KR0158452B1 - 피페라지니오 세팔로스포린 - Google Patents

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KR0158452B1
KR0158452B1 KR1019900014162A KR900014162A KR0158452B1 KR 0158452 B1 KR0158452 B1 KR 0158452B1 KR 1019900014162 A KR1019900014162 A KR 1019900014162A KR 900014162 A KR900014162 A KR 900014162A KR 0158452 B1 KR0158452 B1 KR 0158452B1
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Abstract

하기 일반식의 항균성 히드록시아필피페라지니오 세팔로스포린 : 그를 함유하는 항균제 : 상기 항균제를 사용하는 살균법 및 세균 감염중의 예방 또는 치료법 및 세팔로스포린의 합성법을 제공한다.
Figure kpo00001
R1은 아미노 또는 아실아미노이고; R2는 H 또는 메톡시이며; R3는 알킬이고; R4는-(P-C-Q)n-(여기서, P, Q는 각각 H, 알킬, OH이거나, P + Q는 옥소이고, n은 0~4이다)이며; R5는 임의 치환된 히드록시아릴 이고; R6는 음전하를 가지며, COO- 또는 임의의 보호 카르복시와 결합된 음이온 이며; X 는 O, S 또는 S→O 이다 ]

Description

[발명의 명칭]
피페라지니오세팔로스포린
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항균성 세팔로스포린 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 항균성 세팔로스포린, 이 화합물을 사용한 살균법과 세균 감염증 치료법, 및 이화합물의 합성방법을 제공한다.
보다 상세하게는, 본 발명은 항규 작용(예. 슈도모나스균에 대한 항균작용)이 우수한 하기 일반식의 히드록시아릴화 피페라지니오 세팔로스포린(Ⅰ)에 관한 것이다 :
Figure kpo00002
[상기 식중, R1은 아미노 또는 아실아미노이고; R2는 수소 또는 메톡시이며; R3는 알킬이고; R4는-(P-C-Q)n-(여기서, P, Q는 각각 수소, 알킬, 히드록시이거나, P + Q는 옥소이고, n은 0~4의 정수이다)이며; R5는 임의 치환된 히드록시아릴 또는 히드록시헤테로 고리이고; R6는 는 음전하를 가지며, COO- 또는 임의의 보호카르복시와 결합된 음이온(Y-)이며; X는 O, S 또는 S → O 이다 ]
화합물(Ⅰ) 중의 기는 하기에서와 같이 설명된다 :
R2이 아실아미노인 경우에 그의 아실은 천연 또는 합성페니실린 및 세팔로스포린의 아미도 축쇄를 형성하는 것들을 포함하는 지방족, 지환족 또는 방향족 계열의 카르복실산 아실에 속한다. 대표적인 아실은 R10R11-CO-(여기서, R10은 수소, 또는 지방족, 방향족, 헤테로고리족 또는 지환족 기이고, R11은 단일 결합이다); -R12CH2-(R12는 단일결합, 산소, 황 또는 아미노기이다) : CH-R13(D 및 L 형 입체 이성체를 포함하며, 통상적으로는 D형이 바람직하다) : C=R14(E 및 Z형 기하이성체를 포함하여, 통상적으로는 Z 형이 바람직하다) 등의 2가 기이다.
바람직하는, R10은 탄소수 1∼8의 지방족 기(예. 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐), 단고리형 또는 다고리형 방향족기(예.임의 치환된 페닐, 나프틸, 인다닐), 단고리형 또는 다고리형 헤테로고리기(예. 헤테로 원자로서 질소, 산소 및 / 또는 황을 4개 이하로 함유하는 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리기), 단고리형 또는 다고리형 지환족 기(임의로 1 또는 2 의 이중 결합을 갖는 임의 치환된 4~6원 시클로알킬기), 탄소수 2~9의 탄산아실기(예. 알콕시, 알킬티오, 아트알콕시, 아트알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로고리옥시)등이다.
대표적인 R13으로는 임의의 보호 카르복시, 시아노, 히드록시, 아미노, 슬포, 메르캅토등이 있다.
R13이 보호될 경우에 보호기는 합성 반응중의 부적당한 변화를 방지함을 목적으로 하거나(예. 에스테르, 아미드, 할라이드, 에테르, 무수물), 그의 생리학적 도는 약학적 특성을 변화시킬 것을 목적으로 할 수 있다. 전자의 목적으로 사용되는 대표에는, R13이 히드록시, 술포히드릴, 아미노동일 경우에는, 탄소수 1~8의 알킬(예. 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 시클로펜틸), 단고리형 헤테로고리기(예. 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐), 탄소수 2~9 의 알케닐(에놀에테르, 엔아민을 형성), 탄소수 3~10 의 알킬 및/또는 알콕시실릴 또는 스타닐(예. 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸-3차-부틸실릴, 트리메틸스타닐, 데메틸메톡시실릴), 탄소수 7~15의 아트알킬(예. 트리틸, 치환디페닐메틸, 펜아실), 탄소수 1~10의 아실(예. 알카노일, 알케노일, 아로일, 탄산아실)이고; R13이 카르복시, 술포동일 경우에는 에스테르 형성기(예. 탄소수 1~8의 알킬, 탄소수 7~20의 아르알킬, 탄소수 5~12의 아릴), 아미드형성기(예. 아미노, 탄소수 1~8의 알킬아미노, 탄소수 2~8의 디알킬히드라지닐), 염 형성기(예. 알칼리 금속, 알칼리토금속, 탄소수 2~10의 아민)등과 같이 분자중의 다른 부분에 악영향을 미치지 않으면서 제거될 수 있는 것이다.
후자의 목적으로 사용되는 대표예로는 R13이 카르복시 또는 술포일 경우에는, 생체내에서 제거 가능한 기(예. 하기 기재된 염, 약학적으로 활성인 에스테르 또는 아미드) 가 있고; R13이 히드록시일 경우에는, 술포, 카르바모일, 술파모일, 탄소수 2~9의 카르브알콕시, 탄소수 8~15의 카르브아르알콕시, 탄소수 1~8의 알카노일, 탄소수 8~15의 아르알카노일, 탄소수 7~15의 아로일, 단고리형 헤테로고리카르보닐, 시아노등이 있으며; R13이 아미노일 경우에는, 탄소수 1~8의 알킬술포닐, 단고리형 아릴술포닐, 탄소수 1~8 의 알킬옥소이미다졸리디닐카르보닐, 디옥소피페라지닐카르보닐, 알킬우레이도카르보닐, 티오우레이도카르보닐 등이 있다.
R14의 대표예로는 옥소, 티옥소, 이미노, 히드록시이미노, 입의로 최환 및 임의로 불포화된 알콕시이미노, 아르알콕시이미노, 아릴옥시이미노, 알킬리덴 등이 있다. R14가 옥시이미노 또는 알킬리덴인 경우에는 탄소수 1~8의 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 고리형 기등이 바람직하며, R14가 아릴옥시이미노인 경우에는 단고리형 또는 다고리형 카르보- 또는 헤테로고리기가 바람직하다. 이들은 각각 치환기(예. 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, 히드록시, 탄소수 1~8의 알킬, 탄소수 1~8의 알콕시)를 가질 수 있다. 또한 R10~R14는 하기 기재된 치환기를 가질 수 있다. 목적하는 항균성 화합물중에 존재하는 아실의 탄소수는 바람직하게는 20이하이다.
당해 세팔로스포린은 3위치에 아릴피폐라지니오메틸을 갖는다.
상기 피폐라지니오 고리는 4위치에 R4R5기를 갖는다.
R4는-(P-C-Q)n-(여기서, P, Q는 각각 수소, 저급 알킬, 히드록시이거나, P와 Q가 결합하면 옥소이고, n은 0~4이다) 이다. 바람직하게는, R4는 카르보닐 또는 일반식이-R12CH2-(R12는 상기 저의와 동일함)인 2가 기이다. 대표예는 알킬렌, 카르보닐, 옥소알킬렌등이다.
