DE69123550T2

DE69123550T2 - Cephemverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Präparate

Info

Publication number: DE69123550T2
Application number: DE69123550T
Authority: DE
Inventors: Hideyuki Fukuda; Keiji Hirai; Kikoh Obi; Tatsuhiro Saito; Seigo Suzue
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-10-16
Filing date: 1991-10-15
Publication date: 1997-07-10
Anticipated expiration: 2011-10-16
Also published as: KR920008050A; EP0481441B1; KR960004943B1; CA2053456A1; US5244892A; ES2095282T3; EP0481441A2; CA2053456C; DE69123550D1; EP0481441A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft als antibakterielle Mittel nützliche neue Cephemverbindungen, als Medikamente annehmbare Salze, Verfahren zur ihrer Herstellung und ferner sie als Wirkstoffe enthaltende antibakterielle Präparate.
Antibakterielle Mittel vom Cephalosporin-Typ zeigen eine breite antibakterielle Aktivität gegen Gram-positive Bakterien und Gram-negative Bakterien und es wurden bereits verschiedene Cephalosporinverbindungen synthetisiert. Unter diesen Verbindungen zeigen jedoch nur wenige therapeutische Mittel eine antibakterielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa und es gibt kein Mittel, welches eine wirksame antibakterielle Wirkung allgemein gegen Gram-positive Bakterien, einschließlich Staphylococcus aureus, und Gram- negative Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, aufweist.
Ferner wurden Verbindungen mit einem Thiochromonskelett in der Cephemeinheit in den ungeprüften Japanischen Offenlegungsschriften Nr. Sho 54-109995, Nr. Sho 57-165389 und Nr. Sho 57-165390 sowie im US-Patent Nr. 3904618 offenbart. In diesen ist die 2- oder 3-Position des Thiochromonskeletts an einen Teil der Cephemseitenkette in der 7-Position gebunden und in bezug auf Verbindungen mit einem Thiochromonskelett an der Cephemseitenkette in der 3-Position wird in der Beschreibung kein Syntheseverfahren offenbart oder vorgeschlagen.
Da antibakterielle Mittel vom Cephalosporin-Typ eine selektive Toxizität nur gegen Bakterien zeigen und tierische Zellen nicht angreifen, werden sie im allgemeinen zur Therapie von infektiösen Krankheiten, welche auf Bakterien zurückzuführen sind, als Antibiotika mit geringeren Nebenwirkungen eingesetzt, folglich sind sie Arzneimittel mit großer Nützlichkeit.
In letzter Zeit werden jedoch oft Gram-negative Bazillen, welche nicht zur Vergärung von Glucose befähigt sind, insbesondere Pseudomonas aeruginosa, als entzündungsauslösende Bakterien für schwer zu heilende infektiöse Erkrankungen aus Patienten isoliert, deren Immunstärke verringert war. Andererseits wurde das Gram-positive Bakterium Staphylococcus aureus (MRSA), welches gegen alle antibakteriellen Mittel resistent ist, in klinischer Hinsicht ein ernstes Thema öffentlicher Besorgnis.
Vor dem Hintergrund dieser Situation wurden antibakterielle Mittel gesucht, welche eine ausgewogene Wirksamkeit gegen sowohl Gram-positive Bakterien, einschließlich MRSA, als auch Gram-negative Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, aufweisen und dennoch eine wirksame antibakterielle Aktivität zeigen.
Um neue Cephalosporinderivate mit einer ausgezeichneten antibakteriellen Wirkung bereitzustellen, untersuchten die hier genannten Erfinder sorgfältig neue Cephalosporinderivate mit einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituierten Oxyiminoacetamidgruppe oder einer 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-substituierten Oxyiminoacetamidgruppe in der 7-Position des Cephemskeletts und einem unüblichen Thiochromonskelett in der 3-Position, welches über eine Sulfidbindung gebunden ist. Als Ergebnis wurde überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirksame antibakterielle Aktivität gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien zeigen sowie gleichzeitig ein ausgewogenes breites antibakterielles Spektrum aufweisen, einschließlich Staphylococcus aureus (MRSA) und Pseudomonas aeruginosa, welche gegen alle antibakteriellen Mittel resistent sind, und ferner auch die antibakterielle Aktivität steigern, was zur Vervollständigung der Erfindung führte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituierten Oxyiminoacetamidgruppe oder einer 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-substituierten Oxyiminoacetamidgruppe in der 7-Position des Cephemskeletts und einer (substituierten Thiochromon-2-yl-) Thiomethylgruppe in der 3-Position stellen neue Verbindungen dar, welche noch nie in der Literatur beschrieben wurden und welche ein ausgewogenes breites Spektrum sowie eine wirksame antibakterielle Aktivität sowohl gegen Gram-positive Bakterien, einschließlich MRSA, als auch Gram-negative Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, aufweisen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel [I]:
[worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe, die durch eine Carboxylgruppe, welche geschützt sein kann, substituiert sein kann, eine Tritylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine fluorsubstituierte Niederalkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, Metallatom, eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe oder einen Esterrest, welcher in vivo einen hydrolysierbaren Ester erzeugen kann, bedeutet, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, welche substituiert sein können, Mercaptogruppen, welche substituiert sein können, Niederalkylaminogruppen, Hydroxylgruppen, welche geschützt sein können, Niederalkoxygruppen, Niederalkanoylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen oder eine Niederalkylengruppe, welche substituiert sein kann und welche von R³ und R&sup4; zusammen gebildet werden kann, bedeuten, R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom oder COOR&sup8; (R&sup8; ist ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe) bedeutet, R&sup9; eine Aminogruppe, welche geschützt sein kann, bedeutet, Z für N oder CH steht und n für 0 oder 1 steht],
Herstellungsverfahren dafür und antibakterielle Präparate, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Nachfolgend werden die in dieser Beschreibung verwendeten Symbole und Terminologien erläutert.
Der Substituent R¹ in den Verbindungen der allgemeinen Formel [I] bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe, die durch eine Carboxylgruppe, welche geschützt sein kann, substituiert sein kann. eine Tritylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine fluorsubstituierte Niederalkylgruppe.
Die geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe bedeutet hier eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Genauer können eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, sek.-Butylgruppe, tert.-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe, etc. erwähnt werden und als besonders bevorzugte Beispiele werden zum Beispiel eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe und eine i-Propylgruppe angeführt.
Als fluorsubstituierte Niederalkylgruppen können eine Fluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe, 2-Fluorethylgruppe, 2,2-Difluorethylgruppe, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, 1-Fluorethylgruppe, 1,2-Difluorethylgruppe, etc. erwähnt werden und als besonders bevorzugte Beispiele werden eine Fluormethylgruppe und eine 2-Fluorethylgruppe angeführt.
Als bevorzugte Beispiele für den Substituenten R¹, welcher durch eine Carboxylgruppe substituiert sein kann, werden eine Carboxymethylgruppe, 1-Carboxy-1-methylethylgruppe, 1-Carboxy-1-methylpropylgruppe und eine 1-Carboxy-1-methylbutylgruppe erwähnt.
Der Substituent R² in den Verbindungen der allgemeinen Formel [I] bedeutet ein Wasserstoffatom, Metallatom oder einen Esterrest, welcher in vivo einen hydrolysierbaren Ester erzeugen kann.
Als Metallatome werden hier Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, und Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium, erwähnt und als bevorzugte Beispiele werden Natrium und Kalium angeführt.
Als Esterreste, welche in vivo einen hydrolysierbaren Ester erzeugen können, können eine Niederalkoxycarbonyloxyalkylgruppe, Alkanoyloxymethylgruppe, (2-Oxo-1,3-dioxolen- 4-yl)-methylgruppe, welche substituiert sein kann, etc. erwähnt werden und als besonders bevorzugte Beispiele können eine 1-(Ethoxycarbonyloxy)-ethylgruppe, Acetoxymethylgruppe, Pivaloyloxymethylgruppe und eine 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methylgruppe angeführt werden.
Die Substituenten R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; in den Verbindungen der allgemeinen Formel [I], welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppen, welche substituiert sein können, Mercaptogruppen, welche substituiert sein können, Niederalkylaminogruppen, Hydroxylgruppen, welche geschützt sein können, Niederalkoxygruppen, Niederalkanoylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen oder eine Niederalkylendioxygruppen, welche substituiert sein kann und welche von R³ und R&sup4; zusammen gebildet werden kann.
Als Halogenatome können hier ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und ein Iodatom erwähnt werden.
Die geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe, welche substituiert sein kann, bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann. Der Substituent bedeutet hier eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, welche geschützt sein kann, und eine Aminogruppe, welche durch eine Niederalkylgruppe, Niederacylgruppe, etc. substituiert sein kann. Als besonders bevorzugte Beispiele einer Niederalkylgruppe, welche substituiert sein kann, können eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, sek.-Butylgruppe, tert.-Butylgruppe, Methoxymethylgruppe, Ethoxymethylgruppe, 1- Methoxyethylgruppe, 2-Methoxyethylgruppe, Fluormethylgruppe, 2-Fluorethylgruppe, 1-Fluorethylgruppe, Chlormethylgruppe, 2-Chlorethylgruppe, 1-Chlorethylgruppe, Hydroxymethylgruppe, 2-Hydroxyethylgruppe, 1-Hydroxyethylgruppe, 1,2-Dihydroxyethylgruppe, Aminomethylgruppe, 2-Aminoethylgruppe, 1-Aminoethylgruppe, Methylaminomethylgruppe, Dimethylaminomethylgruppe, Pyrrolidinylmethylgruppe und eine Cyclopropylaminomethylgruppe erwähnt werden.
Als besonders bevorzugte Beispiele einer Mercaptogruppe, welche substituiert sein kann, werden eine Methylmercaptogruppe, Ethylmercaptogruppe, Phenylmercaptogruppe, (4- Methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-mercaptogruppe und eine (1-Methyltetrazol-5-yl)-mercaptogruppe erwähnt.
Die Niederalkylaminogruppe bedeutet eine Aminogruppe, welche durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist und worin der Substituent am Stickstoffatom einen Ring bilden kann. Als besonders bevorzugte Beispiele einer Niederalkylgruppe werden eine Methylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Cyclopropylaminogruppe, n-Propylaminogruppe, i-Propylaminogruppe, Pyrrolidinylgruppe, Piperidinylgruppe, Morpholinylgruppe, Piperazinylgruppe und eine N-Methylpiperazinylgruppe erwähnt.
Die Niederalkylgruppe weist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen auf. Genauer können eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, i-Propoxygruppe, Cyclopropoxygruppe, etc. erwähnt werden und als besonders bevorzugte Beispiel werden eine Methoxygruppe und eine Ethoxygruppe angeführt.
Die Niederalkanoylgruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und als besonders bevorzugte Beispiele werden eine Acetylgruppe und eine Pivaloylgruppe erwähnt.
Die Niederalkoxycarbonylgruppe weist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen auf und genauer werden eine Methoxycarbonylgruppe und eine tert.-Butoxycarbonylgruppe erwähnt.
Als besonders bevorzugte Beispiele einer Niederalkylendioxygruppe, welche von R³ und R&sup4; zusammen gebildet wird und welche substituiert sein kann, werden eine Methylendioxygruppe, Ethylendioxygruppe und eine Dimethylmethylendioxygruppe erwähnt.
Der Substituent R in den Verbindungen der allgemeinen Formel [I] bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom oder COOR&sup8; (R&sup8; ist Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe). Als Halogenatome werden hier ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und ein Iodatom erwähnt. Die Niederalkylgruppe in diesem Rest COOR&sup8; bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Genauer können eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, sek.-Butylgruppe, tert.- Butylgruppe, etc. erwähnt werden und als besonders bevorzugte Beispiele werden eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe angeführt.
Außerdem existiert für die Teilstruktur
in der Oxyiminogruppe der allgemeinen Formel [I] ein syn-Isomer Z-Anordnung
und ein anti-Isomer E-Anordnung
Im allgemeinen weist das syn-Isomer eine bessere antibakterielle Aktivität auf, da in dieser Beschreibung jede OR¹-Gruppe ein syn-Isomer ist. Die E/Z-Nomenklatur wird beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 90 (1968), 509.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel [I] können durch herkömmliche Verfahren in ihre pharmakologisch annehmbaren Salze oder physiologisch hydrolysierbaren nichttoxischen Ester umgewandelt werden.
Die nichttoxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel [I] betreffen medizinisch annehmbare herkömmliche Salze und es können Salze der Carboxylgruppe in der 4- Position des Cephemskeletts oder der Carboxylgruppe des Substituenten der Gruppe R¹ in der 7-Position des Cephemskeletts oder Salze der 2-Aminothiazolgruppe oder 5-Amino- 1,2,4-thiadiazolgruppe in der 7-Position des Cephemskeletts erwähnt werden. Es können Metallsalze, zum Beispiel mit Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, etc.; organische Aminsalze, zum Beispiel ein Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, etc.; anorganische Hydrogensalze, zum Beispiel mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, etc.; organische Hydrogensalze mit Essigsäure, Milchsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, etc.: Sulfonsäuresalze, zum Beispiel mit Methansulfonsäure, Isethionsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc.; Aminosäuresalze mit Glutaminsäure, Asparaginsäure, Lysin, Arginin, etc.; und ähnliche erwähnt werden.
Die nichttoxischen Ester der allgemeinen Formel [I] betreffen medizinisch annehmbare herkömmliche Ester der Carboxylgruppe in der 4-Position des Cephemskeletts und es können eine Alkanoyloxymethylgruppe, zum Beispiel eine Acetoxymethylgruppe, Pivaloyloxymethylgruppe, etc.; eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, zum Beispiel eine 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe, etc.; eine in der 5-Position substituierte 2-Oxo-1,3- dioxol-4-yl-methylgruppe, zum Beispiel eine 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylgruppe, etc.; und ähnliche genannt werden.
Nachfolgend werden die Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel [I] können mit jedem der folgenden Prozesse des Herstellungsverfahrens A und Herstellungsverfahrens B hergestellt werden.

