DE69014490T2

DE69014490T2 - Piperaziniocephalosporine.

Info

Publication number: DE69014490T2
Application number: DE69014490T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Ishitobi; Toshiro Konoike; Hiroshi Onoue
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1989-09-07
Filing date: 1990-08-26
Publication date: 1995-04-20
Anticipated expiration: 2010-08-27
Also published as: JPH03173893A; DE69014490D1; KR0158452B1; KR910006303A; ATE114658T1; JP2969283B2; EP0416410A1; DK0416410T3; EP0416410B1; US5143910A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf antibakterielle Cephalosporin-Verbindungen. Diese Erfindung liefert antibakterielle Cephalosporine, ein bakterizides Verfahren und eine Behandlung bakterieller Infektionen unter Verwendung der Verbindungen, sowie ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen. Insbesondere bezieht sie sich auf hydroxyarylierte Piperaziniocephalosporine (I), die durch die folgende Formel dargestellt werden und in ihrer bakteriellen Aktivität (z.B. gegen Pseudomonasbakterien) überlegen sind:
worin
R¹ ein Amino oder Acylamino ist;
R² Wasserstoff oder Methoxy ist;
R³ Alkyl ist;
R&sup4; gleich -(P-C-Q)n- ist,
wobei P,Q jeweils Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy ist oder P + Q ein Oxo zeigt und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
R&sup5; ein halogensubstituiertes Hydroxyaryl oder Hydroxyheterocyclyl, wobei das Aryl aus Phenyl und Naphthyl gewählt ist und das Heterocyclyl aus einem Pyridinring und einem Pyranring ausgewählt ist;
R&sup6; eine negative Ladung besitzt und COO&supmin; oder ein Anion (Y&supmin;) plus ein gegebenenfalls geschütztes Carboxy zeigt; und
X gleich O, S oder S T O ist.
Die Gruppen der Verbindung (I) werden wie folgt erläutert:
Wenn R¹ ein Acylamino ist, so kann sein Acyl zur Reihe der aliphatischen, alizyklischen oder aromatischen Carboxylacyle einschließlich jener gehören, die Amido-Seitenketten natürlicher oder synthetischer Penicilline und Cephalosporine bilden. Die folgenden sind repräsentative Acyle:
R¹&sup0;R¹¹-CO- (worin R¹&sup0; Wasserstoff oder eine aliphatische, aromatische, heterozyklische oder alizyklische Gruppe ist);
R¹¹ ist eine einzige Bindung, -R¹¹CH&sub2;- (R¹² ist eine einzige Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder Imino), > CH-R¹³ (einschließlich stereoisomerer D- und L-Isomere, von denen D für gewöhnlich vorzuziehen ist); > C=R¹&sup4; (einschließlich von geometrischen Isomeren E und Z, wovon Z für gewöhnlich vorzuziehen ist), oder ähnliche zweiwertige Gruppen.
Vorzugsweise ist R¹&sup0; eine aliphatische Gruppe mit 1C bis 8C (z.B. ein substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl), eine monozyklische oder polyzyklische aromatische Gruppe (z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Indanyl), eine monozyklische oder polyzyklische heterozyklische Gruppe (gegebenenfalls substituiert, wobei die aus fünf oder sechs Vertretern bestehende Heteroringgruppe bis zu 4 Stickstoffen, Sauerstoff und/oder Schwefel als Heteroatom besitzt), eine mono-oder polyzyklische alizyklische Gruppe (gegebenenfalls ein aus 4 bis 8 Vertretern bestehendes Cycloalkyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen aufweist), eine Carbonacylgruppe mit 2C bis 9C bildende Gruppe (z.B. Alkoxy, Alkylthio, Aralkoxy, Aralkylthio, Aryloxy, Arylthio, Heterocyclyoxy), od.dgl.
Repräsentative R¹³ umfassen gegebenenfalls geschütztes Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Sulfo, Mercapto u.dgl.
Wenn R¹³ geschützt ist, kann die schützende Gruppe entweder jene sein, die die Vermeidung einer nachteiligen Veränderung während der Synthese zum Ziele hat (z.B. ein Ester, Amid, Halogenid, Äther oder Anhydrid), oder jene, die auf die Veränderung seiner physiologischen oder pharmazeutischen Charakteristika abzielt. Repräsentanten der ersteren sind, wenn R¹³ eine Hydroxy-, Sulfhydryl-, Aminogruppe od.dgl. ist, ein Alkyl mit 1C bis 8C (z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, cyclopentyl), eine monozyklische Heteroringgruppe (z.B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl), ein Alkenyl mit 2C bis 9C (das einen Enoläther bildet, Enamin), ein Alkyl mit 3C bis 10C und/oder ein Alkoxysilyl oder -stannyl (z.B. Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Dimethyl-t-Butylsilyl, Trimethylstannyl, Dimethylmethoxysilyl), ein Aralkyl mit 7C bis 15C (z.B. Trityl, substituiertes Diphenylmethyl, Phenacyl) oder ein Acyl mit 1C bis 10C (z.B. Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl oder Carbonacyl); wenn R¹³ eine Carboxy- oder Sulfogruppe etc. ist, eine esterbildende Gruppe (z.B. ein Alkyl mit 1C bis 8C, ein Aralkyl mit 7C bis 20C oder ein Aryl mit 5C bis 12C), eine amidbildende Gruppe (z.B. eine Aminogruppe, eine Alkylaminegruppe mit 1C bis 8C oder ein Dialkylhydrazinyl mit 2C bis 8C), eine salzbildende Gruppe (z.B. ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder ein Amin mit 2C bis 8C), od.dgl., die ohne nachteilige Auswirkung auf den anderen Teil des Moleküles entfernbar sind. Repräsentanten der letzteren sind: eine in vivo entfernbare Gruppe (z.B. ein Salz, ein pharmazeutisch aktiver Ester oder ein Amid, wie unten angegeben), wenn R¹³ eine Carboxy- oder Sulfogruppe ist, eine Sulfo-, Carbamoyl-, Sulfamoylgruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 2C bis 9C, Carbaralkoxygruppe mit 8C bis 15C, Alkanoyl mit 1C bis 8C, Aralkanoyl mit 8C bis 15C, Aroyl mit 7C bis 15C, eine monozyklische Heterocyclocarbonylgruppe, eine Cyanogruppe od.dgl., wenn R¹³ Hydroxy ist; ein Alkylsulfonyl mit 1C bis 8C, ein monozyklisches Arylsulfonyl, ein Alkyloxoimidazolidinylcarbonyl mit 1C bis 8C, ein Dioxopiperazinylcarbonyl, Alkylureidocarbonyl, Thioureidocarbonyl od.dgl., wenn R¹³ eine Aminogruppe ist; u.dgl.
Repräsentative R¹&sup4; umfassen Oxo-, Thioxo-, Imino-, Hydroxyimino-, gegebenenfalls substituierte und gegebenenfalls ungesättigte Alkoxyimino-, Aralkoxyimino-, Aryloxyimino-, Alkylidengruppen u.dgl. Bevorzugt sind gesättigte oder ungesättigte, gerade oder zyklische Gruppen mit 1C bis 8C u.dgl., wenn R¹&sup4; ein Oxyimino oder ein Alkyliden ist, und mono- oder polyzyklische Carbo- oder heterozyklische Gruppen, wenn es Aryloxyimino ist. Jede kann einen Substituenten besitzen (z.B. Carboxy-, verestertes oder amidiertes Carboxy, Hydroxy, Alkyl mit 1C bis 8C oder Alkoxy mit 1C bis 8C). R¹&sup0; bis R¹&sup4; kann ferner einen Substituenten besitzen, wie er unten angegeben ist. Das im angestrebten antibakteriellen Mittel verbleibende Acyl hat vorzugsweise 20 Kohlenstoffatome oder weniger.
Dieses Cephalosporin hat ein Arylpiperaziniomethyl in der Stellung 3. Dieser Piperazinioring besitzt eine Gruppe R&sup4;R&sup5; in der Stellung 4.
R&sup4; ist -(P-C-Q)n- (wobei P,Q jeweils Wasserstoff, ein niedriges Alkyl oder Hydroxy ist, oder P + Q eine Oxogruppe ist, und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist). Vorzugsweise ist es eine Carbonyl- oder eine zweiwertige Gruppe der Formel -R¹²CH&sub2;- (wobei R¹² die obige Bedeutung hat). Repräsentativ sind Alkylen, Carbonyl, Oxoalkylen u.dgl.
R&sup5; ein halogensubstituiertes Hydroxyaryl oder Hydroxyheterocyclyl, wobei das Aryl aus Phenyl und Naphthyl gewählt ist und das Heterocyclyl aus einem Pyridinring und einem Pyranring ausgewählt ist
Die Hydroxygruppe des aus einem Hydroxyaryl oder einem Hydroxyheterocyclyl bestehenden R&sup5; kann geschützt werden. Diese die Hydroxygruppe schützende Gruppe umfaßt eine leicht entfernbare esterbildende Gruppe [Carboxylacyl (z.B. ein Alkanoyl mit 1C bis 10C, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl oder Octyl, und ein monozyklisches Aroyl, wie Benzoyl, Toluoyl oder Xyloyl), ein Carbonacyl mit 2C bis 10C (z.B. ein Alkoxycarbonyl mit 2C bis 8C, ein Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Tolylmethoxycarbonyl, Nitrobenzyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl)] und eine leicht entfernbare ätherbildende Gruppe [ein Alkyl mit 2C bis 8C (z.B. t-Butyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuryl, Methoxymethyl, Methoxyäthoxymethyl), ein Hydrocarbylsilyl mit 3C bis 18C (z.B. Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Diphenyl-t-Butylsilyl, Triphenylsilyl, Dimethyl-t-Pentylsilyl) oder ein reaktives Aralkyl mit 7C bis 19C (z.B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl)]. Repräsentative R&sup5; sind durch eine Chlorogruppe substituiertes vizinales Dihydroxyphenyl oder vizinales Dihydroxypyridyl. Die dieses aufweisenden Verbindungen (I) sind stärkere antibakterielle Mittel beispielsweise gegen Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Morgania morganii, Enterobacter cloacae und Clostridium freundii.
Die geschützte Carboxygruppe in R&sup5; ist eine modifizierte Carboxygruppe für den Schutz oder für den medizinischen Gebrauch.
Die geschützten Carboxygruppen in R&sup5; sind auf dem Gebiete der Penicillin- und Cephalosporinchemie als jene bekannt, die durch eine Gruppe geschützt werden, welche dazu in der Lage ist, ohne nachteilige Auswirkung auf den anderen Teil des Moleküls eingeführt und entfernt zu werden, und die eine Carboxyschutzgruppe mit bis zu 19C für Reaktionen oder Arzneien haben (d.h. jene, welche medizinische Salze oder pharmazeutisch aktive Ester bilden).
Repräsentanten sind die Carboxyschutzgruppe für eine Reaktion, welche eine esterbildende Gruppe einschließt, eine Alkylgruppe mit 1C bis 8C (z.B. Methyl, Methoxymethyl, Äthyl, Äthoxymethyl, Jodäthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Äthoxyäthyl, Methylthioäthyl, Methylsulfonyläthyl, Trichloräthyl oder t-Butyl), eine Alkenylgruppe mit 3C bis 8C (z.B. Propenyl, Allyl, Prenyl, Hexenyl, Phenylpropenyl oder Dimethylhexenyl), eine Aralkylgruppe mit 7C bis 19C (z.B. Benzyl, Methylbenzyl, Dimethylbenzyl, Methoxybenzyl, Äthoxybenzyl, Nitrobenzyl, Aminobenzyl, Diphenylmethyl, Phenäthyl, Trityl, Di-t- Butylhydroxybenzyl, Phthalidyl oder Phenacyl), eine Arylgruppe mit 6C bis 12C (z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, Diisopropylphenyl, Trichlorphenyl, Pentachlorphenyl oder Indanyl), eine N-substituierte Aminogruppe mit 1C bis 12C (eine Estergruppe mit z.B. Azetonoxim, Acetophenonoxim, Acetaldoxim, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid), eine Hydrocarbylsilylgruppe mit 3C bis 12C (z.B. Trimethylsilyl, Dimethylmethoxysilyl oder t-Butyldimethylsilyl), eine Hydrocarbylstannylgruppe mit 3C bis 12C (z.B. Trimethylstannyl) und ähnliche Schutzgruppen. Die Schutzgruppe mag gegebenenfalls durch eine Gruppe substituiert sein, wie sie unten angegeben ist. Da die Carboxyschutzgruppe im angestrebten Produkte fehlt, ist ihre Struktur unwichtig, soferne nur der Schutz wirksam ist. Es steht ein weiter Bereich an äquivalenten Gruppen (z.B. ein Amid oder ein Anhydrid mit einer Kohlen- oder Carbonsäure) zur Verfügung.
Die medizinisch modifizierte Carboxygruppe in R&sup5; umfaßt eine Carboxysalzgruppe, eine durch einen pharmazeutisch aktiven Ester geschützte Carboxygruppe od.dgl.
Vorzugsweise kann die Carboxysalzgruppe in R&sup5; eine Ammoniogruppe oder ein pharmazeutisch zur Verfügung stehendes, ionenbildendes Leichtmetall der Gruppen I bis III, der Perioden 2 bis 4 im Periodischen System sein, die auf dem Gebiete der Penicilline und Cephalosporine bekannt sind. Repräsentative Leichtmetalle umfassen Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Kalzium, Aluminium od.dgl. Ammoniumsalze sind für die Synthese und die Lagerung geeignet. Repräsentativ sind eine Alkylammoniogruppe mit 1C bis 12C (z.B. Trimethylammonio, Triäthylammonio oder Methylmorpholinio) und eine Salzgruppe einer aromatischen Base mit 4C bis 9C (z.B. Pyridinio, Collidinio, Picolinio, Chinolinio oder Dimethylanilinio).
Eine durch einen pharmazeutisch aktiven Ester geschützte Carboxygruppe in R&sup5; ist eine einen Carboxyester bildende Gruppe, die bei oraler und parenteraler Verabreichung eine antibakterielle Aktivität zeigt. Repräsentativ sind diejenigen Gruppen, welche Estergruppen von 1-sauerstoffsubstituiertem Alkyl mit 2C bis 15C {Alkanoyloxyalkyl (z.B. Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder Cyclohexylacetoxyäthyl), Alkoxycarbonyloxyalkyl mit 3C bis 15C (z.B. Äthoxycarbonyloxyäthyl, Isopropoxycarbonyloxyäthyl oder Cyclohexyloxycarbonyloxyäthyl), Alkoxyalkyl mit 2C bis 8C (z.B. Methoxymethyl), 2-Oxacycloalkyl mit 4C bis 8C (z.B. Tetrahydropyranyl) od.dgl.}, einer substituierten Aralkylgruppe mit 8C bis 12C (z.B. Phenacyl oder Phthalydyl), einer Arylgruppe mit 6C bis 12C (z.B. Phenyl oder Indanyl) oder einem Alkenyl mit 2C bis 12C [z.B. ein Allyl (2-Oxo-1,3-Dioxol- 4-yl) Methyl] bilden.
Das Gegenion Y&supmin; der Piperaziniogruppe kann ein organisches oder anorganisches Anion sein. Repräsentativ sind ein Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Carboxylat und ein Sulfonat und ähnliche Anionen.
Die Gruppen R¹ bis R&sup5; können gegebenenfalls einen Substituenten, wie folgt aufweisen. Die Anzahl der Kohlenstoffe umfasst diejenige des Substituenten.
R¹ bis R&sup5; mit einer Carboxygruppe als Substituenten können ein Derivat (z.B. ein Salz oder einen Ester) bilden, wie es oben in Verbindung mit R&sup5; angegeben ist.
R¹ bis R&sup5; mit Phenol als Substituenten können ein Salz (z.B. mit einer organischen Base, einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall) bilden. R¹ bis R&sup5; mit einer Hydroxy- oder einer Phenolgruppe können gegebenenfalls durch eine Hydroxyschutzgruppe geschützt werden, die ohne nachteilige Auswirkung auf den anderen Teil des Moleküls einführbar und entfernbar ist und 1 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt. Repräsentativ sind, gegebenenfalls weiter substituierte, Alkylgruppen mit 1C bis 8C (z.B. t-Butyl, Methoxymethyl, Methoxyäthoxymethyl, Trichloräthyl oder Tetrahydropyranyl), Aralkyl mit 7C bis 20C (z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl oder Methylbenzyl), Trialkylsilyl mit 3C bis 15C, Trialkylstannyl mit 3C bis 15C, Alkanoyl mit 1C bis 8C (z.B. Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl), Aroyl mit 7C bis 15C (z.B. Benzoyl oder Nitrobenzoyl), Alkoxycarbonyl mit 2C bis 12C (worin der Alkylteil z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Cyclopropyläthyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Isobutyl, Trichloräthyl, Pyridylmethyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist) Aralkoxycarbonyl mit 8C bis 15C (worin der Aralkylteil z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Nitrobenzyl ist), dibasisches Säureacyl mit 3C bis 10C (z.B. Succinyl oder Phthaloyl), Halogensulfonyl, Phosphoracyl mit 0C bis 10C (z.B. Dialkoxyphosphoryl oder Phenyldichlorophosphoryl) und andere Hydroxyschutzgruppen,
Eine Aminogruppe aufweisendes R¹ bis R&sup5; kann mit einer anorganischen oder organischen Säure ein Salz bilden und kann geschützt werden, um eine nachteilige Veränderung während der Reaktion zu vermeiden. Dieser Aminoschutz erfolgt mit einer Aminoschutzgruppe mit 1C bis 20C, die ohne nachteilige Auswirkung auf den anderen Teil des Moleküls einführbar und entfernbar ist. Repräsentativ sind, gegebenenfalls weiter substituierte, Alkylgruppen mit 1C bis 8C (z.B. t-Butyl, Methoxymethyl, Methoxyäthoxymethyl, Trichloräthyl oder Tetrahydropyranyl), Aralkyl mit 7C bis 20C (z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl oder Methylbenzyl), Arylthio mit 6C bis 12C (z.B. Nitrophenylthio), Alkyliden mit 1C bis 8C, Aralkyliden mit 7C bis 14C (z.B. gegebenenfalls substituiertes Benzyliden), eine Acylgruppe [Alkanoyl mit 1C bis 8C (z.B. Formyl, Acetyl, Chloroacetyl, Trichloroacetyl oder Trifluoroacetyl), Aroyl mit 7C bis 15C (z.B. Benzoyl oder Nitrobenzoyl), Alkoxycarbonyl mit 2C bis 12C (der Alkylteil ist z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Cyclopropyläthyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Isobutyl, Trichloroäthyl, Paridylmethyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Aralkoxycarbonyl mit 8C bis 15C (dessen Aralkylteil z.B. Benzyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Diphenylmethyl oder Nitrobenzyl ist), dibasisches Säureacyl mit 3C bis 10C (z.B. Succinyl oder Phthaloyl), Halogensulfonyl, Phosphoracyl mit 0C bis 10C (z.B. Dialkoxyphosphoryl oder Phenyldichlorophosphoryl) od.dgl.], Trialkylsilyl mit 3C bis 15C, Trialkylstannyl mit 3C bis 15C und ähnliche Aminoschutzgruppen.

