DE2805608A1

DE2805608A1 - Neue cephalosporin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number: DE2805608A1
Application number: DE19782805608
Authority: DE
Inventors: Isao Minamida; Mitsuo Numata; Susuma Tsushima
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-02-17
Filing date: 1978-02-10
Publication date: 1978-08-24
Also published as: GB1599611A; US4179502A; FR2381050A1; JPS6011714B2; CH634326A5; FR2381050B1; JPS53101392A

Description

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporin-Antibiotika, die wertvoll als Mittel für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten bei Tieren einschließlich Geflügel und Menschen, insbesondere für die Behandlung von durch grampositive oder gramnegative Bakterien bei diesen Tieren und beim Menschen verursachten Infektionskrankheiten sind. Die neuen Cephalosporin—Antibiotika gemäß der Erfindung sind 2-Hydroxyiminoacetamidverbindungen der allgemeinen Formel

tfOH

-N

COOR

.B

(worin X für S, O oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe steht, B ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder ein Kohlenwasserstoffrest, die substituiert sein können, und COOR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

Zur Zeit sind mehrere Arten von halbsynthetischen Cephalosporinen, von denen bekannt ist, daß sie ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen und die für die Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten klinisch > erprobt worden sind, im Handel erhältlich. Es wird je- j doch berichtet, daß diese Mittel in der Praxis nicht gegen alle pathogenen Bakterien, die in klinischen Situationen auftreten, wirksam sind. Beispielsweise sind nach den Veröffentlichungen gewisse Stämme von Escherichia coli, gewisse Citrobacter-Bakterien, die große Mehrzahl von Indol-positiven pathogenen Bakterien

809834/0603

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

DEUTSCHES PATENTAMT 8000 München 2

(o

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler f 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

5 KÖLN 1 8.Februar 1978 DEICHMANNHAUS AM HAUPTKAMNHOF

Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Neue Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

r, ι-<

-¹K-

3 2B05608

der Gattung Proteus, der Gattung Enterobacter, der Gattung Serratia und der Gattung Pseudomonas Cephalosporin-resistent (Warren E.Wick "Cephalosporins and Penicillins", Chemistry and Biology, Kapitel 11, herausgegeben von E.H. Flynn, Academic Press 1972). Daher wird weiterhin nach neuen Cephalosporinen gesucht, die zur Bekämpfung dieser pathogenen Bakterien klinisch anwendbar sind.

Unter diesen Umständen wurde von der Anmelderin eine sehr große Zahl neuer Cephalosporinderiyate entwickelt,

deren pharmazeutische Eigenschaften untersucht wurden. . Im Rahmen dieser Forschungsarbeit gelang der Anmelderin die Herstellung der vorstehend genannten Cephalosporinderivate (I) und ihrer Salze, wobei festgestellt wurde, daß diese Verbindungen das Wachstum einer Vielzahl von Bakterien einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmt.

Die antimikrobielle Aktivität der Verbindungen gemäß der Erfindung weist im einzelnen die folgenden Merkmale auf:

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung zeigt nicht nur in der Praxis eine genügende Aktivität gegen grampositive Bakterien einschließlich Staphylococcus aureus, sondern auch gegen ein breites Spektrum von gramnegativen Bakterien einschließlich Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae und Serratia marcescens. '

In der allgemeinen Formel (I) kann die gegebenenfalls substituierte Iminogruppe X durch die Formel -N-

z¹

λ Wasserstoff

dargestellt werden. Hierin kann Z beispielsweise/ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest (vor- ί zugsweise mit 1 bis 3 C-Atomen), z.B. Methyl oder Äthyl,

809834/0603

oder ein von einer niederen Carbonsäure abgeleiteter Acylrest (vorzugsweise mit 1 bis 5 C-Atomen), z.B. Formyl, Acetyl oder Propionyl, sein.

Die Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder der Kohlenwasserstoffrest, für die B steht, können substituiert sein. Der Kohlenwasserstoffrest kann beispielsweise ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest (vorzugsweise mit 1 bis 3 C-Atomen), z.B. Methyl, Äthyl oder Isopropyl, oder ein Arylrest, z.B. Phenyl, oder ein Aralkylrest, z.B. Benzyl, sein. Als Beispiele von Substituenten dieser Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe und des Kohlenwasserstoffrestes sind geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste (vorzugsweise mit 1 bis 3 C-Atomen), z.B. Methyl, Äthyl oder Isopropyl, und von einer niederen Carbonsäure abgeleitete Acylreste (vorzugsweise mit 1 bis 5 C-Atomen), z.B. Formyl, Acetyl und Propionyl, zu nennen. Wenn B eine Aminogruppe ist, können ein oder zwei Substituenten vorhanden sein, ^n diesem Fall können die Substituenten . gleich oder verschieden sein. Beispiele einer solchen substituierten Aminogruppe sind Dimethylamino und N-Acetyl-N-methylamino.

Als Beispiele der (nachstehend genannten) Esterreste R und R¹ (der nachstehend genannten) veresterten CarboxylgruppenCOOR und COOR* seien genannt: Benzyl, p-Nitrobenzyl, Di- oder Trialkylsilyl, Alkoxysilyl, Benzhydryl, Alkoxyalkyl, Trichloräthyl, Methylsulfonyläthyl,

t-Butyl, Methoxybenzyl, Trityl, Methylthiomethyl, \ z^cetyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Äthoxycarbonyloxymethyl und cx-Xthoxycarbonyloxyäthyl.

Der Esterrest kann von beliebiger Art sein, vorausgesetzt, daß er sich durch eine zweckmäßige chemische Behandlung (z.B. Hydrolyse, Reduktion und Säurezersetzung) leicht abspalten läßt oder sich nach der Verabreichung

809834/0603

der Verbindung im Körper des Patienten leicht abtrennt. Eine große Anzahl solcher Esterreste außer den vorstehend auf dem Gebiet der Cephalosporine und Penicilline genannten ist bekannt,und alle diese Reste eignen sich für die Zwecke der Erfindung. Jeder der Reste R und R' kann ein Wasserstoffatom sein.

Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ohne weiteres alle Salze, die auf dem Gebiet der Cephalosporine und Penicilline als pharmazeutisch unbedenklich bekannt sind, verwendet werden. Als Beispiele seien genannt: Salze an der Carboxylfunktion, z.B. Salze mit anorganischen Basen einschließlich der Alkalimetalle und Erdalkalimetalle wie Natrium, Kalium und Lithium, Salze mit organischen Basen, z.B. basischen Aminosäuren einschließlich Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin usw., Dimethylamin, Dicyclohexylamin, Trimethylamin, Diethanolamin, Di-η—butylamin usw., Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Salpetersäure, und Salze mit organischen Säuren wie Maleinsäure und Oxalsäure usw. an der basischen Funktion im Acylrest der 7-Stellung oder der Iminofunktion des Iminothiazolinteils oder in gewissen Fällen an der basischen Funktion des Substituenten der 3-Stellung.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können eine Reihe von tautomeren Formen durch die durch die folgenden Formeln dargestellte Tautomerisierung annehmen:

HM

HIJ

C-CO-Z HOH

C-CO-Z'

It

NOH

ί 0 9 8 3 /♦ / Π fi fl 1

2
Hierin steht Z für _s

-NH

Oll

J-B

COOR

während die anderen Glieder, nämlich X, B und R die bereits genannten Bedeutungen haben.

Zahlreiche Untersuchungen wurden hinsichtlich der Erscheinungsformen dieses Typs durchgeführt. Einige Veröffentlichungen nennen die Thiazolinform (G.J. Kruger und G.Gafner, Acta Cryst.B 27 (1971) 326 und J.M. Vandenbelt und L. Doub, J.Am.Chem.Soc. 66 (1944) 1633» Andere Veröffentlichungen nennen die Thiazolform (L.M. Werbel, Chem. und Ind. 1966, 1634). Verschiedene Messungen scheinen jedoch darauf hinzudeuten, daß die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung auf Grund der Stabilisierung dieser Form durch den beitragenden Einfluß der Wasserstoffbindung stets überwiegend die Thiazolinform annehmen, wie durch die folgende Formel dargestellt:

C=NOH

Wie jedoch häufig bei dieser Art von Gleichgewicht ist , das vorstehende Gleichgewicht unbeständig und unterliegt Veränderungen durch die Umgebung bzw. Umstände, unter j denen die Verbindungen vorliegen, nämlich durch Faktoren wie pH-Wert des Lösungsmittels, Polarität des I Lösungsmittels, Temperatur und Art der Substituenten. Daher werden ungeachtet der Richtigkeit der Bezeichnung ; der Verbindungen gemäß der Erfindung in der einen oder \ anderen Weise alle Verbindungen in dieser Beschreibung I

809834/0603

und in den Ansprüchen nach der Thiazolinform bezeichnet. Die Erfindung umfaßt alle vorstehend genannten Tautomeren.

ti

Hinsichtlich der Gruppe NOH in der vorstehenden Formel umfassen die Verbindungen gemäß der Erfindung die beiden folgenden geometrischen Isomeren:

HN S. HN^

xin C-COZ² und HN C-COZ²

Il H

N N

OH HO

(syn-Isomeres) (anti-Isomeres)

2
Hierin hat Z die bereits genannte Bedeutung. Die Erfindung umfaßt somit die syn-Isomeren, anti—Isomeren und beliebige Gemische von syn— und anti—Isomeren. Es ist jedoch interessant, daß das syn-Isomere eine stärkere antibakterielle Aktivität hat als das entsprechende anti-Isomere in den Verbindungen gemäß der Erfindung.

Eine wichtige Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X für 0 oder S, R für Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl oder a—Athoxycarbonyloxyathyl und B für

.. COCH, ^^CH^
-NHCOCH₃, -N^C._CH , ~^N\^ ^oder "^CH3 ^stent>

und die bereits genannten pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.

Als Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen der bevorzugten Klasse seien genannt:

7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyirnino7acetamido-3-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-y1)-3-cephem-4-

809834/0603

- lft -

carbonsäure (syn-Isomeres)

7-Z2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino7acetamido-3-(5-acety1amino-1,3,4-thiadiazol-2-y1)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminQ7acetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-y1)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino7acetamido-3-(1,3,4-thiadiazol-2-y1)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2~hydroxyiminq7acetamido-3-(5-acetylamino-1,2,4-triazol-3-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7-/~2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino/-acetamido-3-(5-acetylamino-l,3,4-oxadiazol-2-y1)-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7-Z2-(2-Imino-4-thiazolin-4-y1)-2-hydroxyimino/acetamidö 3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7-/~2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino7acet-

yl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) ,

und die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung, d.h. die Verbin- ; düngen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze, können nach einem Verfahren hergestellt werden, daß dadurch ' gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

N N

ViCH₀COC CONH Γ^ Ί Ι Π [Π]

^- Il

MOH

COOR'

809834/0603

worin W ein Halogenafcom ist, X für S, O oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe, B für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder einen Kohlenwasserstoffrest, die substituiert sein können,/und COOR' eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist, oder ein Salz dieser Verbindung mit Thioharnstoff umsetzt. Der Thioharnstoff kann in beliebiger Menge verwendet werden, vorausgesetzt, daß die Menge wenigstens äquimolar der Verbindung (II) ist, obwohl eine Menge im Bereich von etwa 1 bis 5 Äquivalenten angesichts der Leichtigkeit der Isolierung und Reinigung der gewünschten Verbindung zweckmäßig ist. Normalerweise wird diese Reaktion vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid oder einem anderen polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. In gewissen Fällen kann die Reaktion in einem Gemisch eines der vorstehend genannten Lösungsmittel mit Tetrahydrofuran, Aceton, Alkohol, Wasser oder einem anderen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur genügend leicht und schnell, jedoch wird sie normalerweise bei etwa 0° bis 80⁰C durchgeführt. Die gebildete Verbindung kann nach Methoden wie Kristallisation und Ausfällung als Hydrohalogenidsalz oder auch nach bekannten Methoden wie Lösungsmittelextraktion, Veränderung des pH-Werts, Phasenübergang, Kristallisation, Umkristal!isation oder Chromatographie in der freien Form (einschließlich der Zwitterionenform) oder als deren Salz isoliert werden. Wenn das syn-Isomere (II) als Ausgangsverbindung verwendet wird, fällt die als Produkt gebildete Verbindung in der syn-Form an, während die Verwendung des anti-Isomeren (II) gewöhnlich die Bildung des anti-Isomeren (I) zur Folge hat. Wenn die 4-Carboxylgruppe des Produkts verestert worden ist, wird gegebenenfalls eine Entesterungsreaktion durchgeführt. Wenn

809834/0603

andererseits die 4-Carboxylgruppe des Produkts eine freie Carboxylgruppe ist, kann die Verbindung anschliessend der Veresterung unterworfen werden, Die Entesterungsund Veresterungsreaktionen können nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden.