Herstellungsverfahren A

Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] können durch die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel [II]:
[worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe, die durch eine Carboxylgruppe, welche geschützt sein kann, substituiert sein kann, eine Tritylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine fluorsubstituierte Niederalkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, Metallatom, eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe oder einen Esterrest, welcher in vivo einen hydrolysierbaren Ester erzeugen kann, bedeutet, R&sup9; eine Aminogruppe, welche geschützt sein kann. bedeutet, Z für N oder CH steht, n für 0 oder 1 steht und A eine Abgangsgruppe bedeutet],
mit Verbindungen der allgemeinen Formel [III]:
[worin R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe welche substituiert sein können, Mercaptogruppen, welche substituiert sein können, Niederalkylaminogruppen, Hydroxylgruppen, welche geschützt sein können, Niederalkoxygruppen, Niederalkanoylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen oder eine Niederalkylendioxygruppe, welche substituiert sein kann und die von R³ und R&sup4; zusammen gebildet werden kann, bedeuten, R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom oder COOR&sup8; (R&sup8; ist Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe) bedeutet und M ein Wasserstoffatom, Metallatom oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet),
und, falls erforderlich, durch Reduktion und/oder Entfernung der Schutzgruppe hergestellt werden.
Als Abgangsgruppe A in den Verbindungen der allgemeinen Formel [II] können hier genauer Halogenatome, wie Chlor, Brom und Iod, oder eine Acetoxygruppe, Carbamoyloxygruppe, Trifluormethansulfonylgruppe, p-Toluolsulfonyloxygruppe, etc. erwähnt werden und Chloratome, Bromatome oder Iodatome und eine Acetoxygruppe werden besonders bevorzugt.
Außerdem bedeutet M in den Verbindungen der allgemeinen Formel [III] ein Wasserstoffatom, Metallatom oder eine quaternäre Ammoniumgruppe. Als Metallatome können zum Beispiel Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, etc. erwähnt werden und als besonders bevorzugte Beispiele werden Natrium und Kalium angeführt. Als quaternäre Ammoniumgruppen können zum Beispiel Triethylhydrogenammonium-, Tri-n- butylhydrogenammonium-, Tripropylhydrogenammonium-, Tri-i-propylhydrogenammonium-, Di-i-propylethylhydrogenammonium-, Tetraethylammonium-, Tetra-n-butylammonium- oder Hydrogenpyridiniumgruppen etc. erwähnt werden und als besonders bevorzugte Beispiele werden Triethylhydrogenammonium-, Tri-n-butylhydrogenammonium- und Hydrogenpyridiniumgruppen angeführt.
Die Umsetzung zwischen Verbindungen der allgemeinen Formel [II] und Thiochromonderivaten der allgemeinen Formel [III] kann in organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Ether, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, etc., oder in Lösungsmittelmischungen hiervon durchgeführt werden. Für die Umsetzung werden 1 bis 2 Mol eines Thiochromonderivats der allgemeinen Formel [III] für 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [II] verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 40ºC und die Reaktionszeit beträgt 0,5 bis 10 Stunden.
Außerdem kann die Umsetzung zwischen Verbindungen der allgemeinen Formel [II], worin A eine Acetoxygruppe ist, und Thiochromonderivaten der allgemeinen Formel [III] in Lösungsmitteln, zum Beispiel Wasser, Phosphatpuffer, Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, etc., oder in Lösungsmittelmischungen hiervon durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei nahezu neutralen Bedingungen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Raumtemperatur bis 90ºC und die Reaktionszeit beträgt 1 bis 10 Stunden. Diese Reaktion wird außerdem begünstigt, wenn sie in Gegenwart von Iodiden, wie Natriumiodid und Kaliumiodid, Thiocyanaten, wie Natriumthiocyanat und Kaliumthiocyanat, und ähnlichem durchgeführt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel [I], worin n für 0 steht, können durch die Reduktion der Sulfoxidgruppe gemäß den in J. Org. Chem. 36 (1974), 2430, etc. beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Und zwar werden Verbindungen der allgemeinen Formel [I], worin n für 1 steht, nach der tropfenweisen Zugabe von Acetylchlorid bei -40 bis 0ºC in Aceton als Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumiodid oder Kaliumiodid umgesetzt, oder Verbindungen der allgemeinen Formel [I], worin n für 1 steht, werden nach der tropfenweisen Zugabe von Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid bei -40 bis 0ºC während 0,5 bis 5 Stunden in dem Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, Methylenchlorid, Ethylacetat oder ähnlichem umgesetzt, um sie zu reduzieren. Für die Umsetzung werden 3,5 bis 10 Mol Iodid und 1.5 bis 5 Mol Acetylchlorid oder 1,1 bis 6 Mol Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid für 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [I], worin n für 1 steht, verwendet.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen [I] kann die Schutzgruppe, falls erforderlich, entfernt werden.
Durch geeignetes Auswählen ist es möglich, die üblicherweise auf dem Gebiet der β-Lactam-Synthese verwendeten Schutzgruppen als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe, Aminogruppe und Hydroxylgruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel [I] zu verwenden.
Zur Einführung und Entfernung der Schutzgruppe können zum Beispiel die in "Protective Groups in Organic Synthesis", verfaßt von Green T.W. und veröffentlicht von Wiley Inc. im Jahr 1981, etc. beschriebenen Verfahren angewendet werden die abhängig vom Typ der Schutzgruppe geeignet gewählt werden können.
Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe können zum Beispiel eine tert.-Butylgruppe, 2,2,2-Trichlorethylgruppe, Acetoxymethylgruppe, Propionyloxymethylgruppe, Pivaloyloxymethylgruppe, 1-Acetoxyethylgruppe, Benzylgruppe, 4-Methoxybenzylgruppe, 3,4- Dimethoxybenzylgruppe, 4-Nitrobenzylgruppe, Benzhydrylgruppe Bis(4-methoxyphenyl)methylgruppe, Trialkylsilylgruppe, etc. erwähnt werden und eine 4-Methoxybenzylgruppe, Benzhydrylgruppe, tert.-Butylgruppe, Trimethylsilylgruppe. tert.-Butyldimethylsilylgruppe, etc. wird besonders bevorzugt.
Als Schutzgruppen für die Aminogruppe können zum Beispiel eine Tritylgruppe, Formylgruppe, Chloracetylgruppe, Trifluoracetylgruppe, tert.-Butoxycarbonylgruppe, Trimethylsilylgruppe, tert.-Butyldimethylsilylgruppe, etc. erwähnt werden.
Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe können zum Beispiel eine 2-Methoxyethoxymethylgruppe, Methoxymethylgruppe, Methylthiomethylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, Phenacylgruppe, i-Propylgruppe, tert.-Butylgruppe, Benzylgruppe, 4-Nitrobenzylgruppe, Acetylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe, tert.-Butoxycarbonylgruppe, Trimethylsilylgruppe, tert.-Butyldimethylsilylgruppe sowie zum Beispiel Orthoester, wie Methoxymethyliden und Methoxyethyliden, cyclische Acetale, wie ein Benzylidenacetal, Methylenacetal und ein Ethylenacetal, cyclische Ketale, wie Acetonid, Alkylendioxygruppen, wie eine Methylendioxygruppe, und cyclische Carbonate, welche durch Verknüpfung der Schutzgruppen miteinander gebildet werden, und ähnliches erwähnt werden.
Genauer können die Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe die Entfernung der Schutzgruppe, wie eine Tritylgruppe, Formylgruppe, tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydrylgruppe, 2-Methoxyethoxymethylgruppe und eine 4-Methoxybenzylgruppe, mit anorganischen oder organischen Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Ameisensäure Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc., umfassen. Trifluoressigsäure wird besonders bevorzugt.
Bei der Verwendung von Trifluoressigsäure als Säure wird die Reaktion außerdem begünstigt und Nebenreaktionen werden durch die Zugabe von Anisol, Thioanisol oder Phenol ebenfalls unterdrückt.
Außerdem kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, etc., welches nicht an der Reaktion teilnimmt, oder Lösungsmittelmischungen hiervon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit werden abhängig von den chemischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen [I] und dem Typ der Schutzgruppen gewählt und die Reaktion wird vorzugsweise unter Bedingungen durchgeführt die in etwa das Kühlen mit Eis oder das Erwärmen umfassen.
Die Ausgangsverbindungen [II] des Herstellungsverfahrens A können wie folgt hergestellt werden:
Verbindungen der allgemeinen Formel [II], worin n für 0 steht können durch die Umsetzung von 7-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurederivaten (die zum Beispiel gemäß dem Verfahren in J. Antibiotics 38 (1985), 1738, synthetisiert werden können), 7-Aminocephalosporansäure oder deren Ester mit Verbindungen der allgemeinen Formel [V]
[worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die durch eine Carboxylgruppe, welche geschützt sein kann, substituiert sein kann, eine Tritylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine fluorsubstituierte Niederalkylgruppe bedeutet, Z für N oder CH steht und R&sup9; eine Aminogruppe, welche geschützt sein kann, bedeutet]
oder ihren reaktionsfähigen Derivaten (zum Beispiel Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, aktivierte Ester, etc.) hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel [II], worin n für 1 steht, können durch die Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel [II], worin n 0 ist, mit einer äquimolaren Menge von m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid oder Metaperiodsäure unter Eiskühlung bei Raumtemperatur in organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Ether, Essigsäure, etc., welche nicht an der Reaktion teilnehmen, oder Lösungsmittelmischungen hiervon gemäß dem in J. Org. Chem. 35 (1970), 2430, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel [II], worin die Gruppe A ein Iodatom ist werden durch die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel [II], worin die Gruppe A ein Chloratom ist, mit Iodiden, wie Natriumiodid und Kaliumiodid, bei einer Temperatur im Bereich von Eiskühlung bis Raumtemperatur in organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Aceton, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, etc., oder in Zweischichtsystemen, zum Beispiel gemäß dem in Synth. Commun. 16 (1981), 1029, beschriebenen Verfahren, hergestellt, oder sie können durch die Umsetzung der Verbindungen [II], worin die Gruppe A eine Acetoxygruppe ist, mit Iodtrimethylsilan in zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Ether, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Lösungsmittelmischungen hiervon gemäß dem in Tetrahedron Lett. 22 (1981), 3915, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Sie können für den nächsten Reaktionsschritt ohne Isolierung oder Reinigung verwendet werden.
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituierte Oxyiminoessigsäurederivate oder 2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-substituierte Oxyiminoessigsäurederivate können durch die Verwendung von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxylsäurederivaten, 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)glyoxylsäurederivaten, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäurederivaten oder 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoessigsäurederivaten gemäß den in Chem. Pharm. Bull. 25 (1977), 3115, etc. beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Thiochromonderivate der allgemeinen Formel [III] können gemäß den in Tetrahedron 34 (1978), 725, etc. beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Herstellungsverfahren B

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel [I] können durch die Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel [IV]
[worin R² ein Wasserstoffatom, Metallatom, eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe oder einen Esterrest, welcher in vivo einen hydrolysierbaren Ester erzeugen kann, bedeutet, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppen, welche substituiert sein können, Mercaptogruppen, welche substituiert sein können, Niederalkylaminogruppen, Hydroxylgruppen, welche geschützt sein können, Niederalkoxygruppen, Niederalkanoylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen oder eine Niederalkylendioxygruppe, welche substituiert sein kann und welche von R³ und R&sup4; zusammen gebildet werden kann, bedeuten, R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom oder COOR&sup8; (R&sup8; ist Wasserstoff oder ein Niederalkylgruppe) bedeutet und n für 0 oder 1 steht]
oder ihrer Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel [V] oder ihren reaktionsfähigen Derivaten und, falls erforderlich, durch die Reduktion der Verbindungen und/oder die Entfernung der Schutzgruppe hergestellt werden.
Genauer ausgeführt ist es möglich. die Verbindungen durch die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel [IV] mit Verbindungen der allgemeinen Formel [V] oder ihren reaktionsfähigen Derivaten (zum Beispiel Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, aktivierte Ester, etc.) in Lösungsmitteln, zum Beispiel Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Ethylacetat, N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, etc., welche die Reaktion nicht beeinflussen, oder Lösungsmittelmischungen hiervon herzustellen.
Für die Umsetzung werden 1 bis 1,5 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel [V] oder ihrer reaktionsfähigen Derivate für 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV] verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt -40 bis 40ºC und die Reaktionszeit beträgt 0,5 bis 10 Stunden.
Bei der Verwendung eines Säurehalogenids als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel [V] ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart von Neutralisierungsmitteln, zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, etc., durchzuführen.
Für die Reaktion zur Herstellung des Säurehalogenids werden 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid und Phosgen, für 1 Mol einer Verbindung der Formel [V] verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt -40 bis 100ºC, vorzugsweise -20 bis 20ºC, und die Umsetzung ist nach einer Reaktionszeit von 10 bis 120 Minuten beendet.
Für die Reaktion zur Herstellung eines gemischten Säureanhydrids werden 1 bis 1,2 Mol Neutralisierungsmittel, zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, etc., und 1 bis 1,2 Mol Chlorformiate, zum Beispiel Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, i-Butylchlorformiat, etc., für 1 Mol einer Verbindung der Formel [V] verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt -40 bis 20ºC, vorzugsweise -20 bis 5ºC, und die Reaktionszeit beträgt 10 bis 60 Minuten.
Bei der Reaktion zur Herstellung eines aktiven Esters werden 1 bis 1,2 Mol N-Hydroxyverbindungen (zum Beispiel N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol, etc.) oder Phenolverbindungen (zum Beispiel 4-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol, etc.) und 1 bis 1,4 Mol N,N-Dicyclohexylcarbodiimid für 1 Mol einer Verbindung der Formel [V] verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt -10 bis 50ºC und die Reaktionszeit beträgt 0,5 bis 2 Stunden.
Außerdem, falls Verbindungen der allgemeinen Formel [V] in Form von freien Säuren beim Acetylierungsschritt verwendet werden, können die Verbindungen der allgemeinen Formel [I] auch in Gegenwart von Kondensierungsmiueln, wie Carbodiimiden, z.B. N,N- Dicyclohexylcarbodiimid, oder Phosphoroxychlorid oder das N,N-Dimethylformamid. Phosphoroxychlorid-Additionsprodukt, hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel [IV] im Herstellungsverfahren B können durch die in "Cephalosporins and Penicillins", verfaßt von Flynn, Academic Press (1972), 151- 171, etc. beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können sie auf eine Weise hergestellt werden, bei der 7-Acylamino-3-halogenmethyl-3-cephem-4-carbonsäurederivate (die gemäß den Verfahren in den ungeprüften Japanischen Offenlegungsschriften Nr. Sho 58-72590 und Nr. Sho 58-154588 synthetisiert werden können) oder 7-Acylaminocephalosporansäurederivate oder 7-Benzylidenaminocephalosporansäurederivate mit Thiochromonderivaten der allgemeinen Formel [III] umgesetzt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel [IV]
[worin R² ein Wasserstoffatom, Metallatom, eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe oder einen Esterrest, welcher in vivo einen hydrolysierbaren Ester erzeugen kann, bedeutet, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppen, welche substituiert sein können, Mercaptogruppen. welche substituiert sein können, Niederalkylaminogruppen, Hydroxylgruppen, welche geschützt sein können, Niederalkoxygruppen, Niederalkanoylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen oder eine Niederalkylendioxygruppe, welche substituiert sein kann und die von R³ und R&sup4; zusammen gebildet werden kann, bedeuten, R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom oder COOR&sup8; (R&sup8; ist Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe) bedeutet, R¹&sup0; eine Acylaminogruppe oder Benzylidengruppe bedeutet und n für 0 oder 1 steht]
herzustellen und sie anschließend zu deacylieren und zu debenzylidieren.
Die Deacylierungsreaktion ist auf dem Fachgebiet bereits bekannt und, falls die Gruppe R¹&sup0; in den durch die allgemeine Formel wiedergegebenen Verbindungen zum Beispiel eine Phenylacetylaminogruppe, Phenoxyacetylaminogruppe oder eine Aminoadipylaminogruppe ist, kann sie gemäß dem in der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. Sho 49-20319 beschriebenen Verfahren entfernt werden. Nachdem die Verbindungen mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid während 0,5 bis 2 Stunden bei -80 bis 50ºC, vorzugsweise -65 bis 0ºC, in Benzol, Toluol, Ethylacetat, Methylenchlorid, Ethylenchlorid oder Lösungsmittelmischungen hiervon in Gegenwart von Neutralisierungsmitteln, zum Beispiel N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, etc., umgesetzt wurden, werden sie mit niedrigen Alkoholen, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol etc., behandelt und dann hydrolysiert, so daß die Acylgruppe in der Acylaminogruppe von R¹&sup0; entfernt werden kann.
Außerdem kann die Entfernung der Phenylacetylgruppe, Phenoxyacetylgruppe oder der Aminoadipylgruppe in der Acylaminogruppe auch gemäß dem in der ungeprüften Japanischen Offenlegungsschrift Nr. Sho 63-264487 beschriebenen Verfahren entfernt werden, bei dem die Verbindungen mit Penicillin G-Acylase oder fixierter Penicillin G-Acylase bei pH 7 bis 8, vorzugsweise 7,5 bis 7,8, bei Raumtemperatur in Wasser oder Lösungsmittelmischungen organischer Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, etc., behandelt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion durchgeführt, indem Basen, zum Beispiel Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, etc., zugegeben werden und der pH konstant gehalten wird.
Die Entfernung der Benzylidengruppe in der Acylaminogruppe kann durch die Behandlung mit Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure etc. oder Mischungen hiervon, bei -20 bis 60ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von Eiskühlung bis Raumtemperatur, gemäß dem in "Protective Groups in Organic Synthesis", verfaßt von T.W. Green und veröffentlicht von Wiley Inc. im Jahr 1981 (Antibacterial Activity) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] oder ihre Salze sind neue Verbindungen und zeigen eine starke antibakterielle Aktivität, die das Wachstum eines großen Bereichs pathogener Mikroorganismen, umfassend Gram-positive und Gram-negative Bakterien, hemmt. Um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen [I] zu veranschaulichen, wurde die antibakterielle in vitro-Aktivität gemäß dem Standardverfahren der Japan Chemotherapy Society unter Verwendung von Cefotaxim (CTX) und Ceftazidim (CAZ) als Referenzverbindungen bestimmt, wie in Tabelle 1 gezeigt.
Daraus folgt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel [I] und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze oder physiologisch hydrolysierbaren nichttoxischen Ester als antibakterielle Mittel nützlich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimitteln verwendet werden, welche für die parenterale Verabreichung, orale Verabreichung oder äußerliche Anwendung durch Mischen mit auf dem Fachgebiet bekannten festen oder flüssigen Trägern oder Excipienten geeignet sind. Als Arzneimittel können flüssige Arzneimittel, wie Injektionen, Sirupe und Emulsionen, feste Arzneimittel, wie Tabletten, Kapseln und Granula, Arzneimittel zur äußerlichen Anwendung, wie Salben und Zäpfchen, und ähnliches erwähnt werden. Außerdem können, falls erforderlich, in diesen Arzneimitteln Zusätze, wie Hilfsmittel, Stabilisatoren, Gleitmittel, Emulgiermittel, Absorptionsbeschleuniger und Tenside enthalten sein. Als Zusätze können destilliertes Wasser zur Injektion, Ringer- Lösung, Glucose, Saccharosesirup, Gelatine, genießbares Öl, Kakaofett, Ethylenglykol, Saccharose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Talkum, etc. erwähnt werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie von und zur Vorbeugung vor bakteriellen Infektionen bei Menschen oder Tieren verwendet werden. Die Dosierung variiert abhängig vom Alter, Geschlecht, etc. des Patienten, jedoch werden vorzugsweise Mengen von 1 bis 1000 mg/kg einmal oder fünfmal pro Tag verabreicht.
Nachfolgend wird die Erfindung auf Grundlage von Beispielen ausführlicher beschrieben, jedoch begrenzen diese den Schutzumfang der Erfindung nicht.