[ Umfang der Gruppen ]

Der Alkylteil dieser Gruppen ist ein gerades, verzweigtes oder zyklisches Alkyl. Repräsentanten sind Alkylgruppen mit 1C bis 12C (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Cyclopentyl, Cyclopropyläthyl, Hexyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Heptyl, Cycloheptyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexylmethyl, Octyl, Cyclooctyl, Cyclohexyläthyl, Nonyl oder Dodecyl). Diese können ungesättigt sein, oder sie mögen substituiert sein, wie unten angegeben ist.
Der Aralkylteil ist eine Kombination der unten angeführten Alkyle und Aryle. Repräsentativ ist ein Aralkyl mit 7C bis 14C (z.B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Phenylisopropyl, Diphenylmethyl, Methoxydiphenylmethyl, Naphthylmethyl, Furylmethyl, Thienylpropyl, Oxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Pyridylmethyl, Indolylmethyl, Benzoimidazolyläthyl, Benzothiazolylmethyl oder Chinolylmethyl). Diese können gegebenenfalls substituiert sein, wie unten angegeben ist.
Der Acylteil hat diejenige Struktur, wie sie oben zu R¹ gehört. Repräsentativ sind Acylgruppen mit bis zu 14C, beispielsweise Carboxylacyl (z.B. gerades, verzweigtes oder zyklisches Alkanoyl, monozyklisches oder dizyklisches Arcyl, Aralkanoyl oder Arylalkenoyl, das gegebenfalls ein Heteroatom besitzt), Sulfonacyl (z.B. Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl), kohlensaures Acyl (z.B. Carbamoyl, Carbalkoxy oder Carbaralkoxy), eine Sulfogruppe od.dgl. Diese können gegebenenfalls substituiert sein, wie unten angegeben ist.
Der Arylteil ist ein monozyklisches oder dizyklisches, carbozyklisches oder heterozyklisches Aryl mit 5 bis 6 Gliedern. Diese heterozyklische Gruppe kann Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom haben. Repräsentativ sind ein Aryl mit 1C bis 10C, z.B. ein Heteroaryl (z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazo-Iyl, Triazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyranyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyrazinyl, Chinolyl oder Pyridopyridyl) und ein carbozyklisches Aryl (z.B. Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl oder Tetralinyl). Diese können gegebenenfalls substituiert sein, wie unten angegeben ist.
Repräsentative, an diese Gruppen anzuhängende Substituenten umfassen eine Kohlenstoffunktion (z.B. gerades, verzweigtes oder zyklisches Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Heterocyclyl, Carboxylacyl, Carbamoyl, eine Carboxy-, Schutzcarboxyoder eine Cyanogruppe); eine Stickstoffunktion (z.B. eine Amino-, Acylamino-, Guanidyl-, Ureido-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Isothiocyano-, Isocyano-, Nitro- oder eine Nitrosogruppe); eine Sauerstoffunktion (z.B. eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heterocyclyoxy-, Cyanato-, Oxo-, Carboxylacyloxy-, Sulfonacyloxy- oder eine Phosphoracyloxygruppe); eine Schwefelfunktion (z.B. eine Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Heterocyclylthio-, Heterocyclylsulfonyl-, Acylthio-, Thioxo-, Sulfo- oder Sulfamoylgruppe); ein Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod oder ein Pseudohalogen); ein Silyl (z.B. Trialkylsilyl oder Dialkylalkoxysilyl); ein Stannyl (z.B. Trialkylstannyl); u.dgl.

[ Veranschaulichung der Verbindungen (I) ]

Typische freie Verbindungen (I) umfassen ein Betain mit der folgenden Formel sowie seine Sulfoxyde:
In der obigen Formel (R³ = Methyl), ist R&sup7; z.B. Fluor oder Chlor.

[ Damit zusammenhängende Technologie ]

Unter den 3-Ammoniomethyl aufweisenden Cephalosporinen beschreibt die japanische Patent-Offenlegungsschrift SHO 61- 194088 Piperaziniomethyl. Die EP-0121244 offenbart Cephalosporine, die eine 4-substituierte 3-Piperaziniomethylgruppe besitzen, doch ist der Substituent kein (Homo- oder Hetero-)Aroyl. Die EP-0223184 offenbart Cephalosporine, die eine 4-substituierte 3-Piperaziniomethylgruppe besitzen, doch ist der Substituent nicht genannt. Die EP-A-0345671 offenbart Cephalosporine, die eine mit einem (Homo- oder Hetero-)Aroyl 4-substituierte 3-Piperaziniomethylgruppe besitzen, doch ist das Aroyl nicht substituiert.
Das Hydroxyaroyl ist eine besondere Anti-Pseudomonasstruktur in antibakteriellen beta-Lactam-Mitteln (z.B. Patent-Offenlegung SHO 52-85187). Aus der EP-A-0345.671, die zum Stande der Technik nach Art. 54(3) und 54(4) EPÜ gehort, sind Cephalosporine bekannt, die eine mit einer Hydroxy-(-homo- oder -hetero-)Aroylgruppe als Anitmikrobenmittel 4-substituierte 3-Piperaziniomethylgruppe besitzen, doch keine hat die (Homo- oder Netero-)Aroylgruppe mit einem Halogen substituiert.

[ Anwendung und Wirkung ]

Die Verbindungen (I) zeigen eine starke antibakterielle Aktivität gegen aerobe und anaerobe, grampositive Bakterien (z.B. Staphylococcus aureus) und gramnegative Bakterien (z.B. Escherichia coli). Insbesondere sind die repräsentativen catechinierten Piperazinioverbindungen (I) beispielsweise in der antibakteriellen Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Morgania morganii, Enterobacter cloacae, Clostridium freundii oder ähnliche verschiedene gramnegative Bakterien, in den hohen Blutwerten und der raschen Ausscheidung überlegen.
Beispielsweise besitzt ein in der EP-A-0 345 671 geoffenbartes 3-(4-(3,4-Dihdroxybenzoyl)Piperazinio)Methyl-7β-(2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxy)Iminoacetamido)- 3-Cephem-4-Carboxylat gute Eigenschaften als Arznei, wie durch seine hohe antibakterielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa SR 24 MIC = 0,1 gamma/ml, ED&sub5;&sub0;(Maus) = 1,41 mg/kg, exemplifiziert wird. Pseudomonas aeruginosa SR 5018 MIC = 0,05 gamma/ml, Pseudomonas aeruginosa SR 4967, ED&sub5;&sub0;(Maus) = 4,91 mg/kg, Serratia marcescens A 13880, ED&sub5;&sub0;(Maus) = 0,28 mg/kg und klinisch isolierte Morgania morganii, Enterobacter cloacae und Clostridium freundii: hohe Wiedererlangung von Harn- und Gallensaft während 2 Stunden nach subcutaner Injektion (20 mg/kg), welche insgesamt 70,4% erreicht; und hoher maximaler Plasmawert von 53,7 mg/ml.
Die Verbindung (I) mit einem Halogen (z.B. 2-Chloro, 5- Chloro, 6-Chloro, 2,5-Dichloro) am 3,4-Dihydroxybenzoylring von R&sup4; R&sup5; ist der entsprechenden Verbindung ohne das Chloratom, beispielsweise in seiner antibakteriellen Aktivität, im Metabolismus, der Exkretion und den Nebenwirkungen jedoch überlegen.
Die Verbindung (I) nach dieser Erfindung ist dem folgenden bekannten Cephalosporin mit ähnlicher Struktur oder Aktivität überlegen:

(1) gegenüber anderen Antipseudomonas-Verbindungen

Die Verbindung (I) besitzt eine überlegene Antipseudomonas-Aktivität gegenüber bekannten Antipseudomonas-Cephalosporinen.

3-Pyridiniomethylverbindungen

Die Verbindung (I) besitzt eine überlegene Antipseudomonas-Aktivität gegenüber 3-Pyridiniomethylverbindungen.
Beispielsweise ist die MIC der repräsentativen Verbindung gegen ofloxacinresistente Pseudomonas aeruginosa SR 5018 im Vergleiche zu 25 gamma/ml des Referenz-Ceftazidims 500 mal stärker.

3-Alkylpyridiniothiomethylverbindungen

Die Verbindung (I) besitzt eine überlegene Antipseudomonas-Aktivität gegenüber den entsprechenden Verbindungen mit 3- Pyridiniothiomethyl.
Beispielsweise ist die MIC der repräsentativen Verbindung gegen Pseudomonas aeruginosa SR 24 im Vergleiche zu 25 gamma/ml der Referenzverbindung 3-(1-Methylpyridinio-4-ylthiomethyl (japanische Patent-Offenlegung SHO 62-5961), 12,5 gamma/ml der Referenzverbindung 3-(1-Carbamoylmethylpyridinio-4-ylthiomethyl (japanische Patent-Offenlegung SHO 62-228085) und 6,3 gamma/ml der Referenzverbindung 3-(1-Carbamoylmethyl-2,3-Trimethylenpyridinio-4-ylthiomethyl (japanische Patent-Offenlegung SHO 61- 17589) 63 bis 250 mal stärker.

(2) gegenüber anderen Catechinverbindungen

Die Verbindung (I) besitzt eine überlegene Antipseudomonas-Aktivität gegenüber anderen Dihydroxyaryl-Cephalosporinen.

3-Pyridiniomethylverbindungen

Die Verbindung (I) besitzt eine überlegene Antipseudomonas-Aktivität gegenüber 3-Pyridiniomethylverbindungen.
Beispielsweise ist die MIC der repräsentativen Verbindung gegen Pseudomonas aeruginosa SR 5018 im Vergleiche zu 0,4 gamma/ml der Referenz BO-1341: 3-(6,7-Dihydroxyisochinolinio)Methyl-7β-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxyimino)Acetamido)-3-Cephem-4-Carboxylat (japanische Patent-Offenlegung SHO 63-10793) 8 mal stärker.

3-Dihydroxybenzylverbindungen

Die Verbindung (I) besitzt eine überlegene Antipseudomonas-Aktivität gegenüber den entsprechenden Verbindungen mit 3- Hydroxybenzyl.
Beispielsweise ist die ED&sub5;&sub0; der repräsentativen Verbindung gegen Pseudomonas aeruginosa SR 24 im Vergleiche zu 3,4 mg/kg der Referenzverbindung 3-(3,4-Dihydroxybenzyl) (japanische Patent-Offenlegung SHO 62-209082) 2,4 mal stärker.

Thiadiazolylthiomethylverbindungen

Die Verbindung (I) besitzt eine überlegene Antipseudomonas-Aktivität gegenüber Verbindungen mit 3-Dihydroxyphenyl-Heterocyclylthiomethyl.
Beispielsweise ist die ED&sub5;&sub0; der repräsentativen Verbindung gegen Pseudomonas aeruginosa SR 24 im Vergleiche zu 16,3 mg/kg der Referenzverbindung 3-(Dihxydroxyphenyl-Thiadiazolylthio)Methyl) (japanische Patent-Offenlegung SHO 63-185985) 11,6 mal stärker.

Dihydroxybenzoylaminomethyl-Verbindungen

Die Verbindung (I) besitzt eine überlegene Antipseudomonas-Aktivität gegenüber Verbindungen mit 3-vic.-Dihydroxybenzoylaminomethyl.

(3) gegenüber strukturell ähnlichen Verbindungen

Ammoniomethylverbindungen

Die Verbindung (I) besitzt eine überlegene Antipseudomonas-Aktivität gegenüber Verbindungen mit 3-Ammoniomethyl.
Beispielsweise ist die MIC der repräsentativen Verbindung gegen Pseudomonas aeruginosa SR 5018 im Vergleiche zu 6,3 gamma/ml der Referenz E-1040: 3-(4-Carbamoylchinuclidinio)Methyl- 7β-(2-(5-Amino-1,2,4-Thiadiazol-4-yl)-2-Methoxyiminoacteamido)- 3-Cephem-4-Carboxylat (japanische Patent-Offenlegung SHO 62- 30786) 126 mal stärker.

[ Anwendung ]

Unter Ausnützung der antibakteriellen Aktivität der Verbindung (I) liefert diese Erfindung die folgenden Anwendungen (1) bis (4):
(1) Ein bakterizides oder bakteriostatisches Verfahren durch Kontaktieren der Verbindung (I) mit einem empfindlichen Bakterium.
(2) Ein Verfahren zum Abtöten von Bakterien, zur Behinderung oder Verhinderung von Bakterienwachstum, zum Desinfizieren und zur Verhinderung der Verwesung eines Materials durch Anbringen einer wirksamen Menge der Verbindung (I) an einem Teil des Materiales, an dem empfindliche Bakterien wachsen oder zu wachsen vermutet werden.
(3) Ein Verfahren zum Verhindern oder Behandeln einer Infektion an Mensch und Tier, die durch empfindliche Bakterien verursacht werden, und Förderung des Wachstums durch Verabreichung der Verbindung (I) entweder einzeln oder in Beimischung mit anderen Arzneien. Ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern bakterieller Infektionen in der Human- und Veterinärmedizin, die durch empfindliche Bakterien verursacht werden (z.B. Infektionen der Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis, Empyem, Tonsillitis, Pharyngitis, Bronchitis, Lungenentzündung, Pneumonitis, Infektionen der Harnwege, Pyelonephritis, Dermatitis, Ulzeration, Pustulosis, Abszess, Infektionen des Ohres, Infektionen des Verdauungstraktes, Osteomyelitis, Blutvergiftung, Wunden und Infektionen der Weichgewebe, postoperative Infektionen, gynäkologische Infektionen) besteht darin, eine wirksame Menge der Verbindung (I) in einer wirksamen täglichen Dosis von 0,1 bis 6 g (Injektion), 0,4 bis 4 g (oral) oder 0,01 bis 10 mg (lokal) zu verabreichen.
(4) Verwendung der Verbindung (I) als Ausgangsmaterial zur Herstellung anderer antibakterieller Mittel und eines Materials für einen Empfindlichkeitstest von Bakterien.

[ Zusammensetzung ]

Diese Erfindung schafft auch eine antibakterielle pharmazeutische Rezeptur, welche die Verbindung (I) enthält. Diese wird in verschiedenen Dosierungsformen geliefert (z.B. als Lösung, Dispersion oder Suspension), (I) alleine oder mit einem Gehalt von 0,01 bis 99% der Verbindung in Beimischung mit einem herkömmlichen Träger für feste oder flüssige Zusammensetzungen.
Die Zusammensetzung der Verbindung (I) als freie Säure oder als Leichtmetallsalz steht zur Verfügung, indem in herkömmlicher Weise rezeptiert wird, nötigenfalls mit einem Träger. um Injektionen zu verabreichen (z.B. als Ampulle, Phiole, Lösung oder Suspension für eine intravenöse, intramuskuläre, Infusions- oder subkutane Injektion), eine externe Arznei, eine lokale Arznei (z.B. als Lotion für Ohr, Nase oder Auge, als Salbe, Emulsion, Spray oder Zäpfchen), eine orale Arznei (mit einem die Verdauungsaufnahme fördernden Mittel) od.dgl. Der pharmazeutisch aktive Ester (I) wird als Injektion, extern, als lokale Arznei, als enterale Arznei od.dgl. angewandt.
Der Träger ist derjenige, welcher pharmakologisch und pharmazeutisch verfügbar und gegenüber der Verbindung (I) inert ist. Unter anderen umfassen repräsentative Träger ein Lösungsmittel (z.B. Alkohol, ein Puffermittel, Methyloleat oder Wasser), ein Puffer-, ein Dispergiermittel, einen Lösungsvermittler, ein Stabilisiermittel (z.B. Methyl- oder Äthyl-p-Hydroxybenzoat, Sorbinsäure), einen Absorptionspromoter (z.B. Glycerin-Mono- oder -di-Octanoat), ein Antioxydans, eine aromatische Substanz, ein Analgetikum, einen Emulgator, ein Mittel zur Beherrschung der Nebenwirkungen oder zur Verbesserung der Aktivität (z.B. ein die Absorption oder Exkretion steuerndes Mittel, ein Mittel zur Verhinderung der enzymatischen Zersetzung, einen β-Lactamase-Inhibitor oder ein anderes antibakterielles Mittel) od.dgl.
Die pharmazeutische Herstellung kann in herkömmlicher Weise erfolgen.

[ Herstellung ]

Diese Erfindung schafft einige Verfahren zum Herstellen der Verbindung (I). Beispielsweise kann die ins Auge gefaßte Verbindung von einer bekannten Substanz in der folgenden Weise hergestellt werden.