In der allgemeinen Formel (II) kann das Halogenatom, für das W steht, ein Chloratom oder Bromatom sein. X und B können die vorstehend als Beispiele genannten Bedeutungen haben, und als Salze kommen beispielsweise die vorstehend im Zusammenhang mit den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der Verbindungen (I) genannten Salze mit Basen oder Säuren in Frage. R· kann die gleichen Bedeutungen haben, die vorstehend für R als Beispiele genannt wurden.

Die für die Zwecke der Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und ihre Salze sind sämtlich neu. Es ist zu betonen, daß sie sich als Zwischenprodukte nicht nur für die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung, sondern auch für die Herstellung der verschiedensten anderen wertvollen Antibiotika eignen.

Die Verbindungen (II) oder ihre Salze können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

/—ν
ο τ

N N

IM

J-

COOR

worin COOR', X und B die oben genannten Bedeutungen haben, oder ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel

WCH₂COCH₂COW' , (IV)

809834/0603

worin V/ die oben genannte Bedeutung hat und W ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

oder ihren Salzen (worin W, COOR¹, X und W die oben genannten Bedeutungen haben) und anschließende Nitrosierung der letztgenannten Verbindung hergestellt werden.

Die Umsetzung der Verbindung (III) oder ihrer Salze mit der Verbindung (IV) kann nach an sich bekannten Verfahren (z.B. nach dem Verfahren der japanischen Offen— legungsschrift 138 696/1976) durchgeführt werden. Normalerweise wird diese Reaktion in einem Lösungsmittel (z.B. Wasser, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dichlormethan und Dioxan, bei etwa -70° bis +40⁰C vorzugsweise in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, Dibutylamin, Dicyclohexylamin, Pyridin und Collidin) durchgeführt. Vorzugsweise werden etwa 1 bis 2 molare Äquivalente der Verbindung (IV) oder eines ihrer Salze pro Mol der Verbindung (III) verwendet. Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (V) oder ihre Salze können nach Methoden wie Konzentrierung, Phasenübergang, Chromatographie, Kristallisation oder Umkristallisation isoliert werden, oder sie können auch ohne Isolierung der Nitrosierung unterworfen werden· Die Nitrosierungsreaktion kann nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Sie kann ausgeführt werden, indem die Verbindung (V) oder ihr Salz mit einem Nitrosierungsmittel zusammengeführt wird. Als Nitrosierungsmittel können beispielsweise salpetrige Säure, Methylnitrit, Äthylnitrit oder Amylnitrit ver-

809834/0603

wendet werden, jedoch ist die Verwendung von Natriumnitrit unter sauren Bedingungen, wie sie durch Essigsäure oder Salzsäure eingestellt werden, vom wirtschaftlichen Standpunkt am zweckmäßigsten. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind beliebige Lösungsmittel, die in der Reaktion inert sind. So können normalerweise Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Methanol, Äthanol oder Wasser oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird normalerweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur 5 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Diese Nitrosierungsreaktion ergibt die Hydroxyiminoverbindung (II) oder ihre Salze, die die syn-Konfiguration zur Acylamidogruppe aufweisen (d.h.das syn-Isomere). In gewissen Fällen wird in der Reaktion ein geringer Anteil des anti-Isomeren der Verbindung (II) oder eines ihrer Salze zusammen mit dem syn-Isomeren (II) oder seinem Salz gebildet, jedoch ist der Anteil des syn-Isomeren überwiegend, und das syn-Isomere läßt sich vom anti-Isomeren durch Umkristallisation, Chromatographie oder ein anderes übliches Verfahren leicht abtrennen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch nach anderen an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der vorstehenden Formel (III) oder eines ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel

R⁴¹N S

r ι

HN — C-COOH [VI]

Il O

M0R^J

ρ
worin RN eine gegebenenfalls geschützte Iminogruppe

3
und CR eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe

809834/0603

ist, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt und, wenn Schutzgruppen verwendet werden, diese Schutzgruppen anschließend entfernt. Die Arten der Schutzgruppen für die Imino- und Hydroxylfunktionen, die Verfahren zum Schutz und zur Entfernung der Schutzgruppen, die Arten der reaktionsfähigen Derivate und das Verfahren zur Herstellung dieser Derivate sind auf dem Gebiet der Synthese von Penicillinen und Cephalos— porinen allgemein bekannt und können für die Zwecke der Erfindung angewendet werden.

2
Beispielsweise kann R eine Schutzgruppe, z.B. Formyl, eine C^-C.-Alkylcarbonylgruppe (z.B. Acetyl oder Propionyl), eine substituierte CL-C^-Alkylcarbonylgruppe (z.B. Chloracetyl), eine C^-C.-Alkoxycarbonylgruppe (z.B. t-Butoxycarbonyl), eine C₁-C₄-AIkOXy-C .-C^alkylcarbonylgruppe (z.B. Methoxyacetyl und Methoxypropionyl), eine substituierte C.-C.-Alkoxycarbonylgruppe (z.B. Trichloräthoxycarbonyl), eine Cy-C.Q-Aralkyloxycarbonylgruppe (z.B. Benzyloxycarbonyl) oder eine substituierte C₇-C^₀-Aralkyloxycarbonylgruppe (z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl) sein.