Beispiel 1

p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acetamid]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid

Zu einer Lösung von 0,4 g (0,504 mMol) p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2-methchlormethan wurde eine Lösung von 137 mg (0,554 mMol) 70%iger m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Dichlormethan bei 0ºC unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde während 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösung wurde in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel herausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;-AcOEt = 5:1) gereinigt, wobei 0,252 g (0,311 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 62%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,38 (1H, d, J = 18,6 Hz),
3,78 (1H, d, J = 18,6 Hz),
3,81 (3H, s);
4,07 (3H, s),
4,24 (1H, d, J = 12,7 Hz),
4,54 (1H, d, J = 4,9 Hz),
4,97 (1H, d, J = 12,7 Hz),
5,25 (2H, s),
6,15 (1H, dd, J = 4,9, 10,3 Hz),
6,69 (1H, s),
6,9-7,4 (19H, m).

Beispiel 2

p-Methoxybenzyl-3-(3-ethoxycarbonyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)- thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4- carboxylat-1-oxid

Zu einer Lösung von 78,3 mg (0,297 mMol) Ethyl-3-(2,3,4,5-tetrafluorphenyl)-3-oxopropionat, 0,2 ml getrocknetem Dimethylsulfoxid und 22,7 mg (0,298 mMol) Kohlenstoffdisulfid wurden 60,2 mg (0,595 mMol) Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde während 1 Stunde gerührt (Flüssigkeit A).
Getrennt davon wurden zu einer Lösung von 241 mg (0,297 mMol) p-Methoxybenzyl-3- chlormethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem- 4-carboxylat-1-oxid in 5 ml getrocknetem Dimethylsulfoxid 281 mg (1,87 mMol) Natriumiodid zugegeben und die Mischung wurde während 1 Stunde gerührt (Flüssigkeit B).
Flüssigkeit B wurde zu Flüssigkeit A zugetropft und die Mischung wurde während 3 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Anschließend wurde das Lösungsmittel herausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;- AcOEt = 2:1 T 1:1) gereinigt, wobei 192 mg (0,176 mMol der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 59%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz),
3,59 (2H, brs),
3,79 (3H,s),
4,07 (3H, s),
4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz),
4,76 (1H, d, J = 4,8 Hz),
4,9-5,3 (4H, m),
6,16 (1H, dd, J = 4,8, 10,0 Hz),
6,77 (1H, s),
6,8-7,4 (19H, m),
7,9-8,2 (1H, m).

Beispiel 3

p-Methoxybenzyl-3-(3-ethoxycarbonyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)- thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxy-oxo-imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3- cephem-4-carboxylat

Zu einer Lösung von 572 mg (0,523 mMol) der Verbindung von Beispiel 2 in 7 ml Dimethylformamid wurden 0,05 ml (0,523 mMol) Phosphortribromid unter Kühlen mit Eis zugetropft und die Mischung wurde während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel herausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3; - AcOEt = 10:3) gereinigt, wobei 402 mg (0,373 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 71%).

Beispiel 4

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-ethoxycarbonyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

Zu einer Lösung von 402 mg (0,373 mMol) der Verbindung von Beispiel 3 in 0,527 ml Anisol wurden 2,64 ml Trifluoressigsäure unter Kühlen mit Eis zugetropft und die Mischung wurde während 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 79 ml eisgekühlten Isopropylether gegossen. Die sich absetzenden Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und getrocknet. Die Kristalle wurden in 3 ml Wasser suspendiert und eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurde unter Kühlen mit Eis zugegeben, der pH wurde auf 7,6 eingestellt, unlösliche Stoffe wurden entfernt und das Zielprodukt wurde mit CH&sub3;CN-H&sub2;O (3:7) unter Verwendung einer mit Lichroprep RP-8 Lobar gepackten Säule für die Chromatographie eluiert. Nach dem Gefriertrocknen wurden 153 mg (0,217 mMol) der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 58%).
¹H-NMR (90 MHz, CD&sub3;OD, δ):
1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz),
3,32 (1H, d, J = 7,0 Hz),
3,82 (1H, d, J = 7,0 Hz),
3,96 (3H, s),
4,39 (2H, q, J = 7,0 Hz),
4,0-4,8 (2H, m),
5,09 (1H, d, J = 4,4 Hz),
5,74 (1H, d, J = 4,4 Hz),
6,81 (1H, s),
8,0-8,2 (1H, m);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1600.

Beispiel 5

p-Methoxybenzyl-3-(6,7,8-trifluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2- methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid

Zu einer Lösung von 300 mg (1.56 mMol) 2',3',4',5'-Tetrafluoracetophenon, 3,17 ml getrocknetem Dimethylsulfoxid und 119 mg (1,56 mMol) Kohlenstoffdisulfid wurden nach und nach 125 mg (3,13 mMol) 60%iges Natriumhydrid zugegeben und die Mischung wurde während 5 Stunden gerührt (Flüssigkeit A).
Getrennt davon wurden zu einer Lösung von 1,27 g (1,56 mMol) der Verbindung von Beispiel 1 in 26 ml getrocknetem Dimethylsulfoxid 281 mg (1,87 mMol) Natriumiodid zugegeben und die Mischung wurde während 1,3 Stunden gerührt (Flüssigkeit B).
Flüssigkeit B wurde zu Flüssigkeit A zugetropft und die Mischung wurde während 1 Stunde gerührt, in 1,5 Liter Eiswasser gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel herausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3; - AcOEt = 2:1 T 1:1) gereinigt, wobei 363 mg (0,355 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 23%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,7-3,8 (2H, m),
3,79 (3H, s),
3,9-4,1 (1H,m),
4,07 (3H, s),
4,54 (1H, d, J = 4,9 Hz),
4,80 (1H, d, J = 14,0 Hz),
5,1-5,3 (2H, m),
6,14 (1H, dd, J = 4,9, 10,0 Hz),
6,67 (1H, s),
6,8-7,4 (20H, m),
8,0-8,2 (1H, m).

Beispiel 6

p-Methoxybenzyl-3-(6,7,8-trifluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2- methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 242 mg (0,241 mMol) der Titelverbindung aus 363 mg (0,355 mMol) der Verbindung von Beispiel 5 erhalten (Ausbeute 68%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,40 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,6-3,8 (1H, m),
3,78 (3H, s),
4,0-4,2 (1H, m),
4,07 (3H, s),
4,10 (1H, d, J = 14,0 Hz),
4,36 (1H, d, J = 14,0 Hz),
5,01 (1H, d,J = 4,8 Hz),
5,14 (2H, s),
5,91 (1H, dd, J = 4,8, 10,0 Hz),
6,71 (1H, s),
6,8-7,4 (19H, m),
7,0-7,3 (1H, m).

Beispiel 7

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methozyiminoacetamido]-3-(6,7,8-trifluor- 4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 443 mg (0,0699 mMol) der Titelverbindung aus 242 mg (0,241 mMol) der Verbindung von Beispiel 6 erhalten (Ausbeute 29%).
¹H-NMR (90 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,3-3,4 (1H, m),
3,78 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,96 (3H, s),
4,16 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,60 (1H, d, J = 13,0 Hz),
5,08 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,74 (1H, d, J = 4,8 Hz),
6,82 (1H, s),
7,97 (1H, s),
8,0-8,2 (1H, m);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1600.

Beispiel 8

p-Methoxybenzyl-3-(4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 wurden 401 mg (0,414 mMol) der Titelverbindung aus 1,27 g (1,56 mMol) der Verbindung von Beispiel 1 und 216 mg (1,56 mMol) 2'- Fluoracetophenon erhalten (Ausbeute 27%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,6-3,8 (2H, m),
3,77 (3H, s),
3,7-3,9 (1H, m),
4,06 (3H, s),
4,51 (1H, d, J = 5,0 Hz),
4,90 (1H, d, J = 15,0 Hz),
5,1-5,3 (2H, m),
6,12 (1H, dd, J = 5,0, 11,0 Hz),
6,67 (1H, s),
6,8-7,6 (23H, m),
8,4-8,6 (1H,m).

Beispiel 9

p-Methoxybenzyl-3-(4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 305 mg (0,32 mMol) der Titelverbindung aus 401 mg (0,414 mMol) der Verbindung von Beispiel 8 erhalten (Ausbeute 77%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,40 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,6-3,8 (1H, m),
3,77 (3H, s),
3,9-4,1 (1H, m),
4,06 (3H, s),
4,37 (1H, d, J = 13,0 Hz),
5,00 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,15 (2H, s),
5,90 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz),
6,71 (1H, s),
6,8-7,6 (23H, m),
8,4-8,6 (1H, m).

Beispiel 10

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(4-oxo-4H-1- benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 129 mg (0,223 mMol) der Titelverbindung aus 305 mg (0,321 mMol) der Verbindung von Beispiel 9 erhalten (Ausbeute 69%).
¹H-NMR (90 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,42 (1H, d, J = 17,0 Hz),
3,78 (1H, d, J = 17,0 Hz),
3,96 (3H, s),
4,10 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,74 (1H, d, J = 13,0 Hz),
5,04 (1H, d,J = 4,8 Hz),
5,74 (1H, d, J = 4,8 Hz),
6,82 (1H, s),
7,04 (1H, s),
7,5-7,9 (3H, m),
8,4-8,5 (1H, m);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760 und 1580.

Beispiel 11

p-Methoxybenzyl-3-[3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)-4H-1- benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 wurden 915 mg (0,799 mMol) der Titelverbindung aus 491 mg (1,56 mMol) Ethyl-3-(2,3,5-trifluor-4-pyrrolidinylphenyl)-3-oxopropionat erhalten (Ausbeute 51%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,8-2,0 (4H, m),
2,2-2,8 (6H, m),
3,79 (3H, s),
4,06 (3H, s),
4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz),
4,8-5,4 (5H, m),
6,10 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,67 (1H, s),
6,7-7,4 (19H, m),
7,79 (1H, dd, J = 1,0, 13,0 Hz).

Beispiel 12

p-Methoxybenzyl-3-[3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)-4H-1- benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 567 mg (0,502 mMol) der Titelverbindung aus 903 mg (0,788 mMol) der Verbindung von Beispiel 11 erhalten (Ausbeute 64%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,8-2,0 (4H, m),
3,30 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,6-3,8 (4H, m),
3,78 (3H, s),
3,9-4,1 (1H, m),
4,06 (3H, s),
4,1-4,8 (2H, m),
4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz),
4,9-5,3 (1H, m),
5,11 (2H, d, J = 2,0 Hz),
5,89 (1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz),
6,69 (1H, s),
6,8-7,4 (19H, m),
7,8 (1H, dd, J = 1,8, 15,0 Hz).

Beispiel 13

Natrium-7β-[(Z)-2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 60,9 mg (0,0772 mMol) der Titelverbindung aus 530,2 mg (0,470 mMol) der Verbindung von Beispiel 12 erhalten (Ausbeute 16%).

Beispiel 14

p-Methoxybenzyl-3-[3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-4H- 1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 wurden 818 mg (0,697 mMol) der Titelverbindung aus 429 mg (1,25 mMol) Ethyl-3-[2,3,5-trifluor-4-(4-methylpiperazin)-1-yl]-3-oxopropionat erhalten (Ausbeute 56%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,34 (3H, s),
2,4-2,6 (8H, m),
3,6-4,0 (2H, m),
3,79 (3H, s),
4,0-4,6 (4H, m),
4,07 (3H, s),
4,8-5,3 (3H, m),
6,12 (2H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,67 (1H, s),
6,8-7,4 (19H, m),
7,92 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz).