( Bildung von Amidogruppen )

Die angestrebte Verbindung (I) oder ihre Derivate können durch Umsetzen eines Amins (II) oder seines reaktiven Derivates mit einer Carbonsäure (III) oder ihres reaktiven Derivates in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Acyl-Z (III) (Acyl ist der Acylteil von Acylamino-R¹)
Das erwähnte reaktive Derivat des Amins (II) ist jenes, bei dem die 7-Aminogruppe mit Gruppen mit 1C bis 10C aktiviert ist, beispielsweise einem Silyl (z.B. Trimethylsilyl, Träthylsilyl, Methoxydimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl), Stannyl (z.B. Trimethylstannyl), Alkylen (einer Gruppe, welche aus diesem Amino ein Enamin mit beispielsweise Alkanal, Aceton, Acetylaceton, Acetoacetat, Acetacetanilid, Acetoacetonitril, Cyclopentandion oder Acetylbutyrolacton), Alkyliden (z.B. 1- Halogenalkyliden, 1-Halogenaralkyliden, 1-Alkoxyalkyliden, 1- Alkoxyaralkyliden, 1-Alkoxy-1-Phenoxyalkyliden, Alkyliden oder Aralkyliden), einer Säure (als Salz mit beispielsweise einer Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfonsäure), einem leicht entfernbaren Acyl (z.B. Alkanoyl) od.dgl., und jenes, bei dem eine andere funktionelle Gruppe des Moleküls geschützt wird.
Die Carbonsäure (III: Z=OH) wird in Gegenwart eines kondensierenden Reagens umgesetzt [Carbodiimid (z.B. N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), einer Carbonylverbindung (z .B. Carbonyldiimidazol), Isooxazoliniumsalz, einer Acylaminoverbindung (z.B. 2-Äthoxy-1-Äthoxycarbonyl-1,2-Dihydrochinolin) od.dgl.]
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das keinen reaktiven Wasserstoff aufweist mit 1 bis 2 Mol der Carbonsäure (III) und 1 bis 2 Mol des kondensierenden Reagens pro Mol Amin (II).
Ein typisches repräsentatives Derivat von (III) ist das Säureanhydrid {das symmetrische Säureanhydrid oder das gemischte Säureanhydrid [z.B. ein gemischtes Säureanhydrid mit Mineralsäure (z.B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Kohlensäure halb verestert), organischer Säure (z.B. Alkansäure, Aralkansäure oder Sulfonsäure), einem intramolekularen Anhydrid (z.B. ein Keten oder ein Isocyanat), einem Säurehalogenid (d.h. einem gemischten Anhydrid mit Halogenwasserstoff)}, das Säurehalogenid, ein reaktiver Ester [Enolester (z.B. Vinyl- oder Isopropenylester), Arylester (z.B. Phenyl-, Halogenphenyl- oder Nitrophenylester), ein Heterocyclylester (z.B. Pyridyl- oder Benzotriazolylester), ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, ein Ester mit Diacylhydroxylamin (z.B. N-Hydroxysuccinimidoylester oder N-Hydroxyphthalimidoylester), ein Thiolester (z.B. ein Aralkylthiolester oder ein Heterocyclylthiolester) od. dgl.], ein reaktives Amid [z.B. ein aromatisches Amid (z.B. ein Amid mit Imidazol, Triazol, 2-Äthoxy-1,2-Dihydrochinolin) oder ein Diacylanilid] und andere reaktive Derivate. Diese reaktiven Derivate werden in Gegenwart eines Säureentionisierers [einer anorganischen Base (dem Oxyd, dem Hydroxyd, Carbonat oder Bicarbonat beispielsweise eines Alikalimetalls oder eines Erdalkalimetalls), einer organischen Base (z.B. einem tertiären Amin oder einer aromatischen Base), eines Oxirans (z.B. Alkylenoxyd oder Aralkylenoxyd), eines Pyridiniumsalzes (z.B. Tripyridiniotriazin-Trichlorid), eines Adsorbens (z.B. Celit) od.dgl.] verwendet. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ohne reaktivem Wasserstoff mit 1 bis 2 Mol des reaktiven Derivats der Carbonsäure (III) und 0 bis 2 Mol des Säureentionisierers pro Mol Amin (II) durchgeführt. Es kann ein Säurehalogenid und ein enzymatisch reaktiver Ester in einem wäßrigen Lösungsmittel verwendet werden.

( Amidspaltung )

Die Amidogruppe der Verbindung (I: R¹ = Acylamido) kann leicht gespalten werden, um die entsprechende 7-Aminogruppe (I: R¹ = Amino) zu ergeben. Das Amid wurde in einem herkömmlichen Lösungsmittel (z.B. Halogenkohlenwasserstoff) 1 bis 5 Stunden lang mit Phosphorpentachlorid bei -20 bis 50ºC behandelt, um Iminochlorid zu ergeben. Das Iminochlorid wurde durch Behandeln mit Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol) während 10 bis 90 Minuten bei -60 bis -20ºC zu Iminoäther und anschließend durch Säurehydrolyse zum Amino umgewandelt. Die Ausbeute kann durch Zugabe eines Reagens zur Verhinderung einer Nebenreaktion (z.B. sekundäres Amin) verbessert werden.

( Einführung einer Piperaziniogruppe )

Eine 3-Z-substituierte Methylverbindung (II: vorzugsweise ist Z ein Mineralsäureacyl-(z.B. ein Phosphor-, Schwefel- oder kohlensaures Halbacyl-)-Oxy, ein organisches Acyl-(z.B. Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder Sulfonyl-)-Oxy, ein Halogen (Chlor, Brom, Jod) od.dgl.) wird mit dem entsprechenden Piperazin (III) behandelt
oder mit seinem reaktiven Derivat (vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalenten) um die entsprechende 3-Piperaziniomethylverbindung (I) zu ergeben. Die abgehende Gruppe Z (z.B. Chlor) kann vor der Reaktion durch eine höherreaktive (z.B. Jod) ersetzt werden. Die Reaktion wird bei 0 50ºC nach 20 Minuten bis einer Woche abgeschlossen. ( Einführung von R&sup4;-R&sup5; )
Die herkömmliche Behandlung einer 3-(unsubstituierten Piperazinio-)Methylverbindung (II) mit dem entsprechenden R&sup5;R&sup4;Z (III: Z ist wie oben definiert: vorzugsweise 1 bis 2 Äqu.) ergibt die entsprechende 3-(substituierte Piperazinio-)Methylverbindung (I). Die Reaktion ist nach 20 Minuten bis 12 Stunden bei 0 bis 50ºC abgeschlossen.

( Schutz der Carboxygruppe )

Ein Ester (I) kann durch Veresterung einer Verbindung mit einer freien Carboxygruppe oder ihres reaktiven Derivates (z.B. des Salzes, Anhydrids, Halogenids oder reaktiven Esters), beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel bei 0ºC bis 50ºC durch ein herkömmliches Verfahren, wie folgt, erzeugt werden:
a) Eine Reaktion des Alkohols mit einer Carbonsäure (I) oder ihres reaktiven Derivates in Gegenwart eines Säureentionisierers oder eines kondensierenden Reagens, wie es im Abschnitt der Amidbildung angegeben ist.
b) Eine Reaktion beispielsweise eines Halogenides oder Sulfonates mit einer Carbonsäure (I) oder ihres reaktiven Derivates in Gegenwart eines Säureentionisierers.
c) Eine Reaktion einer Diazoverbindung mit der Carbonsäure (I).

( Entfernen des Schutzes der geschützten Carboxygruppe )

Der Schutz durch eine Carboxyschutzgruppe einer Verbindung (I) kann in herkömmlicher Weise in einem inerten Lösungsmittel entfernt werden, um eine Carbonsäure (I) zu ergeben. Diese Schutzentfernung umfaßt beispielsweise das Folgende:
a) Eine hochreaktive Estergruppe als Carboxyschutzgruppe kann durch Kontaktieren mit einer Säure, einer Base, einer Pufferlösung, einem Ionenaustauschharz od.dgl. in einem inerten Lösungsmittel entfernt werden. Einige ungenügend reaktive Ester können entfernt werden, nachdem sie in herkömmlicher Weise aktiviert wurden, um leicht entfernt werden zu können (für Trichloräthylester mit Metall und Säure; für p-Nitrobenzylester durch Hydrierung oder mit Dithionat oder Metall und Säure, und für Phenacylester durch Bestrahlung);
b) Eine Aralkylestergruppe als Carboxyschutzgruppe kann durch herkömmliche Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Palladium, Platin oder Nickel) entfernt werden;
c) Eine t-Alkyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Alkenyl-, Aralkyl-, Sulfonyläthyl- etc. -estergruppe als Carboxyschutzgruppe kann beispielsweise durch Behandeln mit einer Mineralsäure, einer Lewissäure (z.B. Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid), einer Sulfonsäure (z.B. Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure), einer starken Carbonsäure (z.B. Trifluoressigsäure) od.dgl. entfernt werden, nötigenfalls in Gegenwart eines Entkationisators (z.B. Anisol oder Benzolthiol);
d) Eine 2-Alkenylestergruppe als Carboxyschutzgruppe kann durch die Wirkung eines Triarylphosphin-Palladiumkomplexes entfernt werden,
e) Eine Phenacyl-, 2-Alkenyl-, Hydroxyaralkyl- od.dgl. -estergruppe kann durch die Wirkung einer Base oder eines nukleophilen Reagens entfernt werden.
Eine freie Säureverbindung (I) wird mit einer Base oder ihrem Salze einer schwachen Säure behandelt, um das entsprechende Salz von (I) zu ergeben. Beispielsweise wird es durch Neutralisieren einer freien Säure mit einer Base hergestellt (z.B. dem Hydroxyd, Carbonat oder Hydrogencarbonat eines Leichtmetalles) oder durch Behandlung mit einem niedrigen Carboxylat eines Leichtmetalles (z.B. Natriumazetat, Natriumlaktat oder Natrium-2-Äthylhexanoat) in einem polaren organischen Lösungsmittel (z.B. Alkohol, Keton oder Ester) und dann Verdünnen mit einem weniger polaren Lösungmittel zum Abtrennen des Salzes oder Lyophilisieren einer Salzlösung zum Zurücklassen des Salzes.
Die Reaktion ist für gewöhnlich nach 1 bis 10 Minuten bei unter 50ºC abgeschlossen, doch kann das Gemisch länger dabei gehalten werden, falls keine nachteilige Nebenreaktion erfolgt.

( Oxydation zu Sulfoxyd )

Die eine Sulfidgruppe in ihrem Molekül aufweisende Verbindung (I) kann in herkömmlicher Weise oydiert werden, beispielsweise durch das folgende Oxydationsverfahren, um das entsprechende Sulfoxyd (I) zu ergeben.
So wird das Sulfid (I) mit dem folgenden Oxydationsreagens (z.B. Ozon, einem anorganischen Peracid, einer Percarbonsäure, Persulfonsäure od.dgl., industriell verfügbarem Peracid, Wasserstoff superoxyd, Perborsäure, Harnstoffsuperoxyd, Nickelsuperoxyd oder Natriumsuperoxyd, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalente), nötigenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers (ein Salz einer Säure eines Atoms der VII. Gruppe im Periodischen System, z.B. ein Salz der Wolframsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, ein Phosphatester oder Alkansäure), vorzugsweise in einem inerten Lösungmittel (z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff, Ester oder Wasser), vorzugsweise bei -10 bis 35ºC während 1 bis 20 Stunden, um das Sulfoxyd zu ergeben. Wenn die Ausgangsverbindung eine Doppelbindung in der Stellung 2 besitzt, wandert sie in die Stellung 3.

( Reduktion des Sulfoxyds )

Die eine Sulfinylgruppe in ihrem Molekül aufweisende Verbindung (I) kann in herkömmlicher Weise reduziert werden, um das entsprechende Sulfid (I) zu ergeben. So wird das Sulfoxyd (I) mit 2 bis 5 molaren Äquivalenten eines Reduziermittels (z.B. mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung, Jodid oder einer zinnverbindung) 20 Minuten bis 10 Stunden lang in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dichloromethan oder Dioxan) bei -50ºC bis 50ºC behandelt, um das entsprechende Sulfid (I) zu ergeben.

( Schutz der Hydroxygruppe )

Eine Hydroxygruppe (einschließlich eines Salzes von Phenolhydroxy) kann durch Einführen einer Schutzgruppe vom Acyl- oder Äthertyp durch eine herkömmliche Reaktion eines Schutzreagens (z.B. eines Halogenides, eines Anydrides, eines reaktiven Esters der Schutzgruppe vom Acyl- oder Äthertyp), nötigenfalls in Gegenwart eines Säureentionisators (z.B. einer aromatischen Base, eines Alkalimetallhydroxydes, eines Erdalkalimetallhydroxydes, eines Alkalimetallcarbonates, eines Erdalkalimetallcarbonates, eines Alkalimetallbicarbonates oder eines Erdalkalimetallbicarbonates) geschützt werden.

( Entfernen des Schutzes der geschützten Hydroxygruppe )

Eine geschützte Hydroxygruppe kann durch ein Verfahren von ihrem Schutz befreit werden, wie es unter dem Titel des Entfernens des Schutzes der Carboxyschutzgruppe angegeben ist. Beispielsweise durch die Wirkung einer, z.B. starken Carbonsäure, Lewissäure, nötigenfalls in Gegenwart eines Entkationisators, um die Ätherbindung aufzuspalten, durch die Wirkung beispielsweise einer Säure oder einer Base, um eine Estergruppe zu hydrolysieren. Eine Schutzgruppe für eine Phenolhydroxygruppe kann leicht entfernt werden.

( Einführen einer Aminoschutzgruppe )

Eine herkömmliche Schutzgruppe kann an der Aminogruppe der Verbindung (I) unter der folgenden Bedingung eingeführt werden:
a) Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl oder Alkanoylgruppen u.dgl. werden eingeführt, indem mit dem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid (vorzugsweise 1 bis 5 Äqu.) in Gegenwart eines Säureentionisators bei -30 bis 50ºC behandelt wird.
b) Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Arylsulfenyl, Aralkyl-, Trialkylsilyl, Trialkylstannyl u.dgl. durch die Wirkung eines Halogenides der Gruppe (1 bis 5 Äqu.) in Gegenwart eines Säureentionisators (1 bis 10 Äqu.) 1 bis 10 Stunden lang in einem Lösungsmittel bei -30 bis 100ºC.
c) Trialkylsilyl durch die herkömmliche Wirkung eines reaktiven Derivates [z.B. Disilazane, Acetamide, Halogenide (z.B. Hexamethyldisilazan, Bistrimethylsilylacetamid oder Trimethylsilylchlorid).
d) Durch die herkömmliche Wirkung eines Acylazides (z.B. Tosylazid), um ein Azido als geschütztes Amino zu ergeben.

( Entfernen des Schutzes der geschützten Aminogruppe )

Der Schutz einer Verbindung (I), die eine geschützte Aminogruppe in ihrem Molekül aufweist, kann beispielsweise, wie folgt, entfernt werden:
a) Eine durch ein Alkoxycarbonylamino (z.B. t-Butoxycarbonylamino) od.dgl. geschützte Aminogruppe durch die Wirkung einer starken Säure (z.B. Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure), einer Lewissäure (z.B. Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid oder Zinkchlorid) oder einer anderen Säure, nötigenfalls in Gegenwart eines Entkationisators (z.B. Anisol oder Benzolthiol).
b) Eine durch ein Aralkoxycarbonylamino (z.B.Carbobenzoxyamino, Methylcarbobenzoxyamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino) od.dgl. geschützte Aminogruppe durch die Wirkung der genannten Lewissäure und eines kohlensauren Entkationisators oder durch Wasserstoff (z.B. katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Palladium- oder Nickelkatalysators)
c) Eine durch ein niedriges Alkanoylamino (z.B. Formyl, Acetyl oder Chloracetyl), eine Schiff-Basengruppe (z.B. eine Äthylidenamino-, Propylidenamino- oder eine, gegebenenfalls substituierte, Benzylidenaminogruppe), ein Aralkylamino (z.B. ein, gegebenenfalls substituiertes Tritylamino), ein Arylthioamino (z.B. Phenylsulfenylamino), ein Silylamino oder ein Stannylamino (z.B. Trimethylstannylamino oder Trimethylsilylamino) od.dgl. geschützte Aminogruppe durch die Wirkung einer Säure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure) od.dgl.
d) Durch Verfahren, die für jede Schutzgruppe spezifisch sind (beispielsweise Thioharnstoff oder N-Alkyldithiocarbamat für eine Halogenacetylaminogruppe; Hydrazin für eine dibasische Säure-Acylaminogruppe; Phosphor- Pentachlorid und Alkanol für eine Acylaminogruppe; eine Reduktion oder eine Hydrierung für eine Azidogruppe; etc.).

[ Andere Herstellungsarten ]

Diese Gruppe und ihre Einführung und Eliminierung kann unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, beispielsweise wie folgt, durchgeführt werden.
Wenn die 7-Seitenkette ein 2-Aminothiazolyl-2-substituiertes Oxyiminoacetoamido ist, so kann die Verbindung (I) in herkömmlicher Weise durch Ringschließen des Aminothiazolringes aus der entsprechenden Halogenacetoacetoamidoverbindung und Thioharnstoff oder Oximbildung aus der entsprechenden 2-Oxoacetoamidoverbindung und Hydroxylamin hergestellt werden.

[ Reaktionsbedingungen ]

Jede dieser Synthesen wird für gewöhnlich 10 Minuten bis 10 Stunden lang bei -50ºC bis 100ºC, insbesondere bei -20ºC bis 50ºC, durchgeführt. Falls das Produkt im Reaktionsgemisch stabil ist, kann die Mischung auch eine längere Zeit aufrechterhalten werden. Nötigenfalls werden diese unter trockenen Bedingungen oder in Inertatmosphäre in einem Lösungsmittel unter Rühren oder unter einer ähnlichen herkömmlichen Bedingung durchgeführt.

[ Reaktionslösungsmittel ]

Das Reaktionslösungsmittel kann für diese Erfindung ein Kohlenwasserstoff (z.B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol oder Xylol), ein Halogenkohlenwasserstoff (z.B. Dichloromethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloroäthan, Trichloroäthan oder Chlorbenzol), ein Äther (z.B. Diäthyläther, Methylisobutyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran), ein Keton (z.B. Azeton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon), ein Ester (z.B. Äthylazetat, Isobutylazetat oder Methylbenzoat), ein Nitro- Kohlenwasserstoff (z.B. Nitromethan oder Nitrobenzol), ein Nitril (z.B. Acetonitril oder Benzonitril), ein Amid (z.B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethyl-Phosphortriamid), ein Sulfoxyd (z.B. Dimethylsulfoxyd), eine Carbonsäure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure), eine organische Base (z.B. Diäthalamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Collidin oder Chinolin), ein Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol oder Benzylalkohol), Wasser oder ein ähnliches industrielles Lösungsmittel oder ein Gemisch sein.