3 Als Beispiele von Schutzgruppen, für die R steht, seien genannt: Acylreste, z.B. Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Äthoxycarbonyl, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl, ß,ß,ß-Tribromäthoxycarbonyl, p-Nitrophenoxycarbonyl und substituierte Alkylreste, z.B. Tetrahydrothiofuranyl, Methoxy und Methoxytetrahydropyranyl, Tetrahydropyranyl und 2-Methoxyäthoxymethyl, sowie Silylgruppen wie Trimethylsilyl und Dimethyl-t-butylsilyl.

Bei diesem Verfahren v/ird die Verbindung (VI) entweder als freie Verbindung (VI), in Form ihres Salzes oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats als Acylierungs—

80983/4 /06 f) 3

mittel für die Acylierung der Aminogruppe in 7-Stellung der Verbindung (III) oder deren Salz verwendet. Beispielsweise wird die freie Säure (VI), ein Alkali- oder Erdalkalisalz der freien Säure (VI) (z.B. das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz), ein organisches Aminsalz der freien Säure (VI) (z.B. das Trimethylamin- oder Pyridinsalz) oder ihr reaktionsfähiges Derivat (z.B. ein entsprechendes Säurehalogenid (z.B. das Säurechlorid oder Säurebromid), ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktives Amid oder ein aktiver Ester) der vorstehend beschriebenen Reaktion unterworfen. Als Beispiele' der aktiven Ester sind der p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester und N-Hydroxyphthalimidester zu nennen. Als Beispiele der gemischten Säureanhydride sind das gemischte Säureanhydrid mit einem Kohlensäuremonoester (z.B. Kohlensäuremonomethylester oder Kohlensäuremonoisobutylester) und gemischte Säureanhydride mit einer niederen Alkansäure mit 1 bis 5 C-Atomen, die mit Halogenatomen substituiert sein kann (z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure), zu nennen. Bei Verwendung der Carbonsäure (VI) als freie Säure oder in Form ' eines Salzes wird ein geeignetes Kondensationsmittel verwendet. Als Beispiele geeigneter Kondensationsmittel seien genannt: Ν,Ν'-disubstituierte Carbodiimide, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Azolide, z.B. Ν,Ν'-Carbonylimidazol und Ν,Ν'-Thionyldiimidazol, Dehydratisierungsmittel, z.B. N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydro-^: chinolin, Phosphoroxychlorid und Alkoxyacetylen und 2-Halogenpyridiniumsalze, z.B. 2-Chlorpyridiniummethyl- ■ jodid und 2-Fluorpyridiniummethyljodid. Es wird ange- : nommen, daß bei Verwendung eines solchen Kondensationsmittels die Reaktion über das reaktionsfähige Derivat ' der mit dem Kondensationsmittel gekuppelten Carbonsäure (VI) verläuft.

809834/0603

Die Reaktion zwischen der Verbindung (III) oder ihrem Salz mit dem Acylierungsmittel verläuft leicht und glatt unter an sich bekannten Bedingungen. Beispielsweise kann die Reaktion unter den Bedingungen, die in der DE-OS P 24 61 478 beschrieben sind, durchgeführt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem ge-

eigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele solcher Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylenchlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel zu nennen. Die Menge des Acylierungsmittels (VI) oder seines reaktionsfähigen Derivats liegt normalerweise im Bereich von etwa 1 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 molaren Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (III) oder ihr Salz. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von -50° bis +40⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 1 bis 10 Stunden, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 3 Stunden. Nach der Acylierungsreaktion

2 3

können die Schutzgruppen R und/oder R gegebenenfalls

2 entfernt werden. Die Entfernung der Schutzgruppen R und/oder R erfolgt im allgemeinen nach an sich be- \ kannten Verfahren (z.B. nach den in der japanischen Offenlegungsschrift 52 083/1975 und in Pure and Applied Chemistry 7 (1963) 335 beschriebenen oder einem analogen ^: Verfahren)*

ρ Beispielsweise kann t-Butoxycarbonyl, für das R steht, j

durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung einer !

Säure (z.B. Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure) und !

ρ :

Monochloracetyl, für das R steht, durch Behandlung mit _; Thioharnstoff entfernt werden. Formyl oder Trifluor- ^; acetyl, für die R steht, können durch Behandlung mit Kaliumhydrogencarbonat in wässrigem Methanol entfernt werden, und Tetrahydropyranyl, für das R steht, kann '-

809834/0603

durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure entfernt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt unter an sich bekannten Bedingungen.

Ohne Rücksicht darauf, welches der beiden alternativen Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze angewendet wird, können die Endprodukte in der nachstehend beschriebenen Weise modifiziert werden.

Wenn das Endprodukt (I) in Form der freien Säure anfällt, kann es nach einem an sich üblichen Verfahren in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz der Säure umgewandelt werden. Wenn das Endprodukt in Form eines Salzes anfällt, kann es in die freie Säure oder in beliebige andere Salze umgewandelt werden.

VJenn das Endprodukt gemäß der Erfindung in Form der freien Carbonsäure oder ihres Salzes an der 4-Stellung erhalten wird, kann es nach üblichen Verfahren verestert werden. Die Art der Ester wurde vorstehend bereits ausführlich beschrieben. Der Ester wird beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt, bei dem man eine Verbindung (I), in der R Wasserstoff ist, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel HaI-R"¹ umsetzt, in der R"¹ der Esterrest ist, der beispielsweise der gleiche Rest wie R sein kann, für. den Beispiele oben genannt wurden.

Wenn das Endprodukt (I) in Form eines Esters erhalten wird, kann das Produkt der Entesterung unterworfen werden, wobei das Produkt (I) in Form einer freien Carbonsäure oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes dieser Carbonsäure erhalten wird.

Diese Modifikationen können nach an sich bekannten Verfahren vorgenommen werden.