R5는 히드록시아릴(예. 페닐, 나프틸), 히드록실화 헤테로고리기(예. 피리딘 고리, 피란 고리)이다. 상기 히드록시아릴, 히드록시 헤테로고리기는 치환될 수 있다. 치환기의 대표예로는 아미노, 히드록시, 알칼리메탈옥시, 알칼리토금속 메탈옥시, 탄소수 1~8의 알콕시, 탄소수 1~8의 아실옥시, 탄소수 3~9의 실릴옥시, 탄소수 7~15의 아르알콕시, 탄소수 2~9의 알콕시카르보닐옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 탄소수 2~9의 알콕시카르보닐, 탄소수 8~15의 아르알콕시카르보닐, 탄소수 1~8의 알킬, 탄소수 2~9의 알케닐, 단고리형 헤테로고리티오 등이 있다. 히드록시아릴 또는 히드록시헤테로고리 R5의 히드록시는 보호될 수 있다. 상기의 히드록시-보호기로는 쉽게 제거될 수 있는 에스테르 형성기[카르복실산(예. 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 옥틸과 같은 탄소수 1~10의 알카노일 및 벤조일, 톨루오일, 크실로일과 같은 단고리형 아로일), 탄소수 2~10의 탄산아실(예. 탄소수 2~8의 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-롤릴메톡시카르보닐, 니트로벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐)] 및 쉽게 제거될 수 있는 에테르-형성기[탄소수 2~8의 알킬(예. 3차-부틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸), 탄소수 3~18의 히드로카르빌실릴(예. 트리메틸실릴, 트리에틸실릴. 디메틸페닐실릴, 디페닐-3차-부틸실릴, 트리페닐실릴, 디메틸-3차-펜틸실실), 또는 탄소수 7~19의 반응성 아르알킬(예. 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸)]가 있다. R5의 대표예로는 메틸, 크로로 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 비시날 디히드록시페닐 또는 비시날 디히드록시피리딜이 있다. 이러한 기를 갖는 화학물(Ⅰ)은, 예를들면 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas seruqinose), 세르라티아 마르세스센스(Serr-atia marcescens), 모르가니아모르가니이(morqania morqa-nii), 엔테로빅터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 클로스트리듐 프레운디이(Clostridium freundii)에 대해 강력한 항균 작용을 나타낸다.
R6중 보호 카르복시는 보호용 또는 의약용의 변성 카르복시기이다.
R6중 보호 카르복시는 페니실린 및 세팔로스포린 화학분야에서, 분자중의 다른 부분에 악영향을 미치지 않으면서 도입 및 제거될 수 있는 기로 보호되며, 반응용 및 의약용(즉, 의약용 염 또는 약학적으로 활성인 에스테르를 형성)인 탄소수 19이하의 카르복시-보호기를 갖는 것으로서 공지되었다.
반응용 카르복시 보호기의 대표적인 예로는 에스테르 형성기, 탄소수 1~8의 알킬(예. 메틸, 메톡시메틸, 에틸, 에톡시메틸, 요오도에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 에톡시에틸, 메틸티오에틸, 메틸술포닐에틸, 트리클로로에틸, 3차-부틸), 탄소수 3~8의 알케닐(예. 프로페닐, 알틸, 프레닐, 헥세닐, 페닐프로페닐, 디메틸헥세닐), 탄소수 7~19의 아르알킬(예. 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 디페닐메틸, 펜에틸, 트리틸, 디-3차-부틸히드록시벤질, 프탈리딜 펜아실), 탄소수 6~12의 아릴(예. 페닐, 톨릴, 크실릴, 디이소프로필페닐, 트리클로로페닐, 펜타크로로페닐, 인다닐), 탄소수 1~12의 N-치환아미노(예를들면, 아세톤옥심, 아세토폐는옥심, 아세탈독심, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드와의 에스테르기), 탄소수 3~12의 히드로카르빌실릴(예. 트리메틸실릴, 디메틸메톡시실릴, 3차-부틸미메틸실릴), 탄소수 3~12으 히드로카르빌스타닐(예. 트리메틸스타닐) 등의 보호기가 있다. 이들 보호기는 하기 기재된 기로 임의 치환될 수 있다. 카르복시 보호기가 목적하는 생성물중에 존재하지는 않으므로, 보호의 목적만 달성될 수 있다면 그 구조가 중요하지는 않다. 광범위한 2가기(예. 아미드, 탄산 또는 카르복실산과의 무수물)가 유용한다.
상기의 의약용 변성 카르복시 R6로는 카르복시염기, 약학적으로 활성인 에스테르 보고 카르복시기 등이 있다.
바람직하게는, 카르복시염기 R6는 암모니오 또는 주기율표 제 I~III 즉, 제2~4주기상의 약학적으로 유용한 이온 형성 경금속일 수 있으며, 페니실린 및 세팔로스포린 분야에 공지되어 있다. 경금 속의 대표적인 예로는 리륨, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄등이 있다. 합성 또는 저장용으로는 암모늄염이 적당하다. 암모늄염의 대표적인 예로는 탄소수 1~12의 알킬암모니오(예. 트리메틸암모니오, 트리에틸암모니오, 메틸모르폴리니오) 및 탄소수 4~9의 방향족 염기(예. 피리디니오, 클리디니오, 피콜리니오, 퀴놀리니오, 디메틸아닐리니오) 염기가 있다.
약학적으로 활성인 에스테르 보호 카르복시 R6은 경구 및 비경구 투여시에 항균 작용을 나타내는 카르복시 에스테르를 형성하는 기이다. 그의 대표적인 예로는 탄소수 2~15의 1-산소치환 알킬 {알카노일옥시알킬(예. 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 시클로헥실아세톡시에틸), 탄소수 3~15의 알콕시카트보닐옥시알킬(예. 에톡시카르보닐옥시에틸, 이소프로필카르보닐옥시에틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸), 탄소수 2~8의 알콕시알킬(예. 메톡시메틸), 탄소수 4~8의 2-옥사시클로알킬(예. 테트라히드로피라닐) 등}, 탄소수 8~12의 치환 아르알킬(예. 펜아실, 프탈리딜), 탄소수 6~12의 아실(예. 페닐, 이다닐), 또는 탄소수 2~12의 알케닐(예. 알릴, 2-옥소-1,3-이옥솔-4-일) 메틸) 에스테르기를 형성하는 기가 있다.
피페라지니오의 반대 이온 Y-는 유기 또는 무기 음이온일 수 있다. 그의 대표적인 예로는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 카르복실레이트 및 술포네트 등의 음이온이 있다.
상기의 기 R1∼R6은 하기에서와 같은 치환기를 임의로 가질 수 있다. 상기의 탄소수를 포함한다.
치환기로서 카르복시를 갖는 R1∼R5는 R6에 관하여 상기 기재된 바와 같은 유도체(예. 염, 에스테르)를 형성할 수 있다.
치환기로서 페놀을 갖는 R1∼R6는 염(예. 유기염기, 알칼리 금속, 알칼리토금속과의 염)을 형성할 수 있다.