Beispiel 15

p-Methoxybenzyl-3-[3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-4H- 1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 319 mg (0,275 mMol) der Titelverbindung aus 806 mg (0,686 mMol) der Verbindung von Beispiel 14 erhalten (Ausbeute 40%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,34 (3H, s),
2,4-2,6 (4H, m),
3,3-3,5 (4H m),
3,6-4,0 (2H, m),
3,78 (3H, s),
4,0-4,6 (4H, m),
4,06 (3H, s),
5,0-5,2 (3H, m),
5,90 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,71 (1H, s),
6,8-7,4 (19H, m),
7,92 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz).

Beispiel 16

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-ethoxycarbonyl-6,8-difluor-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 8,5 mg (0,0104 mMol) der Titelverbindung aus 319 mg (0,275 mMol) der Verbindung von Beispiel 15 erhalten (Ausbeute 4%).

Beispiel 17

3-Ethoxycarbonyl-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

Zu einer Suspension von 3,04 g (76,1 mMol) 60%igem Natriumhydrid in 50 ml getrocknetem Dimethylsulfoxid wurde eine Lösung von 8,00 g (38,1 mMol) Ethyl-2-fluorbenzoylacetat, 2,89 g (38,0 mMol) Kohlenstoffdisulfid und 20 ml getrocknetem Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde während 2 Stunden bei 100ºC gerührt. Dann wurde diese auf Raumtemperatur durch Stehenlassen gekühlt und nach Zugabe von 6,48 g (45,7 mMol) Methyliodid wurde die Mischung während 2 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel herausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3; T CHCl&sub3;- AcOEt 40:1) gereinigt, wobei 3,06 g (10,9 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 29%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,66 (3H, s),
4,44 (2H, q, J = 7,0 Hz),
7,4-7,6 (3H, m),
8,4-8,6 (1H, m).

Beispiel 18

3-Ethoxycarbonyl-2-methylsulfinyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

Zu einer Lösung von 3,06 g (10,0 mMol) der Verbindung von Beispiel 17 in 63 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 2,35 g 70%iger m-Chlorperbenzoesäure in 52 ml Dichlormethan zugegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt.
Die Reaktionsflüssigkeit wurde in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel herausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;- AcOEt 10:1) gereinigt, wobei 2,75 g (9,27 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 85%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz),
3,11 (3H,s),
4,44 (2H, q, J = 7,0 Hz),
7,6-7,8 (3H, m),
8,4-8,6 (1H, m);
MS (M/Z): 296 (M&spplus;).

Beispiel 19

3-Ethoxycarbonyl-2-mercapto-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

Zu einer Lösung von 100 mg (0,337 mMol) der Verbindung von Beispiel 18 in 1,8 ml Tetrahydrofüran wurde 1 N Natriumhydrogensulfid (0,697 mMol) zugegeben und die Mischung wurde während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde herausdestilliert und 87 mg Natriumbicarbonat und 6,5 ml Wasser wurden zu dem Rückstand zugegeben, welcher mit Dichlormethan gewaschen wurde. Nach Zugabe von 2,2 ml 1 N Salzsäure wurde dieser mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 23%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz),
4,49 (2H, q, J = 7,0 Hz),
7,2-7,7 (3H, m),
8,2-8,4 (1H, m).

Beispiel 20

Diphenylmethyl-3-(3-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7- [(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat- 1-oxid

Zu einer Lösung von 800 mg (0,934 mMol) Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2- methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 2 ml Dimethylformamid wurden 168 mg (1,12 mMol) Natriumiodid zugegeben und die Mischung wurde während 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von 274 mg (1,03 mMol) der Verbindung von Beispiel 19 in 2,4 ml Dimethylformamid wurde unter Kühlen mit Eis zugegeben und die Mischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel herausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;-AcOEt = 10:3) gereinigt, wobei 683 mg (0,628 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 67%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz),
3,5-3,7 (2H, m),
4,07 (3H, s),
4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz),
4,86 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,0-5,3 (2H, m),
6,16 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,64 (1H, m),
7,0-7,7 (29H, m),
8,3-8,5 (1H, m).

Beispiel 21

Diphenylmethyl-3-(3-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7- [(Z)-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 320 mg (0,299 mMol) der Titelverbindung aus 678 mg (0,624 mMol) der Verbindung von Beispiel 20 erhalten (Ausbeute 48%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz),
3,4-4,0 (2H, m),
4,07 (3H, s),
4,2-4,6 (2H, m),
4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz),
5,15 (1H, d, J = 5,0 Hz),
6,00 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,89 (1H, s),
6,9-7,6 (29H, m),
8,4-8,6 (1H, m).

Beispiel 22

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 58,6 mg (0,0899 mMol) der Titelverbindung aus 314 mg (0,293 mMmol) der Verbindung von Beispiel 21 erhalten (Ausbeute 31%).
¹H-NMR (90 MHz, CD&sub3;OD, δ):
1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz),
3,36 (1H, d, J = 17,0 Hz),
3,84 (1H, d, J = 17,0 Hz),
3,95 (3H, s),
4,0-4,8 (2H, m),
4,38 (2H, q, J = 7,3 Hz),
5,05 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,73 (1H, d, J = 4,8 Hz),
6,81 (1H, s),
7,4-7,9 (3H, m),
8,3-8,5 (1H, m);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1600.

Beispiel 23

7-Fluor-2-methylthio-4oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 wurden 385 mg (1,70 mMol) der Titelverbindung aus 300 mg (1,92 mMol) 2',4'-Difluoracetophenon erhalten (Ausbeute 89%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
2,62 (3H, s),
6,82 (1H, s),
7,1-7,4 (2H, m),
8,4-8,6 (1H, m).

Beispiel 24

7-Fluor-2-methylsulfinyl-4oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 2,20 g der Titelverbindung aus 2,00 g (8,84 mMol) der Verbindung von Beispiel 23 erhalten.

Beispiel 25

7-Fluor-2-mercapto-4oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 947 mg der Titelverbindung aus 1,06 g (4,39 mMol) der Verbindung von Beispiel 24 erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, d&sub6;-DMSO, δ):
7.09 (1H, s),
7,40 (1H, ddd, J = 2,6, 8,8, 9,2 Hz),
7,67 (1H, dd, J = 2,6, 9,0 Hz),
8,22 (1H, dd, J = 5,7, 9,2 Hz).

Beispiel 26

p-Methoxybenzyl-3-(7-fluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 573 mg (0,581 mMol) der Titelverbindung aus 700 mg (0,864 mMol) der Verbindung von Beispiel 1 und 202 mg (0,950 mMol) der Verbindung von Beispiel 25 erhalten (Ausbeute 69%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,4-3,9 (2H, m),
3,78 (3H, s),
3,8-4,1 (1H, m),
4,06 (3H, s),
4,54 (1H, d, J = 5,0 Hz),
4,84 (1H, d, J = 14,0 Hz),
5,19 (2H,s),
6,14 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,67 (1H, s),
6,8-7,4 (22H, m),
8,43 (1H, dd, J = 5,7, 9,0 Hz).

Beispiel 27

p-Methoxybenzyl-3-(7-fluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 279 mg (0,288 mMol) der Titelverbindung aus 565 mg (0,573 mMol) der Verbindung von Beispiel 26 erhalten (Ausbeute 50%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,56 (1H, d, J = 11,0 Hz),
3,8-4,2 (2H, m),
3,77 (3H, s),
4,06 (3H, s),
4,36 (1H, d, J = 13,0 Hz),
5,00 (1H, d,J = 5,0 Hz),
5,03 (2H, s),
5,90 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,70 (1H, s),
6,8-7,4 (22H, m),
8,50 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz).

Beispiel 28

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(7-fluor-4-oxo- 4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 291 mg (0,0487 mMol) der Titelverbindung aus 271 mg (0,280 mMol) der Verbindung von Beispiel 27 erhalten (Ausbeute 17%).
¹H-NMR (90 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,40 (1H, d, J = 17,0 Hz),
3,78 (1H, d, J = 17,0 Hz),
3,96 (3H, s),
4,08 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,72 (1H, d, 3 = 13,0 Hz),
5,07 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,74 (1H, d, J = 4,8 Hz),
6,82 (1H, s),
7,02 (1H, s),
7,36 (1H, ddd, J = 2,6, 9,0, 9,0 Hz),
7,55 (1H, dd, J = 2,6, 9,0 Hz),
8,41 (1H, dd, J = 5,7, 9,0 Hz);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1600.

Beispiel 29

6,7,8-Trifluor-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 wurden 60,5 mg (0,231 mMol) der Titelverbindung aus 100 mg (0,521 mMol) 2',3',4',5'-Tetrafluoracetophenon erhalten (Ausbeute 44%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
2,66 (3H, s),
6,83 (1H, s),
8,0-8,3 (1H,m).

Beispiel 30

6,8-Difluor-2-methylthio-7-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl-thio)-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

Zu einer Lösung von 50 mg (0,191 mMol) der Verbindung von Beispiel 29 in 1 ml Acetonitril wurden 24,2 mg (0,210 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-4H-1,2,4-triazol und 29,0 mg (0,191 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen zugegeben und die Mischung wurde während 2 Stunden bei 50ºC gerührt. Nach dem Kühlen durch Stehenlassen wurden die sich absetzenden Kristalle durch Filtration gewonnen, mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet, wobei 51 mg (0,143 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 75%).
MS (M/Z): 357 (M&spplus;).

Beispiel 31

6,8-Difluor-7-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl-thio)-2-methylsulfinyl-4oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 28,6 mg (0,0766 mMol) der Titelverbindung aus 38,2 mg (0,107 mMol) der Verbindung von Beispiel 30 erhalten (Ausbeute 72%).
¹H-NMR (90 MHz, d&sub6;-DMSO, δ):
2,94 (3H, s),
3,62 (3H, s),
7,29 (1H, s),
7,89 (1H, dd, J = 1,8, 9,2 Hz),
8,57 (1H, s);
MS (M/Z): 357 (M&spplus;).

Beispiel 32

6,8-Difluor-2-mercapto-7-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl-thio)-4-oxo-4H-1- benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 407 mg (1,19 mMol) der Titelverbindung aus 566 mg (1,52 mMol) der Verbindung von Beispiel 31 erhalten (Ausbeute 78%).

Beispiel 33

p-Methoxybenzyl-3-[6,8-difluor-7-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl-thio)-4-oxo-4H-1- benzothiopyran-2-yl]thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 828 mg (0,741 mMol) der Titelverbindung aus 700 mg (0,864 mMol) der Verbindung von Beispiel 1 und 236 mg (0,950 mMol) der Verbindung von Beispiel 32 erhalten (Ausbeute 86%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,4-4,8 (4H, m),
3,78 (3H, s),
3,79 (3H, s),
4,06 (3H, s),
4,56 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,1-5,3 (2H, m),
6,40 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,68 (1H, s),
6,8-7,4 (20H, m),
7,9-8,1 (1H, m),
8,21 (1H, s).

Beispiel 34

p-Methoxybenzyl-3-[6,8-difluor-7-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl-thio)-4-oxo-4H-1- benzothiopyran-2-yl]-thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 203 mg (0,185 mMol) der Titelverbindung aus 820 mg (0,734 mMol) der Verbindung von Beispiel 33 erhalten (Ausbeute 25%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,77 (3H, s),
3,80 (3H, s),
3,4-4,6 (4H, m),
4.04 (3H, s),
5,06 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,1-5,3 (2H, m),
5,92 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,71 (1H, s),
6,8-7,4 (20H, m),
8,0-8,2 (1H, m),
8,22 (1H, s).

Beispiel 35

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[6,8-difluor-7-(4- methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl-thio)-)-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 70,7 mg (0,0953 mMol) der Titelverbindung aus 203 mg (0,185 mMol) der Verbindung von Beispiel 34 erhalten (Ausbeute 52%).
¹H-NMR (90 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,4-4,4 (4H, m),
3,85 (3H, s),
3,96 (3H, s),
5,07 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,80 (1H, d, J =5,0 Hz),
6,82 (1H, s),
7,09 (1H, s),
7,9-8,1 (1H, m),
8,5-8,7 (1H, m).

Beispiel 36

p-Methoxybenzyl-3-(7-fluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)-thiomethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 1,37 g (1,13 mMol) der Titelverbindung aus 1,48 g (1,43 mMol) p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid erhalten (Ausbeute 79%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,32 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,5-3,9 (2H, m),
3,79 (3H, s),
4.40 (1H, d, J = 5,0 Hz),
4,80 (1H, d, J = 14,0Hz),
5,20 (2H, s),
6,24 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,82 (1H, s),
6,9-7,6 (37H, m),
8,44 (1H, dd, J = 5,7, 8,7 Hz).

Beispiel 37

p-Methoxybenzyl-3-(7-fluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 357 mg (0,298 mMol) der Titelverbindung aus 1,36 g (1,12 mMol) der Verbindung von Beispiel 36 erhalten (Ausbeute 27%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,20 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,64 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,78 (3H, s),
3,8-4,4 (2H, m),
5,04 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,28 (2H, s),
6,04 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,8-7,8 (38H, m),
8,4-8,6 (1H, m).

Beispiel 38

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiahydroxyiminoacetamido]-3-(7-fluor-4-oxo- 4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 88,0 mg (0,143 mMol) der Titelverbindung aus 347 mg (0,289 mMol) der Verbindung von Beispiel 37 erhalten (Ausbeute 49%).
¹H-NMR (90 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,3-3,5 (1H, m),
3,72 (1H, d, J = 18,0 Hz),
4,08 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,6-4,9 (1H, m),
5,08 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,77 (1H, d, J = 4,8 Hz),
6,77 (1H, s),
6,0-6,7 (2H, m),
7,03 (1H, s),
8,2-8,6 (1H, m);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1740 und 1600.

Beispiel 39

p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-(1-tert.-butoxycarbonyl-1-methylethoxy)imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(7-fluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 601 mg (0,540 mMol) der Titelverbindung aus 1,00 g (1,07 mMol) p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-(1-tert.-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid erhalten (Ausbeute 50%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,41 (9H, s),
1,55 (3H, s),
1,57 (3H, s),
3,40 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,6-3,9 (2H, m),
3,79 (3H, s),
4,52 (1H, d, J = 5,0 Hz),
4,92 (1H, d, J = 14,0 Hz),
5,20 (2H, s),
6,96 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,67 (1H, s),
6,8-7,4 (22H, m),
8,46 (1H, dd, J = 5,7, 9,0 Hz).

Beispiel 40

p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-(1-tert.-butoxycarbonyl-1-methylethoxy)imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(7-fluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 208 mg (0,225 mMol) der Titelverbindung aus 591 mg (0,630 mMol) der Verbindung von Beispiel 39 erhalten (Ausbeute 36%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,42 (9H, s),
1,58 (3H, s),
1,63 (3H, s),
3,36 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,6-3,9 (1H, m),
3,78 (3H, s),
4,0-4,7 (2H, m),
5,00 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,17 (2H, s),
5,96 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,71 (1H, s),
6,8-7,4 (22H, m),
8,48 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz).