809834/0603

Die Ausgangsverbindungen (III), (IV) und (VI) lassen sich leicht nach bekannten Verfahren oder einem Verfahren, das diesen analog ist, herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre Salze sind Breitspektrum-Cephalosporine, d.h. Cephalosporine, die nicht nur gegen grampositive Bakterien wirksam sind, sondern auch ausgezeichnete Aktivität gegen einen weiten Bereich von klinisch bedeutenden gramnegativen Mikroorganismen aufweisen. Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben geringe Toxizität und sind insofern überlegene Cephalosporine, als sie gegen die verschiedensten gramnegativen pathogenen Bakterien wirksam sind.

Die Cephalosporinderivate gemäß der Erfindung können beispielsweise als Desinfektionsmittel und für die Therapie von Infektionen verwendet und ebenso wie die üblichen Cephalosporin-Medikamente unbedenklich und sicher als solche oder in physiologisch unbedenklichen Trägern oder Hilfsstoffen in bekannter Weise in form von Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen gemäß der Erfindung in der syn-Form antibakteriell wirksamer als die entsprechenden anti-Isomeren. Beispielsweise können diese Verbindungen als unbedenkliche Medikamente für die Therapie von Krankheiten, die durch die vorstehend genannten Bakterien verursacht werden, eitrige oder suppurative Entzündungen, Infektionen der Atmungswege, des Gallentraktes, Darminfektionen, Infektionen des Harntrakts und gynäko-obsterikale Infektionen verwendet werden. Die Verbindungen gemäß der Erfindung, vorzugsweise die vorstehend genannten Verbindungen der bevorzugten Gruppe werden intramuskulär oder intravenös in einer Tagesdosis von etwa 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht für den Erwachsenen in 3 bis 4 über den Tag verteilten Dosen verabreicht.

809834/0603

Bezugsbeispiel

In 10, 5 ml Dichlormethan wurden 2,1 g Diketen gelöst.
Unter Rühren wurde eine Lösung von 4,00g Brom in 12,5 ml Dichlormethan tropfenweise bei einer -20⁰C nicht übersteigenden Temperatur zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe

wurde das Gemisch 10 Minuten bei O⁰C gehalten. Getrennt . hiervon wurden 0,5 g Benzhydryl-7-amino-3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in \ 15 ml Dichlormethan suspendiert. Unter Rühren wurden
1,37 ml der vorstehend genannten sauren Bromidlösung
bei einer -40°C nicht übersteigenden Temperatur zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch eine : Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lö- ; sung von 0,085 g Pyridin in 2 ml Dichlormethan züge— j setzt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. ■ Eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung wurde dem
Reaktionsgemisch zugesetzt, das dann mit Xthylacetat i extrahiert wurde. Die Äthylacetatschicht wurde mit | gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel ' wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück— > stand durch Zusatz von Äther aufgelockert. Das erhaltene ^! Pulver wurde abfiltriert und getrocknet. Hierbei wurden j 0,383 g Benzhydryl-7-(4-brom-3-oxobutyrylamino)— 3-(5- . acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat j erhalten. ,

IR v^KBr cm"¹: 1789 ($-Lactam), 1730 (Carboxylat)'
NIiR(DMSO-dg, ppm): 2.17(s, COCH-), 3.62(s, COCHgCO),

3.70, 4.02(ABq, J=l3Hz, C₂-H)₅ 4.37(s, BrCH₃), 5-10
(d, J=5Hz, C₆-H), 5.68(dd, .J=5Hz & 8Hz, C₇-H), 9.04

(d, J=8Hs, CONH), 12.K breites s, -NH_- COCH₃)

80983A/0603

Beispiel 1

In 4 ml Essigsäure wurden 0,37 g Benzhydryl-7-(4-brom-3-oxobutyrylamino)-3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurde eine Lösung von 0,048 g Natriumnitrit in 0,4 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zugesetzt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit einem Lösungsmittelgemisch aus Petroläther und Äther (Volumenverhältnis 2:1) aufgelockert. Das erhaltene Pulver wurde abfiltriert und getrocknet. Hierbei wurden 0,345 g Benzhydryl-7-(4-brom-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrylamino)—3-(5-acetylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhalten.

IR v^KBr cm"¹: 1790(ß-Lactarn) ^!

max

NMR(DMSO-D₆, ppm): 2.l8(s, CH-), 3-86, 4.09(ABq., J=l8Hz, ί C₂-H), 4.60(s, BrCII₂-), 5-3¹Kd, J=SHz, Cg-H)₃ 5-99 (dd, J=5Hz & SHz, C₇-H),6.30(s₃ CUtS₂), 7.0 to 7.¹Km, ^C6^H5^)j 9.46(d, J=8Hz, CONH), 12.i!3(breites s, N₁HCOCH₃) , 13.07(s, N-OH)

Beispiel 2

In 1 ml Dimethylacetamid wurden 0,309 g Benzhydryl-7-(4-brom-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrylamino)-3-(5-acetylamino-1,3,4-thiadiazol—2—yl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,036 g Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch

809834/0603

wurde unter den gleichen Bedingungen eine Stunde gerührt, worauf Äther zugesetzt und das feste Produkt aufgelockert wurde. Das erhaltene Pulver wurde abfiltriert und getrocknet. Hierbei wurden 0,329 g Benzhydryl-7- £2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminq7acetamido-3-(5-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -S-cephem^- carboxylathydrobromid (syn-Isomeres) erhalten. :

IR v^K?^r cm"¹: 1789 (e-Iactam) '

max

NMR(DMSO-dg, ppm): 2.19(s, CH₃), H.00(breites sp₂~^H)> 5.38(d, J=5Hz, C₆-H), 6.00(dd, J=5Hz & 8Hz₁ C₇-H)₅ 6.8l(s_s CIW₀), 6.91(s, thiazoline 5-H)₃ 7.0 to 7.²Km, C₆H₅), 9-79(d, J=8llz, COHH), 12.42(breit„ NHCOCH₃ -& NOH)

Beispiel 3

In 1,5 ml Anisol wurden 0,295 g Benzhydryl-7-,£2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyitninq7acetamido-3- (5-acetylamino-1,3,4-thiadiazol—2-yl)-3-cephem-4-carboxylathydrobromid (syn-Isomeres) suspendiert. Während _; mit Eiswasser gekühlt und gerührt wurde, wurden 5 ml . Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der sirupartige Rückstand wurde mit Äther aufge-· lockert und das hierbei gebildete Pulver abfiltriert ^; und getrocknet. Hierbei wurden 0,206 g 7-/"2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminq7acetamido-3-(5-acetyl-[ amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure- · hydrobromid (syn-Isomeres) erhalten. j