히드록시 또는 페놀을 갖는 R1∼R6는 분자증의 다른 부분에 부적당한 변화를 일으키지 않으면서 도입 및 제거 가능한 히드록시 보호기로 임의로 보호될 수 있으며, 탄소수 1~20을 갖는다. 그의 대표적인 예로는 임의로 추가 치환된 탄소수 1~8의 알킬(예. 3차-부틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 트리클로로에틸, 테트라히드로피라닐), 탄소수 7~20의 아르알킬(예. 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 메콕시벤질, 니트로벤질, 메틸벤질), 탄소수 3~15의 트리알킬실릴, 탄소수 3~15의 트리알킬스타닐, 탄소수 1~8의 알카노일(예. 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리크로로아세틸, 트리플루오로아세틸), 탄소수 7~15의 아로일(예. 벤조일, 니트로벤조일), 탄소수 2~12의 알콕시카르보닐(여기서, 알킬부는 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필에틸, 이소프로필, 부틸, 헥실, 이소부틸, 트리크로로에틸, 피리딜메틸, 클로로펜틸, 시클로헥실), 탄소수 8~15의 아르알콕시카르보닐(여기서, 아르알킬부는 예를들어 벤질, 디페닐메틸, 니트로벤질), 탄소수 3~10의 2염기산 아실(예. 숙시닐, 프탈로일), 할로술포닐, 탄소수 0~10의 인산아실(예. 디알콕시포스포릴, 페닐 디클로로포스포틸) 등의 히드록시-보호기가 있다.
아미노를 갖는 R1∼R6는 무기 또는 유기산과의 염을 형성할 수 있으며, 반응 도중의부적당한 변화를 방지할 목적으로 보호될 수 있다. 이러한 아미노-보호 반응은 분자중의 다른 부분에 부적당한 변화를 일으키지 않으면서 도입 및 제거가 농한 탄소수 1~20의 아미노-보호기를 사용하여 실시된다.
상기 아미노-보호기의 대표적인 예는 임의로 추가 치환된 탄소수 1~8의 알킬(예. 3차 부틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 트리클로로에틸, 테트라히드로피라닐), 탄소수 7~20의 아르알킬(예, 벤질, 데페닐메틸, 트리틸, 메톡시벤질, 니트로벤질, 메틸벤질), 탄소수 6~12의 아릴리오(예. 니트로페닐티오), 탄소수 1~8의 알킬리덴, 탄소수 7~14의 아르알킬리덴(예. 임의 치환된 벤질리덴), 아실[탄소수 1~8의 알카노일(예. 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸), 탄소수 7~15의 아로일(예. 벤조일, 니트로벤조일), 탄소수 2~12의 알콕시카르보닐(알킬부는 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 클로로프로필에틸, 이소프로필, 부틸, 헥실, 이소부틸, 트리클로로에틸, 피리딜메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), 탄소수 8~15의 아르알콕시 카르보닐(그의 아르알킬부는 예를들면, 벤질, 톨릴메틸, 크실릴메틸 디페닐메틸, 니트로벤질), 탄소수 3~10의 2염기산 아실(예. 숙시닐, 프탈로링), 할로술포닐, 탄소수 0~10의 인산아실(예. 디알콕시포스포틸, 페닐디클로로포스포틸)등], 탄소수 3~15의 트리알킬실릴, 탄소수 3~15의트리알킬스타닐 등의 아미노-보호기가 있다.
(기의 범위)
상기한 각 기증의 알킬부는 직쇄, 축쇄 또는 고리형 알킬이다. 그의 대표적인 예로는 탄소소 1~12의 알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, 시클로프로필에틸, 헥실, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 헵틸, 시클로헵틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 옥틸, 시클로옥틸, 시클로헥실에틸, 노닐, 도데실)이 있다. 이들은 불포화될 수 있거나, 하기에서와 같이 치환될 수 있다.
아르알킬부는 상기의 알킬과 하기의 아릴이 결합한 것이다.
그의 대표적인 예는 탄소수 7~14의 아르알킬(예. 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 페닐이소프로필, 디페닐메틸, 메톡시디페닐메틸, 나프틸메틸 푸릴메틸, 티에닐프로필, 옥사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피리딜메틸, 인돌릴메틸, 벤조이미다졸릴에틸, 벤조티아졸릴메틸, 퀴놀릴메틸)이다. 이들은 하기에서와 같이 임의로 치환될 수 있다.
상기 아실부는 상기 R1에서 기재된 바와 같은 구조를 갖는다. 그의 대표적인 예로는 탄소수 14이하의 아실, 예를들면 카르복실산아실(예. 임의로 헤테로 원자를 갖는 직쇄, 축쇄 또는 고리형 알카노일, 단고리 또는 2고리형 아로일, 아르알카노일, 또는 아릴알케노일), 슬폰산아실(예. 알킬술포닐, 아릴술포닐), 탄산아실(예. 카르바모일, 카르브알콕시, 카르브아르알콕시), 술포등이 있다. 이들은 하기에서와 같이 임의로 치환될 수 있다.
아릴부는 단고리 또는 2고리형의 5-내지 6-원 카르보고리 또는 헤테로고리형 아실이다. 이러한 헤테로 고리기는 헤테로 원자로서, 산소, 질소 또는 황을 가질 수 있다. 그의 대표적인 예로는 탄소수 1~10의 아릴, 예를들면 헤테로아릴(예. 푸릴, 티에닐, 피를릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아트리아졸릴, 페트라졸릴, 피리딜, 피라닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라지닐, 퀴놀릴, 피리도피리딜) 및 카르보고리형 아릴(예. 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐)이 있다.
이들은 하기에서와 같이 임의로 치환될 수 있다.
상기의 각 기에 결합되는 대표적인 치환기로는 탄소 작용기(예. 직쇄, 측쇄 또는 고리형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 헤테로고리, 카르복실산 아실, 카르바모일, 카르복시, 보호카르복시, 시아노); 질소 작용기(예. 아미노, 아실아미노, 구아니딜, 우레이도, 알킬아미노, 디알킬아미노, 이소리오시아노, 이소시아노, 니트로 니트로소); 산소 작용기(예. 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로고리옥시, 시아네이토, 옥소, 카르복실산 아실옥시, 술폰산 아실옥시, 인산 아실옥시); 황 작용기(예. 메르캅토, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴티오, 아릴술포닐, 헤테로고리티오, 헤테로고리술포닐, 아실티오, 티옥소, 술포, 술파모일); 할로겐(예. 플루오토, 클로로, 브로모, 요오드, 유사할로게노); 실릴(예. 트리알킬실릴, 디알킬알콕시실릴); 스타닐(에. 트리알킬스타닐) 등이 있다.
(화학물(I)의 예시)
전형적인 유리형 화합물(I)의 예는 하기와 같다 :
(1) 하기 일반식의 베타인 및 그의 술폭시드
Figure kpo00003
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
(2) 하기 일반식의 베타인 및 그의 술폭시드
Figure kpo00009
상기 일반식(R7=H) 중에서, R3는, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸이다.
상기 일반식(R3= 메틸) 중에서, R7은, 예를들면 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 히드록시, 메톡시, 아세톡시이다.
[관련기술]
3-암모니오메틸을 갖는 공지의 세팔로스포린중에서, 피페라지니오메틸이 일본국 특허 공개공보 제61-194088호에 기재되어 있으나, 3-히드록시(호모 또는 헤테로) 아로일피페라지니오메틸은 기재되어 있지 않다. 히드록시아로일은 베라-락탐 항균제에서 특이적인 항-슈도모나스성 구조이다(예. 공개공모 제52-85187호). 그러나, 3-피페라지니오메틸상의 치환기로서는 공지되어 있지 않다.
[용도 및 효과]
화합물(I)은 호기성 및 혐기성그램-양성균(예. staphylococcus aureus) 및 그램-음성균(예. Escherichiacoli)에 대해 강력한 항균작용을 나타낸다. 특히, 대표적인 카테콜화 피페라지니오 화합물(I)은, 예를들면 슈도모나스 아에루기노사(Paeudomonas aeruginosa), 세르라티아 마르세스센스(Serratia marcescens), 모르가이아 모르가니이(Morgaia morganil), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 크로스틱리듐 프레운디이(Clostridium freundii) 등의 각종 그램 음성균에 대한 강력한 항균작용, 고혈중 농도, 고배설작용을 나타낸다.