Beispiel 41

Dinatrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoacetamido]-3-(7-fluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 73,9 mg (0,102 mMol) der Titelverbindung aus 200 mg (0,217 mMol) der Verbindung von Beispiel 40 erhalten (Ausbeute 47%).
¹H-NMR (90 MHz, CD&sub3;OD, δ):
1,53 (6H, s),
3,3-3,5 (1H, m),
3,76 (1H, d, J = 17,0 Hz),
4,08 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,7-4,9 (1H, m),
5,07 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,74 (1H, d, J = 4,8 Hz),
6,81 (1H, s),
7,05 (1H, s),
7,36 (1H, ddd, J = 2,6, 9,0, 9,0 Hz),
7,56 (1H, dd, J = 2,6, 9,0 Hz),
8,41 (1H, dd, J = 5,7, 9,0 Hz);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1500.

Beispiel 42

p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)acetamido]-3-(7-fluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-1oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 400 mg (0,368 mMol) der Titelverbindung aus 960 mg (1,05 mMol) p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid erhalten (Ausbeute 35%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,43 (9H, s),
3,36 (1H, d, J = 19,0 Hz),
3,5-3,8 (2H, m),
3,77 (3H, s),
4,52 (1H, d, J = 5,0 Hz),
4,70 (2H, s),
4,8-5,2 (1H, m),
5,19 (2H, s),
5,96 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,72 (1H, s),
6,8-7,4 (22H, m),
8,42 (1H, dd, J = 5,7, 9,0 Hz).

Beispiel 43

p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)acetamido]-3-(7-fluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 137 mg (0,128 mMol) der Titelverbindung aus 383 mg (0,352 mMol) der Verbindung von Beispiel 42 erhalten (Ausbeute 36%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,44 (9H, s),
3,36 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,5-3,8 (1H, m),
3,77 (3H, s),
4,00 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,36 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,75 (2H, s),
5,00 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,17 (2H, s),
5,88 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,79 (1H, s),
6,8-7,4 (22H, m),
8,48 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz).

Beispiel 44

Dinatrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-(7- fluor-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 45,2 mg (0,0650 mMol) der Titelverbindung aus 130 mg (0,122 mMol) der Verbindung von Beispiel 43 erhalten (Ausbeute 53%).
¹H-NMR (90 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,0-4,8 (4H, m),
4,32 (2H, s),
5,04 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,6-5,8 (1H, m),
6,83 (1H, s),
6,97 (1H, s),
7,48 (1H, ddd, J = 3,0, 9,0, 9,0 Hz),
7,84 (1H, dd, J = 3,0, 9,0 Hz),
8,36 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1740 und 1580.

Beispiel 45

p-Methoxybenzyl-3-(4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 669 mg (0,559 mMol) der Titelverbindung aus 898 mg (0,865 mMol) p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid erhalten (Ausbeute 65%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,12 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,38 (3H, s),
3,48 (1H, m),
4,36 (1H, d, J = 5,0 Hz),
4,64 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,96 (1H, d, J = 13,0 Hz),
5,1-5,3 (2H, m),
6,20 (1H, dd, J = 53,0, 10,0 Hz),
6,80 (1H, s),
6,8-7,6 (38H, m),
8,3-8,5 (1H, m).

Beispiel 46

p-Methoxybenzyl-3-(4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 360 mg (0,305 mMol) der Titelverbindung aus 653 mg (0,546 mMol) der Verbindung von Beispiel 45 erhalten (Ausbeute 56%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,20 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,60 (1H, d, J = 18,0 Hz),
3,77 (3H, s),
3,96 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,36 (1H, d, J = 13,0 Hz),
5,00 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,1-5,2 (2H, m),
5,96 (1H, dd, J = 4,8, 10,0 Hz),
6,80 (1H, s),
6,8-7,6 (38H, m),
8,3-8,5 (1H, m).

Beispiel 47

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(4-oxo-4H-1- benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 82,7 mg (0,138 mMol) der Titelverbindung aus 349 mg (0,296 mMol) der Verbindung von Beispiel 46 erhalten (Ausbeute 47%).
¹H-NMR (90 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,3-3,5 (1H, m),
3,76 (1H, d, J = 17,0 Hz),
4,08 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,68 (1H, d, J = 13,0 Hz),
5,09 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,77 (1H, d, J = 4,8 Hz),
6,76 (1H, s),
7,04 (1H, s),
7,3-7,8 (3H, m),
8,2-8,4 (1H, m);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1600.

Beispiel 48

6,7-Dimethoxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 wurden 150 mg (0,559 mMol) der Titelverbindung aus 200 mg (1,0 mMol) 2'-Fluor-4',5'-dimethoxyacetophenon erhalten (Ausbeute 56%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
2,62 (3H, s),
3,97 (3H, s),
3,99 (3H, s),
6,85 (1H, s),
6,86 (1H, s),
7,88 (1H, s);
MS (M/Z): 268 (M&spplus;).

Beispiel 49

6,7-Dimethoxy-2-methylsulfinyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 1,25 g der Titelverbindung aus 1,00 g (3,73 mMol) der Verbindung von Beispiel 48 erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, d&sub6;-DMSO, δ):
2,49 (3H, s),
3,01 (3H, s),
3,33 (3H, s),
7,24 (1H, s),
7,57 (1H, s),
7,71 (1H, s).

Beispiel 50

2-Mercapto-6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 1,15 g der Titelverbindung aus 1,25 g (4,40 mMol) der Verbindung von Beispiel 49 erhalten.
MS (M/Z): 254 (M&spplus;).

Beispiel 51

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)- 2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 1,64 g (1,59 mMol) der Titelverbindung aus 2,10 g (2,59 mMol) der Verbindung von Beispiel 1 und der Verbindung von Beispiel 50 erhalten (Ausbeute 62%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,73 (3H, s),
3,89 (3H, s),
3,94 (3H, s),
4,01 (3H, s),
3,4-4,2 (2H, m),
4,64 (1H, d, J = 5,0 Hz),
4,4-4,9 (2H, m),
4,7-5,3 (2H, m),
6,00 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,64 (1H, s),
6,7-7,8 (22H, m).

Beispiel 52

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)- 2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 664 g (0,656 mMol) der Titelverbindung aus 1,64 g (1,59 mMol) der Verbindung von Beispiel 51 erhalten (Ausbeute 41%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,2-4,3 (1H, m),
3,76 (3H, s),
3,95 (3H, s),
3,98 (3H, s),
4,05 (3H, s),
4,48 (1H, d, J = 17,0 Hz),
4,96 (1H, d, J = 5,0 Hz),
5,0-5,3 (4H, m),
5,94 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz),
6,69 (1H, s),
6,7-7,4 (22H, m).

Beispiel 53

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(6,7-dimethoxy- 4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 21,1 mg (0,0314 mMol) der Titelverbindung aus 154 mg (0,152 mMol) der Verbindung von Beispiel 52 erhalten (Ausbeute 21%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,42 (1H, d, J = 17,6 Hz),
3,77 (1H, d, J = 17,6 Hz),
3,90 (3H, s),
3,93 (3H, s),
3,97 (3H, s),
4,04 (1H, d, J = 13,2 Hz),
4,72 (1H, d, J = 13,2 Hz),
5,08 (1H, d, J = 4,4 Hz),
5,56 (1H, d, J = 4,4 Hz),
6,83 (1H, s),
7,01 (1H, s),
7,30 (1H, s),
7,81 (1H, s);
SIMS (M/Z): 672 (M + 1)&spplus;; und
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1740 und 1620.

Beispiel 54

6,7-Dihydroxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

Zu einer Lösung von 2,31 g (8,61 mMol) der Verbindung von Beispiel 48 in 28 ml getrocknetem Dichlormethan wurde eine Lösung von 3,67 g (14,8 mMol) Bortribromid in 9 ml Dichlormethan bei -78ºC zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Lösung wurden 31 ml Eiswasser bei 0ºC zugegeben. Der pH- Wert wurde mit einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung auf den Wert 11 gebracht und die Lösung wurde mit Ether gewaschen. Die sich absetzenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,64 g (6,83 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 79%).
MS (M/Z): 240 (M&spplus;).

Beispiel 55

6,7-Isopropylidendioxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

Eine Mischung aus 97,4 mg (0,405 mMol) der Verbindung von Beispiel 54, Phosphorpentoxid, Aceton und Benzol wurde unter Erwärmen unter Rückfluß während 21 Stunden bei 120ºC gekocht. Nach dem Herausdestillieren der Lösungsmittel wurde Dichlormethan zugegeben. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Bicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde herausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;-AcOEt = 10:1) gereinigt, wobei 41 mg (0,146 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 36%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,73 (6H, s),
2,60 (3H, s),
6,78 (1H, s),
6,81 (1H, s),
7,77 (1H, s);
MS (M/Z): 280 (M&spplus;).

Beispiel 56

6,7-Isopropylidendioxy-2-methylsulfinyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 345 mg der Titelverbindung aus 297 mg (1,06 mMol) der Verbindung von Beispiel 55 erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,75 (6H, s),
2,95 (3H, s),
6,96 (1H, s),
7,19 (1H, s),
7,80 (1H, s);
MS (M/Z): 296 (M&spplus;).

Beispiel 57

6,7-Isopropylidendioxy-2-mercapto-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 280 mg der Titelverbindung aus 345 mg (1,16 mMol) der Verbindung von Beispiel 56 erhalten.
MS (M/Z): 266 (M&spplus;).

Beispiel 58

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-isopropylidendioxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4- carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 634 mg (0,609 mMol) der Titelverbindung aus 726 mg (0,895 mMol) der Verbindung von Beispiel 1 und 239 mg (0,896 mMol) der Verbindung von Beispiel 57 erhalten (Ausbeute 71%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,73 (6H, s),
3,45 (1H, d, J = 18,4 Hz),
3,66 (1H, d, J = 14,2 Hz),
3,73 (1H, d, J = 18,4 Hz),
3,79 (3H, s),
4,07 (3H, s),
4,50 (1H, d, J = 4,9 Hz),
4,90 (1H, d, J = 14,2 Hz),
5,12 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,21 (1H, dd, J = 4,9, 10,3 Hz),
6,68 (1H, s),
6,7-7,4 (21H, m),
7,76 (1H, s).

Beispiel 59

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-isopropylidendioxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-cephem-4- carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 328 mg (0,321 mMol) der Titelverbindung aus 630 mg (0,606 mMol) der Verbindung von Beispiel 58 erhalten (Ausbeute 53%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,73 (6H, s),
3,40 (1H, d, J = 18,6 Hz),
3,70 (1H, d, J = 18,6 Hz),
3,79 (3H, s),
3,95 (1H, d, J = 13,5 Hz),
4,07 (3H, s),
4,37 (1H, d, J = 13,5 Hz),
5,00 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,10 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,88 (1H, dd, 3 = 4,9, 8,3 Hz),
6,72 (1H, s),
6,74 (1H, s),
6,8-6,9 (3H, m),
6,99 (1H, s),
7,01 (1H, s),
7,26-7,29 (15H, m),
7,77 (1H, s).

Beispiel 60

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(6,7-isopropylidendioxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 38,6 mg (0,0565 mMol) der Titelverbindung aus 137 mg (0,134 mMol) der Verbindung von Beispiel 59 erhalten (Ausbeute 42%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
1,64 (6H, s),
3,31 (1H, d, J = 17,3 Hz),
3,66 (1H, d, J = 17,3 Hz),
3,87 (3H, s),
3,93 (1H, d, J = 13,2 Hz),
4,59 (1H, d, J = 13,2 Hz),
4,97 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,65 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,73 (1H, s),
6,90 (1H, s),
7,05 (1H, s),
7,55 (1H, s).

Beispiel 61

6,7-Methylendioxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 23 wurden 99,9 mg (0,396 mMol) der Titelverbindung aus 300 mg (1,23 mMol) 2'-Brom-4',5'-methylendioxyacetophenon erhalten (Ausbeute 32%).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
2,61 (3H, s),
6,09 (2H, s),
6,82 (1H, s),
6,87 (1H, s),
7,85 (1H, s);
MS (M/Z): 252 (M&spplus;).

Beispiel 62

6,7-Methylendioxy-2-methylsulfinyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 1,72 g (6,41 mMol) der Titelverbindung aus 2,00 g (7,93 mMol) der Verbindung von Beispiel 61 erhalten (Ausbeute 81%).
MS (M/Z): 268 (M&spplus;).

Beispiel 63

6,7-Methylendioxy-2-mercapto-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 1,20 g (5,04 mMol) der Titelverbindung aus 1,72 g (6,41 mMol) der Verbindung von Beispiel 62 erhalten (Ausbeute 79%).
MS (M/Z): 238 (M&spplus;).

Beispiel 64

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-methylendioxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1- oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 341 mg (0,279 mMol) der Titelverbindung aus 900 mg (0,867 mMol) p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2-(tritylaminothiazol- 4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid und der Verbindung von Beispiel 63 erhalten (Ausbeute 32%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,14 (1H, d, J = 19,0 Hz),
3,45 (1H, d, J = 19,0 Hz),
3,63 (1H, d, J = 14,0 Hz),
3,80 (3H, s),
4,36 (1H, d, J = 4,9 Hz),
4,84 (1H, d, J = 14,0 Hz),
5,14 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,21 (1H, d, J = 11,7 Hz),
6,11 (2H, s),
6,24 (1H, dd, J = 4,9, 10,3 Hz),
6,76 (1H, s),
6,9-7,4 (36H, m),
7,84 (1H, s).

Beispiel 65

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-methylendioxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 341 mg (0,279 mMol) der Titelverbindung aus 437 mg (0,352 mMol) der Verbindung von Beispiel 64 erhalten (Ausbeute 79%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,24 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,60 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,79 (3H, s),
3,94 (1H, d, J = 13,5 Hz),
4,34 (1H, d, J = 13,5 Hz),
5,01 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,13 (1H, d, J = 12,2 Hz),
5,18 (1H, d, J = 12,2 Hz),
6,00 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz),
6,10 (2H, s),
6,4-7,9 (38H, m).

Beispiel 66

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(6,7-methylendioxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 109 mg (0,169 mMol) der Titelverbindung aus 335 mg (0,274 mMol) der Verbindung von Beispiel 65 erhalten (Ausbeute 62%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,40 (1H, d, J = 17,6 Hz),
3,75 (1H, d, J = 17,6 Hz),
4,04 (1H, d, J = 13,5 Hz),
4,67 (1H, d, 3 = 13,5 Hz),
5,09 (1H, d, J = 4,4 Hz),
5,78 (1H, d, J = 4,4 Hz),
6,15 (2H, s),
6,77 (1H, s),
6,99 (1H, s),
7,23 (1H, s);
7,72 (1H, s);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1590.