IR \T*^r cm ^x: 1780 (g-Lactam)
max

NMR(DMS0-d₆, ppm): 2.20(s, CH₃), 3-89, 4.16(ABq, J ^C2"^H)» ⁵'^{34 (d}» ^{J=5 Hz}» ^C6~^{H)) 5}'^{92 (dd}» ^{J=5 Hz & 8 Hz}> C₇-H), 6,86 (s, Thiazolin 5-H), 9,70 (d, J=8 Hz, CONH), 12,5 (breit, NHCOCH₃ & NOH)

809834/0603

Beispiel 4

In 2 ml Wasser wurden 0,173 g 7-/^-(2-Imino-4-thiazolin-4-y1)-2-hydroxyiming/acetamido-S-(5-acetylamino-1,3,4— thiadiazol-2-y1)-S-cephem^-carbonsäurehydrobromid (syn—Isomeres) suspendiert. Das letztere wurde durch Zusatz von 0,049 g Natriumhydrogencarbonat in kleinen Portionen unter Rühren gelöst. Die Lösung wurde auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Sephadex LH-2O" aufgegeben. Die Entwicklung wurde mit Wasser vorgenommen. Die aktiven Fraktionen wurden aufgefangen und gefriergetrocknet. Hierbei wurden 0,083 Natrium-7-Z2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino_7-acetamido-3-(5-acetylamino-l,3-4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhalten.

IR V¹^¹Om"¹: 1766 (g-Lactam)
max

NUR(DMSO-dg, ppm): 2.17(s, CH₃), 3-75, 4.13(ABq₃ J=17Hz, C₂-H), 5.l9(d, J=5Hz_} C₆-H), 5.7l(dd₃ J=5Hz & 8Hz, C₇-H)₅ 6.67(s, Thiazoline 5-H)₃ 7.08(breites s, NH), 9.4Md, J=SHz₃ CONH), 11.8(breit, NHCOCH₃ & NOH)

20 Elementaranalyse;

Berechnet für C₁₆H₁₃NgOgS₃Na^,5 H₃O Gefunden:

	C	3	H	Ά	,82
32	,27	3	,38	18	,27
32	,26	,42	18

809834/0603

a¹*

Antimikrobielles Spektrum

	(ug/ml, Agarverdünnung)	Stamm	Verbindung von Beispiel 4	Cefazolin
	aureus 209P	0.78	<0.2
O O .	coil NIHJ	0.10	■ 1.56
E.	coli 0-111	<0.012	0.78
E.	coli T-7	0,78	25
E.	pneumoniae DT	0.024	I.56
K.	pneumoniae GN 3335	0-10	1.56
K.	vulgaris IFO 3988	<0.012	3.13
P.	mirabilis GN 4359	0.024	3.13
P.	morganii IFO 3168	<0.012	25
P.	rettgeri 8 (TIIO 336)	<0.012	<0.2
P.	rettgeri GN 4733	0.024	25
P.	. freundii GN 99	0.05	12.5
Cit	. freundii GN 1706	0.10	>100
Cit	Beispiel 5

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 0,38 g Benzhydryl-T-^-brom-S-oxobutyrylaminoJ-S-iS-N-acetyl-N-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-y1)-S-cephem^-carboxylat mit 0,048 g Natriumnitrit behandelt, wobei 0,351 g pulverförmiges Benzhydryl-7-(4-brom-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrylamino)-3-(5-N-acety1-N-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhalten wurden.

80983A/0603

IR v^ cm ¹Z 1789 (B-Lactam)

max

NMR(DMSO-dg, ppm): 2.39(s, COCH₃J₃ 3.55(s, NCH-), 3.37, 4.08(ABq, J=l3Hz, C₂-H)₃ iil59(s, BrCH₂), 5.33(d, J=5Hz, C₆-H), 5.98(dd₃ J=5Hz & 8Hz, C-H), 6.78(s, ), 7.0 to 7-¹Km, C₆H₅), 9.^5(0, J=8Hz, COiJH)

Beispiel 6

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurden 0,31 g Benzhydryl-7-(4—brom-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrylamino)— 3_(5_N-acety1-N-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-ylKacephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) mit 0,035 g Thio harnstoff behandelt, wobei 0,310 g pulverförmiges Benzhydryl-7-Z2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimin<a7-acetamido-3-(5-N-acety1-N-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylathydrobromid (syn-Isomeres) erhalten wurden.

IR v^J cm"¹: 1789 (B-Lactam)

NMR(DMS0-d₆, ppm): 2.i»0(s, COCK₃), 3-56(S₁ NCH₃), 4.00 (breites s, C₂-H), 5,40 (d,J=8 Hz, C₅-H), 6,02 (dd, J=5 Hz & 8 Hz, C₇-H), 6,82 (_S> CH^}, 6,92 (s, Thiazolin 5-H), 9,80 (d, J=8 Hz, CONH)

Beispiel 7

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise wurden 0,25.5 g Benzhydryl-7-Z2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino/acetamido-S-iS-N-acetyl-N-methylamino-ljS^-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylathydrobromid (syn-Isomeres) behandelt, wobei 0,146 g 7-^2-(2-Imino-4—thiazo— lin-4-yl)-2-hydroxyimino/acetamido-3-(5-N-acetyl-N-methylamino—I₁3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäurehydrobromid (syn-Isomeres) erhalten wurden.