예를 들면, 대표적인 3-(4-(3,4-디히드록시벤조일)피페라지니오) 메틸-7베-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노아세트 아미도)-3-세펨-4-카르복실레이트는 슈도모나스 아에루기노사 SR 24 MIC = 0.1 γ/ml, ED50(생쥐)=1.41mg/kg, 슈도모나스 아에루기노사 SR 5018 MIC = 0.05γ/ml, 소도모나스 아에루기노사 SR 4967, ED50(생쥐)=4.91mg/kg, 세트라티아 마르세스센스 A 13880 ED50(생쥐)=0.28mg/kg 및 임상분리된 모르가니아 모르가니이, 엔테로빅터 클로아카에 및 클로스트리듐 프레운디이에 대한 고 항균작용, 피하주사(20mg/kg)후 2시간 동안의 요(urine) 및 담즙 배설량 합계 70.4%, 및 최고 혈장중 농동 53.7mg/ml을 나타내는, 의약용으로서의 우수한 특성을 갖는다.
또한, 3,4-디히드록시벤조일 고리 R4R5상에 할로겐(예. 2-클로로, 5-클로로, 6-클로로, 2,5-디클로로)을 갖는 화합물(I)은 클로로원자를 갖지 않는 상응하는 화합물에 비해서, 예를들면 항균작용, 대사작용, 배설작용, 부작용면에서 우수하다.
본 발명의 화합물(I)은 하기에서와 같이 유사한 구조 또는 작용을 갖는 공지의 세팔로스포린에 비해 우수하다 :
(1) 기타의 항-슈도모나스 화합물과의 비교
화합물(I)은 공지의항-슈도모나스 세팔로스포린에 비하여 우수한 항-슈도모나스 작용을 갖는다.
[3-피리디니오메틸 화합물]
화합물(I) 은 3-피리디니오메틸 화합물보다 우수한 항-슈도모나스 작용을 갖는다.
예를들어, 상기 대표 화합물 MIC는 오플록사신내성 슈도모나스 아에루기노사 SR 5018에 대하여 참고 화합물 세프트아지딤 25γ/ml 보다 500배 더 강력하다.
[3-알킬피리디니오티오메틸 화합물]
화합물(I)은 3-피리디니오티오메틸을 갖는 상응화합물보다 우수한 항-슈도모나스 작용을 갖는다.
예를들어, 상기 대표 화합물의 MIC는 슈도모나스 아에루기노사 SR 24에 대하여 참고 화합물은 3-(1-메틸피리디니오-4-일티오메틸) 화합물(일본국 특허 공개공보 제62-5961호) 25γ/ml, 참고 화합물인 3-(1-카르바포일페틸피리디니오-4-일티오메틸) 화합물(일본국 특허 공개공보 제62-228085호) 12.5｜C/ml, 및 참고 화합물인 3-(1-카르바모일메틸-2,3-트리메틸렌피리디니오-4-일티오페틸) 화합물(일본국 특허 공개공보 제61-17589호) 6.3γ/ml 보다 63∼250배 더 강력하다.
(2) 기타 카테콜 화합물과의 비교
화합물(I)은 기타의 디히드록시아틸 로스포린보다 우수한 항-슈도모나스 작용을 갖는다.
[3-피리디니오메틸 화합물]
화합물(I) 은 3-피리디니오메틸 화합물보다 우수한 항-슈도모나스 작용을 갖는다.
예를들어, 상기의 대표 화합물의 MIC는 슈도모나스 아에루기노사 SR 5018에 대하여 참고 화합물인 BO-1341 : 3-(6,7-디히드록시이소퀴놀리노) 메틸-7｜B-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실레이트(일본국 특허 공개공보 제63-10793호 0.4γ/ml 보다 3배 더 강력하다.
[3-디히드록시벤질 화합물]
화합물(I)은 3-히드록시벤질을 갖는 상용 화합물보다 우수한 항-슈도모나스 작용을 갖는다.
에를들어 상기의 대표 화합물의 ED50은 슈도모나스 아예루기노사 SR 24 에 대하여 참고 화합물인 3-(3,4-디히드록시벤질) 화합물(일본국 특허 공개공보 제62-209082호) 3.4mg/kg 보다 2.4배 더 강력하다.
티아디아졸릴티오메틸 화합물
화합물(I)은 3-디히드록시페닐헤테로고리티오메틸을 갖는 화합물보다 우수한 항-슈도모나스 작용을 갖는다.
예를 들어, 상기의 대표 화합물의 ED50은 슈도모나스 아에루기노사 R 24 에 대하여 참고 화합물인 3-(디히드록시페닐티아디아졸릴티오) 메틸 화합물(일본국 특허 공개공보 제63-185985호) 16.3mg/kg 보다 11.6배 더 강력하다.
[디히드록시벤조일아미노메틸 화합물]
화합물(I)은 3-비시날 디히드록시벤조일아미노메틸을 갖는 화합물보다 우수한 항-슈도모나스 작용을 갖는다.
(3) 구조적 유사한 화합물과의 비교
[암모니오 메틸 화합물]
화합물(I)은 3-암모니오메틸을 갖는 화합물보다 우수한 항-슈도모나스 작용을 갖는다.
예를들어, 상기의 대표 화합물의 MIC는 슈도모나스 아예루기노사 SR 5018에 대하여 참고 화합물인 E-1040 : 3-(4-카르바모일퀴누클리디니오) 메틸-7｜B-(2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-4-일) -2- 메톡시이미노아세트아미도)-3-세펨-4-카르북실레이트(일본국 특허공개공보 제62-30786호) 6.3γ/ml 보다 6.3배 더 강력하다.
[용도]
상기한 화합물(I)의 항균 작용을 이용함으로써, 본 발명은 하기의 용도(1) 내지(4)를 제공한다.
(1) 화합물(I)을 민감성 세균과 접촉시켜서 살균 또는 정균하는 방법.
(2) 물체중 민감성 세균이 번식되는 부분 또는 번식이 예상되는 부분에 화합물(I) 유효량을 살포하여서, 물체를 살균, 세균 번식 억제 또는 예방, 소독, 부패방지하는 방법.
(3) 화합물(I)을 단독으로 또는 다른 의약품과의 혼합물로 투여하여서 민감성 세균에 의한 인간 또는 동물의 감염증을 예방 또는 치료하고, 생육을 촉진시키는 방법, 본 발명은 예를들면 상기 화합물(I) 유효량, 즉 1일에 0.1~6g(주사), 0.4~4g(내복) 또는 0.01~10mg(외용)의 양으로 투여하여서, 민감성 세균에 의해 발병되는 인간 또는 가축의 감염증(예. 호흡기 감염증, 비인두염, 비염, 축농증, 편도염, 인두염, 기관지염, 폐염, 폐포간엽, 요로감염증, 신우신염, 피부염, 궤양, 농포증, 농양, 귀감염증, 소화기 감염증, 골수염, 폐혈증, 부상조직 및 연조직 감염증, 수술후 감염증, 산부인과 감염증)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
(4) 화합물(I)을 다른 항균제 제조용 원료 및 세균의 민감성 시험용 재료로 사용하는 방법.
[조성물]
본 발명은 상기의 화합물(I)을 함유하는 항균 약제도 역시 제공한다. 이 약제는 화합물(I) 단독이거나, 화합물(I) 0.01~99%가 공지의 고체 또는 액체조성물용 담체와 혼합된 여러 가지 투여형태(예. 액제, 분산제 또는 현탁제)로 제공된다.
유리산 또는 경금속염으로서의 화합물(I) 의 조성물을, 필요에 따라서는 담체를 사용하여 공지의 방법에 따라 제제화하여 주사제(예. 정맥내 주사, 근육내주사, 점적주사 또는 피하주사용의 앰푸울, 바이알, 액제 또는 현탁제), 외용제, 국소투여제(예. 점이제, 점비제, 점안제, 연고제, 유제, 스프레이제, 좌약), 경구투제의 경구 흡수촉진제 사용) 등으로 제조하여 이용할 수 있다. 약학적으로 활성인 에스테르(I)는 주사제, 외용제, 국소투여제, 경구용제 등으로 사용된다.