Beispiel 67

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-methylendioxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7- [(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1- oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 511 mg (0,504 mMol) der Titelverbindung aus 700 mg (0,864 mMol) der Verbindung von Beispiel 1 und 226 mg (0,950 mMol) der Verbindung von Beispiel 63 erhalten (Ausbeute 58%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,45 (1H, d, J = 18,4 Hz),
3,68 (1H, d, J = 14,2 Hz),
3,74 (1H, d, J = 18,4 Hz),
3,79 (3H, s),
4,07 (3H, s),
4,51 (1H, d,J = 4,4 Hz),
4,87 (1H, d, J = 14,2 Hz),
5,13 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,19 (1H, d, J = 11,7 Hz),
6,10 (2H, s),
6,1-6,2 (1H, m),
6,68 (1H, s),
6,8-7,3 (21H, m),
7,83 (1H, s).

Beispiel 68

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-methylendioxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7- [(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 424 mg (0,425 mMol) der Titelverbindung aus 506 mg (0,500 mMol) der Verbindung von Beispiel 67 erhalten (Ausbeute 85%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,41 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,70 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,79 (3H, s),
3,97 (1H, d, J = 13,5 Hz),
4,07 (3H, s),
4,34 (1H, d, J = 13,5 Hz),
5,00 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,11 (1H, d, J = 12,0 Hz),
5,16 (1H, d, J = 12,0 Hz),
5,88 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz),
6,10 (2H, s),
6,7-7,3 (23H, m).

Beispiel 69

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(6,7-methylendioxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 131 mg (0,199 mMol) der Titelverbindung aus 419 mg (0,421 mMol) der Verbindung von Beispiel 68 erhalten (Ausbeute 47%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,41 (1H, d, J = 17,4 Hz),
3,75 (1H, d, J = 17,4 Hz),
3,96 (3H, s),
4,04 (1H, d, J = 13,5 Hz),
4,67 (1H, d, J = 13,5 Hz),
5,07 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,75 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,15 (2H,s),
6,83 (1H, s),
7,00 (1H, s),
7,23 (1H, s),
7,72 (1H, s);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1590.

Beispiel 70

6,7-Di-tert.-butoxycarbonyloxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

Zu einer Suspension von 300 mg (1,25 mMol) der Verbindung von Beispiel 54 in 10 ml Dichlormethan wurden 21,4 mg (0,175 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 599 mg (2,75 mMol) Di-tert.-butyldicarbonat bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;-AcOEt = 40:1) gereinigt, wobei 319 mg (0,725 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 58%).
Schmelzpunkt: 110-111ºC;
Elementaranalyse (%) als C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub7;S&sub2;
Berechnet: C: 54,53; H: 5,49;
Beobachtet: C: 54,61; H: 5,46.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,55 (18H, s),
2,61 (3H, s),
6,82 (1H, s),
7,48 (1H, s),
8,32 (1H, s);
MS (M/Z): 440 (M&spplus;).

Beispiel 71

6,7-Di-tert.-butoxycarbonyloxy-2-methylsulfinyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 310 mg der Titelverbindung aus 276 mg (0,625 mMol) der Verbindung von Beispiel 70 erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,57 (18H, s),
2,96 (3H, s),
7,25 (1H, s),
7,69 (1H, s).
8,40 (1H,s).

Beispiel 72

6,7-Di-tert.-butoxycarbonyloxy-2-mercapto-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 241 mg (0,564 mMol) der Titelverbindung aus 310 mg (0,678 mMol) der Verbindung von Beispiel 71 erhalten (Ausbeute 83%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,57 (18H, s),
7,18 (1H, s),
7,38 (1H, s),
8,13 (1H, s).

Beispiel 73

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2- yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem- 4-carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 783 mg (0,652 mMol) der Titelverbindung aus 834 mg (1,03 mMol) der Verbindung von Beispiel 1 und 483 mg (1,13 mMol) der Verbindung von Beispiel 72 erhalten (Ausbeute 63%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,57 (18H, s),
3,41 (1H, d, J = 18,6 Hz),
3,7-3,8 (2H, m),
3,78 (3H, s),
4,07 (3H, s),
4,52 (1H, d,J = 4,9 Hz),
4,84 (1H, d, J = 14,2 Hz),
5,16 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,25 (1H, d, J = 11,7 Hz),
6,13 (1H, dd, J = 4,9, 10,0 Hz),
6,69 (1H, s),
6,9-7,4 (21H, m),
8,32 (1H, s).

Beispiel 74

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2- yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem- 4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 484 mg (0,408 mMol) der Titelverbindung aus 778 mg (0,648 mMol) der Verbindung von Beispiel 73 erhalten (Ausbeute 63%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,56 (18H, s),
3,41 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,68 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,77 (3H, s),
4,02 (1H, d, J = 13,5 Hz),
4,07 (3H, s),
4,34 (1H, d, J = 13,5 Hz),
5,01 (1H, d,J = 4,9 Hz),
5,13 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,21 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,89 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz),
6,73 (1H, s),
6,8-7,4 (21H, m),
8,33 (1H, s).

Beispiel 75

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(6,7-dihydroxy- 4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 96,8 mg (0,150 mMol) der Titelverbindung aus 266 mg (0,224 mMol) der Verbindung von Beispiel 74 erhalten (Ausbeute 67%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,40 (1H, d, J = 17,4 Hz),
3,75 (1H, d, J = 17,4 Hz),
3,96 (3H, s),
4,02 (1H, d, J = 13,7 Hz),
4,66 (1H, d, J = 13,7 Hz),
5,07 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,75 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,83 (1H, s),
6,94 (1H, s),
7,00 (1H, s),
7,71 (1H, s);
IR(KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1550.

Beispiel 76

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)- thiomethyl-7-[(Z)-2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4- carboxylat-1-oxid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 461 mg (0,323 mMol) der Titelverbindung aus 1,07 g (1,03 mMol) p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2-trityloxyimino-2- (tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid und 483 mg (1,13 mMol) der Verbindung von Beispiel 72 erhalten (Ausbeute 31%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,57 (18H, s),
3,12 (1H, d, J = 18,4 Hz),
3,47 (1H, d, J = 18,4 Hz),
3,71 (1H, d, J = 14,2 Hz),
3,78 (3H, s),
4,39 (1H, d, J = 4,9 Hz),
4,82 (1H, d, J = 14,2 Hz),
5,17 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,27 (1H, d, J = 11,7 Hz),
6,26 (1H, dd, J = 4,9, 10,3 Hz),
6,87 (1H, s),
6,9-7,4 (36H, m),
8,33 (1H, s).

Beispiel 77

p-Methoxybenzyl-3-(6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)- thiomethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4- carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden 353 mg (0,250 mMol) der Titelverbindung aus 457 g (0,320 mMol) der Verbindung von Beispiel 76 erhalten (Ausbeute 78%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,56 (18H, s),
3,23 (1H, d, J = 18,4 Hz),
3,59 (1H, d, J = 18,4 Hz),
3,77 (3H, s),
3,98 (1H, d, J = 12,7 Hz),
4,34 (1H, d, J = 12,7 Hz),
5,02 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,14 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,23 (1H, d, J = 11,7 Hz),
6,01 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz),
6,86 (1H, s),
6,9-7,4 (36H, m),
8,32 (1H, s).

Beispiel 78

Natrium-7-β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 101 mg (0,160 mMol) der Titelverbindung aus 349 mg (0,247 mMol) der Verbindung von Beispiel 77 erhalten (Ausbeute 65%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,40 (1H, d, J = 17,4 Hz),
3,73 (1H, d, J = 17,4 Hz),
4,06 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,55 (1H, d, J = 13,0 Hz),
5,08 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,78 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,76 (1H, s),
6,84 (1H, s),
6,91 (1H, s),
7,64 (1H, s);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1540; und.
SIMS (M/Z): 630 (M + 1)&spplus;.

Beispiel 79

2-Brom-3-chlor-4,5-dimethoxybenzaldehyd

In 50 ml Acetonitril wurden 5,39 g (20,3 mMol) 6-Brom-5-chlorvanillin und 3,04 ml (20,3 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen suspendiert und 2,53 ml (40,6 mMol) Methyliodid wurden unter Kühlen mit Eis zugetropft. Nach Rühren während 5 Stunden bei Raumtemperatur wurden 3,9 ml (22,33 mMol) Diisopropylethylamin und 2,53 ml (40,6 mMol) Methyliodid unter Kühlen mit Eis zugegeben und die Mischung wurde während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Herausdestillieren des Lösungsmittels wurden 200 ml Dichlormethan zu dem Rückstand zugegeben, der mit Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde der konzentrierte Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan-AcOEt = 5:1) gereinigt, wobei 4,04 g (Ausbeute 71%) der Titelverbindung als farblose nadelähnliche Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 118,5-119,1ºC.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,93 (3H, s),
3,96 (3H, s),
7,44 (1H, s),
10,28 (1H, s).
Elementanalyse (%): als C&sub9;H&sub8;BrClO&sub3;
Berechnet: C: 38,67; H:2,88;
Beobachtet: C: 38.65; H: 2,75.

Beispiel 80

2-Brom-3-chlor-4,5-dimethoxyacetophenon

Zu einer Lösung von 3,90 g (14 mMol) der Verbindung von Beispiel 79 wurde Grignard- Reagens, welches aus 3,40 g (14 mMol) Magnesium, 1,05 ml (16,8 mMol) Methyliodid und 5,7 ml Diethylether hergestellt wurde, unter Kühlen mit Eis zugetropft. Nach Rühren während 40 Minuten bei Raumtemperatur wurden 8,5 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von NH&sub4;Cl zugegeben und die Mischung wurde weiterhin während 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert (50 ml x 2). Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der konzentrierte Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan-AcOEt = 4:1) gereinigt, wobei ein hellgelbes Pulver erhalten wurde. Nach Lösen des erhaltenen hellgelben Pulvers in 2,7 ml Dichlormethan wurden 55 ml Dichlormethan, enthaltend 4,81 g (22,32 mMol) Pyridiniumchlorchromat und 5,58 g Molekularsiebpulver, zugetropft. Nach Rühren der Mischung während 50 Minuten bei Raumtemperatur wurde die organische Schicht abgetrennt. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Diethylether zugegeben und die Mischung wurde kräftig gerührt. Im Anschluß daran wurde die Etherschicht abgetrennt. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt und die Etherschichten und die frühere Dichlormethanschicht wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Der konzentrierte Rückstand wurde nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan-AcOEt = 4:1) gereinigt, wobei 2,86 g (Ausbeute 70%) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
2,64 (3H, s),
3,88 (6H, s),
6,88 (1H, s).

Beispiel 81

8-Chlor-6,7-dimethoxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 wurden 2,50 g (Ausbeute 85%) der Titelverbindung als weißes Pulver aus 2,85 g (9,70 mMol) der Verbindung von Beispiel 80 erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
2,65 (3H, s),
3,98 (6H, s),
6,84 (1H, s),
7,93 (1H, s).

Beispiel 82

8-Chlor-6,7-dihydroxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 54 wurden 0,947 g (Ausbeute 52%) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver aus 2,03 g (6,69 mMol) der Verbindung von Beispiel 81 erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;, δ):
2,69 (3H, s),
6,76 (1H, s),
7,70 (1H, s).

Beispiel 83

8-Chlor-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 70 wurden 1,43 g (Ausbeute 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl aus 0,947 g (3,45 mMol) der Verbindung von Beispiel 82 erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,55 (9H, s),
1,57 (9H, s),
2,66 (3H, s),
6,84 (1H, s),
8,33 (1H, s).

Beispiel 84

8-Chlor-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-2-methylsulfinyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 1,40 g (Ausbeute 99%) der Titelverbindung als weißes Pulver aus 1,37 g (2,88 mMol) der Verbindung von Beispiel 83 erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,56 (9H, s),
1,58 (9H, s),
2,98 (3H, s),
7,30 (1H, s),
8,40 (1H, s).

Beispiel 85

p-Methoxybenzyl-3-(8-chlor-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran 2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem- 4-carboxylat

Nach Lösen von 0,446 g (0,912 mMol) der Verbindung von Beispiel 84 in 5,0 ml THF wurden 1,82 ml einer wäßrigen 1 N Lösung von NaSH unter Kühlen mit Eis zugetropft und die Mischung wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 2,0 ml Dimethylformamid gelöst. Der pH-Wert wurde unter Kühlen mit Eis mit 3 N HCl auf einen Wert von 3,0 eingestellt, wobei eine orangefarbene Lösung erhalten wurde (Flüssigkeit A). In 1,5 ml Dimethylformamid wurden 0,60 g (0,76 mMol) p-Methoxybenzyl-3- chlormethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem- 4-carboxylat gelöst und nach Zugabe von 136,8 mg (0,912 mMol) Natriumiodid unter Kühlen mit Eis wurde die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die vorherige Flüssigkeit A zu dieser Reaktionsflüssigkeit unter Kühlen mit Eis zugegeben und die Mischung wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in 40 ml Eiswasser gegossen und der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Der so erhaltene Niederschlag wurde in 200 ml Dichlormethan gelöst, mit Wasser und im Anschluß daran mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde der konzentrierte Rückstand auf einer Säule (MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; = 1:99) gereinigt, wobei 0,290 g (Ausbeute 31%) der Titelverbindung als hellgelber Karamel erhalten wurden
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,56 (9H, s),
1,57 (9H, s),
3,56 (2H, ABq, J = 18,1 Hz),
3,77 (3H, s),
4,21 (2H, ABq, J = 13,2 Hz),
4,07 (3H, s),
5,02 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,18 (2H, ABq, J = 11,7 Hz),
5,89 (1H, dd, J = 4,9, 9,3 Hz),
6,73 (1H, s),
6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz),
6,98 (1H, s)
7,28-7,31 (17H, m),
8,33 (1H, s).

Beispiel 86

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(8-chlor-6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 71,6 mg (Ausbeute 45%) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver aus 0,284 g (0,233 mMol) der Verbindung von Beispiel 85 erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, D&sub2;O, δ):
3,63 (2H, ABq, J = 17,6 Hz),
4,18 (2H, ABq, J = 13,7 Hz),
3,98 (3H, s),
5,16 (1H, d,J = 4,4 Hz),
5,73 (1H, d, J = 4,4 Hz),
6,97 (1H, s),
7,00 (1H, s),
7,52 (1H, s);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1740 und 1600.

Beispiel 87

p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)acetamido]-3-(8-chlor-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2- yl)thiomethyl-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 85 wurden 0,177 g (Ausbeute 52%) der Titelverbindung als hellgelber Karamel unter Verwendung von 0,151 g (0,307 mMol) der Verbindung von Beispiel 84 und 0,229 g (0,256 mMol) p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem- 4-carboxylat erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,44 (9H, s),
1,56 (9H, s),
1,57 (9H, s),
3,52 (2H, ABq, J = 18,1 Hz),
3,77 (3H,
4,20 (2H, ABq, J = 13,2 Hz),
4,76 (2H, ABq, J = 17,1 Hz),
5,01 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,18 (2H, ABq, J = 11,7 Hz),
5,87 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz),
6,80 (1H, s),
6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz),
6,96 (1H, s),
7,27-7,32 (17H, m),
8,33 (1H, s),
8,70 (1H, d, J = 8,8 Hz),

Beispiel 88

Dinatrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3- (8-chlor-6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 87,8 mg (Ausbeute 92%) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver aus 0,169 g (0,128 mMol) der Verbindung von Beispiel 87 erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, D&sub2;O, δ):
3,63 (2H, ABq, J = 17,6 Hz),
4,22 (2H, ABq, J = 13,7 Hz),
4,57 (2H, s),
5,17 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,75 (1H, d, J = 4,9 Hz),
7,04 (1H, s),
7,05 (1H, s),
7,54 (1H,
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760 und 1690.