[ Aufbereitung ]

Die angestrebten Produkte können aus dem Reaktionsgemisch nach dem Entfernen der Verunreinigungen (z.B. unumgesetzten Ausgangsmaterial, Nebenprodukten, Lösungsmitteln) durch ein herkömmliches Verfahren gewonnen (z.B. Extraktion, Verdampfung, Waschen, Konzentrieren, Ausfällen, Filtrieren oder Trocknen) und durch eine Kombination einer gewöhnlichen Aufbereitung (z.B. Adsorbieren, Elution, Destillieren, Ausfällen, Abscheiden, Chromatographie) gereinigt werden.

[ Abkürzungen ]

AC = Acetyl
BOC = t-Butoxycarbonyl
tBu = t-Butyl
BH = Diphenylmethyl
Me = Methyl
MO (Spalte X) = X ist O R² ist MeO
PH = Phenylring
PMB = p-Methoxybenzyl
An = Azeton
Ani = Anisol
DCM = Dichloromethan
DMA = Dimethylacetamid
DMF = Dimethylformamid
TFA = Trifluoressigsäure
ED&sub5;&sub0; = 50% wirksame Dosis
MIC = minimale Inhibitionskonzentration
G = Phenylacetoamid
FMOX = Difluormethylthioacetoamid
CTX = Syn-2-(2-Amino-4-Thiaolyl)-2-Methoxyiminoacetoamido
CAZ = Syn-2-(2-Amino-4-Thiazolyl-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxyimino)-Acetamido
ENL = Syn-2-(2-Amino-4-Thiazolyl)-2-(1-Carboxy-Vinyloxyimino)-Acetamido
BOCCTX = Syn-2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-Methoxyimino)-Acetamido
BOCCAZtBu = Syn-2-(2-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t- Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)-Acetamido
BOCCAZBH = Syn-2-(2-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1- Diphenylmethoxycarbonyl-1-Methäthoxyimino)-Acetamido
BOCENLtBu = Syn-2-(2-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t- Butoxycarbonyl-Vinyloxyimino)-Acetoamido

[ Beispiele ]

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführungsformen dieser Erfindung.
Die physikalischen Konstanten der Produkte sind in den Tabellen zusammengefaßt, wo die IR-Daten die Wellenzahl ν in cm&supmin;¹ zeigen und die NMR-Daten die chemische Verschiebung δ in ppm und die Kopplungskonstante J in Hz darstellen. Wenn sich ein Signal in den NMR-Daten teilt, wird jede chemische Verschiebung unter Trennung durch ein Komma veranschaulicht.
In den Beispielen gibt ein "Teil" die Gewichtsanteile an, und "Äquivalente" ist die Molzahl pro Ausgangs-β-Lactam.
Um neutrale Produkte auf zuarbeiten, wird die gewöhnliche Reaktionsmischung, nötigenfalls nach Verdünnung mit einem Lösungsmittel bzw. Wasser etc., extrahiert, gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert, um das Produkt zu ergeben. Dieses wird isoliert, gewünschtenfalls nach Reinigung mit Silikagel, Chromatographie etc., durch Kristallisation, Ausfällung, Filtrieren, Erstarren oder ähnliche herkömmliche Verfahren oder ihre Kombination.

Beispiel 1 [ Amidation ]

Gemäß dem folgenden Schema wird eine 7β-Aminoverbindung (2) (1 Mol) mit einer Carbonsäure entsprechend der 7β-Seitenkette (3) oder ihrem reaktiven Derivat beispielsweise auf folgende Weise amidiert, um das Amid (1) zu ergeben. Acyl-2 (3)
1) Durch Rühren während 1 bis 6 Stunden in einer Mischung von Dichloromethan (10 Vol.), N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (1,1 Äqu.), 2-Äthoxy-1-Äthoxycarbonyl-1,2-Dihydrochinolin (1,1 Äqu.), Pyridin (1,5 Äqu.) und Carbonsäure (3) (1,1 Äqu.) bei 0ºC bis Raumtemperatur.
2) Durch Rühren während 2 bis 6 Stunden in einer Mischung von Äthylazetat (10 Vol.), Di-2-Pyridyldisulfid (1,1 Äqu.), Triphenylphosphin (1,1 Äqu.), Carbonsäure (3) (1,1 Äqu.) bei 10 bis 50ºC.
3) Durch Rühren während 1 bis 5 Stunden in einer Mischung von Dichloromethan (3 Vol.), Carbonsäure (3) (1,1 Äqu.), 1,3,5- Tripyridiniotriazin-Trichlorid (4 Äqu.) bei -10 bis 10ºC.
4) Durch Abstehenen während 1 bis 5 Stunden in einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff (30 Vol.), N-Methylmorpholin (1,5 Äqu.), Trisdiäthylaminophosphin (1,1 Äqu.), Carbonsäure (3) (1,1 Äqu.) bei -20 bis 10ºC.
5) Durch Rühren während 0,5 bis 6 Stunden in einer Mischung von Chloroform (10 Vol.), Dimethoxyäthan (10 Vol.), Triäthylamin (1,5 Äqu.) und einem gemischten Anhydrid der Carbonsäure (3) und Isobutoxy-Ameisensäure bei -5 bis 10ºC.
6) Durch Erhitzen während 10 Minuten bis 2 Stunden in einer Rückflußmischung von Äthylazetat (10 Vol.), 1,2-Dichloroäthan (10 Vol.), N-Methylmorpholin (1,5 Äqu.), und einem symmetrischen Anhydrid der Carbonsäure (3) (1,1 Äqu.).
7) Durch Rühren während 1 bis 3 Stunden in einer Mischung von Dichloromethan (10 Vol.), Pyridin (1,5 Mol) und einem gemischten Anhydrid der Carbonsäure (3) und von Methansulfonsäure, wobei von -70ºC auf Raumtemperatur aufgewärmt wird.
8) Durch Rühren während 1 bis 5 Stunden in einer Mischung von Äthylazetat (10 Vol.), einem gemischten Anhydrid von Diäthylphosphat und der Carbonsäure (3) (1,5 Äqu.) und Pyridin (1,5 Äqu.) bei 0 bis 10ºC.
9) Durch Rühren während 1 bis 3 Stunden in einer Mischung von Äthylazetat (10 Vol.), Dichloromethan (10 Vol.), N-Methylmorpholin (1 Äqu.), einem gemischten Anhydrid der Carbonsäure (3) und von Phosphorsäuredichlorid bei 0ºC bis Raumtemperatur.
10) Durch Rühren während 1 bis 4 Stunden in einer Mischung von Lutidin (1,5 Äqu.), Dichloromethan (10 Vol.), einem gemischten Anhydrid von Phosphorsäuredimethylamid-Monochlorid und der Carbonsäure (3) (1,1 zu 2 Äqu.) bei 0 bis 30ºC.
11) Durch Rühren während 1 bis 5 Stunden in einer Mischung von Dichloromethan (10 Vol.), Trifluoressigsäureanhydrid (1,5 Äqu.), Pyridin (3 Äqu.) und der Carbonsäure (3) (1,5 Äqu.) bei 0ºC bis Raumtemperatur.
12) Durch Rühren während 1 bis 3 Stunden in einer Mischung von Dichloromethan (10 Vol.), Diäthylphosphatbromid (1,2 Äqu.), N-Methylmorpholin (2,5 Äqu.) und der Carbonsäure (3) (1,2 Äqu.) bei 0ºC bis Raumtemperatur.
13) Wenn die 4-Carboxygruppe der Verbindung (2) frei ist, wird diese in Wasser aufgelöst (10 Vol.), das wäßriges Natriumbicarbonat (2,5 Äqu.) enthält, und mit Carbonsäure-(3)-Chlorid (1,1 Äqu.) 30 Minuten bis 2 Stunden lang bei -5ºC bis Raumtemperatur gemischt.
14) Wenn die 4-Carboxygruppe der Verbindung (2) frei ist, wird diese mit Trimethylsilylchlorid und Triäthylamin (je 1,2 Äqu.) zu O-Silylat behandelt, mit Pyridin (4 Äqu.) und Carbonsäure-(3)-Chlorid (1,1 Äqu.) 30 Minuten bis 2 Stunden lang bei -30ºC zu N-Acylat und dann mit Säure, um die Silylgruppe zu hydrolysieren.
15) Durch Rühren während 30 Minuten bis 2 Stunden in einer Mischung von Picolin (4 Äqu.), Carbonsäure-(3)-Chlorid (1,2 Äqu.) und Dichloromethan (20 Vol.) bei 0 bis -30ºC.
16) Durch Rühren während 30 Minuten bis 3 Stunden in einer Mischung von Dimethylformamid (2 Vol.), Äthylazetat (10 Vol.), Triäthylamin (1,1 Äqu.) und Carbonsäure-(3)-Chlorid (1,1 Äqu.) bei 0 bis 20ºC.
17) Durch Rühren während 5 Minuten bis 2 Stunden in einer Mischung von Dichloromethan (30 Vol.), Cyanurchlorid (1,1 Äqu.), Pyridin (4 Äqu.) und Carbonsäure (3) (1,1 Äqu.) bei -30 bis 10ºC.
18) Durch Rühren während 20 Minuten bis 2 Stunden in einer Mischung von Dichloromethan (3 Vol.), Phosphoroxychlorid (1,1 Äqu.), Triäthylamin (1,5 Äqu.) und Carbonsäure (3) (1,1 Äqu.) bei -10 bis 10ºC.
19) Amin (1) wird mit Trimethylsilylchlorid und einem Säureentionisator behandelt, um die N-trimethylsilylierte Verbindung (2) zu ergeben. Durch Behandeln derselben mit Phosphoroxychlorid (1,5 Äqu.), Carbonsäure (3) (1,2 Äqu.) und Dimethylanilin (4 Äqu.) in Dichloromethan (5 Vol.) während 30 Minuten bis 2 Stunden bei 0ºC bis Raumntemperatur.
20) Durch Rühren während 1 bis 5 Stunden in einer Mischung von Dichloromethan (8 Vol.), Thionylchlorid (1,5 Äqu.), Pyridin (2,5 Äqu.) und Carbonsäure (3) (1,1 Äqu.) bei -30 bis 0ºC.
21) Durch Rühren während 10 Minuten bis 2 Stunden in einer Mischung von Chloroform (3 Vol.), Toluol (1 Vol.), Carbonsäure (3) (1,1 Äqu.), Picolin (2 Äqu.) und Oxalylchlorid (1 Äqu.) bei -50 bis 10ºC.
22) Durch Rühren während 5 bis 30 Stunden in einer Mischung von Dichloromethan (20 Vol.), Pyridin (3 Äqu.), Carbonsäure-(3)-1-Oxybenzotriazolylester (3 Äqu.) bei 10 bis 50ºC.
23) Durch Rühren während 1 bis 15 Stunden in einer Mischung von Dichloromethan (20 Vol.), 1-Äthoxycarbonyl-2-Äthoxy- 1,2-Dihydrochinonin (2,1 Äqu.), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,5 Äqu.) und Carbonsäure (3) (2 Äqu.) bei Raumtemperatur.
24) Durch Rühren während 2 bis 8 Stunden in einer Mischung von Carbonsäure-(3)-Phthalimidoylester (2 Äqu.) und Dioxan (10 Vol.) bei 10 bis 50ºC.
25) Durch Rühren während 2 bis 9 Stunden in einer Mischung von Carbonsäure-(3)-succinimidoylester (1,5 Äqu.) und Methyl- Isobutylketon (10 Vol.) bei 0 bis 40ºC.
26) Durch Rühren während 1 bis 5 Stunden in einer Mischung von Carbonyldiimidazol (1,1 Äqu.), Tetrahydrofuran (10 Vol.), Dimethylacetamid (5 Vol.) und Carbonsäure (3) (1,1 Äqu.) bei 0ºC bis Raumtemperatur.
27) Durch Rühren während 1 bis 5 Stunden in einer Mischung von Dimethylformamid (5 Vol.), Dimethylanilin (1,3 Äqu.), Carbonsäure (3), dem Vilsmeyer-Reagens von Dimethylformamid (1,1 Äqu.) und Dimethylanilin (1,3 Äqu.) bei Raumtemperatur.
28) Durch Erhitzen während 2 bis 24 Stunden in einer Mischung von Dichloromethan (10 Vol.), Dimethylformamid (5 Vol.), N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (1,1 Äqu.), Picolin (1,2 Äqu.) und Carbonsäure (3) (1,1 Äqu.).
29) Einer Mischung von 7β-Amino-3-[4-{3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)-Benzoyl}-1-Methylpiperazinio-1-yl] Methyl-3-Cephem-4- Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterchlorid-Mono-Hydrochlorsäuresalz (2) (1,76 g: 2 mMol) in Dichloromethan (15 ml) werden bei 0ºC N-Methylmorpholin (0,21 ml: 1 Äqu.) und 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)-Essigsäure (3) (1,12 g: 1,3 Äqu.) zugefügt. Die Mischung wird auf -40ºC abgekühlt, mit Phenyl-Dichlorphosphat (0,39 ml: 1,3 Äqu.) und N-Methylmorpholin (0,65 ml: 3 Äqu.) gemischt und bei -40ºC bis -20ºC 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Äther trituriert, um 7β-[2-(2- t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-{3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoyl}-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterchlorid (1) (1,38 g) zu ergeben. Ausbeute: 55 %.
30) Die Amide der Tabellen 1 und 2 wurden durch Behandeln mit demselben molaren Verhältnis der entsprechenden Ausgangsmaterialien unter denselben Amidierungsbedingungen hergestellt wie jene der obigen in 1) bis 29).

Beispiel 2 [ Deacylierung ]

1) Einer Lösung des entsprechenden Amids in Dichloromethan werden unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung Pyridin (2,2 Äqu.) und Phosphorpentachlorid (2 Äqu.) hinzugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf -40ºC abgekühlt, Methanol und Isobutanol (40 Teile) zugefügt und unter Eiskühlung 4 Stunden lang gerührt. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, um das Hydrochlorid der entsprechenden Aminoverbindung zu erhalten.
2) Dieses Hydrochlorid wird in Äthylazetat suspendiert, mit wäßrigem Natriumbicarbonat unter Eiskühlung neutralisiert und mit Äthylazetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Drucke konzentriert, um die Aminoverbindung zu ergeben.
3) Aminoverbindungen können durch Deacylierung der entsprechenden Amidoverbindung unter der oben angegebenen Bedingung erzeugt werden.
4) Einer Lösung von 7β-Phenylacetamido-3-[4-{3,4-bis(p- Methoxybenzyloxy)Benzoyl}-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl-3- Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid (6,04 g: 6 mMol) in Dichloromethan (60 ml) werden Pyridin (0,72 ml: 1,5 Äqu.) und Phosphorpentachlorid (1,88 g: 1,3 Äqu.) bei 0ºC hinzugefügt, und die Mischung wird bei -10ºC 1 Stunde lang und bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt. Diese wird auf -40ºC abgekühlt, mit Methanol (30 ml) rasch verdünnt und 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, um 7β-Amino-3-[4-{3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoyl}-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl-3- Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-Hydrochloridchlorid (2,54 g) zu ergeben. Ausbeute: 48%.
IR ν (Nujol) cm&supmin;¹ : 1784, 1722.

Beispiel 3 [ Salzbildung ]

1) Einer Lösung der entsprechenden Carbonsäure in Azeton (10 Teile) wird eine Lösung von Natriumäthylhexanoat in Isobutanol (1 bis 2 Aqu.) zugefügt, und die Mischung wird mit Äthylazetat und Äther verdünnt. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, um das Natriumsalz zu ergeben.
2) Die entsprechende Carbonsäure wird in Wasser suspendiert und mit wäßrigem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die Lösung wird entsalzt, in Phiolen gegossen und in herkömmlicher Weise lyophilisiert, um eine Natriumsalzrezeptur zu ergeben.
3) Das Natriumsalz (1 g), das durch Neutralisieren unter sterilen Bedingungen hergestellt wurde, wird in destilliertem Wasser zur Injektion (4 g) aufgelöst und einem Patienten, der unter einem empfindlichen Pseudomonasbakterium leidet, zur Behandlung dieser Infektion zweimal täglich intravenös verabreicht.
4) Eine Suspension von 7β-[2-(2-Amino-4-Thiazolyl)-2-(1- Carboxy-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl] Methyl-3-Cephem-4-Carboxylat (7,03 g: 10 mMol) in Wasser (130 ml) wird mit N-Natriumhydroxyd unter Eiskühlung und Ultraschallbestrahlung auf einen pH-Wert von 6,4 eingestellt. Die Lösung wird durch ein Membranfilter geführt und lyophilisiert, um 7β-[2-(2-Amino-4-Thiazolyl)-2-(1- Carboxy-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl] Methyl-3-Cephem-4-Carboxylat-Natriumsalz (7,05 g) zu ergeben. Dieses wird verarbeitet, um die Phiolenrezeptur des Präparates 2 zu ergeben.
5) Eine Suspension von 7β-[2-(2-t-Amino-4-Thiazolyl)-2-(1- Carboxy-1-Methyläthoxyimino)Acetamido)-3-[4-(2-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl-3-Cephem-4-Carboxylat (25,0 g: 32,9 mMol) in Wasser (400 ml) wird mit wäßrigem N/2-Natriumhydroxyd unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Die Lösung wird durch ein Membranfilter geführt und lyophilisiert, um 7β-[2-(2-Amino-4-Thiazolyl)-2-(1- Carboxy-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-(2-Chloro-3,4- Dihydroxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl-3-Cephem-4- Carboxylat-Natriumsalz zu ergeben.
Elementenanalyse: Gefunden:
C, 43.69; H, 4.40; N, 12.62; Cl, 4.73: S, 8.12; Na, 2.74; H&sub2;O, 4.67
Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;N&sub7;O&sub1;&sub0;S&sub2;ClNA 2H&sub2;O
C, 43.75; H, 4.43: N, 12.31; Cl, 4.45: S, 8.05; Na, 2.89; H&sub2;O, 4.52
6) Das Betain von Tabelle 1 und dasselbe Molverhältnis an Base wie oben in 1) bis 5) werden unter derselben Bedingung behandelt, um die entsprechenden Salze zu ergeben.

