazolyl und 1,2,4-Triazolyl) und 5-gliedrige heterocyclische Gruppen mit vier Stickstoffatomen (z.B. lH-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl). Diese i

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heterocyclischen Gruppen enthalten vorzugsweise einen oder zwei Substituenten am heterocyclischen Ring. Als Substituenten kommen beispielsweise in Frage: Alkyl- | reste mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl» Isopropyl, Butyl und Isobutyl), Halogenalkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Trifluormethyl), Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy), Halogenatome, (z.B. ' Chlor und Brom), Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, j Aminogruppen, Carboxylgruppen und Carbamoylgruppen, i

1 i

Reste der ^Formel -X-Z , worin X ein Alkylenrest mit ■

ί !

1 bis 4 C-Atomen und Z eine Hydroxylgruppe, Mercapto- I

gruppe, Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylamino- I gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest (z.B. Dimethyl-}· amino und Monoäthylamino), Guanyl, Carboxyl, Sulfo, > Carbamoyl, ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ! im Alkylrest (z.B. Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl), ; eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest (z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl), j ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methoxy, j Äthoxy und n-Propoxy), eine Alkylthlogruppe mit 1 bis I 4 C-Atomen im Alkylrest (z.B. ^Methylthio), eine Alkyl- ' sulfonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest (z.B. ]

Methylsulfonyl) oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 j bis 4 C-Atomen im Alkylrest (z.B. Acetyl und n-Propio-

2 2 nyl) ist; ein Rest der Formel -S-Z , worin Z ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder der vorstehend definierte Rest der Formel -X-Z ist, oder ein Rest der

-Z^ 2 a

Formel _X.S , worin Z und Z jeweils für einen -N ^_Z4

Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, den vorstehend definierten Rest der Formel -X-Z , eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyrest (z.B. Methoxycarbonyl), eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest (z.B. Acetyl), eine Carbamoylgruppe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe mit 1 bis

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2777753 :

4 C-Atomen (z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl) stehen.

Als Substituent der Formel -X-Z an der heterocyclischen Gruppe (Het) kommen somit in Frage: Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Mono- oder Dialkyl (C₁-C₄)-carbamoylmethyl (z.B.N,N-Dimethylcarbamoylmethyl), Hydroxyalkyl (C^-C.) (z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, Alkyl(C₁-C₄)-carbonyloxyalkyl(C₁-C₄) (z.B. , Acetoxymethyl und 2-Acetoxyäthyl), AIkOXy(C₁-C₄)- ; carbonylmethyl (z.B.Methoxycarbonylmethyl), Methylthiomethyl, Methylsulfonylmethyl, Aminoäthyl, Mono- ; oder Dialkyl(C₁-C₄)-aminoalkyl (C₁-C₄) (z.B. N₁N-Di- '. methylaminomethyl, N-Methylaminoäthyl und N,N-Dimethyl-| aminoäthyl), Guanylmethyl und Guanyläthyl. Der Sub- '

2 '

stituent der Formel -S-Z an der heterocyclischen ι Gruppe (Het) kann beispielsweise eine der folgenden > Gruppen sein: Methylthio, 2-Hydroxyäthylthio, 2-Acet- ;

oxyäthylthio, Carboxymethylthio, Alkoxy(C.-C₄)carbonyl—:

methylthio (z.B. Methoxycarbonylmethylthio), Carbamoyl-j methylthio, Ν,Ν-Dimethylcarbamoylthio, Acetylmethyl- j

thio und 2-Sulfoäthylthio. , j

Als Substituent der Formel ~^N\ λ ^an der heterocyclischen Gruppe (Het) kommen die folgenden Gruppen in Frage: Mono- oder Dialkyl (C^C^amino (z.B. Methylamino), Sulfoalkyl (Cj-C^amino (z.B. 2-Sulfoäthylamino) , Hydroxyalkyl (C₁-C₄)BmInO (z.B. 2-Hydroxyäthylamino), Mono- oder Dialkyl(C₁-C₄)aminoalkyl(C,-C₄)amino (z.B. 2-Dimethylaminoäthylamino), Alkyl (Cj-C^carbonylamino (z.B. Acetylamino), 2-Dimethylaminoacetylamino und AIkOXy(C₁-C₄)Ca^OnYlBmInO (z.B. Methoxycarbonylamino).

Die wichtige Gruppe der stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiogruppen, für die Y steht, kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:

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- Vi -

N	M	IJ	N π	Γ«2
Il	R1	!ι	ιΠ	Γ
	'* »	-S- \/f
	S

N — N

N—N N M N-

Ιί

Al ^N0 R'

Ί N M^R^{2 R}

" und -S-'_x / ~- ιχ

''ι ^{S ;}

R¹ !

Hierin ist R¹ Wasserstoff oder ein Rest der Formel ] -(CH-) P (worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und P j Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein C^-C₄-AIkOXyrest, eine Alkyl (C₁-C₄)thiogruppe, ein Rest der Formel

A Λ

-COOR (worin R Wasserstoff oder ein C^^-Alkylrest

ist), ein ^Rest der Formel

-con<_r6

10 (worin R und R jeweils für Wasserstoff oder einen C^-C.-Alkylrest stehen) oder ein Rest der Formel

/"^r5 , 6

-N^ ist (worin R^D und R die oben genannten

^R⁶

Bedeutungen haben))und R und R für Wasserstoff, eine Aminogruppe, eine Carbamoylgruppe, einen Rest der Formel -NHCOOR⁷ (worin R⁷ ein C^C^Alkylrest ist), einen Rest der Formel -S-(CH-) Q (worin η eine ganze

ί η

Zahl von 1 bis 3 ist und Q für eine Carboxylgruppe, Hydroxylgruppe, Wasserstoff oder eine Sulfogruppe steht]

oder einen Rest der Formel -(CH,,) P (worin η und P

£ η

die oben genannten Bedeutungen haben) stehen. Unter "C^C^Alkylrest" und "C^C^Alkoxyrest" sind ein "Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen" bzw. ein "Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen" zu verstehen. Dies gilt auch

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/19 27-7753 ;

für die folgende Beschreibung.

Die interessante Gruppe des Substituenten Y bilden ; Wasserstoff, Acetoxy, Carbamoyloxy oder die vorstehend genannte wichtige Gruppe von stickstoffhaltigen hetero— cyclischen Thiogruppen.

Besonders bevorzugt als Substituent Y werden Gruppen der folgenden Klasse: Acetoxy, Carbamoyloxy, 3-substituiertes l,2,4-Thiadiazol-5-ylthio, 2-substituiertes' 1,3,4-Oxadiazol-5-ylthio, 1-substituiertes Imidazol-2-ylthio, 1-substituiertes lH-Tetrazol-5-ylthio, 2-substituiertes 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio, 3,4-disubstituiertes 1,2,4-Triazol-5-ylthio und 4-substituiertes Thiazol-2-ylthio, wobei als Substituent Methyl, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Carbamoyl- i methyl, 2-N,N-Dimethylaminoäthyl, Methoxymethyl oder !

Athoxycarbonylmethyl vorhanden ist und die beiden j Substituenten der 3,4-disubstituierten 1,2,4-Triazol- ι 5-ylthiogruppen gleich oder verschieden sind.

Zur Bekämpfung von Bakterien können die Verbindungen

(I) als freie Zwitterionenverbindungen oder in anderen Formen, z.B. als Salze von ungiftigen Kationen, wie Natrium und Kalium, als Salze von basischen Aminosäuren wie Arginin, Ornithin, Lysin und Histidin, als Salze von Polyhydroxyalkylaminen, z.B. N-Methylglucamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Trishydroxymethylamlno und Trishydroxymethylaminomethan, als Salze von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und als Salze von organischen Säuren (z.B. Oxalsäure, Fumarsäure und Weinsäure) verwendet werden. Die Verbindungen (I) und ihre vorstehend genannten Salze können auch als biologisch aktive Esterderivate in der 4-Carboxylfunktion, die zu erhöhter Konzentration im Blut und zu verlängerter Wirkungsdauer beitragen würden, verwendet werden. Als Beispiele von Estern, die für den genannten Zweck

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geeignet sind, seien genannt: Alkoxy(C^-C.)methylester, Alkoxy(C₁-C₄)äthylester, Alkyl (C₁-C₄)thiomethylester, ■ Alkyl (Cj-C-Jcarbonyloxymethylester und Alkoxy (C_-1-C₄ )-carbonyloxyalkyl(C^-C₄)ester (z.B. Alkoxy (C₁-C₄)-carbonyloxymethylester). Als spezielle Beispiele geeigneter Ester seien genannt: Methoxyäthylester, Äthoxy- : methylester, Isopropoxymethylester, a-Methoxyäthylester, a-Äthoxyäthylester, Äthylthiomethylester, Iso- ' propylthiomethylester, Pivaloyloxymethylester, a-Acetoxybutylester und l-(ÄthoxYcarbonyloxy)äthylester.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können durch die 1 nachstehend formelmäßig dargestellte Tautomerisierung ' eine Reihe von tautomeren Formen annehmen: i

-C-CO-Ceph <— Ν¹' LlC-CO-Ceph

_1INcCOCeph <

N N

OH ^0H

(Thiazolinform) (Thiazolform)

Hierin steht Ceph für -NH

COOH

worin Y die oben genannte Bedeutung hat.

Die Form, in der diese Art von Verbindungen auftritt, wurde von zahlreichen Forschern untersucht. In der Literatur wird in mehreren Fällen auf die Thiazolinform eingegangen.(G.J.Kruger und G.Gafner, Acta Cryst. B 27 (1971) 326 und J.M.Vandenbelt und L.Doub, J.Am. Chem.S0c.66 (1944) 1633. In anderen Veröffentlichungen wird die Thiazolform behandelt (L.M.Werbel, Chem. & Ind. (1966) 1634).

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- atf J?1 27,'/753

Auf Grund der verschiedenen Bestimmungen ist jedoch : anzunehmen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung überwiegend die Thiazolinform annehmen, da diese besondere Form durch einen Beitrag der in der folgenden Formel dargestellten Wasserstoffbindung stabilisiert wird.

^v O=C OH
\
Ceph ,

Hierin hat das Symbol Ceph die oben genannte Bedeutung·! Wie bei jeder Gleichgewichtsbeziehung dieser Art kann J sich jedoch das vorstehende Gleichgewicht als Reaktion auf die verschiedenen Bedingungen, denen die Verbindungen gemäß der Erfindung ausgesetzt sein können, z.B.; pH-Wert und Polarität des Lösungsmittels, Temperatur, I Art der Substituenten und andere Parameter, nach jeder :

Richtung verschieben. Daher können die Verbindungen j gemäß der Erfindung nach allen diesen alternativen ! Systemen oder entsprechenden Nomenklaturen bezeichnet i werden. In dieser Beschreibung und in den Ansprüchen werden jedoch alle Verbindungen gemäß der Erfindung i nach ihren Thiazolinformen bezeichnet. Die Erfindung umfaßt alle vorstehend genannten Tautomeren.

Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen gemäß der Erfindung gegen grampositive sowie gramnegative Bakterien wirksam. Sie können ebenso wie die bekannten Cephalosporinmedikamente unbedenklich und gefahrlos in Form von Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Salben oder anderen Arzneiformen, die mit physiologisch unbedenklichen Trägern oder Hilfsstoffen in üblicher Weise formuliert sind, verabreicht werden. Als Träger und Hilfsstoffe kommen Wasser, physiologische Kochsalzlösung für die Injektion oder Lösungen und Stärke sowie

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-Tl-

Lactose für Pulver in Frage. Hiervon wird physiologische Kochsalzlösung bevorzugt. ^;

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können beispiels- ' weise als sichere Medikamente für die Prophylaxe oder Therapie von Infektionskrankheiten, die durch Bakterien verursacht werden, z.B. Blasenerkrankungen, Infektionen des Respirationstrakts, GaIlenganginfektionen, Darminfektionen, Harnwegsinfektionen und Unterleibs- i Infektionen, verwendet werden. Sie eignen sich für die Behandlung von Menschen und anderen Warmblütern einschließlich Ratten, Mäusen, Hunden und Pferden.

i Für die Therapie der vorstehend genannten Erkrankungen,' z.B. Infektionen der Harnwege, werden beispielsweise die folgenden, als Endprodukte erhaltenen Verbindungen , gemäß der Erfindung vorzugsweise intramuskulär oder intravenös in einer Tagesdosis von etwa 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht für den Erwachsenen in drei bis vier über den Tag verteilten Einzeldosen verabreicht:

Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid£7-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres];

Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-ⁱ»-yl)-2j-hydroxyimino- j

acetamido ]-3-ac et ox yme thy 1-3-ce phem-'l-carboxy la t (syn-Isomeres);
Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-i<-yl)-2-hydroxyimino-

^acetoamid°J~3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres);

Natrium-7_[2-(2-imino-i<-thiazolin-ii-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (sy_n-Isomeres) ;

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7-[2-(2-lmino~¹4-thiazolin--¹J-yl)-2-hydroxyimino- '

acetamido]-3-[l--(2-N,N-dimethylaminoäthyl)tetrazol-5-yl]thiome thyl~3-cepheme-carbonsäure (syn- Isomeres); .

Na trium-7-[2~(2-imino~4-thiazoline-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[l-( 3-N₅H--dimethylaminopropyl )tetrazol- '

5-yl]thiomethyl-3-cephem--¹4--carboxylat (syn-Isomeres); : Na tr ium-7_[ 2-(2-iminoe-thiazoline-yl)-2-hydroxy iminoacetamido]-3-(l-carbamoylmethyltetrazol-5--yl )thiomethyl- : 3--CGphem-4-carboxylat (syn- Isomeres) ; j

■Natrium-7_[2-(2-imino-¹<-thiazolin-¹l-yl)-2-hydroxyimino- j

acetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)tetrazol-5-yl]thiomethyl-; 3-cephem-¹J-carboxylat< (syn- Isomeres); Natrium- 7-[ 2-(2-imino-¹l-thiazolin-¹i-yl )-2- hydroxyiminoacetamido]--3-(l,3,¹<-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-il-carboxylat (syn-Isomeres);

Na tr ium-7-[ 2-(2-ImInO-¹I-thiazoline-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]~3-(2-methyl-lj3,¹J-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3_cephem_ij_carboxylat (syn- Isomeres); 7-[2-(2-ImInO-¹I-thiazoline-yl)~2-hydroxy iminoacetamido]-3-[2-(2-N₎N-dimethylaminoäthyl)-l,3,¹»- thiadiazol-S-yllthiomethyl-S-cephem-il-carbonsäure - . (syn- Isomeres);
Natrium- 7-[2-(2-imino-¹l-thiazolin-¹l-yl )-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(2-hydroxymethyl-l,3,i-thiadiazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-¹l-carboxylat (syn-Isomeres);

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Natrium-7-[2-(2-imino-i|-thiazolin-^-yl )-2-hydroxyimino- ^! acetamido]-3-(2-N,N-dimethylearbamoylmethyl-l, 3,¹*- ι

thiadiazol-5-yl Hhiomethyl^-cephem-'l-carboxylat I (syn■- Isomeres);

Natrium-!7_[2-(2~imino-ⁱJ-thiazolin-ⁱ»-yl)-2-hydroxyimino- j

acetamido]-3-[2-(2-hydroxyethylthio-l,3,^-thiadiazol- '.

5-yl]thiomethyl-3-cephem-ⁱ4-carboxylat (sy_n- Isomer es); ; Dinatrium-7_[2-(2-imino-'4-thiazolin-iJ-yl)-2-hydroxyiinino- | acetamido]-3-(2-carboxymethy1-1,3,^-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-'4-carboxylat (syn-Isomeres); 7-[2-(2-lmlno-4-thiazolin-i»-yl)--2"hydroxyimino-acetaniido]-3-(3-methyl-l,2,1-thiadiazol-5-yl)thlomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure (syn-Isomeres);

Natrium-7-[2-(2-imino-iJ-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(l,2,3-triasol-'i-yl)thiomethyl-3-cephem-ⁱ4-

carboxylat (syn-Isomeres);
Natrium-7-[2-(2-imlno-^-thiazolin-1-yl)-2-hydroxylminoacetamldo]-3-(ⁱ<-methyl-l,2,'4-trlazol-3-yl)thiomethyl-3- cephem-^-carboxylat (syn- Isomeres); Natrium- 7-[2-(2~imino-4-thiazolin-ⁱ<-yl )-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(3,^/l-dimethyl-l,2,i4-triazol-5-yl)thiomethyl-

3-CePhBm-^-carboxylat (syn·- Isomeres);

• Natrium- 7-[2-(2-imino-ⁱ<-thlazolln-4-yl )-2-hydroxyimlnoacetamido]-3-(3-hydroxymethyl-^-methyl-l,2,4-triazol-5-yDthiomethyl-S-cephem-'l-carboxylat (syn- Isomeres);

Natrium-7-[2-(2-lmlno-'<-thiazolin-ⁱl-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-l,3,^-oxadlazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)»

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Dinatrium7-[2-(2-imino-i»-thiazolin-i»-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(¹*-carboxymethylthiazol-2-yl )thiomethyl-3-cephem-^-carboxylat (syn-Isomeres);

Natrium-7-[2-(2-imino-^-thiazoline-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(2--methoxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-

thiomethyl-^-cephem-il-carboxylat (syn- Isomeres); Natrium-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-^-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]~3-[2-(2-hydroxyMthyl)-l,3^-thiadiazol-5-yl )thlomethyl-3-cephem-ⁱ»~carboxylat (syn- Isomeres); Natrium-7-[2-(2-imino-i<-thiazolin-¹i-yl)-2-hydroxyimino-

acetamido]~3-(2-äthoxycarbonylmethyl-l,3,ⁱl-thiad.lazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

Auf Grund ihrer antibakteriellen Eigenschaften können die Verbindungen gemäß der Erfindung als Mittel zur Bekämpfung von Infektionen oder als Desinfektionsmittel zur Entfernung von Bakterien einschließlich der vorstehend und nachstehend genannten Bakterien von chirurgischen Instrumenten oder Krankenhauszimmern verwendet werden.

Beispielsweise werden chirurgische Instrumente für den vorstehend genannten Zweck 2 Tage in eine wässrige Lösung gelegt, die 1000 ug/ml einer Verbindung gemäß der Erfindung enthält. Hinsichtlich der antibakterieller Eigenschaften haben die Verbindungen (I) und ihre Salze höhere antibakterielle Aktivitäten als die Ester der Verbindungen (I) als solche. Die Ester werden jedoch im lebenden Gewebe des Empfängers hydrolysiert und hierbei in die Verbindungen (I) oder ihre Salze umgewandelt.

Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester werden nach

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1' c- t «?Y

Takeda Chera.Ind.Ltd.

an

sich bekannten Verfahren hergestellt.«^ ^nn _c »

Die Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Verbindungen der Formel

W-CH-COCCONH * j "1 [Π]

<· Il

worin W Chlor oder Brom ist und Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, oder ihre Salze oder Ester mit Thioharnstoff umgesetzt werden. Als Salze der Verbindungen (II) kommen Säure-10 additionssalze (z.B. mit Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure) an der basischen Funktion der Verbindung (II) und die Additionssalze mit Basen (z.B. die • Natrium-, Kalium-, Pyridin- und Triäthylaminsalze) an ι der sauren Funktion der Verbindung (II) in Frage. Die 15 Ester der Verbindungen (II) entsprechen den vorstehend genannten Estern der Verbindungen (I).

^: Der Thioharnstoff wird in einer Menge von 1,0 bis 5,0

i Mol pro Mol der Verbindung (II), ihres Salzes oder I Esters verwendet. Die Reaktion wird normalerweise ! 20 durchgeführt, indem die Verbindung (II), ihr Salz oder ! Ester mit Thioharnstoff bei einer Temperatur von 0° : bis 80⁰C gemischt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise ' in einem Lösungsmittel durchgeführt. Zweckmäßig werden ι

Lösungsmittel verwendet, die die Reaktion nicht stören.

25 Vorzugsweise werden die sog. polaren aprotischen

Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, j Di methylsulfoxyd, Acetonitril und Hexamethylphosphor-¹ amid oder Gemische dieser Lösungsmittel mit Vorteil

i verwendet. Die Reaktionszeit variiert mit der Art des

! 30 Ausgangsmaterials, der Reaktionstemperatur, der Art ί des Lösungsmittels oder anderen Reaktionsbedingungen. I Die Reaktion verläuft jedoch innerhalb einer Zeit von

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0,5 Stunden bis 3 Tage bis zur Vollendung.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch nach einem anderen Verfahren, nämlich durch eine nukleophile Verdrängungsreaktion hergestellt werden. Wenn Y in der Formel (I) eine Hydroxylgruppe, quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thioqruppe ist, können die gewünschten Verbindungen gemäß der Erfindung auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel

HN ^S

IM ¹I C- , ₍ .