담체는 제약학적으로, 그리고 약학적으로 이용 가능하고, 화합물(I) 에 대해 불활성이다. 기타의 대표적인 담체로는 용매(예. 알콜, 완충제, 메틸올레에이트, 물), 완충제, 분산제, 용해제, 안정화제(예. 메틸 또는 에틸 P-히드록시벤조에이트, 소르브산), 흡수촉진제(예. 글리세린 모노-또는 디옥타노에이트), 항산화제, 방향제, 진통제, 유화제, 부작용 억제제 또는 작용증강물질(예. 흡수 또는 세척 조절제, 효소분해방지제, ｜B-락타마아제 저해제, 기타 살규제) 등이 있다.
약제는 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다.
[제조 방법]
본 발명은 화합물(I)을 제조하는 몇가지 방법을 제공한다.
예를들면, 목적화합물은 하기의 방법에 따라서 공지의 물질로부터 제조될 수 있다.
[아미도기 형성]
공지의 방법에 따라서, 아민(II) 또는 그의 반응성 유도체를 카르복실산(III) 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜서 목적 화합물(I) 또는 그의 유도체를 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
(아실은 아실아미노 R1의 아실부이다.)
상기 아민(II)의 반응성 유도체증의 7-아미노는 탄소수 1~10의 기, 예를 들면 실릴(예. 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시디메틸실릴, 3차-부틸디메틸실릴), 스타닐(예. 트리메틸스타닐), 알킬렌(예를들면 알칸알, 아세톤, 아세틸아세톤, 아세토아세테이트, 아세트아세트아닐리드, 아세토아세토니트릴, 시클로펜탄디온, 아세틸부티로아세톤과 상기 아미노의 엔아민을 형성하는 기), 알킬리덴(예. 1-할로알킬리덴, 1-할로아트알킬리덴, 1-알콕시알킬리덴, 1-알콕시아트알킬리덴, 1-알콕시-1-펜옥시알칼리덴, 알킬리던, 아르알킬리덴), 산(예를 들면 무기산, 카르복실산, 슬폰산과이 염으로서), 쉽게 제거 가능한 아실(예. 알카노일) 등으로 활성화되며, 분자중의 다른 작용기는 보호된다.
카르복실산(III : Z = OH) 은 축하제[카르보디이미드(예. N, N'-디에틸카르보디이미드, N,N-디시클로헥실카르보디이미드), 카르보닐 화합물(예. 카르보닐디이미다졸), 이속사졸리늄염, 아실 아미노 화합물(예. 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1, 2-디히드로퀴놀린)등]의 존재하에서 반등된다.
반응은 바람직하게는 반응성 수소를 갖지 않는 용매 중에서, 아민(II) 1몰당 카르복실산(III) 1~2 몰 및 축합제 1~2몰을 사용하여 실시된다.
대표적인 반응성 유도체(III)는 산 무수물[대칭산 무수물, 혼합산 무수물[예를들면, 무기산(예. 인산, 황산, 탄산반에 스테르), 유기산(예. 알칸산. 아르알칸산, 술폰산)과의 혼합산 무수물], 분자내 무수물(예. 케텐, 이소시아네이트), 산 할라이드(즉, 할로겐화수소와의 혼합산 무수물)} 산할라이드, 반용성 에스테르[에놀 에스테르(예. 비닐 또는 이소프로페닐 에스테르), 아틸 에스테르(예. 페닐, 할로페닐 또는 니트로페닐 에스테르), 헤테로고리 에스테르(예. 피리딜 또는 벤조트리아졸릴에스테르), N-히드록시 화합물과의 에스테르, 디아실히드록실아민과의 에스테르(예. N-히드록시숙신이미돌릴 에스테르, N-히드록시프탈이미돌릴 에스텔), 티올 에스테르(예. 아르알킬리오 에스텔, 헤테로고리 티올 에스테르)등 ], 반응성 아미드(예. 방향족 아미드(예. 이미다졸, 트리아졸, 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린과의 아미드), 디아실아닐리드] 등의 반응성 유도체이다. 이들 반응성 유도체는 산 스캐빈져[무기염기(예를들면 알칼리 금속, 알칼리 토금 속의 산화물, 수산화물, 탄산염, 중탄산염), 유기 염기(예. 3차 아민, 방향족 염기), 옥시란(예. 알킬렌옥시드, 아르알킬렌 옥시드), 피리디늄염(예. 트리피리디니오트리아진 트리클로라이드), 흡착제(예. 셀라이트) 등]의 존재하에서 사용된다. 이 반응은 바람직하게는 반응성 수소를 갖지 않는 용매중에서, 아민(II) 1몰당 카르복실산(III) 반응성 유도체 1~2 몰 및 산스캐빈져 0~2몰을 사용하여 실시된다. 산 할라이드와 효소 반응성 에스테르는 수성 용매중에서 사용될 수 있다.
[아미드 절단]
화합물(I : R' = 아실아미노)의 아미도기는 쉽게 절단되어 상응하는 7-아미노 화합물(I : R' = 아미노)을 제공할 수 있다. 아미드를 공지를 용매(예. 할로탄화수소) 중에서, -20℃~50℃에서 1~5시간 동안 오염화인과 반응시켜서 이미노클로라이드를 수득한다. 이미노 클로라이드를 -60~-20℃에서, 10~90분간 알콜(예. 메탄올, 에탄올, 프로판올)과 반응시켜서 이미노에테르로 전환시킨 다음에, 산 가수분해시켜서 아미노로 전환시킨다. 부반응 방지제(예. 2차 아민)를 가하여 수율을 향상시킬 수 있다.
[피페라지니오의 도입]
공지의 방법에 따라서, 3-Z-치환 메틸 화합물(II : 바람직하게는, Z는 무기산 아실(예. 인산, 황산 또는 탄산 반아실) 옥시, 유기산 아실(예. 알카노일, 아르알카노일, 술포닐) 옥시, 할로(클로로, 브로모, 요오도) 등이다)을 상응하는 피페타진(III) 또는 그의 반응성 유도체(바람직하게는 1~3 당량)과 반응시켜서 상응하는 3-피페라지니오메틸 화합물(I)을 수득한다.
Figure kpo00011
반응에 앞서서, 이탈기 Z(예. 클로로)는 보다 반응성이 큰 것(예. 요오도)으로 대체될 수 있다. 반응은 0~50℃에서 20분~1주일내에 종료된다.
(R4-R5의 도입)
Figure kpo00012
3-(비치환 피페라지니오) 메틸 화합물(II)을 상응하는 R5R4Z(III : Z는 상기 정의와 동일하다 : 바람직하게는 1~2 당량)과 공지의 방법대로 반응시켜서 상응하는 3-(치환 피페라지니오) 메틸 화합물(I)을 수득한다. 이 반응은 0~50℃에서 20분~12시간 내에 종료된다.
[카르복시의 보호]
하기에서와 같은 공지의 방법에 따라서, 유리 카르복시기를 갖는 화합물 또는 그의 반응성 유도체(예. 염, 무수물, 할라이드, 반응성 에스테르)를, 예를들면 불활성 용매중에서 0℃~50℃에서 에스테르화시켜 에스테르(I)를 제조할 수 있다.
a) 아미드 형성 부분에서 기재되어 있는 것과 같은 산 스캐빈져 또는 축합제의 존재하에서, 알콜과 카르복실산(I) 또는 그의 반응성 유도체를 반응시킨다.
b) 산 스캐빈져의 존재하에서, 예를 들면 할라이드, 술포네이트와 카르복실산(I) 또는 그의 반응성 유도체를 반응시킨다.
c) 디아조 화합물과 카르복실산(I)을 반응시킨다.