Beispiel 4 [ Veresterung ]

1) Diphenylester: Einer gemischten Lösung der entsprechenden Carbonsäure in Dichloromethan (10 Teile) und Methanol (10 Teile) wird Diphenyldiazomethan (1,2 Äqu.) hinzugefügt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthylazetat rekristallisiert, um Diphenylmethylester zu ergeben.
2) Der Ester aus Tabelle 2 wird durch Behandeln der entsprechenden Ausgangsmaterialien von molarem Verhältnis und bei denselben Veresterungsbedingungen wie den obigen bei 1) hergestellt.

Beispiel 5 [ Entesterung ]

1) ( Aluminiumchlorid ) Dem entpsrechenden Diphenylmethylester, t-Butylester oder p-Methoxybenzylester werden Anisol (12 Teile) und Aluminiumchlorid (9 Äqu.) zugefügt, und die Mischung wird 4 Stunden lang bei -40 bis 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßrigem, 5%-igem Natriumbicarbonat gemischt, zum Entfernen der Feststoffe filtriert und mit Äthylazetat verdünnt. Die wäßrige Schicht wird abgesondert, mit Salzsäure angesäuert, mit Äthylazetat gewaschen und auf eine Kolonne eines synthetischen Adsorbens gegossen. Das angestrebte Produkt wird aus der Kolonne mit 80 % Methanol ausgespült, um die Carbonsäure zu ergeben.
2) ( Trifluoressigsäure ) Eine Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters, t-Butylesters oder p-Methoxybenzylesters in einem Gemisch von Dichloromethan (0,3 bis 3 Teile), Trifluoressigsäure (0,3 bis 3 Teile) und Anisol (0,5 bis 5 Teile) wird 10 Minuten bis 3 Stunden lang bei -10 bis 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Lösungsmittel und die Reagentien zu entfernen. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen, um Carbonsäure zu ergeben. Wenn das Ausgangsmaterial t-Butoxycarbonylamino hat, so wird dieses vom Schutze befreit, um das trifluoressigsaure Salz des entsprechenden Amino zu ergeben.
3) ( Zinntetrachlorid ) Einer Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters, t-Butylesters oder p-Methoxybenzylesters in Anisol (10 Volumenteile) wird Zinntetrachlorid (15 Äqu.) hinzugefügt und die Mischung 24 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit eiskaltem Äthylazetat und verdünnter Salzsäure verdünnt. Die wäßrige Schicht wird entnommen und durch eine Kolonne eines Polymeradsorbens HP-20 (16,5 ml) hindurchgeführt, um das Salz zu entfernen. Das Produkt wird mit wäßrigen Methanol gespült. Das Eluat wird lyophilisiert, um Carbonsäure zu ergeben.
4) ( Titantetrachlorid ) Einer Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters, t-Butylesters oder p-Methoxybenzylesters in Dichloromethan (5 bis 9 Teile) und Anisol (2 bis 8 Teile) wird unter Aufrechterhaltung von -10 bis 10ºC Titantetrachlorid (3 bis 12 Äqu.) zugefügt, und die Mischung wird 1 bis 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßrigem, 5%- igem Natriumbicarbonat behandelt, zum Entfernen der Feststoffe filtriert und mit Äthylazetat verdünnt. Die wäßrige Schicht wird entnommen, mit Salzsäure angesäuert, mit Äthylazetat gewaschen und durch eine Kolonne eines synthetischen Adsorbens geführt. Das angestrebte Produkt wird mit 80%-igem Methanol ausgespült, um Carbonsäure zu ergeben. Wenn das Ausgangsmaterial ein t-Butoxycarbonylamino, ein N-t-Butoxycarbonyl-N-Methoxyäthoxymethylamino, Benzyloxycarbonylamino oder eine ähnliche geschützte Aminogruppe aufweist, so kann ihr Schutz entfernt werden.
5) ( Ameisensäure ) Einer Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters in Anisol (2 bis 3 Teile) wird 90%-ige Ameisensäure (5 bis 6 Teile) hinzugefügt, und die Mischung wird 1 bis 4 Stunden lang auf 50 bis 60ºC erhitzt, um Carbonsäure zu ergeben.
6) ( p-Nitrobenzylester : katalytische Reduktion ) Einer Lösung des entsprechenden p-Nitrobenzylesters in Methanol (10 bis 35 Teile) und Tetrahydrofuran (20 Teile) werden 10% Palladiumkohlenstoff (0,15 bis 0,22 Teile) und 2N-Salzsäure (1 Teil) hinzugefügt. Die Mischung wird unter Wasserstoff 2 bis 5 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird zum Entfernen der Feststoffe filtriert, mit Äthylazetat gewaschen, mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, zum Entsalzen durch eine Kolonne eines Adsorbens aus einem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer hindurchgeführt und lyophilisiert, um das Natriumcarboxylatsalz zu ergeben.
7) ( p-Nitrobenzylester : Säure und Zink ) Einer Lösung des entsprechenden p-Nitrobenzylesters in Dichloromethan (60 Teile) werden Essigsäure (10 Teile) und Zinkpulver (2 Teile) hinzugefügt, und die Mischung wird 2 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zum Entfernen der Feststoffe filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Dichloromethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit einer Kolonne eines Styrol-Divinylbenzol-Copolymers gereinigt, um die Carbonsäure zu ergeben.
8) Einer bei -40ºC gerührten Lösung von Aluminiumchlorid (24,0 g: 15 Äqu.) in Anisol (240 ml) wird eine Lösung von 7β- [2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl- 1-Methyläthoxyimino)-Acetamido]-3-[4-{3,4-bis(Methoxybenzyloxy) Benzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid (16,18 g: 12 mMol) in Dichloromethan (200 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 1 Stunde lang bei -40 bis -20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kaltem Methanol (200 ml) und N-Salzsäure (200 ml) verdünnt. Die wäßrige Schicht wird entnommen, mit Dichloromethan gewaschen und unter vermindertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Kolonne eines Styrol-Divinylbenzol-Copolymers (1 l) geführt. Die Kolonne wird mit Wasser gewaschen, und das Produkt wird mit 50%-igem Methanol ausgespült. Das Eluat wird unter vermindertem Drucke konzentriert. Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 7β-[2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl-3-Cephem-4-Carboxylat (5,24 g) zu ergeben. Ausbeute: 62 %.
9) Einer auf -40ºC unter Rühren gekühlten Lösung von Aluminiumchlorid (64,0 g: 9 Äqu.) in Anisol (328 ml) wird eine Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-(2-Chloro-3,4- Diacetoxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl-3-Cephem-4- Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid (65,5 g: 53,4 mMol) in Dichloromethan (400 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 30 Minuten lang bei -40 bis -20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kaltem Methanol (500 ml) und N-Salzsäure (500 ml) verdünnt. Die wäßrige Schicht wird entnommen, mit Dichloromethan gewaschen und unter vermindertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Kolonne eines Styrol-Divinylbenzol-Copolymers (700 ml) geführt. Die Kolonne wird mit Wasser gewaschen, und das Produkt wird mit 70%-igem Methanol ausgespült. Das Eluat wird unter vermindertem Drucke auf 1300 ml konzentriert, die rohes 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-(2-Chloro-3,4-Diacetoxybenzoyl)-1- Methylpiperazinio-1-ylmethyl]-3-Cephem-4-Carboxylat enthalten, das dem Entfernen des Schutzes nach Beispiel 11, 5), siehe unten, unterworfen wird.
10) Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden unter derselben Entesterungsbedingung mit demselben Verhältnis umgesetzt wie jenem von 1) bis 9), um eine Carbonsäure oder ein Carboxylat nach Tabelle 1 zu ergeben. Beispiel 6 [ Einführung einer 3-Piperaziniogruppe ]
1) Einer Lösung einer rückstandsgruppensubstituierten Methylverbindung (2) in Dichloromethan (2 bis 10 Teile) wird das Piperazin (3) m(1 bis 2 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird 1 Stunde bis 1 Woche lang bei 10 bis 50ºC stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um die entsprechende Piperazinverbindung (I) zu ergeben.
2) Einer Lösung einer rückstandsgruppensubstituierten Methylverbindung (2) und Natriumjodid (1 bis 2 Äqu.) in Dimethylformamid (2 bis 10 Teile) wird das Piperazin (3) (1 bis 3 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichloromethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um die entsprechende Piperazinioverbindung (I) zu ergeben.
3) Einer Lösung einer rückstandsgruppensubstituierten Methylverbindung (2) und Natriumbromid (1 bis 2 Äqu.) in Dimethylformamid (2 bis 10 Teile) wird Piperazin (3) (1 bis 3 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Woche stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünntem Dichloromethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um die entsprechende Piperazinioverbindung (I) zu ergeben.
4) Einer Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3- Chlormethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-1β-Oxyd (11,95 g: 15 mMol) und 4-(3,4-bis (p-Methoxybenzyloxy)Benzoyl)- 1-Methylpiperazin (3) (10,0 g: 1,5 Aqu.) in Dimethylformamid (120 ml) wird Natriumjodid (3,37 g: 1,5 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt. Das gebildete Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, in Dichloromethan aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird in Äther trituriert, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-{3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoyl}-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl]-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid-1-β-Oxyd (1) (19,44 g) zu ergeben. Ausbeute: 95%.
5) Einer Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3- Chlormethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-1β-Oxyd (1) (79,6 g: 100 mMol) und 4-(2-Chloro-3,4-Diazetoxybenzoyl)-1- Methylpiperazin (3) (53,2 g: 1,5 Äqu.) in Azeton (415 ml) wird Natriumjodid (22,5 g: 1,5 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eiskalte 0,5N-Salzsäure (2,0 Liter) geschüttet. Das gebildete Präzipitat wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, in Dichloromethan gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-(2-Chloro-3,4- Diacetoxybenzoyl}-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl]-3-Cephem-4- Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid-1β-Oxyd (1) (120 g) zu ergeben. Ausbeute : 97 %.
6) Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden im selben Molverhältnis wie jenem von 1) bis 5) unter derselben Ammoniumeinführungsbedingung umgesetzt, um eine Piperazinioverbindung nach Tabelle 1 oder 2 zu ergeben. Beispiel 7 [ Einführung von R&sup4;R&sup5; ]
1) ( Chlorid ) Einer Lösung der entsprechenden 3-Piperazinio-Methylverbindung (2) in Dichloromethan (10 Teile) wird eine Lösung von 3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoylchlorid (3) (1,2 Äqu.) in Dichloromethan (17 Teile) hinzugefügt, und die Mischung wird 3 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert. Die zurückbleibende Lösung wird mit Äther verdünnt, und die sich separierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, um die Verbindung (1) zu ergeben.
2) ( Chlorid ) Einer gerührten Lösung von N-Methylpiperazin (0,80 g: 2 Äqu.) in Dimethylformamid (20 ml) wird bei 0ºC Dimethyl-t-Butylchlorsilan (1,21 g) zugegeben. Zu dieser Lösung werden 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)-Acetamido]-3-Chlormethyl-3- Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-1β-Oxyd (3,19 g: 4 mMol) und Natriumjodid (1,20 g: 2 Äqu.) hinzugefügt. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird verdünnte Salzsäure zugegeben, um 7β-[2-(2- t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyl-Äthoxyimino) Acetamido]-3-1-Methylpiperazinio)Methyl-3- Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-1β-Oxyd (2) auszüfällen. Dieses wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, in Dichloromethan (20 ml) aufgelöst und mit Säurechlorid (3) [das aus 3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure (2,12 g: 1,5 Äqu.) und Oxalylchlorid in Dimethylformamid hergestellt wurde] und Pyridin (0,96 ml: 3,0 Äqu.) gemischt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino) Acetamido]-3- [4-{3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoyl}-1-Methylpiperazinio-1- yl]Methyl]-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid-1β- Oxyd (1) (2,62 g) zu ergeben. Ausbeute : 48 %.
3) Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden im selben Molverhältnis wie jenem von 1) oder 2) unter derselben Bedingung umgesetzt, um eine substituierte Piperazinioverbindung nach Tabelle 1 oder 2 zu ergeben.

Beispiel 8 [ Bildung von Sulfoxyd ]

1) ( m-Chlorperbenzoesäure ) Einer Lösung des entsprechenden Sulfids in einem Gemisch von Dichloromethan (10 Teile) und Methanol (6 Teile) wird eine Lösung von 80%-iger Chlorperbenzoesäure (1,2 Äqu.) in einer Mischung von Dichloromethan (17 Teile) und Methanol (4 Teile) hinzugefügt, und die Mischung wird 10 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die sich abscheidenden Kristalle werden gesammelt, um das Sulfoxyd zu ergeben.
2) ( m-Chlorperbenzoesäure ) Einer Lösung des entsprechenden Sulfids in Chloroform (10 bis 20 Teile) wird m-Chlorperbenzoesäure (1 Äqu.) unter Eiskühlung hinzugefügt, und die Mischung wird 20 bis 90 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Sulfoxyd zu ergeben.
3) ( Wasserstoffsuperoxyd - Polyphosphorsäure ) Einer Lösung des entsprechenden Sulfids in Chloroform (10 bis 20 Teile) wird unter Eiskühlung Polyphosphorsäure (0,5 bis 1 Äqu.) und Wasserstoffsuperoxyd (1 bis 2 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird 20 bis 90 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Sulfoxyd zu ergeben.
4) ( Wasserstoffsuperoxyd - Wolframsäure ) Einer Lösung des entsprechenden Sulfids in wäßrigem Natriumbicarbonat (10 bis 20 Teile) wird unter Eiskühlung eine katalytische Menge an Wolframsäure und Wasserstoff superoxyd (1,1 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird 20 bis 90 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Sulfoxyd zu ergeben.
5) ( m-Chlorperbenzoesäure ) Einer gerührten Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-{3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy) Benzoyl}-1-Methylpiperazinio-1-yl)Methyl-3-Cephem-4- Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid (850 mg: 0,63 mMol) in Dichloromethan (9 ml) wird bei -78ºC 80%-ige m-Chlorperbenzoesäure (136 mg: 1 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird bei -78 bis 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Drucke konzentriert, und der gebildete Rückstand wird in Äther trituriert, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4- 3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoyl}-1-Methylpiperazinio-1-yl] Methyl]-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid-1β- Oxyd (820 mg) zu ergeben. Ausbeute : 95 %.
6) Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden im selben Molverhältnis wie jenem von 1) bis 5) unter derselben oxydativen Bedingung umgesetzt, um das Sulfoxyd nach Tabelle 1 oder 2 zu ergeben.

Beispiel 9 [ Reduktion von Sulfoxyd ]

1) ( Phosphostribromid ) Einer Lösung des entsprechenden Sulfids in Dichloromethan (5 bis 50 Teile) wird Phosphostribromid (1 bis 3 Äqu.) bei -40 bis -10ºC hinzugefügt, und die Mischung wird 30 Minuten bis 5 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichloromethan verdünnt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Sulfid zu ergeben.
2) ( Phosphostribromid ) Einer Lösung des entsprechenden Sulfoxyds in Dichloromethan (50 Teile) und Dimethylacetamid (10 Teile) wird bei -20 bis -25ºC eine Lösung von Phosphostribromid (2,5 Äqu.) in Dichloromethan (30 Teile) hinzugefügt, und die Mischung wird 1 Stunde und 25 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichloromethan verdünnt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Sulfid zu ergeben.
3) ( Kaliumjodid ) Einer gerührten Lösung des entsprechenden Sulfoxyds in Azeton (11 Teile) wird Kaliumjodid (6 Äqu.) und Acetylchlorid (7 Äqu.) bei -25ºC hinzugefügt, und die Mischung wird 35 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylazetat verdünnt, mit wäßrigem Natriumbisulfit, verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, um das Sulfid zu ergeben.
4) ( Zinnchlorid ) Einer eiskalten Lösung des entsprechenden Sulfoxyds in N,N-Dimethylformamid (12 Teile) unter Stickstoffgas werden Zinnchlorid (2,5 Äqu.) und Acetylchlorid (13 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird 21 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Äthylazetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Dichloromethan, Benzol und Äther verfestigen gelassen, um ein kristallines Material zu ergeben.
5) Zu 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t- Butoxycarbonyl-1-Methyl-Äthoxyimino)Acetamido]-3-[4-(3,4-bis(p- Methoxybenzyloxy)Benzoyl)1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl]-3- Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid-1β-Oxyd (24,56 g: 18 mMol) in Azeton (500 ml) von -30ºC wird Kaliumjodid (29,88 g: 10 Äqu.) und Acetylchlorid (7, 68 g: 6 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird bei -30 bis -15ºC 90 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf wäßriges Natriumsulfit (2,5 Liter) gegossen. Das gebildete Präzipitat wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit Dichloromethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4- Thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino) Acetamido]-3-[4-(3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)-Benzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl)]-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid (22,57 g) zu ergeben. Ausbeute : 93 %.
6) Zu 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t- Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-(2-Chloro- 3,4-Diacetoxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl] Methyl-3-Cephem- 4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid-1β-Oxyd (120 g: 96,5 mMol) in Azeton (720 ml) von 0ºC wird Kaliumjodid (160 g: 10 Äqu.) und Acetylchlorid (45,5 g: 6 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird bei 0 bis 2ºC 105 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Lösung von Natriumsulfit (90 g) in Wasser (4 Liter) gegossen. Das gebildete Präzipitat wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit Dichloromethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4- Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino) Acetamido]-3-[4-(2-Chloro-3,4-Diacetoxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylesterjodid (112,4 g) zu ergeben. Ausbeute 95 %.
7) Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden im selben Molverhältnis wie jenem von 1) bis 6) unter derselben reduktiven Bedingung umgesetzt, um das Sulfid nach Tabelle 1 oder 2 zu ergeben.