Ii

CH₂H COOH

worin M ein Acyloxyrest ist, oder ein Salz oder Ester dieser Verbindungen mit Wasser, einem Amin, das dem quaternären Ammonium entspricht, oder einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol umgesetzt werden.

Die Art der Salze und Ester der Verbindungen (III) ist die gleiche wie bei den Verbindungen (II).

Der Acyloxyrest M kann beispielsweise einer der folgenden Reste sein: Acetyloxy, 3-Oxobutyryloxy, 3-Carboxypropionyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy, Mandelyloxy, 2-(N-Carboäthoxycarbamoyl)-benzoyloxy, 2-(N-Carboäthoxy-j sulfamoyl)benzoyloxy und 2-Carboxy-3(oder 6)-nitrobenzoyloxy. Diese Umbildungsreaktion ist, wenn man sie nur im Zusammenhang mit der 3-Stellung des umzuwandelnden Cephemrings betrachtet, eine nukleophile Substitutionsreaktion des 3-Acyloxyrestes und als solche im wesentlichen identisch mit den nukleophilen Substitutionsreaktionen, die in einer Reihe von Veröffentlichungen und Patentschriften beschrieben werden (z.B.

von E.H.Flynn "Cephalosporins and Penicillins", Kapi-

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ORlGiMAl

tel 4, Teil 5, 151, 1972, Academic Press, und in den japanischen Patentveröffentlichungen 17 936/1964, 26 972/1964 und 11 283/1968). Die vorstehend genannte i Reaktion kann daher nach beliebigen bekannten Verfahren oder diesen ähnlichen Verfahren durchgeführt werden. '■

Die Reaktion zwischen der Verbindung (III), ihrem Salz i oder Ester mit Wasser verläuft gemäß der bekannten j Hydrolyse. Die Hydrolysenreaktion wird normalerweise bei einer Temperatur zwischen -20° und 50°C durchgeführt. Die Reaktion verläuft schneller in Gegenwart einer anorganischen Base (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd). Sie verläuft innerhalb von 48 Stunden bis zur Vollendung.

Für die Reaktion zwischen dem Amin und der Verbindung (III) oder ihrem Salz wird ein Amin verwendet, das dem quaternären Ammonium entspricht. Als Amine werden somit für diese Reaktion beispielsweise Pyridinverbindungen

der Formel

ff^\^Z

worin Z die oben genannte Bedeutung hat, verwendet. Die Menge des Amins beträgt 1,0 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (III) oder ihres Salzes. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0° und 100⁰C durchgeführt. Vorteilhaft wird sie in Gegenwart eines organischen oder anorganischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Deuteriumoxyd, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Gemische dieser Lösungs mittel. Die Reaktion verläuft innerhalb von 48 Stunden bis zur Vollendung.

Für die Reaktion zwischen dem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol und der Verbindung (III) oder ihrem

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ORIGINAL INSPECTED

Salz wird als stickstoffhaltiges heterocyclisches Thiol eine Thiolverbindung, die der vorstehend definierten stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiogruppe entspricht, verwendet. Als stickstoffhaltige heterocyclisehe Thiole kommen somit Verbindungen der formel

HS-Het

in frage, worin Het die vorstehend genannte Bedeutung hat. Das stickstoffhaltige heterocyclische Thiol kann als freies Thiol als solches verwendet werden, wird jedoch vorteilhaft in Form eines Salzes, beispielsweise eines Alkalisalzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, verwendet. Die Menge des stickstoffhaltigen heterocyclischen Diols oder seines Salzes beträgt 1,0 bis 5,0 Mol pro Mol der Verbindung (III) oder ihres Salzes. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Deuteriumoxyd und organische Lösungsmittel, die mit Wasser leicht mischbar sind und mit den Ausgangsmaterialien nicht reagieren, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, Alkohol, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit hängen u.a. vom Ausgangsmaterial und Lösungsmittel ab. Die Reaktion wird im aligemeinen bei einer Temperatur von 0° bis 100°C für eine Zeit von einigen Minuten bis zu mehreren Tagen durchgeführt. Sie wird in der Nähe des Neutralpunktes, d.h. zwischen pH 2 und pH 8, vorzugsweise im Bereich von pH 5 bis 8 durchgeführt. Die Reaktion kann gegebenenfalls glatter durchgeführt werden, wenn ein quaternäres · Ammoniumsalz mit oberflächenaktiven Eigenschaften, z.B. Trimethylbenzylammoniumbromid, Triäthylbenzylammoniumbromid oder Triäthylbenzylammoniumhydroxyd, dem Reaktionssystem zugesetzt wird. Ferner werden gute Ergebnisse erhalten, wenn die Reaktion zur Verhinderung von Oxydation durch Luftsauerstoff in einer Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff, durchgeführt wird.

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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch nach einem anderen bekannten Verfahren, nämlich nach dem Acyl ierungsreaktionsverf ahren hergestellt werden. Hierbei werden die Verbindungen gemäß der Erfindung nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Verbindungen der Formel

H„N ι (

Li 1 ^[IV]

COOH j

worin Y die oben genannte Bedeutung hat, Salze oder j Ester dieser Verbindungen mit einem von einer syn- ^!

isomeren Carbonsäure abgeleiteten Acylierungsmittel

der Formel R⁸N

HN L C-COOH

8 9

worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R

Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, umgesetzt werden. Die Art der Salze oder Ester der Verbindungen (IV) ist die gleiche wie die der Verbindungen (II).

Die Schutzgruppe, für die R steht ist eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, die auf d,em Gebiet der Peptidchemie allgemein bekannt ist. Geeignet als Schutz-

8
gruppe R sind somit beispielsweise Formyl, Alkyl (C₁-C₄) carbonylgruppen (z.B.Acetyl und Propionyl), substituierte Alkyl (C-C₄)carbonylgruppen (z.B. Chloracetyl), Alkoxy(C₁-C₄)carbonylgruppen (z.B. t-Butoxycarbonyl), Alkoxy (C₁-C₄) alkyl (C₁-C₄)carbonylgruppen (z.B.Methoxyacetyl und Methoxypropionyl), substituierte Alkoxy-(Cj-C₄)carbonylgruppen (z.B. Trichloräthoxycarbonyl), Aralkyl(C₇-C₁Q)oxycarbonylgruppen (z.B. Benzyloxycarbo-

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-OT-

nyl) oder substituierte Aralkyl(C₇-C₁₀)-oxycarbonyl- i gruppen (z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl) oder Protonen. ,

Die Schutzgruppe R ist eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, die dem Chemiker wohlbekannt ist und unter ^! milden Bedingungen entfernt werden kann. Als Schutzgruppen eignen sich beispielsweise Acylreste, z.B. ^! Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxy- ; acetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl, p-Nitro-' benzoyl, Äthoxycarbonyl, β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl, ; β,β,β-Tribromäthoxycarbonyl, p-Nitrophenoxycarbonyl, j und substituierte Alkylreste, z.B. Tetrahydrothio- ! furanyl, Methoxy und Methoxytetrahydropyranyl, Tetra- j hydropyranyl und 2-Methoxyäthoxymethyl, sowie Silyl- j gruppen, z.B. Trimethylsilyl und Dimethyl-t-butylsilyl.]

Bei diesem Verfahren werden die Verbindungen (V) ent- j weder als freie Verbindungen (V), ihre Salze oder in
Form ihrer reaktionsfähigen Derivate als Acylierungsmittel für die Acylierung der Aminogruppe in 7-Stellung der Verbindungen (IV) oder ihrer Salze oder Ester

verwendet. Beispielsweise werden die freie Säure (V), j ein Alkali- oder Erdalkalisalz der freien Säure (V) j (z.B. das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz), ein J organisches Aminsalz der freien Säure (V) (z.B. das
T_rimethylamin- oder Pyridinsalz) oder ihr reaktions-

fähiges Derivat, z.B. ein entsprechendes Säurehaloge-

nid (z.B. das Säurechlorid oder Säurebromid) , das Säure-j· anhydrid, das gemischte Säureanhydrid, ein aktives Amid,| ein aktiver Ester o.dgl. der vorstehend genannten Reaktion unterworfen. Als Beispiele der aktiven Ester sind

der p-Nitrophenylester, der 2,4-Dinitrophenylester,

der Pentachlorphenylester, der N-Hydroxysuccinimidester und der N-Hydroxyphthalimidester zu nennen. Als Beispiele gemischter Säureanhydride seien genannt:
Gemischte Säureanhydride mit einem Kohlensäuremonoester (z.B. Kohlensäuremonomethylester oder Kohlensäuremono-

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isobutylester) und gemischte Säureanhydride mit einer j niederen Alkansäure mit 1 bis 5 C-Atomen, die durch | Halogenatome substituiert sein kann (z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure). Bei Verwendung der Carbon- | säure (V) als freie Säure oder in Form eines Salzes I wird ein geeignetes Kondensationsmittel verwendet. Als Beispiele geeigneter Kondensationsmittel seien genannt:

Ν,Ν'-disubstituierte Carbodiimide, z.B. Ν,Ν'-Dicyclo- j

ι hexylcarbodiimid, Azolide, z.B. N,N'-Carbonylimidazol j und Ν,Ν'-Thionyldiimidazol', Dehydratisierungsmittel, j z.B. N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid und Alkoxyacetylen und 2-Halogenpyridiniumsalze (z.B. 2-Chlorpyridiniummethyljodid und 2-Fluorpyridiniummethyljodid. Es wird angenommen, daß bei Verwendung eines solchen Kondensationsmittels die Reaktion über das reaktionsfähige Derivat der mit dem Kondensationsmittel gekuppelten Carbonsäure (V) verläuft.

Die Reaktion zwischen der Verbindung (IV), ihrem Salz oder Ester mit dem Acylierungsmittel verläuft leicht unter an sich bekannten Bedingungen. Beispielsweise kann die Reaktion unter Bedingungen durchgeführt werden die den in der DT-OS P 24 61 478 der Anmelderin genannten Bedingungen analog sind. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylenchlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Das Acylierungsmittel wird normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2 molaren Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (IV) oder ihr Salz oder ihren Ester, verwendet. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von -50° bis +40⁰C

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durchgeführt. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 1 bis 10 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden. Nach der ι

Acylierungsreaktion können die Schutzgruppen R und/oder

R gegebenenfalls entfernt werden. Die Entfernung der

8 9

Schutzgruppen R und/oder R kann im allgemeinen nach < an sich bekannten Verfahren erreicht werden, z.B. mit : Hilfe der in der japanischen Offenlegungsschrift 52 083/1975 und in "Pure and Applied Chemistry" 7 ■ (1963) 335 beschriebenen Verfahren oder eines analogen ι Verfahrens.

Beispielsweise kann eine t-Butoxycarbonylgruppe, für

8 ■ die R steht, durch Behandlung mit einer wässrigen ; Lösung einer Säure (z.B. Chlorwasserstoff und Schwefel-i säure) entfernt werden, und ein Monochloracetylrest, \

8 '

für den R steht, kann durch Behandlung mit Thioharn- ' stoff entfernt werden. Formyl oder Trifluoracetyl, für j

9 i das R steht, kann durch Behandlung mit Kaliumhydrogencarbonat in wässrigem Methanol entfernt werden, und j

9
Tetrahydropyranyl, für das R steht, kann durch Be- j handlung mit verdünnter Salzsäure entfernt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt unter an sich bekannten Bedingungen.

Wenn die Endprodukte (I) in Form der freien Säure hergestellt werden, können sie in an sich bekannter üb- · licher Weise in pharmazeutisch unbedenkliche Salze umgewandelt werden. Wenn die Endprodukte gemäß der I Erfindung in Form von Salzen hergestellt werden, können sie in an sich bekannter üblicher Weise in die freie Form oder beliebige andere Salze umgewandelt werden.

Wenn die Endprodukte gemäß der Erfindung in Form von freien Carbonsäuren oder ihren Salzen an der 4-Stellung erhalten werden, können sie nach üblichen Verfahren verestert werden. Auf die Art der Ester wurde bereits ausführlich eingegangen. Im einzelnen werden die Ester nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch

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gekennzeichnet ist, daß man die Verbindungen (I) oder ; ihre Salze oder reaktionsfähigen Derivate mit einer
Verbindung der Formel

HO-R¹⁰ (VI)

worin R ein Esterrest ist, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt. Die Art der Salze
der Verbindungen (I) ist die gleiche wie die der Ver- , bindungen (II), und die Art der reaktionsfähigen Deri- I vate der Verbindungen (I) ist die gleiche wie die der : Verbindungen (V). Zu den reaktionsfähigen Derivaten der Verbindungen (VI) gehören Verbindungen der Formel ;

1 Π · 1 Π ·

HaI-R (VI¹), worin Hal für Halogen und R ^u für
Alkoxy(C₁-C₄)methyl, Alkoxy(C₁-C₄)äthyl, Alkyl (C₁-C₄)-thiomethyl, Alkyl (C₁-C₄)carbonyloxymethyl oder Alkoxy- I (C₁-C₄)carbonyloxyalkyl(C₁-C₄) steht. Zahlreiche Beispiele dieser Gruppen wurden bereits vorstehend im
Zusammenhang mit den Verbindungen (I) genannt. I

i Das Symbol "Hai" steht für Chlor, Fluor, Brom oder Jod, j

vorzugsweise für Jod oder Brom. Als Beispiele von Ver- [

bindungen der Formel (VI·) sind somit Methoxymethyl- j

Chlorid, Methylthiomethylchlorid, Chlormethylacetat, !

Brommethylacetat, Brommethylpivalat, Jodmethylpivalat , und Jodmethyläthoxycarbonat zu nennen.

Wenn die Ausgangsverbindung (I) in Form der freien
Carbonsäure an der 4-Stellung verwendet wird, wird die j Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchge- ; führt. Als Basen eignen sich beispielsweise anorganische Basen wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und organische Basen, z.B. Dicyclohexylamin,

Morpholin, N-Äthylanilin, Ν,Ν-Diäthylanilin, N-Methyl-

morpholin, Pyridin und Triethylamin.

Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
Ν,Ν-Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Di-

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-3A-

methylsulfoxyd, Diethylether, Tetrahydrofuran, Aceton,
Methylethylketon und flüssiges Schwefelsäureanhydrid,

durchgeführt werden. Hiervon werden Dimethylformamid, ;

Aceton, Acetonitril und flüssiges Schwefelsäureanhydrid '

bevorzugt. ·

Die Ease wird gewöhnlich in einer Menge von 1 Äquiva- ,

lent, bezogen auf die Ausgangsverbindung (I) oder ihr i

Salz, verwendet. i

Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur j

zwischen -20° und 20⁰C durchgeführt. Bei Verwendung von \

flüssigem Schwefelsäureanhydrid als Lösungsmittel liegt ι

die Reaktionstemperatur vorzugsweise im Bereich von |

-20° bis -10⁰C. I

Die Reaktionszeit variiert mit der Art der Ausgangs- j materialien, der Reaktionstemperatur, der Art des

Lösungsmittels usw., liegt jedoch im allgemeinen im

Bereich von 10 Minuten bis 120 Stunden. I

Nach allen Reaktionen, mit deren Hilfe die Verbindungen
gemäß der Erfindung hergestellt werden, wird die ge- j wünschte Verbindung nach an sich bekannten Verfahren
vom Reaktionsgemisch isoliert. Die Verbindungen gemäß
der E_rfindung können in bekannter Weise, z.B. durch
Extraktion, pH-Einstellung, Einengen, Kristallisation,.
Umkristallisation und Chromatographie, gereinigt werden.

Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung, ihre Salze
und Ester enthalten eine Hydroxylgruppe in der syn-Konfiguration zur Acetamidgruppe (-CONH-) in der 7-Stellung. Es gibt jedoch Fälle, in denen die Bildung der
Verbindung (I) von der Bildung des anti-Isomeren der

30 Formel

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HH . S .

HN L- C-COHH

N J-M

JH

COOH

worin Y die oben genannte Bedeutung hat, eines entsprechenden Salzes oder Esters dieses anti-Isomeren begleitet ist, auch wenn nur das entsprechende syn-Isomere als Ausgangsverbindung verwendet wird. Bei dem Verfahren, bei dem (1) die Verbindung (III) oder ihr Salz und (2) Wasser, das Amin oder die stickstoffhaltige heterocyclische Thioverbindung umgesetzt werden, oder bei dem Verfahren, bei dem (1) die Verbindung (II), ihr Salz oder Ester und (2) Thioharnstoff umgesetzt werden, übersteigt die Ausbeute des anti-Isomeren (I') 10% derjenigen der Verbindung (I) nicht, wenn das Ausgangsmaterial (II), (III) oder dessen Salz oder Ester ein im wesentlichen reines syn-Isomeres ist.

Wenn die syn-isomere Ausgangsverbindung (II), (III) oder (V) in Kombination mit der entsprechenden anti-isomeren Verbindung verwendet wird, enthält das Reaktionsgemisch natürlich die Verbindung (I) und (I¹) (d.h. ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren). Dies ist natürlich auch der Fall, wenn ein Salz oder Ester der Verbindung (II), (III) oder (V) als Ausgangsmaterial verwendet wird. Das gewünschte syn-isomere (I), sein Salz oder Ester läßt sich nach bekannten Verfahren, z.B. durch Chromatographie und fraktionierte Kristallisation, leicht

25 abtrennen oder isolieren.

Die Verbindungen (II) oder ihre Salze oder Ester können beispielsweise gemäß dem folgenden Schema nach den in den japanischen Offenlegungsschriften 95 293/1975, 11 093/1975 und 56 487/1976 oder in der japanischen Patentanmeldung 1274/1976 beschriebenen Verfahren oder

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beliebigen Verfahren, die diesen Verfahren ähnlich sind,; hergestellt werden.

..S

H₂N

CH₂Y

COOH

[IX]

W_

WCH₂COCH₂COW

[VIE]

₀₉ 0-C=O

[VH]

W-CH₂COCH₂CONH

CH₂Y

COOH
[X]

Nitrosierungsmittel

W-CH-COCCONH

C- η
N

COOII

Hierin haben W und Y die oben genannten Bedeutungen.

Zunächst wird Brom oder Chlor, für das W₂ steht, mit einem Diketen beispielsweise der Formel (VII) umgesetzt, wobei die Brom- oder Chlormenge der Menge des Diketens äquimolar ist. Dann wird die hierbei gebildete Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) oder ihrem Salz oder Ester in an sich bekannter Weise umgesetzt, wobei die Verbindung (X) oder ihr Salz oder Ester gebildet wird. Die Verbindung (IX) oder ihr Salz oder Ester kann

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- yi -. '■

nach beliebigen bekannten Verfahren, z.B. nach den in j der japanischen Offenlegungsschrift 11 782/1976, in den j DT-OSen P 26 070 64 und P 26 19 243 beschriebenen Ver- j fahren oder beliebigen anderen analogen Verfahren herge-J stellt werden. Beispielsweise kann die Verbindung (IX) ' oder ihr Salz oder Ester hergestellt werden, indem der j Substituent in 3-Stellung einer 7-Acylamino-3-acetoxy- i methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-Acylamino-3-hydroxyrmethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ihres Salzes oder Esters in die gewünschte Gruppe der Formel -CHpY umgewandelt und dann der 7-Acylrest entfernt wird oder, als Alternative, indem eine 7-Amino-3-aktivierte Acyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (deren aktivierte Acyloxygruppe vorstehend beschrieben wurde) oder ihr Salz unmittelbar der nukleophilen Substitution mit Wasser, einem Amin, das dem quaternären Ammonium entspricht, oder dem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol unter-»- worfen wird.