809834/0603

IR v^KBr cm"¹: 1780 (β-Lactam) ί

max ;

NMR(DMSO-d₆, ppm): 2.4l(s, COCH₃), 3-56(s, NCH₃), 3.90, !

l». 17(ABq₃ J=I8Hz, C₃-H)₁ 5-35(d, J=5Hz,· Cg-H), 5.93(dd, J=5Hz & 8Hz, C₇-H), 6.87(s₃ Thiazolin 5-H),9.71(d,J=8Hz,CONH)

Beispiel 8

0,095 g 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino?-ί acetamido-3-(5-N-acety1-N-methy1amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäurehydrobroroid (syn-Isomeres) wurden durch Zusatz von Wasser und Natriumhydrogencarbo-: nat gelöst. Die Lösung wurde auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise behandelt. Hierbei wurden 0,056 g Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-y1)-2-hydroxyimin£7-^! acetamido-S-iS-N-acetyl-N-methylamino-ljS^-thiadiazol- · -2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhalten.

IR v^KBr cm"¹: 1767(8-lactam)

max

NMR(DMS0-d₆, ppm): 2.38(s, COCH₃), 3-50(s, NCH₃), 3-76, 4.14(ABq, J=l8Hz₃ C₂-H)₃ 5-20(d, J=5Kz, C₆-H), 5-75(dd₃ J=5Hz & 8Hz, C₇-H), 6.67(s, Thiazolin. 5-H), 7-07 (breites s, =NH), 9,42 (d, J=8 Hz, CONH)

Elementaranalyse: C_ H_ —

Berechnet für C₁₇H₁₅NgOgS₃Na^H₂O: 35,05 3,29 19,24 Gefunden: 35,22 3,51 19,01

Beispiel 9
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 0,23 g 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamino)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure mit 0,042 g Natriumnitrit behandelt, wobei 0,198 g pulverförmiges 7-(4-Brom-3-oxo-2-hydroxy iminobu ty ry lamino) r 3- (5-methy 1-1,3,4«- thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhalten wurden·

809834/0603

IR l->^KBr cm"¹: 1786 (ß-Lactam)
max

NMR(DMSO-d₆, ppm): 2.₅6(s, CPI₃), 3.0O₃ 4.04(ABq, J=l8Hz, C₂-H)₃ 4.6o(s₃ BrCH₂), 5-3^Cd, J-5Hz₅ C₆-H), 5.95(dd, j=5Hs & 8Hs, C₇-H), 9.46(d, J=3Hz, CONH)

Beispiel IG

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurden 0,151 g 7-(4-Brom-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrylamino)-3-(5-Methyll,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) mit 0,024 g Thioharnstoff behandelt, wobei 0,140 g 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2--hydroxyimino7-acetamido-3-(5-methyl-l, 3 ,4-thiadiazol-2-yl)--3-cephem-4-carbonsäurehydrobromid (syn-Isomeres) erhalten wurden.

IR V^J cm"¹: 1782 (B-Lactam)

ΓΠ3.Χ

NMR (DMSO-Cl₆, ppm): 2.6l(s, CH₃), 3 .83, 4.15(ABq, J=l8fiz₃ C₂-H), 5.33(d₃ J=-5Hs', Cg-H), 5-92(dd₃ J=5Hz & 8Hz₃ C₇-H),:

6.90(s, Thiazolin 5-H), 9.72(d, J=8Hz, CONH) ;

Beispiel 11 ■ ;

0,095 g 7-Z"2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino7-acetamido-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäurehydrobromid (syn-Isomeres) wurden in Wasser unter Zusatz von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die j Lösung wurde auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise [

behandelt.Hierbei wurden 0,048 g Natrium-7-/.2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiming7acetamiclo-3-(5-methylj 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhalten.

IR v^KBr cm"¹: 1765 (ß-Lactam)

NMR(DMS0-d₆, ppm): 2.70(s, CH₃), 3.81/4.16(ABq, J=ISHz,

C₂-H)₃ 5.20(d₃ J=5Hz, C₆-H)₃ 5-78(dd, J=5Hz & 8Hz₃ C₇-H)₃ 6.66(S₃ Thiazolin 5-H), 9.4l(d₃ J=8Ha, CONH)

809834/0603

-S¹Q-

Element ar ana Iy se: £ ü ü. !

Berechnet für C₁₅H₁₅N₇O₇S₃Na^H₂O: 34,28 3,07 18,66 j Gefunden: 34,01 3,31 18,31

Beispiel 12 Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 0,378 g _| Benzhydryl-7-(4-brom-3-oxobutyrylamino)-3-(5-dimethyl- > amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat mit ■ 0,048 g Natriumnitrit behandelt, wobei 0,350 g pulverförmiges Benzhydryl-7-(4-brom-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrylamino)-3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- 3-cephem-4-ca'rboxylat (syn-Isomeres) erhalten wurden.

IR ^vmax ⁰^^{1: 1788}

NMR(DMSO-d_6s ppm): 2.90(s, CH₃), 3-78, 4.05(ABq, J=l8Hz, C₂-H)₅ 4.6l(s₅ BrCH₂), 5-33(d, J=5Hz, C₆»H), 5-99(dd, J=5Hz & 8Hz, C₇-H)₅ 6.84(S₃ CHjrf₂)_a 7-0 to 7-4(m_s C₆H₅),

J=8Hz_s CONH).

Beispiel 13 j

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurden 0,300 g j Benzhydryl-7-(4-brom-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrylamino)— 3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) mit 0,034 g Thioharnstoff behandelt, wobei 0,298 g pulverförmiges Benzhydryl—7— /2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino/acetamido-3-(5-dimethy1amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4- carboxylathydrobromid (syn-Isomeres) erhalten wurden.

IR ν™* cm"¹: 1790 (ß~L.actam)

llcLA

NMR(DMSO-d₆3 ppm): 2.97(s₅ CH₃), 4.01(broad s, C₂-H), 5.38(d, J=5Hz, C₆-H), 6.00(dd, J=5Hz & 8Hz, C₇-H), 6.82 (S₅ CH^₂), 6.go(s, Thiazolin. 5-H)₃ 7-0 to 7.4(ra₃ CgH₅) 9.80(d, J=8Hz, CONH).