Beispiel 10 [ Schutz der Hydroxygruppe ]

1) ( O-Benzyloxycarbonyl ) Einer Lösung der entsprechenden Hydroxyverbindung in Dichloromethan (5 bis 20 Teile) wird Benzylchloroformat (3 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird bei -20 bis 10ºC 1 bis 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichloromethan verdünnt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird rekristallisiert, um eine O-Benzyloxycarbonylverbindung zu ergeben.
2) ( Silyl ) Einer Lösung der entsprechenden Hydroxyverbindung in N,N-Dimethylformamid (5 Teile) wird t-Butyldimethylsilylchlorid (1 bis 2 Äqu.) und Triäthylamin (2 bis 3 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird bei 0ºC 1 bis 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylazetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumbocarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, um eine O-t-Butyldimethylsilylverbindung zu ergeben.
3) (p-Methoxybenzyl) Einer Lösung der entsprechenden Hydroxyverbindung in Azeton (10 bis 20 Teile) wird p-Methoxybenzylbromid (1 bis 3 Äqu.) und Kaliumcarbonat (1-3 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird bei -20 bis 10ºC 1 bis 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichloromethan verdünnt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, um einen p-Methoxybenzyläther zu ergeben.
4) Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden im selben Molverhältnis wie jenem von 1) bis 3) unter derselben Schutzbedingung umgesetzt, um die hydroxygeschützte Verbindung nach Tabelle 1 oder 2 zu ergeben.

Beispiel 11 [ Entfernen des Schutzes der Hydroxygruppe ]

1) ( Aluminiumchlorid ) Einer Lösung des entsprechenden Methoxybenzyläthers in Anisol (12 Teile) wird Aluminiumchlorid (9 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird bei 0ºC 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um ein Phenol zu ergeben.
2) ( Zinntetrachlorid ) Einer Lösung des entsprechenden Methoxybenzyläthers in Anisol (10 Volumenteile) wird Zinntetrachlorid (15 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird bei 0ºC 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Salzsäure gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um ein Phenol zu ergeben.
3) ( Titanchlorid ) Einer Lösung des entsprechenden Methoxybenzyläthers in einer Mischung von Dichloromethan (5 bis 9 Teile) und Anisol (2 bis 8 Teile) wird Titantetrachlorid (2 bis 12 Äqu.) bei -10 bis 10ºC hinzugefügt, und die Mischung wird 1 bis 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Salzsäure gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Phenol zu ergeben.
4) ( Natriumbicarbonat ) Bei einer Lösung des entsprechenden Phenolazetats in Wasser (8 ml), welches Natriumhydroxyd (9 Äqu.) enthält, wird die Mischung 1 bis 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure neutralisiert und mit Dichloromethan extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Phenol zu ergeben.
5) Einer rohen wäßrigen Suspension eines durch das Verfahren nach Beispiel 5, 9) erhältlichen 7β-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-(2-Chloro- 3,4-Diacetoxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl-3-Cephem- 4-Carboxylat wird Natriumbicarbonat (26,9 g) hinzugegben, und die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methanol (200 ml) und 2N-Salzsäure verdünnt, um den pH-Wert auf 1 einzustellen, durch eine Kolonne eines Styrol-Divinylbenzol-Copolymers (2 Liter) geführt, mit Wasser gewaschen und mit 40%-igem wäßrigen Methanol eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Drucke konzentriert und die sich ergebenden Kristalle gesammelt, um 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-[4-(2-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio-1-yl]Methyl-3-Cephem-4- Carboxylat (20,0 g) zu ergeben. Gesamtausbeute aus Beispiel 5, 9): 51%.
6) Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden im selben Molverhältnis wie jenem von 1) bis 5) unter derselben den Schutz entfernenden Bedingung umgesetzt, um die Hydroxyverbindung nach Tabelle 1 oder 2 zu ergeben.

Beispiel 12 [ Entfernen des Schutzes einer Aminogruppe ]

1) ( Aluminiumchlorid ) Einer Lösung des entsprechenden Carbobenzoxyamins werden Anisol (12 Teile) und Aluminiumchlorid (9 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird bei 0ºC 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Amin zu ergeben.
2) ( Zinntetrachlorid ) Einer Lösung des entsprechenden t-Butoxycarbonylamins in Anisol (10 Volumenteile) wird Zinnchlorid (15 Äqu.) hinzugefügt, und die Mischung wird bei 0ºC 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Amin zu ergeben.
3) ( Titantetrachlorid ) Einer Lösung des entsprechenden Carbobenzoxyamins in einer Mischung von Dichloromethan (5 bis 9 Teile) und Anisol (2 bis 8 Teile) wird Titantetrachlorid (3 bis 12 Äqu.) bei -10 bis 10ºC hinzugefügt, und die Mischung wird 1 bis 9 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Amin zu ergeben.
4) ( Thioharnstoff ) Einer Lösung des entsprechenden Chloracetamids in Dichloromethan (5 bis 9 Teile) wird Thioharnstoff hinzugefügt, und die Mischung wird 1 bis 24 Stunden lang bei 0 bis 30ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drucke konzentriert, um das Amin zu ergeben.
5) Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden im selben Molverhältnis wie jenem von 1) bis 4) unter derselben den Schutz entfernenden Bedingung umgesetzt, um die Aminoverbindung nach Tabelle 1 zu ergeben.

Rezeptur 1 [ Ampulle ]

Ein Natriumsalz (1 g) der Verbindung (I), bei der R¹ 2-(2- Amino-4-Thiazolyl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxy)Iminoacetamido ist, R² Wasserstoff ist, R³ Methyl ist, R&sup4;R&sup5; 3,4-Dihydroxybenzoyl ist, R&sup6; gleich COO&supmin; ist und X Sulfinyl ist, wird in Wasser zur Injektion (3 ml) aufgelöst und mit Stickstoff in eine lichtundurchlässige Ampulle von 5 ml gefüllt.
Dieses Ampullenpräparat wird einem an einer Infektion einer empfindlichen Pseudomonas aeruginosa leidenden Patienten 1 bis 4 mal täglich intramuskulär verabreicht, um die Infektion zu heilen bzw. zu erleichtern.

Rezeptur 2 [ Phiole ]

Ein Natriumsalz (1 g) der Verbindung (I), bei der R¹ 2-(2- Amino-4-Thiazolyl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxy)Iminoacetamido ist, R² Wasserstoff ist, R³ Methyi ist, R&sup4;R&sup5; 3,4-Dihydroxybenzoyl ist, R³ gleich COO&supmin; ist und X Schwefel ist, wird in destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst und in eine Phiole gegossen. Diese wird durch eine herkömmliche Methode auf -30ºC gefroren, und bei 0,01 Millibar lyophilisiert, wobei die innere Temperatur auf -20ºC gehalten wurde. Diese Phiolenrezeptur wird vor der Anwendung in destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst und einem an einer Infektion einer empfindlichen Serratia leidenden Patienten 1 bis 4 mal täglich intravenös verabreicht, um die Krankheit zu behandeln.

Rezeptur 3 [ Phiole ]

Ein Natriumsalz der Verbindung (I) (1 g), bei der R¹ 2-(2- Amino-4-Thiazolyl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxyimino)Acetamido ist, R² Wasserstoff ist, R³ Methyl ist, R&sup4;R&sup5; 3,4-Dihydroxyphenyl, R&sup6; gleich COOP ist und X Schwefel ist, wird in destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst (5 ml) und in eine Phiole gefüllt. Diese wird durch eine herkömmliche Methode unter Verwendung von Trockeneis gefroren, und bei 0,03 Millibar lyophilisiert, wobei die innere Temperatur auf -20ºC gehalten wird. Diese Phiolenrezeptur wird in einem Nährträger aufgelöst und einem an einer Infektion einer empfindlichen Klebsiella pneumoniae leidenden Patienten 1 bis 4 mal täglich infundiert, um die Krankheit zu behandeln.

Experiment 1 [ Überlegene Antipseudomonasaktivität ]

Es wird die minimale Inhibitionskonzentration (MIC) der Verbindung (I) oder ihres Natriumsalzes, bei der R¹ 2-(2-Amino- 4-Thiazolyl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxyimino)Acetamido ist, R² Wasserstoff ist, R³ Wasserstoff ist, R&sup4; Methylen ist, R&sup5; 3,4- Dihydroxyphenyl ist, R&sup6; gleich COO&supmin; ist und X Schwefel ist, in 0,01N Natriumbicarbonat gemäß dem Verfahren der Japan Society of Chemotherapy auf einer Agarplatte durch die zweifache Verdünnungsmethode bestimmt, um den MIC-Wert von 0,025 ug/ml gegen Pseudomonas aeruginosa ATCC 25619 zu ergeben. Durch Veränderung der Gruppen mit den folgenden variierte die Aktivität, wie unten angegeben (AT = 2-Amino-4-Thiazolyl). 7β-Seitenkette R¹ Phenylacetyl Difluormethylthioacetyl 2-AT-2-Methoxyiminoacetamido 2-AT-2-(1-Carboxy-1-Vinyloxy)Iminoacetamido Catechin R&sup4;R&sup5; 3-Methoxy-4-Hydroxybenzoyl 2-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoyl 5-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoyl 6-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoyl 2,5-Dichloro-3,4-Dihydroxybenzoyl 4-Hydroxy-3-Pyridon-2-Carbonyl 3,4-Dihydroxybenzyl 3,4-Dihydroxyphenacyl-(2-AT-2-Methoxyiminoacetamido)

Experiment 2 [ Aktivitäts- und Sicherheitstests ]

Die 50%-ig wirksame Dosis der Verbindung (I), bei der R¹ 2-[2-Amino-4-Thiazolyl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxy)Imino-Acetamido ist, R² Wasserstoff ist, R³ Methyl ist, R&sup4;R&sup5; 3,4-Dihydroxybenzoyl ist, R&sup6; in Kombination mit Y&supmin; eine negative Ladung ist und X Schwefel ist, zum Verhindern des durch Pseudomonas aeruginosa SR 24 verursachten Todes einer Maus beträgt 1,25 mg/kg. Bei einer intravenösen Injektion verursachte die Verbindung weder den Tod noch eine renale Toxizität bei einer Maus oder einem Hasen bei einer Dosis bis zu 1 g/kg.

Herstellung: 3-Ammoniogruppen

Herstellung A-1

Eine Lösung von Protocatechinsäure (3,08 g: 20 mMol), Kaliumcarbonat (13,82 g: 5 Äqu.), p-Methoxybenzylchlorid (15,66 g: 5 Äqu.) und Natriumbromid (10,29 g: 5 Äqu.) in Dimethylformamid (31 ml) wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten, um p-Methoxybenzyl-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)benzoat (7,00 g) zu ergeben. Ausbeute: 68 %.
Eine Lösung dieses Produktes in einer Mischung von Äthanol (20 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und 1N-Natriumhydroxyd wird während 2 Stunden bei 60ºC gehalten, um 3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure (5,19 g) zu ergeben.
Ausbeute: 97 %. Schmelzpunkt 171 - 172ºC.
NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) δ ppm 3;75(s, 6H), 5,06(s, 2H), 5,11(s, 2H), 6.91 -7,55(m. 11H), 12,33 (brs, 1H).
Einer Lösung von 3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure (0,789 g: 2 mMol) in Dichloromethan (8 ml) wird Oxalylchlorid (0,26 ml: 1,5 Äqu.) und Dimethylformamid (katalytische Menge) beigegeben, und die Mischung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Drucke konzentriert, worauf das Säurechlorid zurückbleibt. Das Chlorid wird in Dichloromethan (10 ml) aufgelöst, mit N-Methylpiperazin (0,28 ml: 1,25 Äqu.) gemischt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylazetat verdünnt, mit wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert.
Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, um 1-(3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoyl)-4-Methylpiperazin (0,48 g) aus der Fraktion zu ergeben, wobei mit 5%-igem Methanoldichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 50 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2;32(s, 3H), 2,36(br, 4H), 3,58(br, 4H), 3,81(s, 3H), 3,82(s, 3H), 5,09(s, 2H), 5,10(s, 2H), 6,86 7,37(m, 11H).

Herstellung A-2

2-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoesäure wird mit Kaliumcarbonat und p-Methoxybenzylbromid in Dimethylformamid p-methoxybenzyliert, um p-Methoxybenzyl-2-Chloro-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoat zu ergeben. Dieses wird mit Natriumhydroxyd hydrolysiert, um 2-Chloro-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure zu ergeben.
Eine Mischung von 2-Chloro-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure (0,61 g: 1,42 mMol) wird mit 1-Hydroxybenzotriazol (231 mg: 1,2 Äqu.) und Dicyclohexylcarbodiimid (352 mg: 1,2 Äqu.) bei Raumtemperatur während 1 Stunde in Tetrahydrofuran umgesetzt und dann mit N-Methylpiperazin (0,32 ml: 2 Äqu.) 1 Stunde lang umgesetzt, um 1-(2-Chloro-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoyl)-4-Methylpiperazin (0,72 g) zu ergeben. Ausbeute: 99 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,30(s, 3H), ca. 2,3 & 2,47(m, 4H), 3,17 ca. 3,8 (4H), 3,79(s, 3H), 3,83(s, 3H), 4,97, 5,03(ABq, J=10Hz, 2H), 5,06(s, 2H), 6,79 7,38(m, 11H).

Herstellung A-3

Einer Suspension von 2-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoesäure (12,0 g: 63,6 mMol) in Essigsäureanhydrid (36,4 ml) wird unter Eiskühlung konzentrierte Schwefelsäure (1 Tropfen) beigegeben, und die Mischung wird 90 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt, und das sich ergebende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2-Chloro-3,4-Diacetoxybenzoesäure (16,68 g) zu ergeben. Ausbeute: 96 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,33(s, 3H), 2,39 (s, 3H), 7,41 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,79(d, J=8,6 Hz, 1H), ca. 13,5(br, 1H).
Einer Suspension von 2-Chloro-3,4-Diacetoxybenzoesäure (16,68 g: 61,2 mMol) in Toluol (100 ml) wird Dimethylformamid (47 ul: 0,01 Äqu.) beigegeben. Bei 80 bis 100ºC wird der Minschung tropfenweise Thionylchlorid (6,69 ml: 1,5 Äqu.) hinzugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten lang bei 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und unter reduziertem Drucke konzentriert, mit Dichloromethan (100 ml) und N-Methylpiperazin (8,83 ml) verdünnt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert, um 1-(2-Chloro-3,4-Diacetoxybenzoyl)-4-Methylpiperazin (21,3 g) zu ergeben. Ausbeute: 98 %.

Herstellung A-4

Eine Lösung von 1-(2-Chloro-3,4-Diacetoxybenzoyl)-4-Methylpiperazin (11,06 g: 36,2 mMol) in Methanol (55 ml) wird unter Rückfluß während 5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, um 1-(2-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoyl)-4-Methylpiperazin (6,77 g) abzusondern. Ausbeute: 80 %.
NMR (D&sub2;O) δ ppm: 2,97(s, 3H), 3,05 3,9 (m, 8H), 6,80 6,99(m, 2H).

Herstellung A-5

Einer Suspension von 1-(2-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoyl)- 4-Methylpiperazin (0,97 g: 3,58 mMol) in Dichloromethan (10 ml) wird bei 0ºC Pyridin (0,72 ml: 2,5 Äqu.) und Trimethylsilylchlorid (1,14 ml: 2,5 Äqu.) beigegeben, und die Mischung wird 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser gekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Schicht wird entnommen, mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1-(2- Chloro-3,4-di(trimethylsilyloxy)Benzoyl)-4-Methylpiperazin (1,60 g) zu ergeben. Ausbeute: 98 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,27(s, 9H), 0,29(s, 9H), 2,38(s, 3H), 2,41 2,60 (m, 4H), 3,27 3,38(m, 2H), 3,73 4,03(m, 2H), 6,78(s, 2H).

Herstellung A-6

Äthyl-5-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoat wird mit p-Methoxybenzylbromid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid p-methoxybenzyliert, um Äthyl-5-Chloro-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoat zu ergeben. Dieses wird mit Natriumhydroxyd hydrolysiert, um 5-Chloro-3,4-di(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure zu ergeben.
NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) δ ppm: 3,74(s, 3H), 3,78(s, 3H), 5,01(s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,86(d, J=8,8Hz, 2H), 6,99(d, J=8,8Hz, 2H), 7,28(d, J=8,8Hz, 2H), 7,45(d, J=8,8Hz, 2H), 7,54(d, J=1,8 Hz, 1H), 7,63(d, J=1,8Hz, 1H)
Einer Lösung von 5-Chloro-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure (0,75 g: 1,75 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,26 g: 1,1 Äqu.) in Tetrahydrofuran (15 ml) wird Dicyclohexylcarbodiimid (0,40 g: 1,1 Äqu.) beigegeben. Nach einstündigem Rühren wird der Mischung N-Methylpiperazin (0,44 ml, 2,3 Äqu.) beigegeben, und die Mischung wird während 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird zum Entfernen von Feststoff filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 1-(5-Chloro-3,4-bis(p- Methoxybenzyloxy)-Benzoyl)-4-Methylpiperazin (0,86 g) zu ergeben. Ausbeute: 96 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,32(s, 3H), 2,37(br, 4H), 3,45(br, 4H), 3,81(s, 3H), 3,83(s, 3H), 5,00(s, 2H), 5,07(s, 2H), 6,82 7,37(m, 10H).

Herstellung A-7

Eine Lösung von 3,4-Dihydroxy-6-Chlorobenzoesäure (48 g: 250 mMol) in einer Mischung von Toluol (180 ml) und Äthanol (180 ml) wird während 12 Stunden unter Rückfluß in einer mit Molekularsieben gefüllten Dean-Stark-Apparatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit wäßrigem Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert, um 6-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoesäure-Äthylester (52,7 g) zu ergeben. Ausbeute: 95 %.
NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) δ ppm: 1,30(t, J=7Hz, 3H), 4.25(q, J=7Hz, 2H), 6,84(s, 1H), 7,31(s, 1H).

Herstellung A-8

Einer Lösung von 3,4-Dihydroxy-6-Chlorobenzoesäure- Äthylester (52,7 g: 243 mMol) in Dimethylformamid (170 ml) wird Kaliumcarbonat (105 g: 3,1 Äqu.) und p-Methoxybenzylbromid (151 g: 3,1 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und gefiltert, um das sich ergebende Präzipitat zu sammeln, welches mit Methanol und Wasser gewaschen wird, um 6-Chloro-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure-Äthylester (110 g) zu ergeben. Ausbeute: 99 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,34(t, J=7,1Hz, 3H), 3,81(s, 3H), 3,82(s, 3H), 4,85(q, J=7,1Hz, 2H), 5,06(s, 2H), 5,08(s, 2H), 6,88(d, J=8,7Hz, 2H), 6,90(d, J=5,7Hz, 2H), 7,26(s, 1H), 7,33(d, J=8,7Hz, 4H), 7,49(s, 1H).