Dann wird die Verbindung (X), ihr Salz oder Ester mit einem Nitrosierungsmittel umgesetzt, wobei die Verbindung (II), ihr Salz oder ihr Ester erhalten wird. Im Falle der Salze der Verbindung (X) kann, beispielsweise in Fällen, in denen eine basische Gruppe im Substituenten Y der Verbindung (X) vorhanden ist (wenn beispielsweise Y eine l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiogruppe ist), die Verbindung (X) als saures Salz an dieser basischen Funktion, z.B. als Salz einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder als Salz einer organischen Säure (z.B. Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure) umgesetzt werden. Wenn eine stark saure G_ruppe im Substituenten Y der Verbindung (X) vorhanden ist (wenn beispielsweise Y eine 2-(2-SuIfoäthylamino)-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiogruppe ist), die Verbindung (X) als anorganisches oder organisches Salz an dieser sauren Funktion, z.B. als Salz eines Alkali-

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- 3B -

oder Erdalkalimetalls (z.B. Lithium, Natrium oder . Kalium) oder als Salz einer organischen Base (z.B. als J Triäthylaminsalz), umgesetzt werden. ■

Als Nitrosierungsmittel können normalerweise beispiels- ■■.

weise salpetrige Säure, Ester von salpetriger Säure, !

z.B. Methylnitrit, Äthylnitrit und Amylnitrit, und ,

Nitrosylchlorid verwendet werden. Die salpetrige Säure '

kann so, wie sie im Reaktionssystem durch Umsetzung j eines Alkalinitrits mit einer Säure, z.B. Salzsäure oder Essigsäure, entsteht, verwendet werden.

Die Nitrosierungsreaktion, d.h. die Reaktion zwischen j der Verbindung (X), ihrem Salz oder Ester und dem J Nitrosierungsmittel wird vorzugsweise in einem Lösungs- j mittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die die !

Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Normaler·«- weise wird Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Wasser, Essigsäure oder ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel verwendet. Diese Reaktion wird durch Anwesenheit einer Säure beschleunigt. Besonders zweckmäßig wird Salzsäure oder Essigsäure zu diesem Zweck verwendet. Die Säure wird in einer Menge von 1 Mol der Verbindung (I) oder in größerer Menge verwendet. Normalerweise wird die Nitrosierungsreaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur (25° bis 35°C) oder unter Kühlen oder leichtem Erhitzen durchgeführt. Beispielsweise kann die Reaktion bei "einer Temperatur zwischen -20⁰C und 50⁰C durchgeführt werden.

Mit Hilfe dieser Nitrosierungsreaktion kann« die Hydroximverbindung (II), die die syn-Konfiguration zur Acylamidgruppe aufweist, mit hohem Wirkungsgrad hergestellt werden. Unter gewissen Umständen wird ein Stereoisomeres mit der durch die Formel (il¹) dargestellten anti-Konfiguration in geringer Menge gemeinsam mit der vorstehend genannten Verbindung (II) erhalten, jedoch beträgt die Ausbeute des Stereoisomeren (II¹) in vielen Fällen nicht

. 809811/0612

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mehr als 10% der Menge der Verbindung (II). !

S '

WCH CO-C-CONH -j— C ^l

5 Ln J- l"¹¹'J i

/ _n- \^ CII₉Y ι

^H0 COOH

Hierin haben die Symbole die vorstehend genannten ;

Bedeutungen. I

i Dies ist ein besonders vorteilhaftes Merkmal der Erfin- ι dung, die auf die Herstellung von Verbindungen (I) gerich tet ist, die ebenso wie die Verbindungen (II) die syn- ί Konfiguration aufweisen. Die in dieser Weise hergestell- j ten Verbindungen (II) können nach üblichen Verfahren, j

z.B. durch Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung,

Phasenübergang, Kristallisation, Umkristallisation und
Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.

Das stickstoffhaltige heterocyclische Thiol (z.B. die
vorstehend genannte Verbindung der Formel HS-Het, in der Het die oben genannte Bedeutung hat) kann hergestellt

werden 1) nach an sich bekannten Verfahren, die beispiels weise in Kapitel 5 von "Heterocyclic Chemistry" (A.R. j Katritzky und J.M. Lagowsky, John Willeyand Sons 1960), j Kapitel 1 von "Heterocyclic Compounds", Bd. 8 (R.C.Elder-} field, John Willeyand Sons 1967), "Advances in Heterocyclic Chemistry", Bd. 9 (A.R. Katritzky und A.J.Boulton, Academic Press 1968, S. 165-209, und Dai Yuki Kagaku
(Munio Kotake, Asakura Shoten, Bd. 15, beschrieben werden, oder 2) indem bekannte oder nach einem der vorste-

hend genannten Verfahren (1) hergestellte stickstoffhaltige heterocyclische Thiole einer an sich bekannten
chemischen Modifikationsreaktion oderModifikationsreaktionen einer oder mehrerer funktioneller Gruppen außer
der Thiolgruppe unterworfen werden.

Die Verbindungen der Formel (V) oder ihre Salze werden

nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Beispiels-

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weise werden die Verbindungen (V) oder ihre Salze nach '

einem Verfahren hergestellt, bei dem man syn-isomere '

Verbindungen der Formel i

R' '

_HN -L C-COOA ·

N ^;

or* ;

Ql Ql

worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und A ein Esterrest ist, ! oder ihre Salze einer Entesterungsreaktion unterwirft. j Als Esterrest A kommt beispielsweise ein C.-C.-Alkylrest (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl und l t-Butyl) oder ein mit einem Phenylrest substituierter C^-C.-Alkylrest (z.B. Benzhydryl) infrage.

Die Esterrückbildungsreaktion wird beispielsweise in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse, Hydrogenolyse und Säurespaltung, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Entesterungsreaktion durchgeführt, indem die Verbindung (XI) oder ihr Salz mit einem Gemisch, das Trifluoressigsäure und Anisol enthält, in Berührung gebracht wird. Sowohl die Trifluoressigsäure als auch das Anisol werden im Überschuß über die Verbindung (XI) oder ihr Salz verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen -20° und 30⁰C durchgeführt. Die Reaktion verläuft im allgemeinen innerhalb von 5 Stunden bis zur Vollendung. Gegebenenfalls kann die Verbindung (Xl) in Kombination mit dem entsprechenden anti-Isomeren oder , seinem Salz verwendet werden. Nach der Reaktion kann die gewünschte Verbindung (V) oder ihr Salz nach bekannten üblichen Verfahren, z.B. durch Einengen, Kristallisation und Chromatographie, isoliert oder gereinigt werden. Das Reaktionsgemisch, das die Verbindung (V) oder ihr Salz enthält, kann jedoch ohne Reinigung oder Isolierung der nächsten Reaktion unterworfen werden. Die vorstehend

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genannten reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen (V)^!

i werden nach an sich bekannten Verfahren aus den Verbin- :

düngen (V) oder ihren Salzen hergestellt. >

Die Verbindungen (XI) oder ihre Salze werden nach an sich bekannten Verfahren, die in den folgenden Beispielen

beschrieben werden, hergestellt. ι

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter j erläutert. In diesen Beispielen beziehen sich alle Prozentsätze ^auf das Gewicht, falls nicht anders angege-' ben. Die dort genannten NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Spektrometer "Varian Modell XL-IOOA" (100 MHz) oder "Γ-60" (60 MHz) mit Tetramethylsilan als inneren oder äußeren Bezug aufgenommen. Alle Ö-Werte sind in ppm angegeben. Die Abkürzung s steht für ein Singlett, d für ein Dublett, dd für ein Doppeldublett, t für ein Triplett,

q für ein Quartett und m für ein Multiplett, und J ist die Kupplungskonstante.

Versuch

In den folgenden Tabellen sind die Mindesthemmkonzentrationen (MHK) einiger typischer Verbindungen (I) gemäß der Erfindung, die gemäß den Ausführungsbeispielen herge-jstellt worden sind, gegen verschiedene Bakterien vergleichbaren MHK-Werten für einige Cephalosporine, die im Handel erhältlich und klinisch erprobt sind (z.B. The New England Journal of Medicine 294 (1976) 24 und Journal of Pharmaceutical Science 64 (1975) 1899 gegenübergestellt, nämlich Cephalothin (Natrium-7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat; Cephaloridin (7- ( 2-Thienylacetamido) -3-(1-pyridyl) -methy 3-cephem-4-carbonsäurebetairü und Cefazolin LNatrium-7-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido-3-(2-methy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat3 . Die therapeutischen Wirkungen mehrerer repräsentativer Verbindungen (I) gemäß der Erfindung und von Cephaloridin gegen

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infizierte Mäuse sind ebenfalls in den Tabellen genannt., a) Mindesthemmkonzentrationen (Tabelle 1 und 2) ·

Methode: Agar-Reihenverdünnung ,

Medium: TSA

7 Größe des Inoculum: IO /ml

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Tabelle 1

■ Grämnositivee

t Test - verbindung	Sta COC aur 20	IJS. UCL X	CIl	39	Escheri-i chia coli NIHJ I JC-2 !	Escheri-; chia ! coli 0-111 I	13	EschGri-', chia coli T-7	Kleb- siella pneu·- i moniae · DT	56	XCIl	Ssrra- ι tia I marcös- cens IFO 12643	Serra- tia marces- cens TN 2 4
Cephalothin	0.	ohylo- 3US t 9P		39	12.5	3.	56	ι 100	1.	56	Kleb - siella pneu- rnoniae I 3N-3835	>100	>100
Cephalo ridin	0.	20	Staphylo coccus aureus ι 1340	56	3.13	1.	56	>100	-ι X .	56	12.5	>100	>100
Cefazolin	0.	05	0.	39	1.56	1.	012	50	1.	012	12.5	>100	>100
Beispiel 5	0	39	0.	73	0.024	<0.	012	0.39	<o	024	6.25	6.25	1.56
Beispiel 12	0	39	1.	78	0,05	<o	02Ü	0.78	0	05	0.05	ΰ.73	0.39
Beispiel 16	0	39	0.	.78	0.10	0	.012	1.56	0	.024	' 0.10	3.13	0.78
Beispiel 15	0	,39	0	.73	0.024	<0	.05	0.39	0	.05	0.20	0.73	0.78
Beispiel13	0	.73	0	.78	0.10	0	.20	0.73	0	.20	0.05	12.5	1.56
Beispie] 14	0	.73	0	.39	0.39	0	.20	6.25	0	.20	0.20	6.25	0.73
Beispiel 17	0	= 39	0	.78	0.39	0	.024	25	0	.024	0.73	1.56	0.70
Beispiel 26	0	.39	0		0.05	0		0.39	0	1.56	12.5	1.56
.78	0			0.05
0

Tabelle 2

	OO
	O
	CO
O	00
OI	"~*
O	^^
INAL	O CO
INS	K>
TJ
m
O

	Proteus vulsaris IFO i 3983	56	Proteus vulgaris GN4413	Gramnegative	13	Proteusi morga- ; nii j IFO3l68i	Bakterien	56 i I	Proteus rettge- ri	0	024	Entero--; bacter ' cloacaei ΏΤ1232 ι I	Citro- j bacter freundii GN99 i I	Citro- bacter freun dii GN1706
Test - verbindung	1.	25	>100	Proteus mirabi- lis GN4359	25	I >100 ■	Pro teus rettge- ri ' ΤΪΙ338 i	56	>100	100	05	>100	25	>100
Cephalothin	6.	13	>100	3.	25	>100	1.	2 j	>10	0.	10	>100	50	>100
Cephalori din	3-	05	>100	6.	05	100	1.	012	0.	10	>100	12.5	>100
Cefazolin	0.	05	12.5	6.	10	0.20	<0.	012	0.	.20	6.25	0.05	0.10
Beispiel 5	0	10	6.25	0.	20	0.024	<0«	012	0	• 39	•1.56	0.05	0.10
Beispiel 12	0	.05	6.25	0	.10	0.05	<0	.012	0	.20	6.25	0.10	0.20
Beispiel l6	0	.10	3.13	0	.10	0.024	<0	.012	0	.024	1.56	0.05	0.05
Beispiel 15	0	.10	50	0	.39	0.20	<0	.024	Γ 0		25	0.39	0.73
Beispiel 13	0	.39	1.56	0	.39	0.20	<0	.05	0	6.25	0.39	0.73
Beispiel i4	0	.10	3.13	0	.05	0.39	! ο	.012	12.5	0.20	0.73
Beispiel 17	0		50	0	0.39	0		12.5	0.05	o.io
Beispiel 26		0	i <o

ro an

->T5 -

b) Therapeutische Wirkungen auf infizierte Mause
(Tabelle 3 und Tabelle 4)
Versuchstier: Männliche Mäuse, ICR/SLC
Eine Gruppe von 5 Mäusen wurde für jedes Medikament
verwendet.

Infektionsweg: intraperitoneal
Infektiöse Bakterien: Escherichia coli 0-111
Beobachtungszeit: 7 Tage
Verabreichung: Die Testverbindung (1 mg, 10 mg, j 100 mg bzw. 200 mg) wurde in steriler Kochsalzlösung ι (100 ml) gelöst. Unmittelbar nach der Infektion ! wurden 0,2 ml der Lösung subkutan in einer einzigen j Dosis verabreicht. Doppelte Verdünnungen jeder ι

Lösung wurden reicht.	fünf Gruppen von je 5 Tabelle 3	Mäusen verab-
Testverbindung	Verabreichung	ED50, mg/kg
Beispiel 5 Beispiel 12 Cephaloridin	subkutan ir It	0,033 0,028 2,60
	Tabelle 4
Testverbindung	Verabreichung	ED50> mg/kg
Beispiel 15 Beispiel 16 Cephaloridin	subkutan ti It	0,016 0,035 1,81
	Beispiel 1
Herstellung von 7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyryl- amino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Einer Lösung von 3,7 g 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 37 ml Essigsäure

wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von
0,953 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser tropfenweise innerhalb einer Stunde zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere

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ORIGINAL INSPECTED

- 44 -

3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge- j misch wurde mit 100 ml gesättigter wässriger Natrium- j Chloridlösung und 200 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. j Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter; wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wurde Äthyläther zugesetzt,j worauf das Gemisch gerührt wurde. Das hierbei gebildete ■ Pulver wurde abfiltriert. Hierbei wurden 1,34 g der gewünschten Verbindung erhalten.

IR(KBr, cm'¹): 1770, 1695, 'lC60 j

NMR(IOO MHz, dg-DMSO, 6): !

2.02(s, 3-CH₃), 3-46(ABq, J=19 Hz, 2-CH₃), 4.59(s, BrCH₂-), 5.08(d, J=5 Hz, 6-H), 5.69(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 9.22(d, J=SHz, CONII), 13.07(s, =N0H)

ElernentaranaIyse: Eerechnet für C,-H^ Gefunden:

Beispiel 2

Herstellung von N a tr ium-7-/2"-( 2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxy im ino -acetamido/- 3-methy 1- 3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomeres)

	C_	2	H	10,	N
35	,48	3	,98	10,	34
34	,91	,25	14

In 1,2 ml Dimethylacetamid wurden 0,122 g 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-methy1-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) zusammen mit 0,03 g Thioharnstoff gelöst. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit

• 10 ml Äthyläther gerührt. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren verworfen. Anschließend wurden 10 ml Äthyläther zugesetzt. Dieser Schritt wurde zweimal wiederholt. Das hierbei gebildete Pulver wurde abfiltriert und in 10 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung gelöst. Die Lösung wurde der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "AmberIite XAD-2" (Rohm & Haas Co.) und

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ORIGINAL INSPECTED

- fin -

an Dextrangel (Sephadex LH-20, Pharmacia) in der genannten Reihenfolge unterworfen. Die Entwicklung wurde mit Wasser vorgenommen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,09 g der gewünschten Verbindung erhalten.

IR(KBr, cm"¹): 1760, 1590 UHR (100 MHz, d_t- -DMSO + D₂O₃ δ):

J=18Hz, 2-CH₂), 4.96 10 (d, J=5!lz, C-Hh 5.57(d, J-SHz, 7-H)₁ 6.71(s_;

1.93(5, 3--CH3),	3.	• •	25(ABq
(d, J=SHz, G-H)1	5	•57(d,
Thiazolin 5-H)
ElernentaranaIyse

C H N Berechnet für C₁₃H₁₂N₅O₅S₃Na^H₂O: 33,99 3,95 15,24 Gefunden: 34,24 4,15 15,13

15 Beispiel 3

Herstellung von 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxybutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres

Zu einem Gemisch von 22,4 g (57,4 mMol) 7-(4-Chlor-3-oxo-j· butyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 200 ml Essigsäure wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 5,5 g (79,7 mMol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 15 Minuten gegeben. Das Eisbad wurde entfernt. Nachdem das Gemisch Raumtemperatur erreicht hatte, wurde es 3,5 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 600 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde viermal mit je 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei wurden 14,31 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen erhalten.

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ORIGINAL INSPECTED

IR(KDr, cm ¹I: 1790 '

NMR(100 HH ζ, d _ß -DHSO, δ ) :
2.0-^(3, CH₃CO)₅ 3-43 & 3·66(ΑΒπ, J=IOlIz, 2-

4.70 & 5.02(ABq, J=13IIz, 3"CH₂), 4.8O(s,

5.15(d, J=5Hz, G-U), 5.79(dd₃ J=5 & 8Hz, 7-H), 9.23 j

(d, J=8Hz, COMH), 13.17(s, =M-OH). |

Elernen baranalyse; Berechnet Gefunden:

Berechnet für C₁^H₁₄ClN₃O S.

	C	3	H	9	N
38	,41	3	,68	9	,60
38	,53	,31	,32

Beispiel 4

Herstellung von 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres)

In 50 ml Dimethylacetamid wurden 10,4 g (24,9 mMol) 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 1,89 g Thioharnstoff gelöst. Die Lösung wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthyläther gerührt. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren verworfen. Dem Rückstand wurde äthylacetat zugesetzt. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen. Die Vermischung des Rückstandes mit Äthyläther und Äthylacetat wurde viermal wiederholt. Das hierbei gebildete Pulver wurde abgenutscht und getrocknet. Hierbei wurde die gewünschte Verbindung erhalten.

IR(KBr₁ cm"¹): 178I
j NMR (100 MHz, dg-DMSO, δ):

2.OiI(S, CH₃CO), 3-45 & 3-68 (ABq, J=l8llz, 2-CH₂), 30 4.72 & 5-02(ABq, J»13Hz, 3~CH₂), 5.19(d, J=5Hz, 6-H), 5.79(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6.88(5, Thiazolin 5-H),

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So

8.8(br. s, H₂N= & Thiazolin NH)₃ 9.64(d, J=SHz, CONH), ·, s, =N-OH)

Beispiel 5

Herstellung von Natrium-7-/2(2-imino-4-thiazolin-4-yl)- ; 2-hydroxyimino-acetamido/-3-acetoxymethyl-S-carboxylat (syn-Isomeres)

In 1 ml Dimethylacetamid wurden 0,209 g 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,038 g Thioharnstoff gelöst. Die Lösung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Äthylacetat gemischt, wobei sich ein gummiartiges Produkt abschied. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren verworfen und der Rückstand mit 10 ml Äthyläther gemischt. Das hierbei gebildete Pulver wurde abfiltriert, unmittelbar in einer Lösung von 0,084 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser gelöst und an einer Dextrangelsäule (Sephadex LH-20, Pharmacia) chromatographiert, wobei mit Wasser entwickelt wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,098 g der gewünschten Verbindung erhalten.

IR (KBr, cm"¹): 1765
NMR (100 MHz, dg-DMSO, δ):

2.02(_S> CH₃CO), 3.21 & 3.5KABq, J=l8Hz, 2-CH₂), 4.82

& 5.01(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.θΊ(ά, J=5Hz, 6--H), 5.66 (dd, J=5 & 8Hz₃ 7--H)₁ 6.6'Ks, Thiazolin 5-H)₃ 7.11 (br. s, HN= & Thiazolin NH), 9.35(d, J=8Hz, CONH), 12.0(br. =N-OH)

NMR(IOO MHz, D₂O, 6):

2.l*»(s, CH₃CO), 3-39 & 3.7KABq, J-18Hz, 2-CH₃), 4.7*»

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ORIGINAL INSPECTED

-JgO-

& H.94(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.25(d, J=5Hz, 6-H), 5.86 ' (d, J=5Hz, 7-H), 6.99(s, Thiazolin 5-H) ■ ^!

Elementaranalyse; C H N ,

Berechnet für C₁₅H₁₄N₅O₇S₃Na^₂O: 36,07 3,63 14,02 ;

Gefunden: 35,78 3,57 14,13 !

Beispiel 6

Herstellung von Natrium-7/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)- !

2-hydroxyimino-acetamid£7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- !

carboxylat (syn-Isomeres) '■.

in einer Lösung von 0,2 g Natriumhydrogencarbonat in j 4 ml Wasser wurden 0,619 g 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid gelöst. Die Lösung wurde der
Säulenchromatographie an Dextrangel (Sephadex LH-20,

Pharamacia) unterworfen, wobei mit Wasser entwickelt

wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,42 g der gewünschten Verbindung erhalten.