[보호 카르복시의 탈보호]
카르복시-보호기를 갖는 화합물(I)을 공지의 방법대로 불활성 용매중에서 탈보호시켜서 카르복실산(I)을 수득할 수 있다. 이러한 탈보호 반응에는 하기의 것을 예로 들 수 있다 :
a) 고반응성의 에스테르기인 카르복시-보호기는 불활성 용매중에서 산, 염기, 완충용액, 이온 교환 수지 등에 접촉시키면 탈보호될 수 있다. 반응성이 불충분한 몇가지 에스테르는 공지의 방법대로 활성화시킨후에 탈보호시키면 쉽게 탈보호될 수 있다(트로클로로에틸 에스테르의 경우에는 금속과 산을 사용; P-니트로벤질 에스테르의 경우에는 수소 첨가하거나, 디티오네이트 또는 금속과 산을 사용; 및 펜아실 에스테르의 경우에는 광조사함);
b) 아르알킬 에스테르기인 카르복시-보호기는 촉매(예. 팔라듐, 백금, 니켈)의 존재하에 공지의 방법대로 수소첨가하면 탈보호될 수 있다.
c) 3차-알킬, 시클로프로필메틸, 2-알케닐, 아르알킬, 술포닐에틸 에스테르기인 카르복시-보호기는, 필요에 따라서는 양이온 스캐빈져(예. 아니솔, 벤젠티올)의 존재하에서 예를 들면 무기산, 루이스산(예. 염화알루미늄, 사염화주석, 사염화티탄), 술폰산(예. 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산), 강산성 카르복실산(예. 트리플루오로아세트산) 등으로 처리함으로써 탈보호될 수 있다;
d) 2-알케닐 에스테르기인 카르복시-보호기는 트리아틸포스핀-팔라듐 착체의 반응에 의하여 탈보호될 수 있거나 :
e) 펜아실, 2-알케닐, 히드록시아르알킬에스테르기인 카르복시-보호기는 염기 또는 친핵제의 반응에 의하여 탈보호될 수 있다.
유리산 화합물(I)을 염기 또는 약산의 염과 반응시켜서 상응하는 염(I)을 수득한다. 예를 들면, 유리산을 염기(예. 경금 속의 수산화물, 탄산염, 탄산수소염) 으로 중화시키거나, 극성 유기용매(예. 알콜, 케톤, 에스테르) 중에서 경금 속의 저급 카르복실레이트(예. 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 2-에틸헥사노에이트) 와 반응시킨 다음, 저극성 용매로 희석시켜서 염을 분리하거나, 염 용액을 동결 건조시켜서 염을 수득한다.
이 반응은, 통상적으로는 50℃ 이하에서 1~10분 내에 종료되나, 부반응이 일어나지 않는다면 혼합물을 장시간 방치할 수 있다.
[술폭시드로의 산화]
분자 내에 술피드기를 갖는 화합물(I)을, 예를 들면 하기의 산화법에 따라서 공지의 방법대로 산화시켜서 상응 하는 술폭시드(I)를 수득할 수 있다.
즉, 슬피드(I)를, 필요에 따라서는 반응 촉진제(주기율표 VII 족 원소의 산염, 예를 들면 텅스텐산염, 인산, 폴리인산, 인산염 에스테르, 알칸산)의 존재하에, 바람직하게는 불활성 용매(예. 할로탄산수소, 에스테르, 물) 중에서 바람직하게는 -10~35℃에서 1~20시간 동안 하기 산화제(예. 오존, 무기과산, 퍼카르복실산, 퍼술폰산 등의 공업적으로 입수 가능한 과산, 과산화수소, 과붕산, 과산화요소, 과산화니켈, 과산화나트륨, 바람직하게는 1~2당량) 과 반응시켜서 술폭시드를 수득한다. 출발 화합물이 2 위치에 이중결합을 갖는 경우에는, 3 위치로 전위된다.
[술폭시드의 환원]
분자내에 술피닐을 갖는 화합물(I)을 공지의 방법대로 환원시켜서 상응하는 술피드(I)를 수득한다. 즉, 술폭시드(I)를 불활성 용매(예. 디메틸포름아미드, 티클로로메탄, 디옥산) 중에서, -50~50℃에서 20분~10시간 동안 환원제(예. 3가 인화합물, 요오다이드, 제1주석 화합물) 2~5 몰 당량과 반응시켜서 상응하는 술피드(I)를 수득한다.
[히드록시의 보호]
히드록시기(페놀법 히드록시의 염포함)는, 필요에 따라서는 산 스캐빈져(예. 방향족 염기, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 알칼리 금속탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 토금속 중탄산염)의 존재하에서 보호화시약(예. 아실 또는 에테르형 보호기의할라이드, 무수물, 반응성 에스테르)을 공지의 방법대로 반응시켜서 아실 또는 에테르형 보호기를 도입하므로서 보호될 수 있다.
[보호히드록시의 탈보호]
보호 히드록시기는 카르복시-보호기의 탈보호에 대해 상기에서 기재한 방법에 의해 탈보호될 수 있다. 예를들면, 필요에 따라서는 양이온 스캐빈져의 존재하에서 강산성 카르복실산, 루이스산을 반응시켜서 에테르 결합을 절단하거나, 산 또는 염기를 반응시켜서 에스테르기를 가수분해한다. 페놀성 히드록시의 보호기는 쉽게 탈보호될 수 있다.
[아미노-보호기의 도입]
공지의 보호기는 하기에서와 같은 조건하에서 화합물(I)의 아미노기상에 도입될 수 있다 :
a) 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알카노일기 등은 산 스캐빈져의 존재하에, -30~50℃에서 상응하는 할라이드 또는 무수물(바람직하게는 1~5당량)과 반응시킴으로써 도입한다.
b) 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알카노일, 아릴술페닐, 아르알킬, 트리알킬실릴, 트리알킬스타닐 등은 용매중에서 산 스캐빈져(1~10당량)의 존재하에 -30~100℃에서 1~10시간 동안 당해 보호기의 할라이드(1~5당량)를 반응시킴으로써 도입된다.
c) 트라알킬실릴은 공지의 방법대로 반응성 유도체[예. 디실라잔, 아세트아미드, 할라이드(예. 헥사메틸디실라잔, 비스트리메틸실릴아세트아미드, 트리메틸실릴클로라이드)]를 반응시킴으로써 도입된다.
d) 아실 아지드(예. 토실아지드)를 공지의 방법대로 반응시켜서 아지도인 보호 아미노를 수득한다.
[보호 아미노기의 탈보호]
분재 내에 보호 아미노기를 갖는 화합물(I) 은, 예를들면 하기에서와 같이 탈보호될 수 있다 :
a) 알콕시카르보닐아미노(예. 3차-부톡시카르보닐아미노) 등의 보호아미노기는, 필요에 따라서는 양이온 스캐빈져(예. 아니솔, 벤제티올)의 존재하에, 강산(예. 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산), 루이스산(예. 염화알루미늄, 염화 제2주석, 염화티탄, 염화아연) 등의 산을 반응시킴으로써 탈보호된다.
b) 아트알콕시카르보닐아미노(예. 카르보벤즈옥시아미노, 메틸카르보벤즈옥시아미노, 디페닐메톡시카르보닐아미노) 등의 보호아미노기는 루이스산 및 카르보늄 양이온 스캐빈져 또는 수소(예. 팔라듐 또는 니켈 촉매를 사용하는 촉매적 수소 첨가)를 반응시킴으로써 탈보호된다.
c) 저급 알카노일아미노(예. 포르밀, 아세틸, 크로로아세틸), 쉬프염기기(예, 에틸리덴아미노, 프로필리덴아미노, 임의 치환된 벤질리덴아미노), 아르알킬아미노(예. 임의 치환된 트리릴아미노), 아틸티오아미노(예, 페닐슐페닐 아미노), 실릴아미노 또는 스타닐 아미노(예. 트리메틸스타닐아미노, 트리메틸실릴아미노) 등의 보호 아미노기는 산(예. 염산, 황산, 메탄 슬폰산) 등을 반응시킴으로써 탈보호된다.
d) 각각의 보호기에 대해 고유한 방법(예. 할로아세틸 아미노의 경우에 티오우레아 또는 N-알킬디티오카르바메이트 사용; 이염기산 아실 아미노의 경우에 히드라진 사용 아실아미노의 경우에 오염화인 및 알칸을 사용; 아지도의 경우에 환원 또는 수소첨가)으로 탈보호한다.