Herstellung A-9

Eine Lösung von 6-Chloro-3,4-bis (p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure-Äthylester (110 g: 240 mMol) in einer Mischung von Äthanol (800 ml), Tetrahydrofuran (150 ml) und wäßrigem 2N-Natriumhydroxyd (264 ml: 2,2 Äqu.) wird während 2 Stunden bei 70ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Das sich ergebende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und mit Äthanol und Wasser gewaschen, um 6- Chloro-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure (94 g) zu ergeben. Ausbeute: 99 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3,81(s, 3H), 3,82(s, 3H), 5,08(s, 2H), 5,11(s, 2H), 6,91 ( J=8,6Hz, 2H), 6,89(d, J=8,6Hz, 2H), 6,99(s, 1H), 7,34(d, J=8,6Hz, 4H), 7,63(s, 1H).

Herstellung A-10

Einer Lösung von 6-Chloro-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure (94 g: 218 mMol) in Tetrahydrofuran (1 Liter) wird Dicyclohexylcarbodiimid (50 g; 1,1 Äqu.) und N-Hydroxybenzotriazol (33 g: 1,1 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung während 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Der Reaktionsmischung wird N-Methylpiperazin (48 ml: 2 Äqu.) beigegeben, worauf das die sich ergebende Präzipitat abgefiltert wird. Das Filtrat wird unter reduziertem Drucke konzentriert, mit Äthylazetat verdünnt, mit wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Dichloromethan und Äther behandelt, um eine kleine Menge unlöslichen Materiales zu entfernen, und unter reduziertem Drucke konzentriert, um 1-(6-Chloro-3,4-bis(p- Methoxybenzyloxy) Benzoyl-4-Methylpiperazin (108 g) zu ergeben. Ausbeute: 97 %.

Herstellung A-11

Einer gerührten Lösung von 3,4-Dihydroxybenzoesäure (10 g: 64,88 mMol) in Essigsäure (40 ml) wird bei 50ºC während 15 Minuten Sulfurylchlorid (21,2 g: 2,4 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung bei derselben Temperatur 17 Stunden lang gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Eis gekühlt und zum Sammeln der Kristallen gefiltert. Die Kristalle werden mit n-Hexan gewaschen und aus Äthylazetat-n-Hexan rekristallisiert, um 2,5- Dichloro-3,4-Dihydroxybenzoesäure (4,8 g) zu ergeben. Ausbeute: 33 %. mp. 230 231ºC.
NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) δ ppm: 7,38(s, 1H).
Einer Lösung von 2,5-Dichlor-3,4-Dihydroxybenzoesäure (2,4 g) in Dimethylformamid (20 ml) wird Kaliumcarbonat (4,90 g: 3,6 Äqu.) und p-Methoxybenzylbromid (7,14 g: 3,6 Äqu.) beigegeben. Bei Raumtemperatur wird der gerührten Mischung alle 2 Stunden Kaliumcarbonat (1,6 g: 1,2 Äqu.) und p-Methoxybenzylbromid (2,3 g: 1,2 Äqu.) beigegeben. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel- Chromatographie gereinigt, um aus der Fraktion 2,5-Dichloro- 3,4-bis (p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure-p-Methoxybenzylester (4,9 g) zu ergeben, wobei mit Toluol : Äthylacetat (40:1) eluiert wird. Ausbeute: 78 %.
Eine Lösung dieses Produktes in Äthanol (60 ml) und 10 % Natriumhydroxyd wird während 2 Stunden bei 50ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird zum Entfernen von Äthanol konzentriert, mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylazetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird aus n-Hexan verfestigt, um 2,5-Dichloro-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure (2,02 g) zu ergeben. Ausbeute: 52 %.
NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) δ ppm: 3,82(s, 6H), 5,16(s, 4H), 6,91(d, J=8,5Hz, 2H), 7,38(d, J=8,5Hz, 2H), 7,70(s, 1H).
Einer Lösung von 2,5-Dichlor-3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure (2,02 g: 4,36 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol (648 mg: 1,1 Äqu.) in Tetrahydrofuran (40 ml) wird Dicyclohexylcarbodiimid (990 mg: 1,1 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Diese Lösung wird mit N-Methylpiperazin (0,66 g: 1,5 Äqu.) gemischt und während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zum Entfernen von Feststoffen gefiltert und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, um aus der Fraktion 1-(2,5-Dichloro-3,4- bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzoyl)-4-Methylpiperazin (1,7 g) zu ergeben, wobei mit 5 %-igem Methanol-Chloroform eluiert wird. Ausbeute: 71 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,33(s, 3H), 2,33 2,36(m, 4H), 3,83(s, 6H), 3,72-3,93(m, 4H), 4,96 5,14(q, 4H), 6,89(s, 1H), 6,92(d, J=8,8Hz, 2H), 7,38(d, J=8,8Hz, 2H).

Herstellung A-12

Vanillinsäure-Äthylester wird in Dimethylformamid mit Kaliumcarbonat und p-Methoxybenzylbromid veräthert, um Äthyl-3- Methoxy-4-p-Methoxybenzyloxybenzoat zu ergeben. Dieses wird mit Natriumhydroxyd hydrolysiert, um 3 Methoxy-4-p-Methoxybenzyloxybenzoesäure zu ergeben.
Eine Mischung von 3-Methoxy-4-p-Methoxybenzyloxybenzoesäure (2,88 g: 10 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (1,49 g: 1,1 Äqu.) und Dicyclohexylcarbodiimid (2,27 g: 1,1 Aqu.) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dieser Lösung wird N-Methylpiperazin (2,22 ml: 2 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gebalten wird, um 1-(3-Methoxy-4-p-Methoxybenzyloxybenzoyl)-4-Methylpiperazin (3,45 g) zu ergeben. Ausbeute: 93 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,33(s, 3H), 2,42(brs, 4H), 3,64(brs, 4H), 3,81(s, 3H), 3,89(s, 3H), 5,10(s, 2H), 6,88 7,00(m, 5H), 7,36(d, J=8,4Hz, 2H).

Herstellung A-13

Einer Suspension von Kojisäure (50 g: 0,32 Mol) in Dimethylformamid (300 ml) wird Kaliumcarbonat (63 g: 1,42 Äqu.) und p-Methoxybenzylbromid (92 g: 1,42 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (1 Liter) verdünnt, um 5- p-Methoxybenzyloxy-2-Hydroxymethyl-4-Pyron (74,5 g) zu ergeben. Ausbeute: 81 %. Schmelzpunkt 124 - 130ºC.
NMR (CD&sub3;OD) δ ppm: 3,79(s, 3H), 4,40(s, 2H), 4,94(s, 2H), 6,50(s, 1H), 6,91(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,35(d, J=8,8Hz, 2H), 7,99(s, 1H).
Einer eiskalten Lösung von 5-p-Methoxybenzyloxy-2-Hydroxymethyl-4-Pyron (30 g) in Azeton (600 ml) wird tropfenweise Jones-Reagenz (70 ml) beigegeben, worauf die Mischung während 2 Stunden gerührt wird. Die sich ergebenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Azeton gewaschen und getrocknet, um 5-p-Methoxybenzyloxy-4-Pyron-2-Carbonsäure (21,86 g) zu ergeben. Ausbeute: 69 %. Taupunkt: > 230ºC.
NMR (CD&sub3;SOCD) δ ppm: 4,91(s, 2H), 6,93(s, 1H), 6,96(d, J=8,6Hz, 2H), 7,36(d, J=8,6Hz, 2H), 8,35(s, 1H).
Einer Lösung von 5-p-Methoxybenzyloxy-4-Pyron-2-Carbonsäure (1,389 g: 5 mMol) in Dichloromethan (20 ml) wird Methansulfonylchlorid (0,41 ml: 1,06 Äqu.) und Pyridin (0,81 ml: 2 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wird. Der Lösung, die mit Methansulfon gemischtes Anhydrid enthält, wird N-Methylpiperazin (0,61 ml: 1,1 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung 2 Stunden lang gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Choroform extrahiert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, um aus der Fraktion 1-(5-p-Methoxybenzyloxy-4-Pyron-2-Carbonyl)-4-Methylpiperazin (1,363 g) zu ergeben, wobei mit Choroform-Methanol (10 : 1) eluiert wird. Ausbeute: 76 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,33(s, 3H), 2,3 2,5(m, 4H), 3,4 3,8(m, 4H), 3,81(s, 3H), 5,03(s, 2H), 6,59(s, 1H), 6,89(d, J=8,5Hz, 2H), 7,32(d, J=8,5Hz, 2H), 7,56(s, 1H).
Einer Lösung von 1-(5-p-Methoxybenzyloxy-4-Pyron-2-Carbonyl)-4-Methylpiperazin (0,944 g) in Methanol (4 ml) wird 28%- iger wäßriger Ammoniak (8 ml) beigegeben, worauf die Mischung 2 Tage lang stehengelassen wird. Die Reaktionsmischung wird zum Entfernen von Methanol konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, um aus der Fraktion 1-(5-p-Methoxybenzyloxy-4-Pyridon-2-Carbonyl)-4-Methylpiperazin (0,246 g) zu ergeben, wobei mit Chloroform-Methanol (10 : 1) eluiert wird. Ausbeute: 26 %. Schmelzpunkt 190 - 195ºC.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,31(s, 3H), 2,35 2,55(m, 4H), 3,01(s, 3H), 3,5 -3,8(m, 4H), 5,09 (s, 2H), 6,90(d, J=8,4Hz, 2H), 7,11(s, 1H), 7,33(d, J=8,9Hz, 2H), 7,94(s, 1H).

Herstellung A-14

Eine Lösung von N-Methylpiperazin (2,77 ml: 1,25 Äqu.) und τ-Chlor-3,4-Dihydroxyacetophenon (3,73 g: 20 mMol) in N,N- Dimethylformamid (10 ml) wird in Gegenwart von Kaliumcarbonat (2,76 g: 1 Äqu.) während 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zum Entfernen von Feststoff gefiltert und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch Äther verfestigt, um α-(4-Methylpiperazin-1- yl)-3,4-Dihydroxyacetophenon (6,07 g) zu ergeben.
Einer eiskalten Suspension von 1-(3,4-Dihydroxybenzoylmethyl)-4-Methylpiperazin (1,25 g: 4,99 mMol) in Dichloromethan (50 ml) wird Pyridin (3,62 ml: 9 Äqu.) und Acetylchlorid (2,84 ml: 9 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung 1 Stunde lang gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird unter reduziertem Druck konzentriert, um 1-(3,4-Diacetoxybenzoylmethyl)-4-Methylpiperazin (739 mg) zu ergeben. Ausbeute: 44 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,317(s, 3H), 2,323(s, 3H), 2,4 2,7(m, 8H), 3,77(s, 3H), 7,29(d, J=10,2Hz, 1H), 7,87(d, J=2,1Hz, 1H), 7,95(dd, J=2Hz, J=10,2Hz, 1H).

Herstellung A-15

Eine Lösung von 3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzylchlorid (2,58 g: 6,47 mMol), N-Methylpiperazin (777 mg: 1,2 Äqu.) und Kaliumcarbonat (893 mg: 1 Äqu.) in Dimethylformamid (7 ml) wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zum Entfernen von Feststoff gefiltert und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen, um 1-(3,4-bis(p-Methoxybenzyloxy)Benzyl)-4-Methylpiperazin zu ergeben. Ausbeute: beinahe quantitativ.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,29(s, 3H), 2,42(brs, 8H), 3,40(s, 2H), 3,81(s, 6H), 5,08(s, 2H), 5,05(s, 2H), 6,74 7,40(m, 11H).

Herstellung A-16

Eine Lösung von 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure-Äthylester (9,91 g: 50 mMol), Kaliumcarbonat (34,6 g: 5 Äqu.), p-Methoxybenzylchlorid (38,9 g: 5 Äqu.) in Dimethylformamid (100 ml) wird 100 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt. Das sich ergebende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Methanol und einer Mischung von Äther und n-Hexan gewaschen, um 3,4,5-tris(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure-Äthylester als Pulver (24,5 g) zu ergeben. Ausbeute: 98 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm : 1,36(t, J=7,2Hz, 3H), 3,76(s, 3H), 3,80(s, 6H), 4,33(q, J=7,2Hz, 2H), 4,99(s, 2H), 5,03(s, 4H), 6,74(d, J=8,6Hz, 2H), 6,89(d, J=8,8Hz, 4H), 7,24(d, J=8,6Hz, 2H), 7,33(d, J=8,8Hz, 4H), 7,35(s, 2H).
Einer Suspension dieses Äthylesters (24,5 g) in Methanol (100 ml) wird wäßriges 2N-Kaliumhydroxyd (44 ml: 2 Äqu.) beigegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Salzsäure angesäuert und das sich ergebende Präzipitat durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3,4,5-tris(p- Methoxybenzyloxy)Benzoesäure (21,2 g) zu ergeben. Ausbeute:91%.
NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) δ ppm : 3,71(s, 3H), 3,75(s, 6H), 4,90(s, 2H), 5,05(s, 4H), 6,79(d, J=8,2Hz, 2H), 6,94(d, J=8,2Hz, 4H), 7,22(d, J=8,2Hz, 2H), 7,29(s, 2H), 7,36(d, J=8,2Hz, 4H).
Einer Lösung von 3,4,5-tris(p-Methoxybenzyloxy)Benzoesäure (2,29 g: 4,32 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,70 g: 1,2 Äqu.) in Tetrahydrofuran (23 ml) wird N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,07 g: 1,2 Äqu.) beigegeben. Die Mischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Mischung N-Methylpiperazin (0,72 ml: 1,5 Aqu.) beigegeben. Nach einstündigem Rühren wird die sich ergebende Harnstoff abgefiltert, worauf das Filtrat unter reduziertem Drucke konzentriert wird. Der Rückstand wird in Äthylazetat aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie (Dichloromethan / Methanol) gereinigt, um N-3,4,5-tris(p-Methoxybenzyloxy)Benzoyl-N'-Methylpiperazin (2,36 g) zu ergeben. Ausbeute: 89 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm : 2,31(s, 3H), ca. 2,32(brs, 4H), ca. 3,1 3,8 (brs, 4H), 3,80(s, 3H), 3,82(s, 6H), 4,99(s, 2H), 5,04(s, 4H), 6,64(s, 2H), 6,78(d, J=8,8Hz, 2H), 6,90(d, J=8,8Hz, 4H), 7,30(d, J=8,8Hz, 2H), 7,32(d, J=8,8Hz, 4H).

Herstellung B Kernteile

Herstellung B-1

Einer Lösung von 7β-Amino-7α-3-Chloromethyl-1-Dethia-1- Oxa-3-Cephem-4-Carbonsäure-Diphenylmethylester (1 g) in Dichloromethan (5 bis 10 ml) wird Pyridin (2 Äqu.) und Difluormethyl-Thioacetylchlorid (1,1 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung bei -30ºC 1,5 Stunden lang gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird mit Äthylazetat-Äther behandelt, um 7β- Difluormethylthioacetamido-7 -Methoxy-3-Chloromethyl-1-Dethia- 1-Oxa-3-Cephem-4-Carbonsäure-Diphenylmethylester (1 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3,58(s, 5H), 4,50(s, 2H), 4,55(s, 2H), 5,12(s, 1H), 6,92(t, J=54 Hz, 1H), 6,94(s, 1H), 7,25 7,55(m, 11H).

Herstellung B-2

Einer eiskalten Lösung von 7β-Phenylacetamido-3-Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester (3,0 g; 6,16 mMol) in Dichloromethan (50 ml) wird m-Chloroperbenzoesäure (1,32 g: 1 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem 5%-igem Natriumthiosulfat verdünnt und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 7β- Phenylacetamido-3-Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-1-Oxyd (1,66 g) zu ergeben. Ausbeute: 53,5 %.
NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) δ ppm: 3,53, 3,67(ABq, J=14,3Hz, 2H), 3,74(s, 3H), 3,68, 3,91(ABq, J=18,4Hz, 2H), 4,50, 4,66(ABq, J=11,5Hz, 2H), 4,91(d, J=4,7Hz, 1H), 5,20, 5,27(ABq, J=12 Hz, 2H), 5,84(dd, J=4,7Hz, J=8,2Hz, 1H), 6,93(d, J=8,6Hz, 2H), 7,37(d, J=8,6Hz, 2H), 7,16 7,43(m, 5H), 8,46(d, J=8,2Hz, 1H).

Herstellung B-3

Einer Suspension von 7β-Amino-3-Chloromethyl-3-Cephem-4- Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-Toluol-p-Sulfonat (4,33 g: 8 mMol) in Dichloromethan (40 ml) wird bei 0ºC N-Methylmorpholin (0,88 g: 1 Äqu.), Pyridin (0,8 ml: 1,2 Äqu.) und 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-Methoxyiminoacetylchlorid (1,2 Äqu.) beigegeben. Nach 30 Minuten bei 0ºC wird die Reaktionsmischung mit Äthylazetat verdünnt, die organische Schicht wird abgesondert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, um aus der Fraktion 7β-(2-(2-t- Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-Methoxyimino)Acetamido-3- Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester (4,89 g) zu ergeben, wobei mit Toluoläthylacetat eluiert wird. Ausbeute: 94 %.
NMR δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,54(s, 9H), 3,51, 3,68(ABq, J=18Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 4,08(s, 3H), 4,43, 4,58(ABq, J=12Hz, 2H), 4,51(d, J=5Hz, 1H), 5,20, 5,26(ABq, J=12Hz, 2H), 6,02(q, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6,91(d, J=9Hz, 2H), 7,21(s, 1H), 7,35(d, J=9Hz, 2H), 7,41(d, J=9Hz, 1H), 8,50(brs, 1H).
IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 3490, 1780, 1716, 1680.