Diese Verbindung stimmte im IR- und NMR-Spektrum mit dem gemäß Beispiel 5 hergestellten Produkt überein.

Beispiel 7

Herstellung von 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einem Gemisch von 0,309 g 7-£2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl )-2-hydroxyimino-acetamido_~-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) und
1 ml Essigsäure wurde ln-Salzsäure in einer solchen
Menge gegeben, daß die erstgenannte Verbindung vollständig gelöst wurde. Diese Lösung wurde der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2"
(Hersteller Rohm & Haas Co.) unterworfen, wobei mit

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ORIGINAL INSPECTED

Wasser und 20%igem Äthanol in dieser Reihenfolge entwickelt wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen, eingeengt und gefriergetrocknet. Hierbei wurde die gewünschte Verbindung erhalten.

TR(KBr₅Cm"¹): 1770 MMR(IOO MHz, dg-DMSO, δ):

2.0*4(3, CH-CO), 3,38 & 3.62(ABq, J=l3Hz, 2-CH₂), ^.72 & 5.00(ABq, J»13Hz, 3-CH₃), 5.13(d, J»5Hz, 6-H), 5.78(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6.67(s, Thiazolin 5-H),

7.0iJ(br. s, HN= & Thiazolin NH), 9.37(d, J=8Hz, CONH),

ElernentaranaIyse: C H N

Derechnet für C₁₅H₁₅N₅O₇S₂-I^ H₃O: 38,46 3,87 14,95 Gefunden: 38,59 3,81 14,93

15 Beispiel 8

Herstellung von 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso-

meres

Zu einem Gemisch von 4,5 g 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-Acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 10 ml Essigsäure wurden unter Rühren und Kühlen mit Eis 0,76 g Natriumnitrit gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 200 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser dem Rück-• stand zugesetzt wurden. Das Gemisch wutde mit einer genügenden Menge Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt und kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat gerührt. Das hierbei gebildete Pulver wurde abfiltriert. Hierbei wurden 2,0 g der gewünschten Verbindung erhalten.

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ORIGINAL INSPECTED

IR(KBr, cm"¹); 1790, 1710, 1655, 1550

NMR (100 MHz, dg-DMSO, 6):

2.05(S, CH₃CO), 3.i|l» & 3-67(ABq, J=l8Hz, 2-CH₂), 4.59(s, BrCH₂-), 4.70 & 5.02(ABq₃ J-13Hz, 3-CH₃), 5..11(d, J=I.5Hz, 6-H)₁ 5-79(dd, .7=4.5 & 8.0Hz, 7-H), 9.28(d, J=8lfz, CONH), 13.10(s, =N-OH).

Elementaranalyse: C H N i

Berechnet für C₁₄H^₄BrN₃OgS: 36,22 3,04 8,82 j Gefunden: 37,36 3,14 8,82

IO Beispiel 9

Herstellung von Natrium-7-/2~-( 2-imino-4-thiazolin-4-yl )-2-hydroxyimino-acetamidc3/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

¹n 1 ml Dimethylacetamid wurden 0,232 g 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-S-oxobutyrylaminoJ-S-acetoxymethyl-S-ce- phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,038 g Thioharnstoff gelöst. Die Lösung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Äthylacetat gemischt, wobei sich ein gummiartiges Produkt abschied. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äthyläther gemischt. Das hierbei gebildete Pulver wurde abfiltriert und unmittelbar in einer Lösung von 0,084 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde der Säulenchromatographie am Dextrangel "Sephadex LH-20" (Pharmacia) unterworfen, wobei mit Wasser entwickelt wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,112 g der gewünschten

30 Verbindung erhalten.

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ORIGINAL INSPECTED

Im IR-und NMR-Spektrum stimmte dieses Produkt mit dem
gemäß Beispiel 5 hergestellten Produkt gut überein.

i Beispiel 10 ^]

Herstellung von 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyryl- , amino)-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ;

(syn-Isomeres) ,

Zu einer Lösung von 0,47 g (1 mMol) 7-(4-Chlor-3-oxo- ! butyrylamino)-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml Essigsäure wurde unter Rühren und Kühlen

mit Eis eine Lösung von 0,1 g (1,5 mMol) Natriumnitrit

in 0,2 ml Wasser tropfenweise innerhalb von einer Stundel gegeben. Das Gemisch wurde dann eine Stunde bei Raum- ; temperatur gerührt. Die Essigsäure wurde unter vermin- J dertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 50 ml j Äthylacetat und 30 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch j wurde kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wurde
abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
abgedampft. Während 30 ml Äther und 30 ml Petroläther

dem Rückstand zugesetzt wurden, wurde an der Gefäßwand
gerieben. Hierbei wurden 0,29 g der gewünschten Verbindung in Form eines Pulvers erhalten.

IR(KBr, cm"¹):

1780, 1711, I7l5(sh.), l675(sh.), NMR(IOO MHz₃ dg-DMSO₅ 6):

²⁵ 3.2i(br, s, 2-CH₂), 1.77 & 5..07(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), . 5.04(d, J=5Hz, 6-H)₃ 5.l8(s, -CH-), 5.79(dd, J=5 & 3Hz, 7-H), 7.3-7.5(m, C₆H₅-), 9.26(d, J=8Hz, -CONH-), 13.10(s, =N-OH).

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 11

Herstellung von 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamidoZ-S-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres)

In 2 ml Dimethylacetamid wurden 0,24 g (0,5 mMol)

7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-(mandelyloxymethyl )-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,042 g (0,55 mMol) Thioharnstoff gelöst. Die Lösung
wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert·

Der Rückstand wurde mit 60 ml Äthylacetat versetzt und
anschließend gerührt. Das hierbei gebildete Pulver wurde ι abfiltriert, mit Xther gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 0,26 g der gewünschten Verbindung in Pulverform

15 erhalten.

IR(KBr, cm"¹): j

1776, 17*1, 1672, 1631, 1536 NMR (100 MHz, dg-DMSO, 6);

3-26(br. s, 2-CH₂), 4.78 & 5-03(ABq, J=13Hz, 3-CH₂),
5.08(d, J=5Hz, 6-H), 5-l8(s, -CH-), 5-78(dd, J=5 &
8Hz, 7-H), 6.86(s, Tolazolin 5-H), 7.3-7.5(m,
^C6%"^)a 9.6l(d, J=SHz, CONH).

Beispiel 12

Herstellung von Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-

thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

In 20 ml Phosphatpuffer (0,2 Mol, pH 6,4) wurden 0,883 g 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-y1)-2-hydroxyimino-acetamido^/-3-acetoxyme thy l-3-cephem-4-carbon säurehydroch lorid und 0,232 g l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol und 0,336 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde der

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ORIGINAL INSPECTED

Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" (Rohm & Haas Co.) unterworfen, wobei mit Wasser entwickelt wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,217 g der gewünschten Verbindung erhalten.

IR(KBr, cm"¹): I763

NMR (lOOMHz, dg-DHSO, δ):

3.41 & 3.66(ABq, J=IBHz, 2-CH₂), 3.93(s, Tetrazol .-CH₃), 4.28 & 4.46(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.04(d, J=5 Hz, 6-H), 5-77(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6.64(s, Thiazolin 5-H),

7.12(br. s, HN= & Thiazolin NH), 9-38(d, J=8Hz, CONH),

11.84(br. s, =NOH).

NMR(IOO MHz, D₃O, 6):
3.47 & 3.82(ABq, J=l8Hz, 2-CH₂), 4.05(s, intrazol -CH₃), 4.08 & 4.34(ABq, J-131IZ, 3-CH₂), 5.22(d_, J=5Hz, 6-H), 5.8O(d, J=5Hz, 7-H), 6.98(s, Thiazolin 5-H).

Elernen taranaIyse; Berechnet 20 Gefunden:

Berechnet für C₁₅H₁₄N₉O₅S₃Na.

	C_	3	H_	N	45
33	,52	3	,00	23,	66
33	,40	,47	21,

Beispiel 13

Herstellung von Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-(1,2,3-trlazol-5-yl)thio- methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

In 20 ml Phosphatpuffer (0,2 Mol, pH 6,4) wurden 0,883 g 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2--hydroxyimino-acetamidcj -S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsSurehydrochlorid (syn-Isomeres) und 0,202 g 1,2,3-Triazol-5-thiol und 0,336 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei 70⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite

809811/0612

ORIGINAL INSPECTED

XAD-2" (Rohm & Haas Co.) unterworfen,wobei mit Wasser

entwickelt wurde. !

Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, j

ι wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet. Hierbei

wurden 0,128 g der gewünschten Verbindung erhalten. !

IR(KDr, cm"¹): 1765

NMR(IOO MIIz dg-DMSO, δ):

3-39 ft 3.58(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 3-95 & 1.30(ABq, J= 13Hz, 3-CiI₂), 5.02 (d, J=5Hz, 6-H), 6.66(s, Thiazolin 5-H), 7.l9(br. s, HN= & Thiazolin NH), 7.66(Triazol 4-H) E lernen tar ana Iy se: C H N

Berechnet für C₁₅H₁₃NgO₅S₃Na-I₁SH₂O: 33,90 3,03 21,08 Gefunden: 33,91 3,68 19,27

Beispiel 14
Herstellung von 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid^/'-S-O-methyl-l^^-thiadiazol-S-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

In 20 ml Phosphatpuffer (0,2-molar, pH 6,4) wurden 0,663 g 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido_/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydro- chlorid (syn-Isomeres) und 0,198 g 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-thiol und 0,252 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite X-AD-2¹¹ (Rohm & Haas) unterworfen, wobei mit Wasser und 20%igem Äthanol in der genannten Reihenfolge entwickelt wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,142 g

30 der gewünschten Verbindung erhalten.

809811/0612

ORIGINAL INSPECTED

IR(KBr, cm"¹): 1767 !

NMR (100 MHz, dg-DMSO, δ): |

2.52(s, Thiadiazol -CH₃), 3-35 & 3-64(ABq, J=l8Hz, j

2-CH₂), 4.44 & 4.58(ABq, J=13Hz, 3-CH₃), 5.05(d, J= ! 5Hz, 6· H), 5.66(dd, J=5 & 8Hz, 7-H)₁ 6.64(8, Thiazolin

5-H), 7.11(br. s, HN= & Thiazolin NH), 9.46(d, J=8Hz, j

CONH)

E lernen taranalyse; C H N ]

Berechnet für C₁₆H₁₄N₇O₅S₄Na-SH₂O: 32,59 3,42 16,63 I

Gefunden: 32,59 3,29 16,O8

Beispiel 15

Herstellung von Natrium-?-/?-(2-imino-4-thiazolin-4-y1)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

In 20 ml Phosphatpuffer (0,2-molar, pH 6,4) wurden 0,883 g 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacet amide)/-3-acetoxyme thy 1-3-ceph em-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) und 0,23 g 4-Methyl-l,2,4-triazol-3-thiol und 0,336 g Natriumhydrogencarbonat gelöst.

Die Lösung wurde 3,5 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" (Rohm & Haas Co.) unterworfen, wobei mit Wasser entwickelt wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,371 g der gewünschten Verbindung erhalten.

IR(KBr, cm"¹): 1770

NMR (100 MHz, dg-DMSO, δ):

3.59(s, Triazol -CH₃), 3.38 4 3-62(ABq, J=l8Hz, 2-CH₃), 11.18 & 4.30(AB q, J=13Hz, 3-CH₃), 4.99(d, J=5Hz, 6--H), 5.64(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6.64(s, Thiazolin 5-H), 7-12

809811/0612

ORIGINAL INSPECTED

(br. s, HN= & Tolazolin MH), 8.48(s, Triazol 5-H), l, J=8Hz, CONH)₁ 12.0(br. =NOH).

Elementaranalyse; C H N !

rerechnet für C₁₆H₁₅N₆O₅S₃Na^jSH₂O: 34,10 3,58 19,88 ;

Gefunden: 34,11 3,72 19,54 :

Beispiel 16 j

Herstellung von Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-! 2-hydroxyimino-acetamido7-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4~carboxylat (syn-Isomeres)

In 10 ml Wasser wurden 0,53 g (0,93 mMol) 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxy imino-acet amides/^-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) und 0,2 g (1,5 mMol) 2-Methyl-l,3,4-thiazol-5-thiol und 0,28 g (3,4 mMol) Natriumhydrogencarbonat gelöst, ^ie Lösung wurde 50 Minuten bei 6O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" (Rohm & Haas Co.) unterworfen, wobei mit Wasser und 10%igem Äthanol in dieser Reihenfolge entwickelt wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen, eingeengt und gefriergetrocknet. Das hierbei erhaltene Pulver wurde in 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde an einer Säule des Dextrangels "Sephadex LH-20" (Pharmacia) chromatographiert, wobei Wasser zur Entwicklung verwendet wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,19 g der gewünschten Verbindung erhalten.
xR(KBr, cm"¹): 1767, I666, I600, 1542

₃₀ NMR (100 MHz, dg-DMSO, 6):

2.68(s, Thiadiazol -CH₃), 3.36 & 3.63 (ABq, J=l8Hz, 2-CH₂ 4.35 & 1.56(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5-O4(d, J»5Hz, 6-H), 5.66(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6.6M(s, Tolazolin 5-H),

809811/0612

ORIGINAL INSPECTED

7.10(br. s, HN= & Thiazolin NH), 9-35(d, J=8Hz, CONH), 11.92(br. s, =NOH)
NMR(IOO MHz, D₃O, δ):

2.73(s, Thiadiazol -CH₃), 3.I13 & 3.8l(ABq, J=l8Hz, 5 2-CH₂), I» .03 & 1.19(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5-22(d, J=

5Hz, 6-H), 5.83(d, J=5Hz, 7-Ή), 6.99(s, Thiazolin 5-H)

Elementaranalyse; £_ H. H

Berechnet für C,_CH. .N-Ot-S-Na.2H-O: 33,62 3,17 17,15 Gefunden: 33,88 3,20 16,86

10 Beispiel 17

Herstellung von 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamidoT-S-M-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isotneres)

Ein Gemisch von 0,883 g 7-/J-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido_/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres), 0,492 g Isonicotinamid, 2 g Kaliumjodid, 0,168 g Natriumhydrogencarbonat und 0,2-molarem Phosphatpuffer (pH 6,4) wurde 3,5 Stunden bei 70°C gerührt. Das Gemisch wurde der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" (Rohm & Haas Co.) und dann am Dextrangel "Sephadex LH-20" (Pharmacia) in der genannten Reihenfolge unterworfen, wobei Wasser als Lösungsmittel zum Entwickeln verwendet wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,041 g der gewünschten Verbindung erhalten.

IR(KBr, cm"¹): 1773
NMR(IOO MHz, dg-DMSO, 6):

3.10 & 3.57(ABq, J=l8Hz, 2-CH₂), 5.08(d, J=5Hz, 6-H), 5.23 & 5.75(ABq, J=IiHz, 3-CH₂), 5-69(dd, J=5 & 8Hz,

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ORIGINAL INSPECTED

7-H), 6.62(s, Thiazolin 5-H), 7.05(br. s, HN= & \ Thiazolin NH), 8.17 & 8.7^ (beide br. s, CONH₂), i 8.^5 & 9-55(ABq, J=6Hz, Pyridiniumringprotonen ), 9-32(d, J=8Hz, CONH)
E lernen tar ana Iy se; C_ t± N_

Berechnet für C₁₉H₁₇N₇O₆S₂^H₃O: 39,65 4,38 17,04 Gefunden: 39,28 3,91 16,97

ι Beispiel 18 ;

Herstellung von 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2- j hydroxyimino-acetamid^Z-S-hydroxymethyl-S-cephem—4- j

carboxylat (syn-Isomeres)

In 5 ml Wasser wurden 0,57 g 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-(mandelyloxymethyl)- 3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) und 1

0,17 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Der Lösung wurden 0,55 ml 2n-Natriumhydroxyd zugesetzt, während sie gerührt und mit Eis gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei dieser Temperatur und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde der Säulen-Chromatographie am Polystyrolharz "AmberIite XAD-2" (Rohm & Haas Co.) unterworfen, wobei mit Wasser entwickelt wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,19 g der gewünschten Ver-

25 bindung erhalten. IR(KBr₁ cm"¹): 1766, I662(sh.), 1601, 1530 NMR (100 MHz, D₃O, 6):

3.46 & 3.72(ABq, J=l8Hz, 2-CH₂), 4.3Kb, 3-CH₂), 5.25 (d, J-5HZ, 6-H), 5.8Md, J=5Hz, 7-H), 7.01(s, Thiazolin 5H) .

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ORIGINAL INSPECTED

- ξΛ - ί2	20:	34 34	2727753	31 17
12N5O6S2Na.2H	19		C H N ,14 3,53 15, ,23 3,52 15,
Beispiel

Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₃H Gefunden:

Herstellung von 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyryl~ amino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-!

i 4-carbonsäure (syn-Isomeres) |

! Einem Gemisch von 22,3 g 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamino)- , 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 200 ml Essigsäure wurde unter Rühren eine Lösung von 3,8 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 600 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung verdünnt und viermal mit je 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Äthyläther gerührt. Das hierbei gebildete Pulver wurde abfiltriert, Hierbei wurden 19,0 g der gewünschten Verbindung erhalten.

IR(KBr, cm"¹): 1785 NMR (100 MHz, dg-DMSO, 6):

3.57 & 3.79(ABq, J=ISHz, 2-CH₃), 3-9^(S, Tetrazol -CH ), H.20 & 4.37(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 4.73(s, C)ICH₂),

5.13(d, J=5Hz, 6-H), 5.78(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 9.28(d, J=SHz, CONH)

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 20 j

Herstellung von Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-· 2-hydroxyimino-acetamido/-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-, thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

In 1 ml Dimethylacetamid wurden 0,238 g 7-(4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) J und 0,038 g Thioharnstoff gelöst. Die Lösung wurde ι 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions- j gemisch wurde mit 10 ml Äthylacetat gemischt, wobei ' sich eine gummiartige Substanz abschied. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt und der i

ι Rückstand mit 10 ml Athyläther gemischt. Das hierbei j gebildete Pulver wurde abfiltriert, unmittelbar anschließend in einer Lösung von 0,084 g Natriumhydrogen- j carbonat in 10 ml Wasser gelöst und an einer Dextrangel-i säule (Sephadex LH-20, Pharmacia) chromatographiert, I wobei Wasser als Entwicklungslösungsmittel verwendet < wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Hierbei wurden

0,112 g der gewünschten Verbindung erhalten. |

I I In den IR- und NMR-Spektren stimmte dieses Produkt mit

dem gemäß Beispiel 12 hergestellten Produkt gut überein.

Beispiel 21

Herstellung von 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Einem Gemisch von 3,43 g 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 24 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 0,532 g Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser tropfenweise zugesetzt, während das Gemisch gerührt und mit Eis gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und dann nach Entfernung des Eisbades eine weitere Stunde

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ORIGINAL INSPECTED

bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 60 ml einer ι gesättigten Lösung von Wasser und 100 ml Äthylacetat j kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wurde abge- i trennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ι gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Äthyläther ge- j rührt. Das hierbei gebildete Pulver wurde abgetrennt. Hierbei wurden 2,763 g der gewünschten Verbindung er- ] halten. \

IR(KBr, cm"¹): 178Ο

NMR(IOO MHz, d^-DMSO, 6): !

3-57 & 3.79(ABq, J=ISHz, 2-CH₂), 3-96(s, Tetrazol-CII₃), II.23 & 1.39(ABq, J=IiIHz, 3-CH₃), *J.79(s, BrCH₂-), 5.12(d, J=5Hz, 6-H), 5-76(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 9.27(d, J=BHz, CONH)

Beispiel 22

Herstellung von 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrobromid (syn-Isomeres)

In 4 ml Dimethylacetamid wurden 1,04 g 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) zusammen mit 0,152 g Thioharnstoff gelöst. Das Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Äthyläther zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, worauf die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren verworfen wurde. Dem Rückstand wurde Äthyläther zugesetzt, worauf die gleiche Behändlung wiederholt wurde. Diese Folge von Arbeitsschritten wurde mehrmals wiederholt. Das hierbei gebildete Pulver wurde abgenutscht und getrocknet. Hierbei wurden 1,058 g der gewünschten Verbindung erhalten.