Beispiel 89

p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-(6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 85 wurden 0,724 g (Ausbeute 85%) der Titelverbindung als hellgelber Karamel unter Verwendung von 0,493 g (1,08 mMol) der Verbindung von Beispiel 71 und 0,50 g (0,90 mMol) p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,56 (18H, s),
3,55 (2H, ABq, J = 18,6 Hz),
3,76 (3H, s),
4,09 (3H, s),
4,21 (2H, ABq, J = 13,2 Hz),
5,06 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,16 (2H, ABq, J = 11,7 Hz),
6,10 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz),
6,63 (2H, brs),
6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz),
6,95 (1H, s),
7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,44 (1H, s),
8,31 (1H, s),
8,45 (1H, d, J = 8,8 Hz).

Beispiel 90

Natrium-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidol-3-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 191,8 mg (Ausbeute 41%) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver aus 0,691 g (0,73 mMol) der Verbindung von Beispiel 89 erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,56 (2H, ABq, J = 17,6 Hz),
4,04 (3H, s),
4,28 (2H, ABq, J = 12,7 Hz),
5,07 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,79 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,71 (1H, s),
6,91 (1H, s),
7,60 (1H, s);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1755 und 1590.

Beispiel 91

p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- (6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 85 wurden 0,631 g (Ausbeute 75%) der Titelverbindung als hellgelber Karamel unter Verwendung von 0,482 g (1,06 mMol) der Verbindung von Beispiel 71 und 0,50 g (0,88 mMol) p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,32 (3H,t),
1,56 (18H, s),
3,55 (2H, ABq, J = 18,1 Hz),
3,77 (3H, s),
4,20 (2H, ABq, J = 13,2 Hz),
4,37 (2H, q),
5,06 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,16 (2H, ABq, J = 11,7 Hz),
6,08 (1H, dd, J = 4,9, 9,3 Hz),
6,51 (2H, brs),
6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz),
6,96 (1H, s),
7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,44 (1H, s),
8,05 (1H, d, J = 9,3 Hz),
8,32 (1H, s).

Beispiel 92

Natrium-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 171,2 mg (Ausbeute 40%) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver aus 0,620 g (0,647 mMol) der Verbindung von Beispiel 91 erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
1,34 (3H, t),
3,56 (2H, ABq, J = 17,6 Hz),
4,299 (2H, ABq, J = 13,2 Hz),
4,304 (2H, q),
5,08 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,79 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,82 (1H, s),
6,92 (1H, s),
7,64 (1H, s);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760 und 1600.

Beispiel 93

3-Brom-6,7-methylendioxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

Zu einer Suspension von 600 mg (2,38 mMol) der Verbindung von Beispiel 61 in 6 ml Essigsäure wurden 0,227 ml (2,38 mMol) Brom bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde während 3 Stunden bei 50ºC gerührt. Die sich absetzenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Ethylacetat gewaschen, wobei 935 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (400 MHz, d&sub6;-DMSO, δ):
2,74 (3H, s),
6,25 (2H, s),
7,58 (1H, s),
7,68 (1H, s);
MS (M/Z): 330 (M&spplus;).

Beispiel 94

3-Brom-6,7-dihydroxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 54 wurden 232 mg (0,726 mMol) der Titelverbindung aus 935 mg (2,82 mMol) der Verbindung von Beispiel 93 erhalten (Ausbeute 26%).
¹H-NMR (400 MHz, d&sub6;-DMSO, δ):
2,71 (3H, s),
7,13 (1H, s),
7,70 (1H, s);
MS (M/Z): 318 (M&spplus;).

Beispiel 95

3-Brom-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 70 wurden 189 mg (0,365 mMol) der Titelverbindung aus 232 mg (0,726 mMol) der Verbindung von Beispiel 94 erhalten (Ausbeute 50%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,56 (18H, s),
2,68 (3H, s),
7,59 (1H, s),
8,39 (1H, s).

Beispiel 96

3-Brom-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-2-methylsulfinyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 204 mg der Titelverbindung aus 189 mg (0,365 mMol) der Verbindung von Beispiel 95 erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,57 (18H, s),
3,08 (3H, s),
7,75 (1H, s),
8,43 (1H, s).

Beispiel 97

p-Methoxybenzyl-3-(3-brom-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran- 2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]- 3-cephem-4-carboxylat

Zu einer Lösung von 92,8 mg (0,173 mMol) der Verbindung von Beispiel 96 in 0,9 ml Tetrahydrofuran wurde 1N Natriumhydrogensulfid (0,358 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde während 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde herausdestilliert und eine Lösung von 44,7 mg Natriumbicarbonat in 3,4 ml Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, der mit Dichlormethan gewaschen wurde. Zu der wäßrigen Lösung wurden 0,7 ml 1 N Salzsäure zugegeben und die Lösung wurde mit 1 ml Dichlormethan extrahiert, wobei eine Dichlormethanlösung erhalten wurde (Flüssigkeit A). Zu einer Lösung von 138 mg (0,173 mMol) p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7- [(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat in 0,4 ml Dimethylformamid wurden 31,2 mg (1,12 mMol) Natriumiodid zugegeben und die Mischung wurde während 1 Stunde gerührt (Flüssigkeit B).
Flüssigkeit A wurde zur Flüssigkeit B unter Kühlen mit Eis zugegeben und die Mischung wurde während 2 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel herausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Dichlormethan-Ethylacetat = 20:1) gereinigt, wobei 54,0 mg (0,0428 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 25%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,57 (18H,s),
3,44 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,70 (3H, s),
3,7-3,8 (1H, m),
4,0-4,1 (1H, m),
4,06 (3H, s),
4,44 (1H, d, J = 12,7 Hz),
5,04 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,17 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,22 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,92 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz),
6,8-7,3 (20H, m),
7,41 (1H, s),
8,37 (IH, s).

Beispiel 98

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-brom-6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 94,3 mg (0,131 mMol) der Titelverbindung aus 204 mg (0,162 mMol) der Verbindung von Beispiel 97 erhalten (Ausbeute 81%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,45 (1H, d, J = 17,3 Hz),
3,78 (1H, d, J = 17,3 Hz),
3,97 (3H, s),
4,14 (1H, d, J = 12,2 Hz),
4,59 (1H, d, J = 12,2 Hz),
5,11 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,78 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,68 (1H, s),
6,84 (1H, s),
7,60 (1H, s),
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1620.

Beispiel 99

p-Methoxybenzyl-3-(3-brom-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran- 2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 97 wurden 262 mg (0,192 mMol) der Titelverbindung aus 301 mg (0,336 mMol) p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-chlormthyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten (Ausbeute 57%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,45 (9H, s),
1,57 (18H, s),
3,44 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,67 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,71 (3H, s),
4,10 (1H, d, J = 12,2 Hz),
4,32 (1H, d, J = 12,2 Hz),
4,73 (1H, d, J = 17,1 Hz),
4,79 (1H, d, J = 17,1 Hz),
5,04 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,20 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,25 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,90 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz),
6,8-7,3 (20H, m),
7,43 (1H, s),
8,37 (1H, s).

Beispiel 100

Dinatrium-7-β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-(3- brom-6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 113 mg (0,146 mMol) der Titelverbindung aus 260 mg (0,191 mMol) der Verbindung von Beispiel 99 erhalten (Ausbeute 77%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,46 (1H, d, J = 17,8 Hz),
3,78 (1H, d, J = 17,8 Hz),
4,12 (1H, d, J = 12,2 Hz),
4,54 (2H, s),
4,69 (1H, d, J = 12,2 Hz),
5,12 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,76 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,68 (1H, s),
6,89 (1H, s),
7,59 (1H, s);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1600.

Beispiel 101

3-Cyano-2-methylsulfinyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 106 mg (0,423 mMol) der Titelverbindung aus 100 mg (0,429 mMol) 3-Cyano-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran (Rudorf W.D., Tetrahedron 34 (1978), 725) erhalten (Ausbeute 99%).
¹H-NMR (400 MHz, d&sub6;-DMSO, δ):
3,14 (3H, s),
7,81 (1H, dd, J = 7,3, 7,8 Hz),
7,93 (1H, dd, J = 7,3, 7,8 Hz),
8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz),
8,40 (1H, d, J = 7,8 Hz);
MS (M/Z): 249 (M&spplus;).

Beispiel 102

3-Cyano-2-mercapto-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 70,0 mg (0,319 mMol) der Titelverbindung aus 92,9 mg (0,373 mMol) der Verbindung von Beispiel 101 erhalten (Ausbeute 86%).
¹H-NMR (400 MHz, d&sub6;-DMSO, δ):
7,3-7,5 (2H, m),
7,54 (1H, dd, J = 7,3, 7,8 Hz),
8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz);
MS (M/Z): 219 (M&spplus;).

Beispiel 103

p-Methoxybenzyl-3-(3-cyano-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2- methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 276 mg (0,282 mMol) der Titelverbindung aus 300 mg (0,378 mMol) p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat und 91,1 mg (0,416 mMol) der Verbindung von Beispiel 102 erhalten (Ausbeute 75%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,44 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,74 (3H, s),
3,79 (1H, d, J = 18,1 Hz),
4,08 (3H, s),
4,19 (1H, d, J = 12,7 Hz),
4,58 (1H, d, J = 12,7 Hz),
5,07 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,16 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,20 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,93 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz),
6,8-7,6 (24H, m).

Beispiel 104

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-cyano-4-oxo- 4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 63,6 mg (0,0999 mMol) der Titelverbindung aus 269 mg (0,275 mMol) der Verbindung von Beispiel 103 erhalten (Ausbeute 36%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,45 (1H, d, J = 17,6 Hz),
3,82 (1H, d, J = 17,6 Hz),
3,97 (3H, s),
4,22 (1H, d, J = 13,7 Hz),
5,04 (1H, d, J = 13,7 Hz),
5,12 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,78 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,83 (1H, s),
7,3-8,4 (4H, m);
SIMS (M/Z): 637 (M + 1)&spplus;; und
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 und 1600.

Beispiel 105

p-Methoxybenzyl-3-(3-cyano-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 200 mg (0,166 mMol) der Titelverbindung aus 386 mg (0,378 mMol) p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat und 91,1 mg (0,416 mMol) der Verbindung von Beispiel 102 erhalten (Ausbeute 44%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,25 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,67 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,74 (3H, s),
4,1-4,2 (1H, m),
4,60 (1H, d, J = 13,2 Hz),
5,06 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,19 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,23 (1H, d, J = 11,7 Hz),
6,05 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz),
6,8-7,7 (39H, m).

Beispiel 106

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(3-cyano-4-oxo- 4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 52,8 mg (0,0848 mMol) der Titelverbindung aus 196 mg (0,162 mMol) der Verbindung von Beispiel 105 erhalten (Ausbeute 52%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,43 (1H, d, J = 17,6 Hz),
3,81 (1H, d, J = 17,6 Hz),
4,21 (1H, d, J = 13,7 Hz),
5,05 (1H, d, J = 13,7 Hz),
5,13 (1H, d ,J = 4,9 Hz),
5,81 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,77 (1H, s),
7,3-8,4 (4H,m);
SIMS (M/Z): 623 (M + 1)&spplus;; und
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760 und 1600.

Beispiel 107

p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)acetamido]-3-(6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 230 mg (0,179 mMol) der Titelverbindung aus 262 mg (0,293 mMol) p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und 138 mg (0,323 mMol) der Verbindung von Beispiel 72 erhalten (Ausbeute 61%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,43 (9H, s),
1,56 (18H, s),
3,38 (1H, d, J = 18,3 Hz),
3,63 (1H, d, J = 18,3 Hz),
3,77 (3H,s),
4,02 (1H, d, J = 13,2 Hz),
4,32 (1H, d, J = 13,2 Hz),
4,72 (1H, d, J = 17,1 Hz),
4,78 (1H, d, J = 17,1 Hz),
5,01 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,15 (1H, d, J = 12,0 Hz),
5,21 (1H, d, J = 12,0 Hz),
5,86 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz),
6,8-7,4 (22H, m),
8,33 (1H, s).

Beispiel 108

Dinatrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-(6,7- dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 84,0 mg (0,118 mMol) der Titelverbindung aus 230 mg (0,179 mMol) der Verbindung von Beispiel 107 erhalten (Ausbeute 66%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,42 (1H, d, J = 17,3 Hz),
3,74 (1H, d, J = 17,3 Hz),
4,05 (1H, d, J = 13,7 Hz),
4,54 (2H, s),
4,72 (1H, d, J = 13,7 Hz),
5,07 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,74 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,87 (1H, s),
6,96 (1H, s),
7,05 (1H, s),
7,73 (1H, s);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760 und 1580.

Beispiel 109

p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-(1-tert.-butoxycarbonyl-1-methylethoxy)-imino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1- benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 239 mg (0,182 mMol) der Titelverbindung aus 232 mg (0,752 mMol) p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-(1-tert.-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und 118 mg (0,277 mMol) der Verbindung von Beispiel 72 erhalten (Ausbeute 72%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,42 (9H, s),
1,56 (18H, s),
1,58 (3H, s),
1,62 (3H, s),
3,38 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,65 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,77 (3H, s),
4,00 (1H, d, J = 12,9 Hz),
4,37 (1H, d, J = 12,9 Hz),
5,00 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,16 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,20 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,96 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz),
6,7-7,4 (22H, m),
8,33 (1H, s).

Beispiel 110

Dinatrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoacetamido]-3-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 35,1 mg (0,0476 mMol) der Titelverbindung aus 120 mg (0,0914 mMol) der Verbindung von Beispiel 109 erhalten (Ausbeute 52%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
1,52 (3H, s),
1,55 (3H, s),
3,43 (1H, d, J = 17,6 Hz),
3,74 (1H, d, J = 17,6 Hz),
4,06( 1H, d, J = 13,2 Hz),
4,63 (1H, d, J = 13,2 Hz),
5,08 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,75 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,81 (1H, s),
6,82 (1H, s),
6,92 (1H, s),
7,63 (1H, s);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760 und 1580.