[기타의 제조법]
이들 기와 그의 도입 및 탈리 반응은 공지의 방법에 따라서 하기에서와 같이 실시될 수 있다.
7 위치의 측쇄가 2-아미노티아졸릴-2- 치환 옥시이미노 아세트아미도인 경우에는, 아미노티아졸 고리를 사응하는 할로아 세토아세토아미도 화합물 및 티오우레아로부터 폐환 반응시키거나, 상응하는 2-옥소아세토아미도 화합물 및 히드록실아민으로부터 옥심 형성 반응시키는 공지의 방법에 따라서 화합물(I)을 제조할 수 있다.
상기의 각 합성법은 통상, -50℃~100℃, 바람직하게는 -20℃~50℃에서, 10분~10시간 동안 실시된다. 생성물이 반응 환합물 중에서 안정할 경우에는 혼합물을 장시간 방치할 수 있다. 필요에 따라서는, 공지의 조건에서처럼 무수 조건 또는 불활성 가스 분위기하에, 용매중에서 교반하면서 반응을 실시할 수 있다.
[반응 용매]
본 발명의 반응 용매는 탄화수소(예. 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로탄화수소(예. 디클로로매탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠), 에테르(예. 디에틸에테르, 메틸이소불틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란), 케톤(예. 아세톤, 메틸에틸 케톤, 시클로헥사논), 에스테르(예. 에틸아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 벤조에이트), 니트로탄화수소(예. 니트로메탄, 니트로벤젠), 니트릴(예. 아세토니트릴, 벤조니트릴), 아미드(예. 포름아미드, 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드), 술포시드(예. 디메틸술폭시드), 카르복실산(예. 포름산, 아세트산, 프로피온산), 유기염기(예. 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 퀴놀린), 알콘(예. 메탄올, 에탄올, 프로판을, 헥산올, 옥탄을, 벤질알콜), 물 등의 공업용 용매 또는 혼합물일 수 있다.
[처리예]
공지의 방법(예. 추출, 증발, 세척, 농축, 침전, 여과, 건조)에 따라서 불순물(예. 미반응 출발물질, 부생성물, 용매)을 제거한 후, 통상의 처리법(예. 흡착, 용리, 증류, 침전, 석출, 크로마토그래피)을 조합사용하여 정제시켜서 반응 혼합물로부터 목적하는 생성물을 회수할 수 있다.
[약어]
Figure kpo00013
[실시예]
하기의 실시예는 본 발명의 양태를 설명한다.
생성물의 물리 상수를 표에 요약하였는데, 표에서 IR 데이터는 파수 νC(cm-1) 나타내며, NMR 데이터는 화학적 이동 νD(ppm) 과 커플링 상수 J(Hz)를 나타낸다.
NMR 데이터에서, 시그널이 달라질 경우에는 각각의 화학적 이동을 컴마로 분리해서 나타내었다.
실시예에서, '부'는 출발 β-락탐의 중량부를 나타내며, '당량'은 출발 β-락탐에 대한 몰수를 나타낸다.
중성 생성물의 제조에 있어서는 통상의 반응 혼합물을, 필요에 따라서는 용매 또는 물등으로 회석한 후에, 추출, 세척 및 감압 농축시켜서 생성물을 수득한다. 필요에 따라서는 이들 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 등의 방법으로 정제한 후에, 결정화, 침전, 여과, 고체화 등의 공지 방법에 의해서 또는 이들 공지 방법의 조합에 의해 분리한다.
[실시예 1]
(아미드화)
하기의 반응 도식에 따라서, 7β-아미노 화합물(2)(1몰)을, 예를 들면 하기의 방법대로 7β-측쇄에 상응하는 카르복실산(3) 또는 그의 반응성 유도체로 아미드화시켜서 아미드(1)를 수득한다.
Figure kpo00014
1) 디클로로메탄(10배 부피), N,N-디시클로헥실카르보디이미드(1.1당량), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(1.1당량), 피리딘(1.5당량) 및 카르복실산(3)(1.1당량)의 혼합물에서, 0℃ 실온에서 1~6시간 동안 교반하는 방법.
2) 에틸아세테이트(10배 부피, 디-2-피리딜 디술피다(1.1당량), 트리페닐포스핀 (1.1당량), 카르복실사(3)(1.1당량)의 혼합물 중에서, 10~50℃에서 2~6시간 동안 교반하는 방법.
3) 디클로로메탄(3배부피), 카르복실산(3)(1.1당량), 1,3,5-트리피리디니오트리아진 트리클로라이드(4당량) 의 혼합물 중에서, -10 ~10℃에서 1~5시간 동안 교반하는 방법.
4) 사염화탄소(30배 부피), N-메틸모르폴리(1.5당량), 트리스디에틸아미노포스핀(1.1 당량), 카르복실산(3)(1.1당량)의 혼합물 중에서, -20~10℃에서 1~5시간 동안 방치하는 방법.
5) 클로로포름(10배 부피), 디메톡시에탄(10배 부피), 트리에틸아민(1.5당량) 및 카르복실산(3)과 이소부톡시포름산의 혼합산 무수물의 혼합물 중에서, -5~10℃에서 0.5~6시간 동안 교반하는 방법.
6) 에틸아세테이트(10배 부피), 1,2-디클로로에탄 (10배 부피), N-메틸모르폴린(1.5당량), 카르복실산(3)의 유사산 무수물(1.1당량)의 환류 혼합물 중에서, 10분~2분 가열하는 방법.
7) 디클로로메탄(10배 부피), 피리딘(1.5몰) 및 카르복실산(3)과 메탄술폰산의 혼합산 무수물의 혼합물 중에서, -70℃에서 실온에서 승온시키면서 1~3시간 동안 교반하는 방법.
8) 에틸 아세테이트(10배 부피), 디에틸 포스페이트와 카르복실산(3)의 혼합산 무수물(1.5 당량) 및 피리딘(1.5 당량)의 혼합물 중에서, 0~10℃에서 1~5시간 동안 교반하는 방법.
9) 에틸아세테이트 (10배 부피), 디클로로메탄 (10배 부피), N-메틸모르폴린(1당량), 카르복실산(3) 인산 디클로라이드의 혼합산 무수물의 혼합물 중에서 0℃~실온에서 1~3시간 동안 교반하는 방법.
10) 루티딘(1.5당량), 디클로로메탄 (10배 부피), 인산 디메틸아미드 모노클로라이드와 카르복실산 (3)의 혼합산 무수물(1.1~2당량)의 혼합물 중에서, 0~30℃에서 1~4시간 동안 교반하는 방법.
11) 디클로로메탄(5배 부피), 트리플루오로아세트산 무수물(1.5당량), 피리딘(3당량) 및 카르복실산 (3)(1.5당량)의 혼합물 중에서, 0℃~실온에서 1~5시간 동안 교반하는 방법.
12) 디클로로메탄(10배 부피), 디에틸포스페이트 브로마이드(1, 2당량), N-메틸모르폴린(2.5당량) 및 카르복실산(3)(1.2당량)의 혼합물 중에서 0℃~실온에서 1~3시간 동안 교반하는 방법.
13) 화합물(2)의 4-카르복시가 유리형인 경우에는, 수성 탄산수소나트륨(2.5 당량)을 함유하는 물 (10배 부피)에 용해시키고, -5℃~실온에서 30분 2시간 동안 카르복실산(3) 클로라이드(1.1 당량)과 혼합하는 방법.