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ORIGINAL INSPECTED

IR(KBr, cm"¹): I781 J

NMR (100 MHz, dg-DMSO, δ): !

3-58 δ 3.30(ABq, J=i8Hz, 2-CH₂), 3-95(s, Tetrazol ' -CH₃), H.23 & 4. Ü0 (ABq, J=IiJHz, 3-CH₂), 5.15 (d, J=5Hz, 6--H), 5.75(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6.83(s, Thiazolin 5-H), 9-58(d, J=8llz, CONH), 12.20 (breites s, =N-OH)

Beispiel 23 ί

Herstellung von Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-|

thiomethyl-3~cephem-4-carboxylat ( syn-Isomeres) ;

In einer Lösung von 0,168 g Natriumhydrogencarbonat I in 4 ml Wasser wurden 0,578 g 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-i 4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrobromid gelöst. Die Lösung wurde der Säulenchromatographie am Dextrangel "Sephadex LH-20" (Pharmacia) unterworfen, wobei mit Wasser entwickelt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,267 g der gewünschten Verbindung erhalten.

In den IR- und NMR-Spektren stimmte dieses Produkt mit dem gemäß Beispiel 12 hergestellten Produkt gut überein.

Beispiel 24

Herstellung von 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-stickstoff enthaltendes heterocyclisches Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (I), -hydrochlorid, -betain oder -natriumsalz (syn-Isomeres)

Eines der folgenden Herstellungsverfahren 1 bis 4 wurde zur Herstellung der in Tabelle 5 genannten Verbindungen gewählt. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen sind ebenfalls in der Tabelle genannt.

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ORIG/NAL INSPECTED

Allgemeines Herstellungsverfahren 1

In 40 ml Phosphatpuffer (0,1 Mol, pH 6,4) wurden 0,956 g (2 mMol) 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hy droxy im ino-acet amide)/-3-acetoxyme thy l-S-cephem-^- carbonsaurehydrochlorid (syn-Isomeres) zusammen mit 2,2 mMol eines stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiols und 0,504 g (6 mMol) Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde 7 bis 8 Stunden bei 60 bis 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml eingeengt. Nachdem der pH-Wert, falls erforderlich, mit 10%igem Natriumhydrogencarbonat oder 10%iger Phosphorsäure auf 6,5 eingestellt worden war, wurde das Konzentrat der SMulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" (Rohm & Haas Co.)

15 unterworfen, wobei mit Wasser, 5%igem Äthanol und

10%igem Äthanol in dieser Reihenfolge entwickelt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt. Der Alkohol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Abschließend wurde der Rückstand gefriergetrocknet. Hierbei wurde die gewünschte Verbindung, nämlich 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid^T-3-stickstoff enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, -hydrochlorid, -betain oder -natrium (syn-Isomeres) erhalten.

25 Allgemeines Herstellungsverfahren 2

In 20 ml Wasser wurden 1,14 g (2 mMol) 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£/-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) zusammen mit 2,2 mMol eines stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiols und 0,52 g (6,2 mMol) Natriumhydrogencarbonat gelöst. ^Die Lösung wurde 50 Minuten bei 60°C gerührt. Nachdem der pH-Wert, falls erforderlich, mit 10%igem Natriumcarbonat oder 10%iger Phosphorsäure auf 6,5 eingestellt worden war, wurde die

35 Lösung der Säulenchromatographie am Polystyrolharz

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ORIGINAL INSPECTED

(of

"Amberlite XAD-2" (Rohm & Haas Co.) unterworfen, wobei ' mit Wasser, 5%igem Äthanol und 10%igem Äthanol in j dieser Reihenfolge entwickelt wurde. Die das gewünschte' Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt. Der ! Alkohol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.

Der Rückstand wurde gefriergetrocknet. Hierbei wurde ;

die oben genannte gewünschte Verbindung erhalten.

Allgemeines Herstellungsverfahren 3

1) In 40 ml Wasser wurden 10,7 g (30 mMol) 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zusammen mit 5,04 g (60 mMol) Natriumhydrogencarbonat und 30 mMol eines stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiols gelöst. Nach Einstellung der Lösung auf pH 7,0 mit 10%igem Natriumhydroxyd wurde die Lösung 4 Stunden bei 60 bis 65°C gerührt. Nach der Abkühlung wurden 2,31 g (33 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt. Der pH-Wert wurde dann mit ln-Salzsäure auf 3,6 eingestellt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet In Fällen, in denen die gewünschte Verbindung wasserlöslich war und nicht ausgefällt wurde, wurde das Reaktionsgemisch auf pH 3,3 eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt. Dem Rückstand wurden 1500 ml Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde-4 Stunden gerührt, während es mit Eis gekühlt wurde. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Hierbei wurde eine 7-Amino-3-stickstoff enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

2) Während eine Lösung von 1,03 g (13 mMol) Diketen in 5 ml Methylenchlorid auf -30°C gekühlt wurde, wurden 15 g einer Lösung von 1 Mol (auf Gewicht bezogen) Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (15 mMol) bzw. eine Lösung von 2,24 g (14 mMol) Brom in 5 ml Methylenchlorid tropfen-

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INSPECTED

weise zugesetzt. Getrennt hiervon wurden eine 7-Amino- | 3-stickstoff enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3- | cephem-4-carbonsäure (10 mMol) und 2,02 g (20 mMol) \ Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die j Lösung wurde auf -20°C gekühlt. Dann wurde das oben j genannte Reaktionsgemisch dieser gekühlten Lösung schnell tropfenweise zugesetzt. In vielen Fällen wurde Wärme entwickelt, wobei das Gemisch auf etwa O⁰C gebracht wurde. Die Temperatur der Flüssigkeit wurde allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Bei dieser Temperatur wurde das Gemisch 15 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 150 ml Äthylacetat zusammen mit 100 ml 10%iger Phosphorsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther gelockert. Hierbei wurde pulverförmige 7-/4-Chlor- (bei Verwendung von Chlor) bzw. -Brom- (bei Verwendung von Brom) -3-oxobutyrylamino7-3-stickstoff enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

3) Einem Gemisch von 7 mMol 7-(4-Chlor- bzw. -Brom-3-oxobutyrylamino)-3-stickstoff enthaltender heterocyclischer Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 24 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 0,532 g (7,7 mMol) Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser tropfenweise zugesetzt, während das Gemisch gerührt und mit Eis gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und nach Entfernung des Eisbades 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wurden 60 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung zusammen mit 100 ml Äthylacetat zugesetzt, worauf das Gemisch kräftig ausgeschüttelt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft.Der Rückstand wurde mit Äthyläther losgelöst und das hierbei gebildete Pulver

35 abfiltriert und getrocknet. Hierbei wurde

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ORIGINAL INSPECTED

eine 7-(4-Chlor- bzw. -Brom^-hydroxyimino-S-oxobutyrylamino)-3-stickstoff enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhalten.

4) In 4 ml Dimethylacetamid wurden 2 mMol einer 7-(4—Chlor- bzw. -Brom-^-hydroxyimino-B-oxobutyrylamino)· 3-stickstoff enthaltenden heterocyclischen Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) zusammen mit 0,152 g (2 mMol) Thioharnstoff gelöst. Die Lösung wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 50 ml Äthyläther versetzt. Das Gemisch wurde gerührt und die überstehende Flüssigkeit dann durch Dekantieren verworfen. Nach Zusatz von Äthyläther zum Rückstand wurde das Gemisch in der gleichen Weise behandelt. Diese Arbeitsschritte wurden mehrmals wiederholt. Das hierbei gebildete Pulver wurde abfiltriert. Das Pulver wurde in 20 ml Wasser gelöst. Nach Einstellung auf pH 6,5 wurde die Lösung der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" (Rohm & Haas Co.) unterworfen, wobei mit Wasser und 10%igem Äthanol in dieser Reihenfolge entwickelt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden aufgefangen, eingeengt und gefriergetrocknet. Hierbei wurde das gewünschte Produkt erhalten, nämlich l-/_2-(Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-stickstoff enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, -betain oder -natrium (syn-Isomeres).

Allgemeines Verfahren 4

1) In 300 ml Wasser wurden 31,4 g (0,1 Mol) 7-Amino-3-(3-oxobutyryloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 18,5 g (0,22 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 0,1 Mol eines stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiols gelöst. Nach Einstellung auf pH 5,5 wurde die Lösung 1 Stunde auf 60⁰C erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch einmal mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 3,3 eingestellt und 1 Stunde gerührt,

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während sie mit Eis gekühlt wurde. Die Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Hierbei wurde eine 7-Amino-3-stickstoff enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. In Fällen, in denen d.ie gewünschte Verbindung wasserlöslich war und nicht ausgefällt wurde, wurde das Reaktionsgemisch auf pH 3,3 eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt. Zum Rückstand wurden 1500 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, während es mit Eis gekühlt wurde. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Hierbei wurde eine 7-Amino-3-stickstoff enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3-cephem-4-

15 carbonsäure erhalten.

2) Unter Verwendung der in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen 7-Amino-3-stickstoff enthaltenden heterocyclischen Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden die allgemeinen Herstellungsverfahren 3-(2), (3) und (4) wiederholt, wobei die gewünschte 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamidoZ-3-stickstoff enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, -betain oder -natrium (syn-Isomeres) erhalten wurde.

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Tabelle 5

N —

C-CONH

It

N
^X0H °"

!—N

^CH₂SR

COOM

Ver bin dung Nr.	R	M	IR ß- Lactam (KBr, cm-1)	NMR δppm	Ver fah ren
1	N—N Il Il	Na	1763	(100MHz1D2O)^-JJO & 3.79(ABq, J=l8Hz,2- CH2),ή.10 & 1.52 (ABq, J=13Hz,3-CH2), 5.19(d,J=5Hz,6-H), 5.80(d,J=5Hz,7-H), 6.99(s,Thiazolin 5-H)	1 2 3 4

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-JX -

ι 2	j N—N Ii «I O CH3	Na	1763	(100MHz,D2O):2.55(s, Oxadiazol -CH3),3.4l & 3.84(ABq,J=l8Hz,2-CH2), 3.98 & 4.49(ABq,J=13Hz, 3-CH2),5.21(d,J=5Hz, 6-H),5-82(d,J=5Hz,7-H), !6.98(s,Thiazolin 5-H)	1 2 3 4
3	N — N Il Ü I H f	Na	1766	(100MHz,D20):3.44 & 3.79(ABq,J=l8Hz,2-CH2), !Ί.01 & 4.25(ABq,J=13Hz, 3-CH2), 5.21(d,J=5Hz, 6-H), 5.82(d,J=5Hz,7-H) 6.99(s,Ihiazolln 5-H), 8.36(s,Triazol 5-H)	1 2 3 4
4	N N XX N CH- t j CH3	Na	1763	(100MHz,D2O):2.5Ks, Trlazol 3-CH3),3.42 & 3.96(ABq,J=l8Hz,2-CH2), 3.68(s,Triazol 4-CH3), 3.75 & 4.38(ABq,J=l4Hz, 3-CH2),5.23(d,J=4Hz, 6-H),5.83(d,J=4Hz,7-H), 6.99(s,Thiazolin 5-H)	1 2 3 4
5	N . Π Ύ CH3	Na	1760	(100MHz,D2O): 3·31 & 3.86(ABq,J=I8Hz,2-CH2) , 3.64 & 4.32(ABq,J=13Hz, 3-CH2), 3.78(s, Imidazol 1-CH3), 5.22 (d,J=5Hz,6-H),5.82 (d,J=5Hz,7-H), 6.99 (s,Thiazolin 5-H),7.14 & 7-30( beide d, J=I Hz, Imidazol 4- & 5-H)	1 2 3 4
6	N N AA CP3	Na	1763	(100MHz,D2O): 3-55 & 3.88(ABq,J=l8Hz,2-CH2), 4.31 & 4.67(ABq,J=13Hz, 3-CH2),5.30(d,J-5Hz, 6-H),5.92(d,J=5Hz,7-H), 6.99(s,Thiazolin 5-H)	1 2 4

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	J™?	IT	CH	CNJ	Na	1760	(100MHz,D2O): 2.34 ft	1
	N / 3	N I·	/ 5 M '				2.76(beide s, Thiazol	0
			ιΓΊ				4- ft 5-CHo), 3.40 ft 3.82(ABq,J=l8Hz,2-CHp),	C.
7	S CH0	Λ Λ x s' CH-					3.90 ft 4.49(ABq,J=13 Hz,	Jl
	3	3				3-CH2),5.25(d,J=5Hz,
						6-H),5-9O(d,J=5Hz,7-H),
			/\ /			6.98(s, Thiazolin 5-H)
					(100MHz,D2O):2.55(s,
			Na	1760	Thiazol 5-CHo),3.41 ft 3.87(ABq,J=l8Hz,2-CH2),
				3.91 & 4.59(ABq,J=l4Hz,
				6-H),5'88(d,J=5Hz,7-H),	4
8				6.98(s,Thiazolin 5-H),
	N — N			7.51(s,Thiazol» 4-H)
	Il Ί			(100MHz,d6-DMSO): 2.32
	/χ Ν			(s,Thiazol 4-CH3),3.46
	ν'			& 3.73(ABq,J=l8Hz,2-CH2),	1
	Na			4.11 ft 4.49(ABq,J=13Hz,	X
		H	1760	3-CH2), 5.2O(d,J=5Hz,	O
	M H			6-H), 5.75(dd, J=5 ft	C.
	W IM i K σ ^ mn			8Hz,7-H),6.23(s, thiazole	3
9			5-H), 6.67(s,Thiazolin	I1
			5-H), 7.1(br.s,=NH ft	*t
			Thiazolin NH), 9-38
			(d,J»8Hz,CONH)
			(100MHz,D,O):3.4l ft
	Na	1758	3.78(ABq,J=l8Hz,2-CHp),	τ
			3.99 ft 4.32 (ABq,J=13Hz,	1
			3-CH2),5.25(d,J=5Hz,6-H), 5.87(d,J=5Hz,7-H),6.98	2
10			(s,Thiazolin 5-H)	h
			(100MHz,D20): 3-43 *
			3.86(ABq,J=l8Hz,2-CH2),
	Na	1760	3.90 ft 4.48(ABq,J=13Hz, 3-CH2), 5.30(d,J=5Hz,
			6-H), 5.90(d,J=5Hz,7-H),	1
			6.99(s,Thiazolin 5-H)	2
11

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12	N — N ■I' I /XS/ NHCOOCH.	Na	I76O	(100MHz,D2O): 3-^6 & 3 .90(ABq,J=18Hx,2-CH2), 3.90(s,OCH3), 3.92 4 if.il 9 (ABq, J=I 3Hz, 3-CH2), 5.3O(d,J=5Hz,6-H),5.9O (d,J=5Hz,7-H),6.99(s, Thiazolin 5-H)	1 2 3 4
13 / I	N N I A SX CH2CON(CH3)2	Na	1758	(100MHz,DoO):3.12 & 3.29(beide, N(CH3J2, 3.53 & 3.«7(ABq;j=18Hz, 2-CH2),4.19 & 4.58(ABq, J=li»Hz,3-CH2), 5.33(d, J=5Hz,6-H),5.93(d,J=5Hz 7-H), 6.99(s,ihiazolln 5-H)	1 2 3 4
14	N N JL1A S CH2COONa	Na	176I	(100MHz,D2O):3.55 & 3.94(ABq,J=l8Hz,2-CH2), 4.I6(s,CH2CO), 4.19 & 4.60(ABq,J=I3Hz,3-CH2), 5.35(d,J=5Hz,6-H),5.94 (d,J=5Hz,7-H), 6.99(s, Thiazolin 5-H)	1 2 4
15	N N Ii Il 'S7 CH2COOCH3	Na	1760	(100MHz,D20): 3-51 & 3.89(ABq,J=I8Hz,2-CH2), 3.9Ks,OCH3), 4.19 & 4.56(ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.3Kd,J=5Hz,6-H), 5.90 (d,J=5Hz,7-H), 6.99 (s,Thiazolin 5-H)	1 2 3 4
16	Ν —N I11 f S NCH2CONH2	Na	1762	(100MHz,D20): 3-50 & 3.88(ABq,J=I8Hz,2-CH2), 4.19 & 4.55(ABq,J=13Hz, 3-CH2), 5.3Ο(ΰ^=5Ηζ, 6~H), 5.90(d,J=5Hz,7-H), 6.98(s, Thiazolin 5-H)	1 2 3 4

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is

	N	M	2 3	N	N	M M	Na	1762	(100MHz,D20): 2.2i(s,	Λ
	η ι	..		J!	A λ	J			CHoS), 3.52 & 3.87(ABq,	±.
	J			VS CH0OCH0					J=I8Hz,2-CH2), 1.21(3,	2
17	/			2 3					CH2S), 1.26 & 1.57(ABq,	■0
							J=HHz,3-CH2), 5.3Kd,	j
			S SCH0COONa				J=5Hz,6-H), 5.93(d,J-	4
		C.	VS SCH CH OH			5Hz.,7-H), 6.99(s,
				Na	1763	Thiazolin 5-H)
	N				(10°MHz,D2O): 3-36(s,	1
	I				OCH3), 3.28 & 3-81(ABq, J=IoHz,2-CH2), 3.98 & 1.36(ABq5J=IiHz,3-CH2),	2
18	/				1.76(S5CH2O), 5.07(d,	3
		tf M			J=5Hz, 6-H), 5.67(d,	h
		K			J=5Hz,7-H), 6.99(s,	•t
			Na	1763	Thiazolin 5-H)
	N				(6OMHz,D2O): 3-35 & 3-74	1
					(ABq,J=IbHz,2-CH2), 3-97 & 4.38(ABq,J=IiHz,3-CH2), 5.19(d,J=5Hz,6-H), 5-78	2
19				(d,J=5Hz,7-H), 6.98(s,	3
	1 NH S PU MUPMU			Thiazolin 5-H)	it
	> On0NnUNrI0			(60MHz,D2O):3.1-3.8(m,	H
		Na	1765	2 χ CH2), 3.95(t,J=6Hz,	1
				CH2O), 1.01 & 1.38(ABq, J=IiHz,3-CH2), 5-l6(d,	X
				J=5Hz,6-H), 5.77(d,J=	2 -■}
20				5Hz,7-H), 6.99(s,	j
				Thiazolin 5-H)	4
				(10OMHz,CFoCOOH): 3-79
			(s,2--CH2), 1.15 & 1.81
.	H	1765	(ABq,J=IIHz,3-CH2),
			5.H(d,J=7Hz,CH0NH),	2
			5.36(d,J=5Hz, 6-H),
21			5.99(dd, J=5 & 8Hz,7-H),	4
			6.1-6.9(br.,Guanyl 1 χ
			H), 6.99(s, Thiazolin
		5-H)

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Ήο

22	N—N Il Il /XS 'CHgOH	Na	1765	(100MHz,D20): 3-^3 & 3.81(ABq,J=I8Hz,2-CH2), Ί.07 4 I.56(ABq,J=I3Hz 3-CH2), l».96(s,CH2O), 5.23(d,J=5Hz,6-H), 5.8l*(d,J=5Hz,7-H), 6.99 (s,Thiazolin 5~H)	1 2 l\
23	N N JA S CHgN(CH3)g	Na	1762	(100MKz,D2O):2.51(s, N(CHo)2, 3.^3 & 3.8Ο (ABq,J=l8Hz,2-CH2), 4.11 & Ί.50(ABq,J=13Hz,3-CH2), i|.21(s,Thiadiazol -CH2N), 5.21(d,J=5Hz, 6--H1, 5.82(d,J=5Hz,7-H), 6.98(s,Thiazolin 5-H)	1 2 4
2l|	ir it' /N S 7^ SCHgCHgSO-Na	Na	1763	(6OMHz,D2O): 3.1-3.8 (m,6 χ H), 14.02 ί 1.25(ABq, J=13HS,3-CH2), 5.ΐΜα^=5Ηζ,6-ΙΙ), 5.73 (d,J=5Hz,7-H), 6.99(s, Thiazolin 5-H)	1 2 H
25	N N jl Il /^S/ CHgCHgOH	Na	I76O	(100MHz,D20): 2.93(t, J--6Hz,Thiadiazol -CH2), 3-3-1».O(m,i| χ H), Ί.08 & 11.56(ABqJJ=IiIHZjS-CH2), 5.23(d,J=5Hz,6-H), 5.85 (d,J=5Hz,7-H), 6.99(s, Xhiazolln 5-H)	1 2 3 H
26	N — N Ii Ii A A ' S CHgCHgN(CH-)2	Na	1768	(100MHz1D2O): 3.02 (s,N(CH3J2), 3.15 4 3.82(ABq,J*l8Hz,2»CH2), 3.67(br.s,CH2CH2), it.07 & Ί.52(ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.27(d,J»5Hz,6-H), 5-8M (d,J=5Hz,7-H), 6.99(s, Thiazolin 5-H)	2 3 1»