Beispiel 111

3-Ethoxycarbonyl-2-methylthio-4-oxo-6,7,8-trifluor-4H-1-benzothiopyran

Zu einer Lösung von 3,00 g (11,4 mMol) Ethyl-2,3,4,5-tetrafluorbenzoylacetat, 870 mg (11,4 mMol) Kohlenstoffdisulfid und 9 ml getrocknetem Dimethylsulfoxid wurden 2,31 g (22,8 mMol) Triethylamin bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden bei Raumtemperatur 3,24 g (22,8 mMol) Methyliodid zugegeben und die Mischung wurde während 2 Stunden gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die sich absetzenden Kristalle wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei 2,81 g (8,41 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 74%).
Schmelzpunkt: 113-115ºC;
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,71 (3H, s),
4,44 (2H, q, J = 7,0 Hz),
8,11 (1H, ddd, 3 = 2,2, 7,5, 10,3 Hz).
Elementanalyse (%): als C&sub1;&sub3;H&sub9;F&sub3;O&sub3;S&sub2;
Berechnet: C: 46,70; H: 2,71;
Beobachtet: C: 46,66; H: 2,69.

Beispiel 112

3-Carboxy-2-methylthio-4-oxo-6,7,8-trifluor-4H-1-benzothiopyran

Eine Mischung von 300 mg (0,897 mMol) der Verbindung von Beispiel 111, 0,54 ml Essigsäure, 0,072 ml konzentrierter Schwefelsäure und 0,36 ml Wasser wurde während 3 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen durch Stehenlassen wurden die sich absetzenden Kristalle durch Futration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 147 mg (0,481 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 54%).
¹H-NMR (90 MHz, d&sub6;-DMSO, δ):
2,77 (3H, s),
8,12 (1H, ddd, J = 2,2, 7,5, 10,8 Hz);
MS (M/Z): 306 (M&spplus;).

Beispiel 113

3-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-2-methylthio-4-oxo-6,7,8-trifluor-4H-1-benzothiopyran

Zu einer Suspension von 50 mg (0,163 mMol) der Verbindung von Beispiel 112 in 0,2 ml Chloroform wurden 30,7 mg (0,196 mMol) p-Methoxybenzylchlorid, 16,5 mg (0,163 mMol) Triethylamin und 29,4 mg (0,196 mMol) Natriumiodid zugegeben und die Mischung wurde während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (CHCl&sub3;) gereinigt, wobei 22,5 mg (0,0528 mMol) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 32%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
2,66 (3H, s),
3,81 (3H, s),
5,34 (2H, s),
6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz),
8,12 (1H, ddd, J = 2,2, 7,6, 10,0 Hz).

Beispiel 114

3-(4-Methoxybenzylcarbonyl)-2-methylsulfinyl-4-oxo-6,7,8-trifluor-4-oxo-4H-1- benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 53,7 mg (0,121 mMol) der Titelverbindung aus 55,8 mg (0,131 mMol) der Verbindung von Beispiel 113 erhalten (Ausbeute 93%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,00 (3H, s),
3,82 (3H, s),
5,31 (1H, d, J = 11,5 Hz),
5,37 (1H, d, J = 11,5 Hz),
6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz),
8,15 (1H, ddd, J = 2,4, 7,5, 9,9 Hz).

Beispiel 115

2-Mercapto-3-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-4-oxo-6,7,8-trifluor-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 wurden 40,2 mg (0,0975 mMol) der Titelverbindung aus 53,7 mg (0,121 mMol) der Verbindung von Beispiel 114 erhalten (Ausbeute 80%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,81 (3H, s),
5,41 (2H, s),
6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,9-8,0 (1H, m).

Beispiel 116

p-Methoxybenzyl-3-[3-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-4-oxo-6,7,8-trifluor-4H-1- benzothiopyran-2-yl]thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 139 mg (0,119 mMol) der Titelverbindung aus 157 mg (0,198 mMol) p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat und 89,7 mg (0,218 mMol) der Verbindung von Beispiel 115 erhalten (Ausbeute 60%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,14 (1H, d, J = 18,3 Hz),
3,52 (1H, d, J = 18,3 Hz),
3,76 (3H, s),
3,77 (3H, s),
3,84 (1H, d, J = 13,7 Hz),
4,07 (3H, s),
4,45 (1H, d, J = 13,7 Hz),
4,95 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,06 (1H, d, J = 12,0 Hz),
5,12 (1H, d, J = 12,0 Hz),
5,32 (2H, s),
5,85 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz),
6,8-7,4 (24 H, m),
8,0-8,1 (1H, m).

Beispiel 117

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-carboxy-4- oxo-6,7,8-trifluor-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 64,1 mg (0,0903 mMol) der Titelverbindung aus 139 mg (0,119 mMol) der Verbindung von Beispiel 116 erhalten (Ausbeute 76%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,46 (1H, d, J = 17,6 Hz),
3,86 (1H, d, J = 17,6 Hz),
3,96 (3H, s),
4,09 (1H, d, J = 12,7 Hz),
4,68 (1H, d, J = 12,7 Hz),
5,11 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,74 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,83 (1H, s),
8,0-8,2 (1H, m);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760 und 1600.

Beispiel 118

p-Methoxybenzyl-3-[3-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-4-oxo-6,7,8-trifluor-4H- 1-benzothiopyran-2-yl]thiomethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurden 163 mg (0,116 mMol) der Titelverbindung aus 209 mg (0,204 mMol) p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamid]-3-cephem-4-carboxylat und 92,5 mg (0,224 mMol) der Verbindung von Beispiel 115 erhalten (Ausbeute 57%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,00 (1H, d, J = 18,6 Hz),
3,46 (1H, d, J = 18,6 Hz),
3,69 (3H, s),
3,78 (3H, s),
3,8-3,9 (1H, m),
4,44 (1H, d, J = 13,2 Hz),
4,97 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,09 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,18 (1H,d, J = 11,7 Hz),
5,30 (2H, d, J = 2,9 Hz),
6,00 (1H, dd, J = 4,9, 9,0 Hz),
6,8-7,4 (39 H, m),
8,0-8,1 (1H, m).

Beispiel 119

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminacetamido]-3-(3-carboxy-4- oxo-6,7,8-trifluor-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 50,3 mg (0,0723 mMol) der Titelverbindung aus 160 mg (0,115 mMol) der Verbindung von Beispiel 118 erhalten (Ausbeute 63%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,46 (1H, d, J = 17,6 Hz),
3,86 (1H, d, J = 17,6 Hz),
4,10 (1H, d, J = 12,7 Hz),
4,67 (1H, d, J = 12,7 Hz),
5,13 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,77 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,77 (1H, s),
8,0-8,2 (1H, m);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760 und 1600.

Beispiel 120

2,3-Dibrom-4,5-dimethoxybenzaldehyd

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 79 wurden 8,30 g (25,6 mMol) der Titelverbindung aus 9,99 g (32,2 mMol) 5,6-Dibromvanillin (Isao Kubo et al., Journal of Natural Products 53 (1990), 50) erhalten (Ausbeute 79%).
Schmelzpunkt: 126-127ºC;
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
3,93 (3H, s),
3,95 (3H, s),
7,49 (1H, s);
MS (M/Z): 322 (M&spplus;).

Beispiel 121

2,3-Dibrom-4,5-dimethoxyacetophenon

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 80 wurden 4,52 g (13,4 mMol) der Titelverbindung aus 8,30 g (25,6 mMol) der Verbindung von Beispiel 120 erhalten (Ausbeute 52%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
2,64 (3H, s),
3,88 (3H, s),
3,88 (3H, s),
6,91 (1H, s);
MS (M/Z): 336 (M&spplus;).

Beispiel 122

8-Brom-6,7-dimethoxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 wurden 2,52 g (7,26 mMol) der Titelverbindung aus 3,00 g (8,88 mMol) der Verbindung von Beispiel 121 erhalten (Ausbeute 82%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
2,66 (3H, s),
3,98 (3H, s),
4,00 (3H, s),
6,85 (1H, s),
8,01 (1H, s);
MS (M/Z): 346 (M&spplus;).

Beispiel 123

8-Brom-6,7-dihydroxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 54 wurden 2,28 g der Titelverbindung aus 2,23 g (6,42 mMol) der Verbindung von Beispiel 122 erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, d&sub6;-DMSO, δ):
2,69 (3H, s),
6,75 (1H, s),
7,76 (1H, s);
MS (M/Z): 318 (M&spplus;).

Beispiel 124

8-Brom-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 70 wurden 2,43 g (4,68 mMol) der Titelverbindung aus 1,98 g (6,19 mMol) der Verbindung von Beispiel 123 erhalten (Ausbeute 76%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,55 (9H, s),
1,57 (9H, s),
2,66 (3H, s),
6,83 (1H, s),
8,39 (1H, s).

Beispiel 125

8-Brom-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-2-methylsulfinyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 wurden 1,96 g der Titelverbindung aus 1,86 g (3,58 mMol) der Verbindung von Beispiel 124 erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,56 (9H, s),
1,58 (9H, s),
2,99 (3H, s),
7,28 (1H, s),
8,45 (1H, s).

Beispiel 126

p-Methoxybenzyl-3-(8-brom-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran- 2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]- 3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 85 wurden 307 mg (0,243 mMol) der Titelverbindung aus 267 mg (0,336 mMol) p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat und 180 mg (0,336 mMol) der Verbindung von Beispiel 125 erhalten (Ausbeute 72%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,56 (9H, s),
1,57 (9H, s),
3,43 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,70 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,77 (3H, s),
4,0-4,1 (1H, m),
4,07 (3H, s),
4,36 (1H, d, J = 13,2 Hz),
5,02 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,13 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,23 (1H,d, J = 11,7 Hz),
5,90 (1H, dd, J = 4,9, 8,6 Hz),
6,8-7,4 (21H, m),
8,38 (1H, s).

Beispiel 127

Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(8-brom-6,7- dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 130 mg (0,181 mMol) der Titelverbindung aus 302 mg (0,239 mMol) der Verbindung von Beispiel 126 erhalten (Ausbeute 75%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,44 (1H, d, J = 17,3 Hz),
3,75 (1H, d, J = 17,3 Hz),
3,96 (3H, s),
4,17 (1H, d, J = 12,7 Hz),
4,43 (1H, d, J = 12,7 Hz),
5,10 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,76 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,83 (1H, s),
6,95 (1H, s),
7,63 (1H, s);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760 und 1600.

Beispiel 128

p-Methoxybenzyl-3-(8-brom-6,7-di-tert.-butoxycarbonyloxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran- 2-yl)thiomethyl-7-[(Z)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 85 wurden 291 mg (0,213 mMol) der Titelverbindung aus 227 mg (0,254 mMol) p-Methoxybenzyl-7-[(Z)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und 136 mg (0,254 mMol) der Verbindung von Beispiel 125 erhalten (Ausbeute 84%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):
1,44 (9H, s),
1,56 (9H, s),
1,57 (9H, s),
3,40 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,65 (1H, d, J = 18,1 Hz),
3,77 (3H, s),
4,06 (1H, d, J = 12,7 Hz),
4,35 (1H, d, J = 12,7 Hz),
4,7-4,8 (2H, m),
5,02 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,15 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,22 (1H, d, J = 11,7 Hz),
5,8-5,9 (1H, m),
6,8-7,4 (21H, m),
8,38 (1H, s).

Beispiel 129

Dinatrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-(8- brom-6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden 117 mg (0,148 mMol) der Titelverbindung aus 288 mg (0,211 mMol) der Verbindung von Beispiel 128 erhalten (Ausbeute 70%).
¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD, δ):
3,44 (1H, d, J = 17,6 Hz),
3,75 (1H, d, J = 17,6 Hz),
4,12 (1H, d, J = 12,7 Hz),
4,53 (2H, s),
4,33 (1H, d, J = 12,7 Hz),
5,10 (1H, d, J = 4,9 Hz),
5,73 (1H, d, J = 4,9 Hz),
6,87 (1H, s),
6,93 (1H, s),
7,62 (1H, s);
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1760 und 1600.

Beispiel 130

6,7-Dimethoxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 wurden 802 mg (2,99 mMol) der Titelverbindung aus 1,00 g (3,86 mMol) 2-Brom-4,5-dimethoxyacetophenon (Edward McDonald und Paul Smith, J.C.S. Perkin I (1979), 837) erhalten (Ausbeute 77%).
Schmelzpunkt: 161-162ºC:
Elementanalyse (%): als C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;O&sub3;S&sub2;
Berechnet: C: 53,70; H: 4,51
Beobachtet: C: 53,60; H: 4,37.
Die Spektraldaten dieser Verbindung stimmten mit jenen der Verbindung von Beispiel 48 überein.

Beispiel 131

6,7-Dihydroxy-2-methylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 54 wurden 6,81 g (28,3 mMol) der Titelverbindung aus 33,6 g (133 mMol) der Verbindung von Beispiel 61 erhalten (Ausbeute 21%);
Schmelzpunkt: 164-166ºC.
Die Spektraldaten dieser Verbindung stimmten mit jenen der Verbindung von Beispiel 54 überein.

Claims

1. Cephemverbindungen, pharmakologisch annehmbare Salze und physiologisch hydrolisierbare nichttoxische Ester hiervon, wiedergegeben durch die Formel [I]

[worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine Carboxylgruppe, welche geschützt sein kann, substituiert sein kann, eine Tritylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine fluorsubstituierte Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, Metallatom, eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyl- und Alkoxygruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe, eine 1- (Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe oder eine 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methylgruppe bedeutet, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, einer Aminogruppe, die durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Niederacylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert sein können, Mercaptogruppen, Methylmercaptogruppen, Ethylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen, (4-Methyl- 1,2,4,5-triazol-3-yl)mercaptogruppen, (1-Methyltetrazol-5-yl)mercaptogruppen, Niederalkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, welche geschützt sein können, Niederalkoxygruppen mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkanoylgruppen mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Niederalkoxycarbonylgruppen mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R³ und R&sup4; bilden zusammen eine Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe oder eine Dimethylendioxygruppe, R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom oder COOR&sup8; (R&sup8; ist Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) bedeutet, R&sup9; eine Aminogruppe, welche geschützt sein kann, bedeutet, Z für N oder CH steht und n für 0 oder 1 steht].

2. Verfahren zur Herstellung der Cephemverbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel [II]

[worin R¹, R², R&sup9;, Z und n wie in Anspruch 1 definiert sind und A eine Abgangsgruppe bedeutet],

mit einer Verbindung der Formel [III]

[worin R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie in Anspruch 1 definiert sind, und M ein Wasserstoffatom, Metallatom oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet],

und, falls erforderlich, nach der Reduktion, Entfernung der Schutzgruppe aus dem Reaktionsprodukt.

3. Verfahren zur Herstellung der Cephemverbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel [IV]

[worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und n wie in Anspruch 1 definiert sind],

deren reaktiven Derivate der Aminogruppe oder deren Salze mit einer Verbindung der Formel [V]

[worin R¹, R&sup9; und Z wie in Anspruch 1 definiert sind],

deren reaktiven Derivate der Carboxylgruppe oder deren Salze,

und, falls erforderlich, Entfernen der Schutzgruppe aus dem Reaktionsprodukt.

4. Antibakterielles Mittel, umfassend eine Cephemverbindung wie in Anspruch 1 definiert, worin die Gruppen R¹ bis R&sup6; und R&sup9; nicht geschützt sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon oder einen physiologisch hydrolysierbaren nichtgiftigen Ester hiervon als Wirkstoff.