Herstellung B-4

Einer Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-Methoxyiminoacetamido]-3-Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester (6,52 g: 10 mMol) in Dichloromethan (65 ml) wird bei -70ºC 80%-ige m-Chlorperbenzoesäure (2,37 g: 1,1 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung bei -70 bis 0ºC während 1 Stunde gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylazetat verdünnt, mit wäßrigem Natriumhydrogensulfat, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther verdünnt, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)- 2-Methoxyiminoacetamido]-3-Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure- p-Methoxybenzylester-1β-Oxyd (6,25 g) zu ergeben. Ausbeute: 94 %.
NMR δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,52(s, 9H), 3,40, 3,78(ABq, J=18,6Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,31, 4,89(ABq, J=13,6Hz, 2H), 4,62(d, J=4,8Hz, 1H), 5,18, 5,30(ABq, J=11,6Hz, 2H), 6,13(dd, J=4,8Hz, J=9,6Hz, 1H), 6,89(d, J= 8,6Hz, 2H), 7,22(s, 1H), 7,33(d, J=8,6Hz, 2H), 7,99(d, J=9,6Hz, 1H), 9,21(s, 1H).

Herstellung B-5

Einer Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-Methoxyiminoacetamido]-3-Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester (652 mg: 1 mMol) in Aceton (7 ml) wird Natriumiodid (450 mg: 3 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur geruhrt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylazetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-Methoxyimino)Acetamido]-3-Iodomethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester (730 mg) zu ergeben. Ausbeute: 98 %.
IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 3480, 1784, 1718, 1682.

Herstellung B-6

(R&sup6; = Diphenylmethyl)
1) Einer Suspension von 7β-Amino-3-Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-(1)-p-Toluolsulfonat (2,705 g: 5 mMol) in Dichloromethan (50 ml) wird bei 0ºC N-Methylmorpholin (0,55 ml: 1 Äqu.)
und 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-Diphenylmethoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Essigsäure (3,51 g: 1,3 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung bei -40ºC gerührt wird. Dann wird Phenyldichlorphosphat (0,97 ml: 1,3 Äqu.) und N-Methylmorpholin (1,65 ml, 3 Äqu.) dazugegeben und bei -40 bis -10ºC 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylazetat verdünnt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird mit Silikagel-Chromatographie gereinigt, um aus der Fraktion 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2- (1-Diphenylmethoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3- Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester (3,70 g) zu ergeben, wobei mit Toluol : Äthylazetat eluiert wird. Ausbeute: 83 %.
NMR δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,55(s, 9H), 1,69(s, 6H), 3,32, 3,56(ABq, J=18Hz, 2H), 3,87(s, 3 H), 4,43, 4,55(ABq, J=12Hz, 2H), 4,98(d, J=5 Hz, 1H), 5,25(d, J=5Hz, 2H), 5,99(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6,84 7,45(m, 16H),
IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 3490, 1783, 1715, 1680.
2) Einer Suspension von 7β-Amino-3-Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-Hydrochlorid (72,1 g: 171 mMol) in Dichloromethan (1200 ml) wird bei 0ºC N-Methylmorpholin (18,8 ml: 1 Äqu.) und 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-Diphenylmethoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Essigsäure (95,5 g: 1,3 Äqu.) beigegeben. Dieser auf -40ºC abgekühlten Lösung wird Phenyldichlorophosphat (33,2 ml: 1,3 Äqu.) und N-Methylmorpholin (56,4 ml: 3 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung bei -40ºC bis -25ºC 50 Minuten lang gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt, und die Dichlormethan-Schicht wird entnommen. Diese wird mit Salzsäure, Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert, um 7β-[2-(2-t- Butoxycarbonylaminothiazolyl-4-yl)-2-(1-Diphenylmethoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-Chloromethyl-3-Cephem-4- Carbonsäure-p-Methoxybenzylester (165 g) zu ergeben. Ausbeute: 94 %.
3) Einer Lösung von 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4- Thiazolyl)-2-(1-Diphenylmethoxycarbonyl-1-Methyläthoxy)Iminoacetamido]-3-Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester (6,43 g: 7,22 mMol) in Dichloromethan (64 ml) wird bei -78ºC m-Chloroperbenzoesäure (1,71 g: 1,1 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung allmählich auf 0ºC erwärmt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylazetat verdünnt, mit wäßrigem Natriumsulfit, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, um aus den Fraktionen 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2- (1-Diphenylmethoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3- Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-1β- Oxyd (6,07 g) zu ergeben, wobei mit Toluol : Äthylazetat eluiert wird. Ausbeute: 93 %.
NMR δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,53(s, 9H), 1,65(s, 3H), 1,67(s, 3H), 3,32, 3,74(ABq, J=18,2Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 4,23, 5,01(ABq, J=14,4Hz, 2H), 4,48(d, J=4,8Hz, 1H), 5,27(s, 2H), 6,20 (dd, J=4,8Hz, J=10Hz, 1H), ca. 6,9-7,4(m, 16 H), 7,82(d, J=10Hz, 1H), 8,30(brs, 1H).
IR ν (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹ : 3400, 1802, 1723, 1685.
B . R&sup5; = t-Butyl.
1) Einer Lösung von 2-(2-Amino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Essigsäure (142 g: 43,1 mMol) und Triäthylamin (89,7 ml: 1,5 Äqu.) in Dichloromethan (1,1 l) wird Di-t-Butylpyrocarbonat 122 g: 1,3 Äqu.) und 4-DMAP (10,5 g: 0,2 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung 23 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Drucke konzentriert und mit Äther verdünnt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit 5%- igem wäßrigen Natriumbicarbonat extrahiert. Der Extrakt wird mit Äther gewaschen, der mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht wurde, und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird in Isopropanol verfestigt, um 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1 Methyläthoxyimino)Essigsäure (76,93 g) zu ergeben. Ausbeute: 42 %.
NMR δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,43(s, 9H), 1,53(s, 9H), 1,58(s, 6H), 7,37(s, 1H).
2) 7β-Amino-3-Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p- Methoxybenzylester-p-Toluolsulfonat in Dichloromethan wird mit Triäthylamin, 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t- Butoxcarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Essigsäure, N-Methylmorpholin und Phenyldichlorophosphat behandelt, um p-Methoxybenzyl-7β-[2- (2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1- Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-Chloromethyl-3-Cephem-4-Carboxylat zu ergeben.
NMR δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,53(s, 9H), 1,61(s, 3H), 1,64(s, 3H), 3,49, 3,64 (ABq, J=17,6Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 4,46, 4,54(ABq, J=11,8Hz, 2H), 5,05(d, J=5Hz, 1H), 5,21, 5,27(ABq, J=11,2Hz, 2H), 6,20(dd, J=5Hz, J=10Hz, 1H), 6,91 (d, J=8Hz, 2H), 7,19(s, 1H), 7,35(d, J=8 Hz, 2H), 8,20(d, J=10Hz, 2H).
3) 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t- Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-Choromethyl-3- Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester in Dichloromethan wird bei -78ºC bis 0ºC mit m-Chloroperbenzoesäure oxydiert, um 7β-[2-(2-t-Butoxcarbonylamino-4-Thiazolyl)-2-(1-t-Butoxycarbonyl-1-Methyläthoxyimino)Acetamido]-3-Chloromethyl-3-Cephem-4- Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-1β-Oxyd zu ergeben.
NMR δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,42(s, 9H), 1,53(s, 9H), 1,58(s, 3H), 1,60(s, 3H), 3,42, 3,82 (ABq, J=18,9Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 4,23, 5,05 (ABq, J=12,6Hz, 2H), 4,58(d, J=5Hz, 1H), 5,25, 5,29(ABq, J=11Hz, 2H), 6,21(dd, J=5Hz, J=10Hz, 1H), 6,92(d, J=8Hz, 2H), 7,29(s, 1 H), 7,36(d, J=8Hz, 2H), 7,90(d, J=10Hz, 1H).

Herstellung B-7

1) Einer Lösung von 7β-Amino-3-Chloromethyl-3-Cephem-4- Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-Hydrochlorid (5,06 g: 12 mMol) in Dichloromethan (100 ml) wird 2-(2-t-Butoxycarbonylaminothiazolyl-4-yl)-2-(1-(t-Butoxycarbonyl)Vinyloxyimino)Essigsäure (5,11 g: 1,03 Äqu.) beigegeben. Die Mischung wird auf -35ºC gekühlt, mit 4-Methylmorpholin (7,9 ml: 6 Äqu.) und Monophenylphosphatdichlorid (2,24 ml: 1,31 Äqu.) gemischt und während 80 Minuten bei -20 bis -35ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 10%-iger wäßriger Zitronensäure verdünnt und mit Äthylazetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%-igem wäßrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Drucke konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, um aus der Fraktion 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylaminothiazolyl-4-yl)-2-(1-(t-Butoxycarbonyl)Vinyloxyimino)acetamido]-3-Chloromethyl-3-Cephem-4- Carbonsäure-p-Methoxybenzylester (5,67 g) zu ergeben, wobei mit Toluol-Äthylazetat (3 : 1) eluiert wird, Ausbeute: 57 %.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,48(s, 9H), 1,53(s, 9 H), 3,48, 3,63(ABq, J= 18,5-Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 4,46, 4,51(ABq, J=13Hz, 2H), 5,06(d, J= 5Hz, 1H), 5,21, 5,25(ABq, J=11,5Hz, 2H), 5,60(d, J=1,6Hz, 1H), 5,76(d, J =-1,6 Hz, 1H), 5,95(dd, J=5Hz, J=8,6Hz, 1H), 6,90(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36(d, J=8,8Hz, 2H), 7,46(s, 1H), 7,99(d, J=8,6Hz, 1H), 8,44(brs, 1H).
2) Einer Lösung von 7β-(2-(2-t-Butoxycarbonylaminothiazolyl-4-yl)-2-(1-(t-Butoxycarbonyl)Vinyloxyimino)Acetamido)-3- Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester (3,38 g: 4,42 mMol) in Dichloromethan (35 ml) wird unter Kühlung m- Chloroperbenzoesäure (Reinheit 80%: 955 mg: 1 Äqu.) beigegeben, worauf die Mischung während 40 Minuten bei -40ºC gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit 5%-igem Natriumthiosulfat verdünnt und mit Äthylazetat extrahiert, Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und unter reduziertem Drucke konzentriert, um 7β-[2-(2-t-Butoxycarbonylaminothiazolyl-4-yl)-2-(1-(t-Butoxycarbonyl)-1-Vinyloxyimino)Acetamido]-3-Chloromethyl-3-Cephem-4-Carbonsäure-p-Methoxybenzylester-1-Oxyd (3,23 g) zu ergeben, Ausbeute: 94 %,
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,50(s, 9H), 1,53(s, 9H), 3,40, 3,77(ABq, J=18Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 4,26, 5,00(ABq, J=15Hz, 2H), 4,65(d, J= 5Hz, 1H), 5,24, 5,30(ABq, J=12Hz, 2H), 5,47 (d, J=1,8Hz, 1H), 5,59(d, J=1,8Hz, 1H), 6,20 (dd, J=5Hz, J=10Hz, 1H), 6,92(d, J=8,8Hz, 2H), 7,36(d, J=8,8Hz, 2H), 7,39(s, 1H), 7,79 (d, J=10Hz, 1H), 8,88(brs, 1H). Tabelle 1 Physikalische Konstante von Betainen (1) R² = Wasserstoff, R³ = Methyl, R&sup6;+Y&supmin; = &supmin;) Tabelle 1 Physikalische Konstante von Betainen (3) R² = Wasserstoff, R³ = Methyl, R&sup6;+Y&supmin; = &supmin;) Komplex Signale von ABq auf höherem Magnetfeld Tabelle 2 Physikalische Konstante der geschützten Verbindungen (2) Nujol Tabelle 2 Physikalische Konstanten der geschützten Verbindungen (3) IR : nd Tabelle 3 Einführung von Piperazinio (1) [ Vorgehen ] Einer Lösung von Verbindung (II) und Amin (III) im Lösungsmittel wird Reagens zugefügt, und das Gemisch wird bei angegebener Temp. und Zeit gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und das Präzipitat wird gesammelt, um das Produkt (I) zu ergeben. Verbindung (II) Amin (III) mg/Äqu. Reagens mg/Äqu. Lös.mittel ml Zeit min. Produkt-Ausbeute Einführung von Piperazinio (2) [ Vorgehen ] Einer Lösung von Verbindung (II) und Amin (III) im Lösungsmittel wird Reagens zugefügt, und das Gemisch wird bei angegebener Temp. und Zeit gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und das Präzipitat wird gesammelt, um das Produkt (I) zu ergeben. Verbindung (II) Amin (III) mg/Äqu. Reagens mg/Äqu. Lös.mittel ml Zeit min. Produkt-Ausbeute Tabelle 4 Reduktion von Sulfoxyd (1) [ Vorgehen ] Sulfoxyd und Redukyionsreagens werden in Lösungsmittel bei angegebener Temp. und Zeit gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, zum Entfernen von Feststoffen filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das Produkt (I) zu ergeben. Sulfoxyd (II) Reduktionsmittel g/Äqu. Lös.mittel ml Zeit min. Produkt-Ausbeute Tabelle 5 Schutzentfernung (1) wird der Schutz auch entfernt [ Vorgehen ] Der geschützten Verbindung (II) im Lösungmittel wird ein Mittel zur Schutzentfernung zugefügt, und das Gemisch wird bei der Temp so lange gerührt, wie angegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßr.Säure verdünnt, mit org. Lösungsmittel gewaschen und durch ein Copolymer-Adsorbens-Kolonne (wäßr. Methanol) gereiningt, um das Produkt (I) zu ergeben. Geschützte Verb. (II) Schutzentf.mittel mg/Äqu. Lös.mittel ml Zeit min. Produkt-Ausbeute Schutzentfernung (2) wird der Schutz auch entfernt [ Vorgehen ] Der geschützten Verbindung (II) im Lösungmittel wird ein Mittel zur Schutzentfernung zugefügt, und das Gemisch wird bei der Temp so lange gerührt, wie angegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßr.Säure verdünnt, mit org. Lösungsmittel gewaschen und durch ein Copolymer-Adsorbens-Kolonne (wäßr. Methanol) gereiningt, um das Produkt (I) zu ergeben. Geschützte Verb. (II) Schutzentf.mittel mg/Äqu. Lös.mittel ml Zeit min. Produkt-Ausbeute

Claims

1. Piperaziniocephalosporin der folgenden Formel:

worin

R¹ ein Amino oder Acylamino ist;

R² Wasserstoff oder Methoxy ist;

R³ Alkyl ist;

R&sup4; gleich -(P-C-Q)n- ist,

wobei P,Q jeweils Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy ist oder P + Q ein Oxo zeigt und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;

R&sup5; ein halogensubstituiertes Hydroxyaryl oder Hydroxyheterocyclyl ist, wobei das Aryl aus Phenyl und Naphtyl gewählt ist und das Heterocyclyl aus einem Pyridinring und einem Pyranring ausgewählt ist;

R&sup6; eine negative Ladung besitzt und COO&supmin; oder ein Anion (Y&supmin;) plus ein gegebenenfalls geschütztes Carboxy zeigt; und

X gleich O, S oder S T O ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R¹ 2-(2-Amino-4- Thiazolyl)-2-Alkoxyiminoacetamido oder 2-(2-Amino-4-Thiazolyl)- 2-Carboxy-Alkoxyiminoacetamido ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R² Wasserstoff ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R³ Methyl ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R&sup4; Carbonyl oder Methylen ist.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der R&sup5; ein geschütztes, durch ein Halogen substituiertes Hydroxyaryl ist.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, bei der R&sup5; ein durch Chlor substituiertes 3,4-Dihydroxyphenyl ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R&sup5; ein durch eine Chlorogruppe substituiertes vizinales Dihydroxyphenyl oder vizinales Dihydroxypyridyl ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R&sup6; gleich COO&supmin; oder eine Carboxygruppe ist, die durch eine aus einem Alkyl mit 1C bis 8C, einem 1-sauerstoffsubstituierten Alkyl mit 1C bis 8C, einem Alkenyl mit 3C bis 8C, einem Aralkyl mit 7C bis 19C, einem Aryl mit 6C bis 12C, einem N-substituierten Amino mit 1C bis 12C und einem Hydrocarbylsilyl mit 3C bis 12C gewählten esterbildenden Gruppe; oder ein Metall der Gruppe I bis III, Periode 2 bis 4, im Periodischen System, eine Ammonio- oder eine Aryliniocarboxylatsalzgruppe geschützt ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R&sup6; gleich COO&supmin; ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, welche

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxyimino)-Acetamido-3-[4-(2-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio]-Methyl-3-Cephem-4-Carbonsäure und ihr 1-Oxyd,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxyimino)-Acetamido-3-[4-(5-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio]-Methyl-3-Cephem-4-Carbonsäure und ihr 1-Oxyd,

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-Carboxy-1-Methyläthoxyimino)-Acetamido-3-[4-(6-Chloro-3,4-Dihydroxybenzoyl)-1-Methylpiperazinio]-Methyl-3-Cephem-4-Carbonsäure und ihr 1-Oxyd oder eines ihrer geschützten Derivate ist.

12. Verfahren zum Herstellen eines Piperaziniocephalosporins nach einem der Ansprüche 1 bis 11, welches die Amidierung, die Abspaltung des Amides, die Einführung von 1-Alkyl-4-R&sup4;-R&sup5;- Piperazin, die Einführung von R&sup4;-R&sup5; zum Piperazin, den Schutz der Carboxygruppe, das Entfernen des Schutzes von der geschützten Carboxygruppe, die Carboxylatsalzbildung, die Oxydation zu Sulfoxyd, die Reduktion des Sulfoxyd, den Schutz der Hydroxygruppe, das Entfernen des Schutzes von der geschützten Hydroxygruppe, die Einführung einer Aminoschutzgruppe das Entfernen des Schutzes von der geschützten Aminogruppe so umfaßt, wie es in den Beispielen und der Beschreibung hier zuvor beschrieben wurde.

13. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung bei der Verhinderung oder der Behandlung bakterieller Infektionen.

14. Antibakterielle Zusammensetzung mit einer wirksamen Menge eines Piperaziniocephalosporins nach Anspruch 1 und einem pharmazeutischen Träger.