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27	N N Λ ■ it Ν IV CH2OH CH3	Na	1760	(100MHz5D2O): 3-39 4 3.83(ABq,J=l8Hz,2-CH2), 3.74(s,CH3), 3.71 4 4.31(ABq,J=13Hz,3-CH2), 4.82(s,CH2O), 5.17(d,J= 5Hz,6"H), 5.79(d,J=5Hz, 7-H), 6.99(s,Thiazolin 5-H)	1 2 4
28	N— N /it / M CH2OAc CH3	Na	1760	(100MHz,D2O): 2.24(s, CH3CO), 3-41 4 3.72(ABq, J=ISHz,2-CH2), 3-76(s, triazole -CH3), 3-85 4 4.30(ABq,J=I3Hz,3-CH2), 5.28(d,J=5Hz,6-H), 5-36 (s,CH2O), 5-83(d,J=5Hz, 7 H), 6.99(3,Thiazolin 5-H)	1 2 4
29	N N |Ι Ii κ ,* M H I I Θ	Θ	1768	(100MHz,D2O): 3.01(s, N(CH3J2), 3-47 4 3.79 (ABq,J=l8Hz,2-CH2), 3 ,78 (t, J=*6hz , CH2NMe2 ) , 4.10 4 4,25(ABq,J=13Hz, 3-CH2), 5.20(d,J=5Hz,6-H), 5.76(d,J=5Hz,7-H), 6.99 (s,Thiazolin 5-H)	Jr IU M I
30	N N Xl N ι f CV 1 Il ί CU \	Na	1760	(100MHz,D2O): 2.4(m, C-CH2-C), 2.95(s,N (CH3)2), 3-3(ra, CH2NMe2), 3.45 4 3.31(ABq, J=l8Hz, 2-CH2), 4.12 4 4.33(ABq, J=13Hz,3-CH2)3 4.42(t, J=7Hz,Tetrazol -CH2-C), 5.20(d,J=5Hz,6-H)3 5.80 (d,J=5Hz,7-H), 6.98(s, Thiazolin 5-H)	1 2 4

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31	M — N Ji N 'HCl / N7	H	1770	(100MHz,DpO): 2.96(s, NCH3), 3.624 3-95(ABq, J=IOHz,2-CHp), 3.83 & 4.94(beide t, J=6 Hz, CH2CH2), 5.33(d,J-4.5Hz, 6-H), 5.87(d,J=4.5Hz, 7--H), 6.99(s,Thiazolin 5-H)	I "
32	M—N λ β N CH2CH2NHCOCH	Na	1765	(100MHz,DpO): 2.02(s, CH3CO), 3-51 & 3.83(ABq, J=I8Hz,2"CH2), 3.73(t, J=6Hz,CH2NAc), 4.21 & 4.41(ABq, J=13Hz,3- CH2). 4.6Kt5J=OHz, Tetrazol -CH2-C), 5.28(d, J=5Hz,6-H), 5.35(d,J=5Hz, 7-H)1 6.98(s,Thiazolin 5-H)	1 2 4
33	N N Il " /Ν(ί ) (m		1765	(lOOMHz.DpO + NaHCO3): 3.44 t 3-76 (ABq, J= l8Hz,2-CH2), 3.46-3.8(m, Tetrazol -C-CH2N), 4.0- 5.0(m, 3-CHp & Tetrazol -CH2), 5-20(d, J=4.5Hz, 6-H), 5.77(d, J=4.5Hz,7-H), 6.98(s, Thiazolin 5-H)	CVl
34	U N λ; N CH2OCH-	Na	1770	(100MHz,D2O): 3-45(s, OCH3), 3.45 & 3.81(ABq, J=18Hz,2-CH2), 4.17 & 4.42(ABq,J=13Hz,3-CH2), 5.21(d,J=4.5Hz,6-H), 5.77(s, Tetrazol;-CH20), 5.8l(d,J=4.5Hz,7-H), 6.98(s, Thiazolin 5-H)	1 2 4

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N N

Il "

Na

N CH₃SCH₃

1765 (100MHz,D₂0): 2.22(s, SCH₃), 3-44 * 3.79(ABq, J=18Hz,2-CH₂), 1.21 & 4.42(ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.22(d,J=5Hz,6-H), . 5.47(s,Tetrazol -CH₂S) 5.8l(d,J=5Hz,7-H), 6 (s,Thiazolln 5-H)

N N

(100MHz,DpO): 3-²»2 &

3.78(ABq,J=l8Hz,2-CH₂),

4CJOHCHO)

Na

I76O Jj₂, 4.12 & I.36(ABq,J=I3Hz, 3-CH₂), 4.55(t,J=6Hz, Tetrazol -CH₂-C), 5.19 (d,J=5Hz,6-H), 5.78(d, J=5Hz,7-H), 6.98(s, Thiazolin 5-H)

Na

1765

CH₂CONH₂

4.23 & 1.16(ABq,J13H 3 CH₂), 5-29(d,J=5Hz, 6-H), 5.42(8,Te^aZoI -CH₂CO), 5.89(d,J=5Hz, 7-H), 6.99(s, Thiazolin 5-H)

N-

-N Il N

Na

I76I

CH₂COONa (100MHz,d<-DMSO + D₂O): 3.42 I 3.68(ABq,J=l8Hz 2-CH₂), 4.21 & 4.37(ABq, J=13Hz,3-CH₂), 4.7Ο (3,Tetrazol -CH₂CO), 5.07(d,J=5Hz,6-H), 5.73(d,J=5Hz,7-H), 6.99(s.Thiazolin 5-H)

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J* -20

	N—N	Il	N N Ii Il	M M	Na	1760	(100MHz,D2O): 3^l &	J.
	I	/^N /"CH9COONa	Ϊ 1I	rl rl I "			3.72(ABq, J=I8Hz,2-CH2),	2
	PH	IN ' Nil — , 2				3-60(s,Trlazol -CH3),	Jl
39	Vs Il ^	CH0	Il N			3.78(s,Triazol ■ CH2CO2), 3-85 & 4.30 (ABq, J=13Hz, 3-CH2),
		3				5.17(d,J=5Hz,6-H)
			CH2CH2COONa			5.79(d,J=5Hz,7-H),
					6.99(s,Thlazolin 5~H)
	N N				(100MHz,D30): 1.37(t, J=7Hz,CHo7, 3-08(q, J=	1
	/ S^CH-CH,		Na	1765	7Hz,CH2CHo), 3.50 &
	<- 3				3.62(ABq, J=l8Hz,2-CHp),	CVI
					4.03 & 4.34(ABq, J=13Hz,
40			-	3--CH2), 5-l8(d,J=5Hz,	3
				6"H), 5.80(d,J=5Hz,7~H),
			6.99(s,Thiazolin 5-H)
			(100MHZjD9O): 3.44 &
			3.97(ABq,^J=I8Hz,2-CH2),	1
	Na	1760	3.57(s, Triazol-CH,)
			3.67 & 4.33(ABq, J=I3Hz,	CVl
			3-CH2). 5.26(d,J=5Hz,6-
4l			H), 5.85(d9J=5Hz,7-H),
			6.98(s,Thlazolin 5-H)
			(100MHz,D20): 2.88(t,
			J=7Hz,CH2CO2), 3.51 & 3,83(ABq, J=l8Hz,2-	T
	Na	1765	CH2), 4.14 & 4.38(ABq, J=I3Hz,3-CH2), 4.6l(t,	X
			J=7Hz,Tetrazol	(VJ
			"CH2C), 5.23(d,J=5Hz, 6-H), 5.84(d,J=5Hz,
42			7-H), 6.99(s,
			Thiazolin 5-H.

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13	CH2COONa M X JJ	Na	1763	(lOOMHz, D2O): 3-13 & 3.81(ABq, J=l8Hz,2-CH2) 3. 76(s,CH2CO), 3.98 4 I.5I (ABq,J=IiHz,3-CH2), 5.2i(d,J=5Hz,6»H), 5.85 (d,J=5Hz,7-H), 6.98 Cs, Thlazolln 5-H), 7.35(s,Thlazol 5-H)	2 3 1
«	N N H ι ../ v S ' NHCH2CH2OH	Na	1765	(6OMHz, D2O): 3.3-1.O (m,3 χ CH ),4.33(ABq,3-. CH2),5.06(d»J=5Hz,6-H), 5.68(d,J=5Hz,7-H).6.99 (SjThiazolin 5-H)	2
15	N N 'S ' NHCH2CH2N(CH3).	Na	176Ο	(6OMHz,D2O): 2.95(s,N (CHo)2),3.56(m, 2 χ CH2) 3.96(m,2~CH2), 1.3Km, 3-CHp), 5.13(d,J=5Hz, 6-H)f 5.70(d,J=5Hz, 7"H), 6.99(s,Thlazolln 5 H)	2
16	N—N Il " 2 3 2	Na	1763	(lOOMHz,D2O): 3.03 & 3.21(beide s, N(CH3)2), 3.12 & 3-76(ABq, J= l8Hz,2-CH2), 1.15 & 1.37 (ABq, J=liHz,3~CH2), 5.21(d,J=5Hz36-H), 5.3Ο & 5.53(beide s, Tetrazol -CH2), 5.79 (d,J=5Hz,7-H), 6.99 (SjThiazolin 5-H)	2 1
17	N— N •	Na	1765	(6OMHz,D2O): 3.1-1.O (m, 2-CH2, Triazol CH3), 5.1-5.25(m, 6-H), 5.7-5.8(ra, 7-H), 6.99 (s, Thiazolin 5-H)	2 1

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«a

Beispiel 25

Herstellung von 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylami no )-3-carbatnoyloxyme thy l-3-cephem-4-car bon säure (syn-Isomeres)

Einer Lösung von 0,15 g 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-carbamoyloxymethyl-S-cephem^-carbonsäure in 2 ml Essigsäure wurden 0,03 g Natriumnitrit tropfenweise über eine Zeit von 5 Minuten zugesetzt, während die Lösung bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann weitere 20 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der hierbei gebildete glasige Feststoff wurde auf eine Kieselgelplatte "Merck Nr.5715" aufgebracht und mit Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (8:1:1) entwickelt. Die Farbreaktion mit einer 0,5%igen Kupferchloridlösung ergab einen einzelnen gelben Flecken bei Rf = 0,327. Hieraus wurde geschlossen, daß das Produkt im wesentlichen aus der gewünschten Verbindung bestand. Das Produkt wurde in die nächste Reaktion eingesetzt.

20 Beispiel 26

Herstellung von Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

In 1 ml Dimethylacetamid wurde die rohe 7-(4-Brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrylamino)-3-carbamoyloxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) zusammen mit 0,03 g Thioharnstoff gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äthyläther gerührt. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren verworfen. Dem Rückstand wurden 50 ml Äthyläther zugesetzt. Das Gemisch wurde in der oben beschriebenen Weise behandelt. Das hierbei gebildete Pulver wurde abfiltriert und in 5 ml 5%iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde der Säulenchromatographie am Polystyrol-

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harz "Amberlite XAD-2" (Rohm & Haas Co.) unterworfen, wobei mit Wasser entwickelt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,063 g der gewünschten Verbindung erhalten.

IR(KBr, cm"¹):

, 1760, 1710, 1610, 1530, 1100, 1360, 1330 (carbamoyl C-N)

KMR(IOO MHz, dg-DMSO, δ):

ft.72 * 1.86(ABq, J=12Hz, 3-CH₂), *J.98(d, J=5Hz,6-H), 5.63(dd, J=5 & 9Hz, 7-H), 6.M(br. s, CONH₂), 6.72(s, Thiazolin 5-H), 7.1(br., NH= & Thiazolin -NH-)

Beispiel 27

Herstellung von Pivaloyloxymeth/l-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-(l-methyl-lH- tetrazol-5-y1)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

10,9 g Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden in 60 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von 4,9 g Jodmethylpivalat in 5 ml Dimethylformamid tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit Eis zugesetzt. Die Zugabe erforderte 10 Minuten. Das Gemisch wurde dann weitere 10 Minuten gerührt und mit 700 ml

' Äthylacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Die getrocknete Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 40 ml Diethylether zugesetzt, worauf er pulverförmig wurde. Das Pulver wurde ab filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei

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ok

das gewünschte Produkt erhalten wurde. Ausbeute 7,802 g.

IR(KBr, cm"³): 1786 NMR(IOO MHz, in dg-DMSOjö):

1.19(3,(CH₃KO, 3-62 und 3.82(ABq, J=l8Hz, 2-5 3.9Ms, Tetrazol -CH₃), 4.18 und 4.^5 (ABq, J=

3-CH₂), 5.l6(d, J=5Hz, 6-H), 5.78 und 5.93(ABq, J= 6Hz, OCH₂0-Pivaloyj). nahe 5.8(ra, 7-H), 6.67(s, Thiazoline 5-H), 7.10(broad s, NH-C(=NH)-), 9.*»2 (d, J=8Hz, CONH), 11.32(broad s, =N0H) :

ElernentaranaIyse; C H N

Berechnet für C₂₁H₂₅N₉O₇S₃-O₁SH₂O: 40,64 4,22 20,31 Gefunden: 40,72 4,20 19,46

Beispiel 28

Herstellung von Pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-(2-methyl- 1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

0,143 g Natrium-7-/2-(2-imlno-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamidoT-3-(2-methy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt und gerührt. Der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 0,071 g Jodmethylpivalat in 1 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde . 10 Minuten gerührt und dann mit 5 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wurde krSftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde zur Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von 10 ml Diäthyläther zum Rückstand wurde ein Pulver gebildet. Das Pulver wurde abfiltriert und ge-

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trocknet, wobei das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 0,07 g erhalten wurde.

IR(KBr, cm"¹): 1782

NMR(IOOMHz₁ in dg 1.19(s,(CH₃KC), 2.7C(s, Thiadiazol 2-CH₃), 3-61 * 3.83 (ABq, J=l8Hz, 2-CH₂), ή.17 ft 4.57(ABq, J=IiHz, 3-CH₂), 5.19(d, J=5Hz, 6~H), 5.80 & 5.95 (ABq, J= 6Hz, OCHgO-pivaloyl), nihe 5.8(m, 7-H), 6.69(s, Thiazolin 5-H), 9.9¹» (d, J =8Hz, CONH), ll.i»l(br. s,

10 =N-OH).

Eletnentaranalyse; C H W Berechnet für CHNOS .H₀O: 4O,92 4,21 15,18

22 25 7 7 4 2

Gefunden: 41,2O 4,25 15,20

Beispiel 29

Herstellung von Pivaloyloxymethyl-7-£2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) O,5 g Natrium-7-/2~-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamidoZ-S-carbamoyloxymethyl-S- cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden in 3 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von 0,242 g Jodmethylpivalat in 2 ml Dimethylformamid allmählich unter Rühren und Kühlen mit Eis zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minu ten gerührt und dann mit 5 ml Wasser und 6O ml Äthylacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit je 10 ml wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wurde zur Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von 10 ml Diäthyläther zum Rückstand wurde ein Pulver gebildet. Das Pulver wurde abfiltriert und unter vermindertem JP£ijc]j getrocknet, wobei das gewünschte

Produkt in einer Ausbeute von 0,327 g erhalten wurde.

' IR(KBr, cm"¹): 1795 NHR(IOO MHz, in d₆-DMSO,5);

1.18 (s, (CH₃J₃C), 3.^J»6 und 3.66(ABq, J=l8Hz, 2-CH₃), 4.53 und 4.85(ABq, J=13Hz, 3-CH₃), 5-19 (d, J=5Hz, 6"H), 5.82(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 5-79 und 5-92(ABq, J=6Hz, OCH₂O-PiVaIOyI), 6oMbroad s, OCONH₂), 6.66 (s, Thiazolin 5-H), 7.0i(breites s, NH-C(=H)-), 9,40 (d, J=8Hz, CONH), 11.29(broad s, =NOH)

ElernentaranaIyse; C H N

Berechnet für C₂₀H₂₄NgO₉S^O₁SH₂O: 42,47 4,46 14,86 Gefunden: 42,79 4,60 14,47

Beispiel 30 _

Herstellung von l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-7-/_2(2-imino-4-thiazolin-4-yl) -^-hydroxyimino-acetamidoZ-B-carb-

amoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

1,0 g Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurde in 6 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 1,37 g l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyljodid zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Tage gerührt. Das Gemisch wurde mit 150 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat versetzt und dann kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Zugabe von 100 ml Petroläther zum Rückstand wurde ein Pulver gebildet. Das Pulver wurde abfiltriert, wobei das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 0,07 g erhalten wurde.

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IR(KBr, cm"¹):1790

NMR(IOOMHz, in d_g-DMSO,6);

1-1¹Kt, J=7Hz, -CH₂CIi₃), 1.51 (d, J=5Hz, OCH(CH₃)O), 3.46 & 3.68(ABq, J=l8Hz, 2-CH₂), i| .l8(q, J=7Hz, -CH₃CH₃), '4.60 & 1.85(ABq, J=13Hz, 3"CH₂), 5.10 (d, J=5Hz, 6-H), 5.86(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6.55 (broad s, OCOMH₂), 6.66(s, Thiazolin 5-H), 6.74 (q, J=7Hz, -CH(CH₃)-), 7.04(broad s, NH-(C=NH)-), 9.38(d, J=8Hz, CONH), 11.28(broad s, =N0H)

10 Beispiel 31

Herstellung von 7-/2-(2-Chloracetylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-acetoxyimino-acetamid£7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

In 70 ml Methylenchlorid wurden 2,14 g 2-Acetoxyimino-2-(2-chloracetylimino-4-thiazolin-4-yl)essigsaure (syn-Isomeres) suspendiert. Zur Suspension wurden 1,70 g N,N-Dimethylanilin gegeben. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden zum Gemisch 1,47 g Phosphorpentachlorid in kleinen Portionen gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 21 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid zugesetzt wurden. Nach Zugabe von 0,847 g N,N-Dimethylanilin wurden 1,90 g 7-Aminocephalosporansäure zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Äther schied sich ein sirupartiges Produkt ab. Der Äther wurde durch Dekantieren verworfen und der Rückstand durch Zugabe von Wasser und Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit l%iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die wässrige Alkalischicht wurde mit Phosphorsäure auf pH eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl-

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acetatschicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Äther zum Rückstand wurde an der Gefäßwand gerieben, wobei sich ein Pulver bildete. Das Pulver wurde abfiltriert und getrocknet. Hierbei wurden 1,770 g des gewünschten Produkts erhalten.

IR(Cm"¹, KBr): 1784

₁₀ NMR(IOO MHz, dg-DMSO, δ):

2.06(s, CH₂OCOCH₃), 2.22(s, SN-OCOCH₃), 3.49 & 3.71 (ABq, J=l8Hz, 2-CH₂), 4.39(s, ClCH₂), 4.72 & 5.03 (ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5-23(d, J=5Hz, 6-H), 5.89(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 7.76(s, Thiazolin 5-H), 9-93

15 (d, J=8Hz, CONH), 12.96(br. s, Thiazolin 3-H)

Beispiel 32

Herstellung von 7-£2-(2-Amidinothioacetylimino-4-thiazol in-4-y 1) -2-acetoxyimino-acetamido_/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres)

In 4 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden 1,120 g 7-/2"-(2-Chloracetylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamid£/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatür wurden 0,152 g Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther versetzt, wobei sich ein öliges Produkt abschied. Der Äther wurde durch Dekantieren entfernt. Nach Zugabe von Äthylacetat zum Rückstand wurde an der Gefäßwand gerieben. Das hierbei gebildete Pulver wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 1,395 g der gewünschten Verbindung erhalten. Dieses Produkt enthielt eine geringe

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-OT-

Menge Äthylacetat und N,N-Dimethylacetamid. IR(KBr, cm'¹): 1779

NMR(IOO MHz, dg-DMSO, δ): 2.06(s, CH₂OCOCH₃), 2.22 (s, =N-OCOCH₃), 3.49 * 3.73(ABq, J=l8Hz, 2-CH₂), H.l\l (s, SCH₂CO), 4.72 & 5.Ο3 (ABq, J=13Hz, 3--CH₂), 5.23 (d, J=5Hz, 6-H), 5.88(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 7.76(s, Thiazolin 5-H), 9.37(br. s, H₂N-C=NH-HCl), 9.94(d, J=8Hz, CONH), l3.0Q(br. s, Thiazolin 3-H).