80983^/0603

Beispiel 14

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise wurden 0^250 g pulverförmiges Benzhydryl-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-y1) •^-hydroxyiminq/acetamido-S-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol—2—yl)—3—cephem—4-carboxylathydrobromid (syn-Isomeres) behandelt, wobei 0,163 g 7-/2-(2-Imino-4-thi azolin-4-y1) -^-hydroxyiminq/acetamido-S-(5-dimethylamino-l , 3,4-thiadiazol-2-yl) -S-cephem^-carbonsäur ehydrobromid (syn-Isomeres) erhalten wurden· IR vf^J cm"¹: 1781 (B-Lactam)

NMR(DMS0-d₆, ppm): 3.07(s, CH₃), 3-86, 4.10(ABq₃ J=l8Hz,. C₂-H), 5.36(d, J=5Hz, C₆-H), 5.92(dd₃ J=5Hz & 8Hz), 6.9Ks, Thiazolin 5-H)₃ 9.70(d, J=8Hz, CONH)

Beispiel 15

0,119 g 7-/L2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino/-acetamido-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäurehydrobromid (syn-Isomeres) wurden : durch Zusatz von Wasser und Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise behandelt. Hierbei wurden 0,078 g Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-y1)^-hydroxyimino/acetamido-3-(5-dimethylamino-l, 3,4-thiadiazol-2-y 1)-S-cephem^- carboxylat (syn-Isomeres) erhalten.

^{IR V}max ^cm~^{1: 1765} (3-Lactam)

NMR(DfiSO-d₆, ppm): 3-12(s, CH₃), 3-78, 4.05(ABq, J=l8Hz, C₂-H)₃ 5-l8(d, J=5Hz, C₆-H), 5.7O(dd, J=5Hz & 8Hz, C₇-H), 6.67(s., Thiazolin 5-H), 7.O6 (breites s, -NH),

9,43 (d, J=8 Hz, CONH) __

Elementaranalyse; £ ü H

Berechnet für C₁₆H₁₅NgO₅S₃Na.2,5H₂O: 34,10 3,58 19,88

Gefunden: 33,91 3,83 19,60

90 9 834/0 'eö 3 ~

Claims

Patentansprüche 2-Hydroxyiminoacetamidverbindungen der Formel

HN .S.

I Ij ^ Ν—Ν

HN C-CONH"

il

NOH

II

0' V

COOR

worin X für S, O oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe, B für ein Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder einen Kohlenwasserstoffrest, die gegebenenfalls substituiert sind, " steht und COOR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
2) 2-Hydroxyiminoacetamidverbindungen der Formel HN ^S

Γ Ίΐ

^-S ^ M N

HN -C-CONH^-

OH COOR

J-B

(syn-Isomeres)
worin X für S, 0 oder eine Gruppe der Formel -N- steht,

Z¹ -

worin Z Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein von einer niederen Carbonsäure mit 1 bis 5 C-Atomen abgeleiteter Acylrest ist, B für Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Hydroxylgruppe, Aminogruppe, einen substituierten oder unsubstituierten geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Benzylrest steht, wobei der Substituent ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein von einer niederen

ORIGINAL INSPECTED

Carbonsäure mit 1 bis 5 C-Atomen abgeleiteter Acylrest ist, und R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl oder oc-Äthoxycarbonyloxyäthyl ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
3) 2—Hydroxyiminoacetamidverbindungen der Formel

HII .-Sk

N IJ

HN "— C CONH

I!

N \

OH COOR

(syn-Isomeres) COCH3

worin X für 0 oder S, B für -NHCOCH₃, -N^ _CH , ~^N^CH oder -CH₃ und R für Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl oder a-Athoxycarbonyloxyäthyl steht, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
4) Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X für S, B für -NHCOCH₃ und R für Wasserstoff steht.
5) 7-/2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminq7acetamido 3-(5-acety1amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-opehem-4-carbonsäurehydrobromid (syn-Isomeres).
6) Natrium-7-/2(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminqjacetamido-3-(5-acety1amino-1,3,4-thiadiazol-2-y1)-3-cephem—4—carboxylat (syn-Isomeres).
7) Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

daß X für S, B für /COCH_{3 un(}j R für Wasserstoff '

N
steht.
8) 7-^2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminq7acetamido-3_(5_N-acetyl-N-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3- | cephem-4-carbonsäurehydrobromid (syn-Isomeres).

009834/0603
9) Natrium-7-£2 (2-imino-4-thiazol in-4-y 1)-2-hydroxyimino_7-acetamido-3-(5-N-acety1-N-methylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).
10) Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X für S, B für ^-CHo und R für Wasserstoff steht.
11) 7-/~2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyimino/acetamido-3-(5-dimethylamino~l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäurehydrobromid (syn-Isomeres).
12) Natrium-7-/~2-( 2-imino-4-thiazolin-4-yl )-2-hydroxyiming7-acetamido-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).
13) Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X für S, E für -CH₃ und R für Wasserstoff steht.
14) 7-/"2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxyiminQ/acetamido-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-y1)-3-cephem-4-carbonsäurehydrobromid (syn-Isomeres).
15) Natrium-7-/2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hyäroxyimino7 _;

acetamido-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-y1)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres). !
16) Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyiminoacetamid- ! verbindungen der Formel

HN C— CONH

NOH

COOR

worin X und B die oben genannten Bedeutungen haben und COOR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist, und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

809834/0603

WCh₀COCCONH NOH

COOR

worin W ein Halogenatom ist, X für S, O oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe, B für ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder einen Kohlenwasserstoffrest, die gegebenenfalls substutiert sein können, steht und COOR' eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist, oder ein Salz dieser Verbindung mit Thioharnstoff umsetzt.
17) Verfahren zur Herstellung von 2—Hydroxyiminoacetamid— verbindungen der Formel

, S ^ N N

HN C CONH

NOH

/7

■N.

COOR

worin X und E die oben genannten Bedeutungen haben und COOR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist, und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

H₂N

H N

COOR¹

worin COOR' eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe ist, X für S, 0 oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe steht und B ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder ein Kohlenwasserstoffrest, die gegebenenfalls substituiert sind, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbin-

8Ö9834/Ö603 "™~"

dung der Formel

R²N

HN C— COOH

NOR³

worin RN eine gegebenenfalls geschützte Iminogruppe und OR eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt und, wenn eine oder mehrere Schutzgruppen verwendet werden, die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen entfernt.
18) Antibakterielle Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 15.

809834/0603