Beispiel 33

Herstellung von Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Zu einem Gemisch von 10 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran wurden 0,350 g 7-/2-(2-Amidinothioacetylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-acetoxyimino-acetamid£7-3- acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydroch1orid (syn-Isomeres) und anschließend 139 mg Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde 25 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 6 Stunden bei 40°C gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" (Rohm and Haas Co.) unterworfen, wobei mit Wasser entwickelt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,116 g j der gewünschten Verbindung erhalten. In den IR- und NMR-Spektren und in der Elementaranalyse stimmte dieses Produkt mit der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung vollständig überein.

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So

Beispiel 34

Herstellung von Natrium-7-£2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid^7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

In einem Gemisch von 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser wurden 0,300 g 7-/2-(2-Chloracetylimino-4-thiazolin-4-yl )-2-acetoxyimino-acetamido7^r-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst. Zur Lösung wurden 0,136 g Natriumhydrogencarbonat und 0,053 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde 24,5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 6,5 Stunden bei 40°C gerührt· Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" (Rohm and Haas Co.) unterworfen, wobei mit Wasser entwickelt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,09 g der gewünschten Verbindung erhalten. In den IR- und NMR-Spektren, in der Elementaranalyse und im Dunnschichtchromatogramm stimmte dieses Produkt mit der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung vollständig überein.

Beispiel 35

Herstellung von Na tr ium-7-/2*- (2-imino-4-thiazolin-4-yl) 2-hydroxyimino-acetamido7-3-acetoxvmethyl-3-cephem-4-

carboxylat (syn-Isomeres) __

In 20 ml Wasser wurden 0,525 g 7-/2-(2-Amidinothioacetylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-acetoxyimino-acetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydro- chlorid (syn-Isomeres) suspendiert. Zur Suspension wurden 0,252 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde als solches der Säulenchromatographie am Polystyrolharz "Amberlite XAD-2" (Rohm & Haas Co.) unterworfen. Die das gewünschte

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Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,121 g der gewünschten Verbindung erhalten.

Diese Verbindung stimmte in den IR- und NMR-Spektren, in der Elementaranalyse und im Dünnschichtchromatogramm mit dem gemäß Beispiel 5 hergestellten Produkt völlig überein.

Beispiel 36

Herstellung von 7-£2-(2-Chloracetylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido/-3-acetoxymethyl-3-

cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

In einem Gemisch von 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser wurden 0,350 g 7-/2-(2-Chloracetylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-acetoxy imino-acetamido/-3-acetoxyrnethy 1-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) gelöst. Zur Lösung wurden 0,105 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde 13,5 Stunden bei Raumtemperatur, dann 20,5 Stunden bei 40°C und abschließend 10 Stunden bei 50°C gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermin— dertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Alkalischicht wurde auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet» Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein pulverförmiger Rückstand erhalten wurde. Nach Zugabe von Äther wurde das Pulver abfiltriert und getrocknet. Hierbei wurden 0,114 g der gewünschten Verbindung erhalten.

30 IR(KBr, cm"¹): 1780

NMR(IOO MHz, dg-DMSO, 6):

2.05(s, CH₃), 3.²^ & 3.66(ABq, J=l8Hz, 2-CH₂), 4.38 (s, CJlCH₂), 1.70 & 5.02 (ABq, J=13Hz, 3-CH₃), 5.17

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(d, J=5Hz, 6-H), 5.85(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 7.37(s, Thiazolin 5-H), 9.48(d, J₌8Hz, CONH), 11.58(br. s, =N-OH), 12.7 (br., Thiazolin 3-H).

Bezuqsbeispiel 1

Herstellung von 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 2,2 g Diketen in 5 ml Methylenchlorid wurde auf -AO⁰C gekühlt, worauf 4,4 g Brom tropfenweise zugesetzt wurden. Getrennt hiervon wurden 4,28 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 8,0 g N-Dibutylamin in 120 ml Methylenchlorid gelöst und gekühlt. Das vorstehend genannte Reaktionsgemisch wurde dieser Lösung tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatür erhöht, worauf das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Äthylacetat und 40 ml 40%iger Phosphorsäure kräftig ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von Äthyläther zum Rückstand wurde gerührt. Das hierbei gebildete Pulver wurde abfiltriert und getrocknet. Hierbei wurden 3,7 g der gewünschten Verbindung erhalten.

25 Bezuqsbeispiel 2

Herstellung von 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 1,34 g (0,013 Mol) Diketen in 10 ml Methylenchlorid wurde auf -30°C gekühlt und dann mit einer Lösung von 3,14 g (0,014 Mol) Brom in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Getrennt hiervon wurden 3,6 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 2,8 ml (0,02 Mol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde

8098T1/0612

auf -20⁰C gekühlt. Das eingangs genannte Reaktionsgemisch wurde dieser Lösung tropfenweise in einer Zeit von IO Minuten zugesetzt, worauf die Kühlvorrichtung entfernt wurde. Nachdem das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurde es 30 Minuten gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 30 ml Phosphorsäure, 1OO ml Wasser, 2O ml Tetrahydrofuran und 250 ml Äthylacetat kräftig ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Nach Zugabe von 2OO ml Xther zum Rückstand wurde an der Gefäßwand gerieben, wobei 4,5 g der gewünschten Verbindung in Pulverform

15 gebildet wurden.

IR(KBr, cm ):

3370, 1782, 1736, 1672, 16*8, 1*339 KMR (100 MHz, dg-DHSO, δ):

3.2*(br. s, 2-CH₂), 3.63(s, CK₂CO), *k89(s, BrCH₃-), ή.77 * 5.05(ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 5.OMd, J*5Hz, 6-H), 5.17(s, -CH-), 5.08(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 7.3-7.5 (m, C₆H₅-), 9.02(d, J=8Hz, CONH)

Bezuqsbeispiel 3

Herstellung von 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamino)-3-(lmethyl-lH-tetrazol-5-y1)thiomethyl-S-cephem-^-carbon- säure

Während eine Lösung von 166,5 g (1,98 Mol) Diketen in 83Ο ml Methylenchlorid unter Kühlen bei einer Innentemperatur von -25 bis -30°C gerührt wurde, wurden 140 g (1,97 Mol) Chlorgas während einer Zeit von 1OO Minuten eingeführt. Anschließend wurde die Lösung weitere Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Getrennt hiervon wurden 5OO g (1,52 Mol) 7-Amino-3-(l-methyl-lH-

809811/0612

tetrazol-5-y1)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 394 g (3,05 Mol) Dibutylamin in 3 1 Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde auf -10 bis -20°C gekühlt. Das eingangs genannte Reaktionsgemisch wurde dieser Lösung während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zugesetzt, worauf das Gemisch 4O Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch von 6 1 Äthylacetat und 6 1 10%iger Phosphorsaure gegeben. Nach kräftigem Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Äther aufgelockert. Hierbei wurden 644 g der gewünschten Verbindung in Pulverform erhal-

15 ten.

IR(KBr, cm"¹): 1783, 1732, 1679 NMR (lOOMHz, dg-DMSO, δ ):

3-57 & 3.79 (ABq, J=l3Hz, 2-CH₂), 3.56(s, COCH₂CO), 3.9Ks, tetrazole-CH^), 4.20 & 4.37(ABq, J=13Hz, 3-CH₂M.52(s, ClCH₂), 5.07(d, J=5Hz, 6-H), 5.67(dd, J= 5 & 8Hz, 7-H), 9.05(d, J=8Hz, -CONH-)

Bezugsbeispiel 4

Herstellung von 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-(lmethyl-lN-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-carbon-

säure

Eine Lösung von 1,03 g (0,Ol Mol) Diketen in 5 ml Methylenchlorid wurde auf -30⁰C gekühlt. Der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 2,24 g (0,01 Mol) Brom in 5 ml Methylenchlorid zugesetzt. Getrennt hiervon wurden 3,29 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2,02 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde auf -20⁰C gekühlt. Das oben genannte Reaktionsgemisch wurde dieser Losung schnell tropfen-

809811/0612

weise zugesetzt, worauf die Temperatur der Flüssigkeit O⁰C erreichte. Die Temperatur der Flüssigkeit wurde allmählich auf Raumtemperatur erhöht, bei der das Gemisch 15 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde einem Gemisch von 150 ml Äthylacetat und 100 ml 10%iger Phosphorsäure zugesetzt, worauf kräftig gerührt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther aufgelockert. Hierbei wurden 4,1 g der gewünschten Verbindung in Pulverform erhalten.

IR(KBr, cm"¹): 1780, 1725, 1674 KMR (100 MHz, d₆-DMS0, 6):

3.59 4 3.81 (ABq, J=l8Hz, 2-CH₂), 3-63(s, COCH₂CO), 3.93(s, Tetrazol -CH₃), 4.21 & 4.38(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 1.38(s, BrCH₂), 5.07(d, J=5Hz, 6-H), 5.57 (dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 9-06(d, J=8Hz, CONH)

Bezuqsbeispiel 5

Herstellung von 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 0,101 g Diketen in 2 ml Methylenchlorid wurde auf -30⁰C gekühlt,worauf eine Lösung von 0,208 g Brom in 1,3 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise zugesetzt wurde. Getrennt hiervon wurden 0,303 g 7-Amino-3- carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 0,303 g Triethylamin in 4 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde gekühlt. Das oben genannte Reaktionsgemisch wurde dieser Lösung tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Kühlvorrichtung entfernt worden war, um die Temperatur der Flüssigkeit auf Raumtemperatur steigen zu lassen, wurde 30 Minuten gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml 1O%iger Phosphorsäure, 30 ml MethylMthylketon und 5 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung kräftig ausge-

809811/0612

schüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 5 ml gesättigter v/äßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Nach Zugabe von 5 ml Äther zum Rückstand wurde an der Gefäßwand gerieben, wobei sich die gewünschte Verbindung in Pulverform abschied. Ausbeute 0,148 g.

IR(KBr, cm"¹): 3390, 300O₅ 1780, 17^0, 1550, 1*100, 1330

UV Amax(e, in wasser): 262 nm (0.89 x 10 ) NMR (100 MHz, d₆~DMSO,6 );

3.il3 & 3.66(ABq, J=l8Hz, 2-CH₂), 3.6Ms, COCH₂CO), 4.10(8, BrCH₂), 4.61 & U.93(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.1Kd₃ J=5Hz, 6-H), 5.68(dd_} J=5 & 9Hz, 7-H)₁ 6.5 (br. s, OCOMH₂), 9.0H(d, J=9Hz, CONH)

Elementaranalyse: Berechnet für C.-H^₄N-O Gefunden:

Bezuqsbeispiel 6

' Herstellung von 7-(4-Chlor-3-oxobutyrylamino)-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 0,26 g (3 mMol) Diketen in 3 ml Methylenchlorid wurde auf -3O°C gekühlt. Der Lösung wurde eine Lösung von 0,21 g (3 mMol) Chlor in 3 ml Methylenchlorid zugetropft. Getrennt hiervon wurden 1,09 g (3 mMol) 7-Amino-3-(mandelyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 0,84 ml (6 mMol) Triäthylamin in 15 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde auf -20⁰C gekühlt. Das oben genannte Reaktionsgemisch wurde der Lösung tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Kühlvorrichtung entfernt worden war, um die Temperatur der Flüssigkeit auf Raumtemperatur steigen zu lassen, wurde das Gemisch 30 Minu-

809811/0612

	C_	3	H	9	N
35	,79	3	,23	8	,61
35	,84	,25	,26

ten gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml 10%iger Phosphorsäure, 30 ml Wasser, 10 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äthylacetat kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Unter Zusatz von 100 ml Äther zum Rückstand wurde an der Gefäßwand gerieben. Hierbei wurden 1,20 g der gewünschten Verbindung in Pulverform erhalten.

IR(KBr, cm"¹): 178'», 17H1, I668, 1538 NMR(IOO MHz, dg-DMSO, δ):

3.25(br. s, 2-CH₂), 3-58(s, COCH₂CO), 4-56 (s,CHCH₂-) 4.70 & 5.07(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.06(d, J=5Hz₅ 6-H), 5.l8(s, -CH-), 5.68(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 7.3-7-5 (m, C₆H₅-), 9.02(d, J=8Hz, -CONH-).

Bezuqsbeispiel 7 Herstellung von l-Methoxymethyl-lH-tetrazol-5-thiol

Ein Gemisch von 3,2 g Natriumazid, 6 ml Äthanol und 16 ml Wasser wurde unter Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei eine Lösung von 5,2 g Methoxymethylisothiocyanat in 2 ml Äthanol zugetropft wurde. Das Gemisch wurde 45 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit ln-Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit n-Hexan gerührt und filtriert. Die Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert. Hierbei wurden 1,4 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 80-82⁰C erhalten.

IR (KBr, cm"¹) : 1503, 1360, 1080

NMR (60 MHz, dg-DMSO,S): 3,36 (s, CH₃), 5,48 (s, CH₃)

809811/0612

	24	C	4	H	2727753
Elementaranalyse:	24	,66	4	,14	N
Berechnet für C-H,N.OS 3 6 4	Bezuqsbeispiel	,71		,06	38,35
Gefunden:		8			37,24

Auf die in Bezugsbeispiel 7 beschriebene Weise wurde Natriumazid mit den entsprechenden Isothiacynsäureestern umgesetzt, wobei die folgenden als Beispiel genannten 1-substituierten lH-Tetrazol-5-thiolverbindungen erhalten wurden:

1) l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-thiol, Schmelzpunkt 217 bis 219°C (aus wässrigem Äthanol umkristallisiert)

NMR (60 MHz, D₂O + NaHCO₃, J): 3,03 (s, N(CH₃) ₂), 3,58 (t, CH₂), 4,70 (t, CH₃)

15 2) l-Methylthiomethyl-lH-tetrazol-5-thiol IR(KBr, cm"¹): 1495, 1351

NMR (60 MHz, d_&-DMSO,S): 2,25 (s, SCH₃), 5,35 (s, CH₂), 10,1 (br. s, Tetrazol-NH).

Bezuqsbeispiel 9

Herstellung von 1-N,N-Dimethylcarbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-thiol

1) Ein Gemisch von 6,84 g Glycin-NjN-dimethylamid, 9,38 ml Triäthylamin und 150 ml Methylenchlorid wurde gerührt, wobei 5,09 g Schwefelkohlenstoff und 9,51 g Methyljodid in dieser Reihenfolge zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml einer 5%igen wässrigen Phosphorsäurelösung kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde mit n-Hexan gerührt, abfiltriert und getrocknet. Hierbei wurden 12,2 g Methyl-2-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-dithiocarbamat erhalten.

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IR(KBr₅ cm"¹): 1626, 1543

NMR(60 MHz₃ dg-DMSO, δ): 2.62(s, CH₃S), 3-02(s, N(CH₃J₃),

4.12 (d, J=JJHz, CII₂), 3.30(br. s, NH)

?) ein Gemisch von 10 g Methyl-2-(Ν,Ν-dimethylcarbamoylmethyl)-dithiocarbamat, 3,7 g Natriumazid und 50 ml Äthanol wurde 6,5 Stunden bei 8O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit lO%iger Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Methanol extrahiert. Der methanolische Extrakt wurde mit Aktivkohle behandelt und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Pulver wurde aus Wasser umkristallisiert. Hierbei wurden 6,7 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 195 bis 198°C (Zers.) erhalten.

NMR (60 MHz, dg-DMSO,^): 2,87 und 3,07 (beides s,

N(CH₃J₂), 5,21 (s, CH₂CO)

E lernen tar a na Iy se; C_ M ü

Berechnet für C₅H₇N₅S: 32,07 4,85 37,41

Gefunden: 32,11 4,90 37,74

20 Bezuqsbeispiel 10

Herstellung von l-(2-Carboxväthyl)-lH-tetrazol-5-thiol

1) In 100 ml Methylenchlorid wurden 10,6 g ß-Alaninbenzylester-p-toluolsulfonat suspendiert. Die Suspension wurde gerührt, worauf 6,06 g Triäthylamin und 2,28 g Schwefelkohlenstoff in dieser Reihenfolge zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4,26 g Methyljodid wurde das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 8,3 g Methyl-2-(2-benzyloxycarbonyläthyl)dithiocarbamat als öliges Produkt erhalten wurden.

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IR (ohne Lösungsmittel, cm"¹): 3300, 1730 NMR (60 MHz, CDCt-, δ):

2.57(s, CH₃S), 2.76(t, J-6HZ, CH₂CO), H.03(m, NHCH ), 5.17(s, Ph-CH₂), 7.25(s, C₆H₅), 7-7(br. s, NH)

2) Ein Gemisch von 8,3 g Methyl-2-(2-benzyloxycarbonyläthyl)dithiocarbamat, 1,95 g Natriumazid, 10 ml Äthanol und 40 ml Wasser wurde eine Stunde bei 80°C gerührt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgenommen, mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Hierbei wurden 3,84 g l-(2-Benzyloxycarbonyläthyl)-lH-tetrazol-

15 5-thiol als öliges Produkt erhalten. IR (ohne Lösungsmittel): 1725 cm NMR (60 MHz, CDC)I₃, 6):

3-09(t, J=6Hz, CH₂CO), 4.5Ί (t, J=6Hz, Tetrazo! CH₂), 5.15(s, Ph-CH₂), 7.33(s, C₆H₅-)

3) Ein Gemisch von 3,84 g l-(2-BenzyloxycarbonyläthyD-lH-tetrazol-5-thiol, 30 ml Tetrahydrofuran und 29 ml ln-Natriumhydroxyd wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Hierbei wurden 1,9 g der gewünschten Verbindung in Pulverform erhalten.

30 IR(NuJoI, cm"¹): I708 NMR (60 MHz, d₆-DMSO, δ) 2.88(t, J=7Hz, CH₂CO), 4.1O(t,J=7Hz, Tetrazol -CH₃) 12,2 (br. s, NH und~CÖ₂H)

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Bezuqsbeispiel 11 Herstellung von !-(Carbamoylmethyl)-lH-tetrazol-5-thiol

Die in Bezugsbeispiel 10 (1) und (2) beschriebenen Reaktionen wurden unter Verwendung von Glycinbenzylester-ptoluolsulfonat an Stelle von ß-Alaninbenzylester-ptoluolsulfonat wiederholt, wobei 1-Benzyloxycarbonylmethyl-lH-tetrazol-5-thiol erhalten wurde, das dann mit alkoholischem Ammoniak in die gewünschte Verbindung umgewandelt wurde.

Bezuqsbeispiel 12

Herstellung von 2-Methoxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol

1) Eine Lösung von 4,9 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Methanol wurde gerührt, während mit Eis gekühlt wurde. Hierbei wurden 8,56 g Methoxyacetylhydrazid und 5,3 ml Schwefelkohlenstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Kühlen und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Äthanol gelockert, wobei ein kristallines Pulver erhalten wurde. Das Pulver wurde abfiltriert und getrocknet. Hierbei wurden 10,5 g Kalium-3-(methoxyacetyl)dithiocarbazinat erhalten.

2) In 40 ml eisgekühlter konzentrierter Schwefelsäure wurden 10,5 g Kalium-3-(methoxyacetyl)dithiocarbazinat gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt, wobei sie mit Eis gekühlt wurde. Sie wurde dann auf 150 g Eis gegossen und gerührt, wobei sich Kristalle abschieden. Diese Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 4,8 g der gewünschten Verbindung erhalten.

NMR (60 MHz, CDCl-, S) 3,46 (s, CH-), 4,60 (s, CH₀), 12,33 (br.s, Thiadiazol-NH).

Elementaranalyse; Berechnet für C₄HgN₃S₃:

^Gefunden! 809811/0612

	£	3	JH	17,	E
29	,61	3	,73	17,	27
29	,43	,98	34

Bezuqsbeispiel 13

Herstellung von 3-Hydroxymethyl-4-methyl-l,2,4-triazol-5-thiol

Ein Gemisch von 9 g Glykolsäurehydrazid, 7,3 g Methylisothiocyanat, 50 ml Methanol und 50 ml Äthanol wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 2,3 g Natriummetall wurde das Gemisch weitere 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Phosphorsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei wurden 5,2 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 199-2O1°C erhalten.

NMR (60 MHz, dg-DMSO, S): 3,54 (s, CH₃), 4,56 (s, CH₂O) E lernen tar ana Iy se; C_ h[ N_

Berechnet für C₄H₇N₃O₃S: 33,08 4,86 28,94

Gefunden: 32,99 4,90 28,65

Bezugsbeispiel 14

Herstellung von 3-Carbamoyl-4-methyl-l,2_t4-triazol-5-thiol In 100 ml Äthanol wurden 5,3 g 4-Methylthiosemicarbazid zusammen mit 5,9 g Äthyloxaminat und 1,6 g Natriummetall gelöst. Die Lösung wurde 48 Stunden am Rückfluß erhitzt· Nach der Abkühlung wurde das Reaktiongemisch mit 1OO ml Wasser verdünnt und mit Phosphorsäure angesäuert. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Hierbei wurden 2,0 g der gewünschten Verbindung erhalten.

NMR (60 MHz, dg-DMSO, 6):

3.67(s, CH₃), 7.90 & 8.13( beides s, CONH₂), 3,30 (s, SH) 12.5 (s, Triazol -NH)

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Bezugsbeispiel 15

Die funktionellen Gruppen der gemäß den vorstehenden Bezugsbeispielen hergestellten stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole wurden jeweils einer an sich bekannten chemischen Umbildungsreaktion unterworfen, wobei die folgenden ötickstoffhaitigen heterocyclischen Thiole erhalten wurden:

1) l-Carboxymethyl-lH-tetrazol-5-thiol

l-NjN-Dimethylcarbamoylme.thyl-lH-tetrazol-S-thiol wurde mit Natriumhydroxydlösung hydrolysiert. Schmelzpunkt 156-16O°C (Zers.)

IR (KBr, cm"¹): 1713

NMR (60 MHz, dg-DMSO, 6):

5.03(s, CH₂CO), 12.09 (br. s, NH Λ. -COOH)

2) l-(2-Hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-thiol l-Benzyloxycarbonylmethyl-lH-tetrazol-5-thiol wurde mit Lithiumaluminiumhydrid-Tetrahydrofuran reduziert. Schmelzpunkt 137-139°C.
NMR (60 MHz, dg-DMSO,S):3,8 (m, CH₃O), 4,2 (m, Tetra-

20 ZOl-CH₂-)

3) 2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-5-thiol 2-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-l,3,4-thiadiazol-5-thiol wurde mit Borhydrid-Tetrahydrofuran reduziert. NMR (60 MHz, D₃O, <S):2,47 (s, N(CH₃J₃), 3,0-3,3 (A₃B₃-BiId m. CH^CH₂).

Bezugsbeispiel 16 Herstellung von Benzhydryl—4-brom-3-oxobutyrat

In 10,5 ml Methylenchlorid wurden 2,1 g Diketen gelöst. Bei einer -30°C nicht übersteigenden Temperatur wurde eine Lösung von 4,0 g Brom in 12,5 ml Methylenchlorid der Lösung tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 10 Minuten bei 0°C ge-

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halten. Getrennt hiervon wurden 3,68 g Benzhydrol in 25 ml Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wurden 2,02 g Triethylamin gegeben. Unter Rühren bei einer -30°C nicht übersteigenden Temperatur wurde die in der beschriebenen Weise hergestellte Lösung von Bromacetoacetylbromid tropfenweise zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 40 Minuten bei O⁰C gerührt und danach mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 6,99 g Benzhydryl~4-brom-3-oxobutyrat erhalten wurden.

IR(Cm"¹, Meat): 17^3 NMR(6OMHz, CDCfc^, 6):

3.68(s, COCH₂CO), 3.37(s, BrCII₂), 6.82(s, CH), 7.21 (s, aromatisches H).

Bezuqsbeispiel 17 Herstellung von Benzhydryl^-brom^-hydroxyimino-S-oxo-

butyrat

In 30 ml Essigsäure wurden 6,94 g Benzhydryl-4-brom-3-oxobutyrat gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurde eine Lösung von 1,588 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wurde weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von 60ml gesättigter wSßriger Natriumchloridlösung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 7,56 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.

30 IR (ohne Lösungsmittel): 1742 cm

NMR (60 MHz, CDCl₃, <£): 4,29 (s, BrCH₃), 7,19 (s, CH), 7,34 (s, aromatisches H), 9,79 (br. s, N = OH).

809811/0612

405

Bezuqsbeispiel 18

Herstellung von Benzhydryl^-acetoxyimino^-brom-S-oxobutyrat

Zu 50 ml Essigsäureanhydrid wurden 26,2 g Benzhydryl-4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat gegeben. Das Gemisch wurde 100 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid und die durch die Reaktion gebildete Essigsäure wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Hierbei wurden 26,7 g der gewünschten Verbindung erhalten.

IR (cm" , ohne Lösungsmittel): 1809, 1750 NMR (60 MHz, COCl ,δ):

, CH₃), 1.HH(S, BrCH₂), ₇.ll(s, CH), ₇.3O(s, aromatisches H).

Bezuqsbeispiel 19

Herstellung von Benzhydryl-2-acetoxyimino-2-(2-imino-4-thiazolln-4-y Dace tat

In 20 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 26,5 g Benzhydryl-2-acetoxyimino-4-brom-3-oxobutyrat gelöst. Der Lösung wurden 4,81 g Thioharnstoff zugesetzt, während sie mit Eis gekühlt und gerührt wurde. Das Gemisch wurde 3,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 80 ml Äther gut gewaschen. Der Äther wurde durch Dekantieren entfernt. Die vorstehend beschriebene Behandlung wurde wiederholt, worauf das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen wurde. Hierbei schieden sich Kristalle ab. Nach Auflockerung wurden die Kristalle abfiltriert und mit Äther, • einer geringen Menge Äthylacetat und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen. Hierbei wurden 10,738 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen erhalten.

30 IR(cm~ _f Nujol): I790, 17I16 NMR (100 MHz, d₆-DMSO,6)

1.92(s, CH₃), 7.12 & 7.21 (beides s, CH * Thiazolin 5-H), 7Λ2 (m, aromatisches H)

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/IOb

Bezuqsbeispiel 20

Herstellung von Benzhydryl-2-acetoxyimino-2-(2-chloracetylimino-4-thiazolin-4-yl)acetat

In 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 19,7 g Benzhydryl-2-acetoxyimino-2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)acetat suspendiert. Der Suspension wurden 6,02 g Triethylamin zugesetzt. Während mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurden 4,98 ml Chloracetylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten bei dieser Temperatür und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 1,50 ml Chloracetylchlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung von 4,4 g Natriumhydrogencarbonat in 200 ml Wasser gegossen und mit 500 ml Äthyl— ; acetat dreimal extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, zweimal mit 100 ml l%iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurde gleichzeitig mit Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurden 20 ml Äthylacetat gegeben, worauf das Gemisch stehen gelassen wurde. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Hierbei wurden 12,7 g Benzhydryl-2-acetoxy-

25 imino-2-(2-chloracetylimino-4-thiazolin-4-yl)acetat

(syn-Isomeres) erhalten. Dieses Produkt enthielt eine geringe Menge des anti-Isomeren, das wie folgt entfernt wurde:

. In 50 ml Tetrahydrofuran wurden 12,0 g der rohen Kristalle gelöst, worauf 100 ml Äthylacetat zugesetzt wurden und das Gemisch filtriert wurde. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Dem Rückstand wurden 20 ml Äthylacetat zugesetzt. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Hierbei wurden 8,142 g Benzhydryl-

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2-acetoxyimino-2-(2-chloracetylimino-4-thiazolin-4-yl)-acetat (syn-Isomeres) erhalten.

IR(Cm"¹, Nujol): 1760, 1747, 1550 NMR(IOO MHz, dg-DMSO, 6)
1.93(s, CH₃), y.4l(s, CfcCHp), 7.l8(s, CH), 7-2-7.6 (m, aromatisches H), 7,9O(s, Thiazolin 5-H), 12,90 (br. s, NH)

Elementaranalyse: C_-JH_-N

Berechnet für C₂₂H₁₈ClN₃O₅S: 55,90 3,84 8,90 Gefunden: 56,19 3,83 8,84

10 Bezugsbeispiel 21

In 16,5 ml Anisol wurden 6,10 g Benzhydryl-2-acetoxyimino-2-(2-chloracetylimino-4-thiazolin-4-yl)acetat (syn-Isomeres) suspendiert. Unter Kühlen mit Eis und Rühren wurden 65,7 ml Trifluoressigsäure zugetropft.

Das Gemisch wurde 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, worauf die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Zum Rückstand wurde n-Hexan gegeben, wobei sich ein öliges Produkt abschied. Das Produkt wurde mit n-Hexan gut gewaschen. Das n-Hexan wurde durch Dekantieren entfernt. Diese Behandlung wurde wiederholt. Zum öligen Rückstand wurde Äther gegeben, wobei sich ein kristallines Pulver abschied. Nach Zugabe einer geringen Äthermenge wurde das kristalline Pulyer abfiltriert, mit einer geringen Äthermenge gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 3,125 g 2-Acetoxyimino-2-

(2-chloracetylimino-4-thiazolin-4-yl)-essigsäure (syn-, Isomeres) erhalten.

IR(Cm"¹, Nujol): 1792, 1694 NMR (100 MHz, dg-DMSO, δ):

2.22(s, CH₃), U.4Ks, CtCH₂), 7 .90(s, T hiazolin 5-H), 12.95(br. s, NH)

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40%

Elementaranalyse; C_ ü H

Berechnet für C₉HgClN₃O₅S: 35,36 2,64 13,75

Gefunden: 35,30 2,64 13,75

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ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

1. Patentansprüche 1. 2-(syn-)-Hydroxyimino-acetamidverbindungen der Formel

   worin Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Acyloxyrest, ein Carbamoyloxyrest, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe ist, und ihre pharmazeutisch undedenklichen Salze und Ester.

   Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Acetoxyrest, ein Carbamoyloxyrest, eine substituierte oder unsubstituierte Pyridiniumgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist.

   Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Pyridiniumgruppe als Substituent eine Carbamoylgruppe, Carboxylgruppe, Sulfogruppe, einen Alkylrest oder Alkoxyrest enthält.

   Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe, für die Y steht, eine Gruppe der Formel -S-Het ist, in der Het eine substituierte oder unsubstituierte Pyridyl-, N-Oxopyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, N-Oxopyridazinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, 1,2,3-Thiadiazolyl-, 1,2,4-Thiadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, 1,2,5-Thiadiazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, 1,2,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,2,5-Oxadiazolyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, lH-Tetrazolyl- oder 2H-Tetrazolylgruppe ist.

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   ORIGINAL INSPECTED

   Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent des Restes Het ein Alkylrest, ein Halogenalkylrest, ein Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Carbamoylgruppe, ein Rest der Formel -X-Z , in der X ein Alkylenrest und Z eine Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe, Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, Guanylgruppe, Carboxylgruppe, Sulfogruppe, Carbamoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe, ein Alkoxyrest, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfonylgruppe oder ein

   2 Alkylcarbonyloxyrest ist, ein Rest der Formel -S-Z ,

   2 1

   worin Z ein Alkylrest oder ein Rest der Formel -X-Z

   Z^ ist, oder ein Rest der Formel . - ' ist, worin

   \ Ζ«

   Z und Z jeweils für einen Alkylrest, den Rest -X-Z , eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, fine Carbamoylgruppe oder eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe stehen.

   Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe, für die Y steht, eine Gruppe der Formel

   M — N N ,-R² N — N

   N ν N N N

   ^kl

   N N /

   -S-'! ,N oder-S-^ JL _R3 N S

   R¹

   1
   worin R für Wasserstoff oder einen Rest der Formel

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   27^7783

   ) P steht /worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und η — ^

   P Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Alkoxyrest, eine Alkylthiogruppe, eine Sulfogruppe, ein Rest der

   4 4
   Formel -COOR (worin R Wasserstoff oder ein Alkylrest

   ist), ein Rest der Formel R _

   -CON_V g. (worin R und R

   ^XR⁶ jeweils für Wasserstoff oder einen Alkylrest stehen)

   oder ein Rest der formel JR ,. _fi

   ~^Nv c (worin R^S und R ^XR⁶

   die oben genannten Bedeutungen haben) ist7 und R² und R³ für Wasserstoff, eine Aminogruppe, eine Carbamoylgruppe,

   7 7

   einen Rest der ^Formel -NHCOOR (worin R ein Alkylrest

   ist), einen Rest der Formel -S-(CH_n) Q (worin η eine ⁷ ί η

   ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Q für eine Carboxylgruppe, Hydroxylgruppe, Wasserstoff oder eine Sulfogruppe steht) oder einen Rest der Formel -(CH_) P (worin η und P die oben genannten Bedeutungen haben) stehen.

   7. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y für einen Acetoxyrest, einen Carbamoyloxyrest, eine 1-substituierte lH-Tetrazol-5-ylthiogruppe, eine 2-substituierte 1, 3 ^-Thiadiazol-S-ylthiogruppe, eine 3,4-disubstituierte 1,2,4-Triazol-5-ylthiogruppe oder 4-substituierte Thiazol-2-ylthiogruppe steht, der Substituent ein Methylrest, ein Carboxymethylrest, ein Hydroxymethylrest, ein Hydroxyäthylrest, ein Carbamoylmethylrest oder 2-N,N-Dimethylaminoäthylrest ist und die beiden Substituenten der 3,4-disubstituierten 1,2,4-Triazol-5-ylthiogruppe gleich oder verschieden sind.

   8. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y für einen Acetoxyrest, einen Carbamoyloxyrest, eine 3-substituierte 1,2,4-Thiadiazol-5-ylthiogruppe, eine 2-substituierte 1,3,4-Oxadiazol-5-ylthiogruppe, eine 1-substituierte Imidazol-2-ylthio-

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   gruppe, eine 1-substituierte lH-Tetrazol-5-ylthiogruppe, eine 2-substituierte 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthiogruppe, eine 3,4-disubstituierte 1,2,4-Triazol-5-ylthiogruppe oder eine 4-substituierte Thiazol-2-ylthiogruppe steht, der Substituent ein Methylrest, ein Carboxymethylrest, ein Hydroxymethylrest, ein Hydroxyäthylrest, ein Carbamoylmethylrest, ein 2-N,N-Dimethylaminoäthylrest, ein Methoxymethylrest oder Äthoxycarbonylmethylrest ist und die beiden Substituenten der 3,4-disubstituierten 1,2,4-Triazol-5-ylthiogruppe gleich oder verschieden sind.

   9. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester ein Alkoxymethylester, ein Alkoxyäthylester, ein Alkylthiomethylester, ein Alkylcarbonyloxymethylester oder ein Alkoxycarbonyloxyalkylester ist.

   10. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester ein Methoxyäthylester, Xthoxymethylester, Isopropoxymethylester, a-Methoxyäthylester, a-Äthoxyäthylester, Äthylthiomethylester, Isopropylthiomethylester, Pivaloyloxymethylester, a-Acetoxybutylester oder l-(Äthoxycarbonyloxy)äthylester ist.

   11. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der Pivaloyloxymethylester oder l-(Äthoxycarbonyloxy)äthylester und Y ein Carbamoyloxyrest oder ein Rest der Formel

   N N N—N

   12. 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

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   27/7753

   13. 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   14. 7-/2~-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   15. l-[2-{ 2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamidc>/-3-(1-methy] tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   16. 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£~-3-/T-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)tetrazol-5-y_l_/ thiomer.hyl-3-cephem-4-carbonsäure ( syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   17. 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-/^l-( 3-N ,N-dimethylaminopropyl) tetrazol-5-yj_L/thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   18. 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid£/-3-(1-carbamoylmethy1tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   19. 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid^/-3-/^1-( 2-hydroxyäthyl) tetrazol-5-y_lZthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   20. l-/_2-{ 2-Imino-4-thiazolin-4-yl )-2-hydroxyiminoacetamidoZ-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   21. 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid£7-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres ) und

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   ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   22. 7-/_2-( 2-1mino-4-thiazolin-4-yl )-2-hydroxyiminoacp.tamid£7-3-/2-(2-N,N-dimethylaminoäthyI)-I, 3,4-thiadiazol-5-yJ_/ thiome thy l-3-cephem-4-carbon säure

   (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   23. 7-£2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido/-3-(2-hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure dsyn-Isotneres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   . 7-V 2-( 2-1 mino-4-thiazol in-4-yl )-2-hydroxyimino-acetamido7-3-(2-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4—carbonsäure (syn— Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   25. 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acet-

   amido7-3-/2-(2-hydroxyäthylthio-l,3,4-thiadiazol-5-ylV-frhiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und

   ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   26. 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido^/-3-( 2-carboxymethyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yl )-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   27. 7-/2-(2-1mino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-(3-methy1-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre
   pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   28. 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£/-3-( 1, 2, 3-triazol-4-yl) thiomethyl-3-cephein-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch
   unbedenklichen Salze.

   . l-/_2~{ 2-Imino-4-thiazolin-4-yl )-2-hydroxyimino-acetamido7-3-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre
   pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

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   30. 1-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-(3,4-dimethyl-l,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   31. 1-Γ2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-l,2,4-triazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   32. 7-/T-(2-1mino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamid£7-3-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   . 7-/2~-( 2-Imino-4-thiazolin-4-yl )-2-hydroxyimino-acetamid£/-3-(4-carboxymethy1thiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephe>m-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   34. 7-/J-(2-1mino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid£/-3-(2-methoxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   35. 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid£7-3-/2~-(2-hydroxyä thy I)-1, 3 , 4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   . 7-/2~-( 2-1 mi no-4-thiazol in-4-yl)-2-hydroxy iminoacetamid£/-3-(2-äthoxycarbonylmethyl-l,3,4-thiadiazol-5-y1)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   37. Pivaloyloxymethyl-?-/!-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamidoZ-S-d-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) und e nharnazeutisch unbedenklichen Salze.

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   r/27753

   38. Fivaloyloxymethyl-7-/2~-( 2-imino-4-thiazolin-4-yl )-2-hydroxyimino-acetamido/-3-( 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) unH seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   39. Fivaloyloxymethyl-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamidoy-S-carbamoyloxymethyl-S-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   40. 1-(Athoxycarbony1oxy)äthy1-Ί-Γλ-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-?-hydroxyimino-acetamidc5/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-^/l-carboxylat (syn-Isomeres) und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   41. Verfahren zur Herstellung von 2-(syn-)Hydroxyiminoacetamidverbindungen der Formel

   HM Μ C-CONH

   Il

   CH₀Y

   0 ^ ^ά

   ^0Η COOII in der Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Acyloxyrest, ein Carbamoyloxyrest, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe ist, und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) syn-isomere Verbindungen der Formel

   W-CH₀COC-CONH

   £ Il

   COOH

   in der W Chlor oder Brom ist und Y die oben genannte Bedeutung hat, oder ihre Salze oder Ester mit Thioharnstoff umsetzt oder

   b) syn-isomere Verbindungen der Formel

   809811/0612

   in der M ein Acyloxyrest ist, oder ihre Salze oder Ester mit Wasser, einem dem quaternären Ammonium entsprechenden Amin oder einem Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Thiol oder seinem Salz umsetzt oder

   c) Verbindungen der Formel

   in der Y die oben genannte Bedeutung hat, oder ihre Salze oder Ester mit einem von einer syn-isomeren Carbonsäure der Formel

   ΐΐ»ί Ί Γ ΡΟΠΗ

   If

   8 9

   worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, abgeleiteten Acylierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt verestert.

   42. Syn-isomere Verbindungen der Formel

   W-CH₀COC-CONH

   ^- τι

   ^0H COOH

   in der W Chlor oder Brom und Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Acyloxyrest, ein Carbamoyloxyrest, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Thiogruppe ist, und ihre Salze und Ester.

   809811/0612

   43. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der

   Formel

   COOH

   in der W und Y die oben genannten Bedeutungen haben, oder ihre Salze oder Ester mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt.

   44. Syn-isomere Verbindungen der Formel

   C-COOH

   Il

   8 9

   in der R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R

   Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, und ihre Salze.

   45. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man syn-isomere Verbindungen der Formel

   r⁸'n

   HN ' C-COOA

   It

   ^X0R^y

   8' Q)

   in der R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R

   Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist und A für einen Esterrest steht, oder ihre Salze einer Entesterungsreaktion unterwirft.

   ⁴⁶· Pharmakologische Wirkstoffmischung, insbesondere mit antimikrobieller Wirkung, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1, zweckmäßig in Abmischung mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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