14) 화합물(2)의 4-카르복시가 유리형인 경우에는, 트리메틸실릴 클로라이드와 트리에틸아민(각각 1.2당량)과 반응시켜서 0-실릴화시키고, -30℃에서 30분~2시간 동안 피리딘 (4당량)과 카르복실산 (3) 클로라이드(1.1당량) 과 반응시켜서 N-아실화시키며, 산과 반응시켜서 실릴기를 가수분해하는 방법.
15) 피콜린(4당량), 카르복실산(3) 클로라이드(1.2당량) 및 디클로로메탄(20배 부피) 의 용액중에서, 0~-30℃에서 30분 2시간동안 교반하는 방법.
16) 디메틸포름아미드 (2배 부피), 에틸아세테이트(10배 부피), 트리에틸아민(1.1당량) 및 카르복실산 (3) 클로라이드(1.1당량)의 혼합물 중에서 0~20℃에서 30분~3시간 동안 교반하는 방법.
17) 디클로로메탄(30배 부피), 시아누트클로라이드(1.1당량), 피리딘(4당량) 및 카르복실산(3)(1.1당량)의 혼합물중에서, -30~10℃에서 5분 ~2시간동안 교반 하는 방법
18) 디클로로메탄(3배 부피), 옥시염화인(1.1당량), 트리에틸아민(1.5당량) 및 카르복실산(3)(1.1당량) 의 혼합물 중에서, -10~10℃에서 20분 2시간 동안 교반하는 방법.
19) 아민(1)을 트리메틸실릴 클로라이드 및 산 스캐빈져와 반응시켜서 N-트리메틸실릴화 화합물(2)을 수득하고, 이것을 0℃~실온에서 30분2시간 동안 디클로로메탄(5배부피) 중의 옥시염화인(1.5당량), 카르복실산 (30)(1.2당량) 및 디메틸아닐린(4당량)과 반응시키는 방법.
20) 디클로로메탄 (8배 부피), 티오닐 클로로라이드 (1.5당량), 피리딘(2.5당량) 및 카르복실산(3)(1.1당량) 의 혼합물 중에서, -30~0℃ 에 1~5시간 동안 교반하는 방법.
21) 클로로포름(3배 부피), 톨루엔(1배 부피), 카르복실산(3)(1.1당량), 피콜린(2당량 ) 및 옥살릴 클로라이드(1당량)의 혼합물 중에서, -50~10℃에서 10분~2시간동안 교반하는 방법.
22) 디클로로메탄(20배 부피), 피리딘(3당량), 카르복실산(3) 1-옥시벤조트리아졸릴 에스테르(3당량)의 혼합물 중에서, 10~50℃에서 5~30시간 동안 교반하는 방법.
23) 디클로로메탄(20배부피), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴노닌(2.1당량), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(2.5당량) 및 카르복실산(3)(2당량)의 혼합물 중에서, 실온에서 1~15시간 동안 교반하는 방법.
24) 카르복실산(3) 프탈이미들릴 에스테르(2당량) 및 디옥산(10배 부피)의 혼합물 중에서, 10~50℃에서 2~8시간 동안 교반하는 방법.
25) 카르복실산(3) 숙신이미돌릴 에스테르(1.5당량) 및 메틸이소부틸케톤(10배 부피)의 혼합물 중에서, 0~40℃에서 2~9시간 동안 교반하는 방법.
26) 카르보닐이미다졸(1.1당량), 테트라히드로푸란(10배 부피), 디메틸아세트아미드(5배 부피) 및 카르복실산(3)(1.1당량)의 혼합물중에서, 0℃~실온에서 1~5시간 동안 교반하는 방법.
27) 디메틸포름아미드(5배 부피), 디메틸아닐린(1.3 당량), 카르복실산 (3), 디메틸포름아미드의 빌스마이어 시약(Vilsmeyer reagent)(1.1당량) 및 디메틸아닐린(1.3당량)의 혼합물 중에서, 실온에서 1~5시간 동안 교반하는 방법.
28) 디클로로메탄 (10배 부피), 디메틸포름아미드(5배 부피), N,N-디시클로헥실보디이미드(1.1당량), 피콜린(1.2당량) 및 카르복실산(3)(1.1당량)의 혼합물 중에서, 2~24시간 동안 가열하는 방법.
29) 0℃에서 디클로로메탄(15ml) 에 용해시킨 7β-아미노-3-[4-{3, 4-비스(P-메톡시벤질옥시) 벤조일]-1-메틸피페라지니오-1 -일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P-메톡시벤질 에스테르 클로라이드 모노 히드로클론산염(2)(1.76g : 2밀리몰)의 혼합물에 N-메틸모르폴린(0.21ml : 1당량) 및 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트산(3)(1.12g: 1.3당량)을 가한다. 이 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 페닐 디클로로포스페이트(0.39ml:1.3당량) 및 N-메틸모르폴린(0.65ml:3당량)과 혼합한 다음, -40℃~-20℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고 묽음 염산 및 물로 세척한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 분말화시켜서 7β-[2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미도]-3-[ 4-{3, 4- 비스(P-메톡시벤질옥시) 벤조일}-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시 벤질 에스테르 클로라이드(1)(1.38g)을 수득한다. 수율 : 55%
30) 상기 1~29)에서와 동일한 아미드화 조건하에서, 동일한 몰비의 상응하는 출발 물질을 반응시켜서 표 1 및 2의 아미드를 제조한다.
[실시예 2]
(탈아실화)
1) 질소 분위기 및 빙냉하에서, 상응하는 아미드를 용해 시킨 디클로로메탄 용액에 피리딘(2.2당량)과 오염화인(2당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동압 교반한다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 메탄올 또는 이소부탄을(40부)를 가한 다음, 빙냉하에서 4시간 동안 교반한다.
석출된 결정을 여과시켜 수거하여 상응하는 아미노 화합물의 히드로클로라이드를 수득한다.
2) 상기의 히드로클로라이드를 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 빙냉하에 수성 탄산수소나트륨으로 중화시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 아미노 화합물을 수득한다.
3) 상기에서와 같은 조건하에, 상응하는 아미도 화합물을 탈아실화시켜서 아미노 화합물을 제조할 수 있다.
4) 7β-페닐아세트아미도-3-[4-{3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조일}-1-메틸피폐라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P-메톡시 벤질 에스테르 요오다이드(6.04g : 6밀리몰)를 용해시킨 디클로로메탄(60ml) 용액에 피리딘(0.72ml : 1.5당량) 과 오염화인(1.88g : 1.3당량)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안, 그리고 0℃에서 30분간 교반한다. 이것을 -40℃로 냉각시키고, 메탄올(30ml)로 1회 회석한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 환합물을 물로 희석하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 물과 에테르로 세척하고, 건조시켜서 7β-아미노-3-[ 4-{3, 4-비스(p-메톡시벤질옥시)벤조일}-1-메틸피폐라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P-메톡시벤질 에스테르 히드로클로라이드 클로라이드(2.54g)을 수득한다. 수율 : 48%
IR ν(Mujol)cm-1: 1784, 1722
[실시예 3]
[염 형성]
1) 상응하는 카르복실산을 용해시킨 아세톤(10부) 용액에 나트륨 에틸 헥사노에이트를 용해시킨 이소부탄올(1~2당량) 용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 에테르로 희석한다. 석출괸 결정을 여과시켜 수거하여 나트륨염을 수득한다.
2) 상응하는 카르복실산을 물에 현탁시키고, 수성 탄산나트륨을 사용하여 pH를 6.5로 조절한다. 이 용액을 탈염시키고, 바이알에 주입한 다음에, 공지의 방법대로 동결건조시켜서 나트륨염 제제를 수득한다.
3) 무균 조건하에서 중화시켜 상기의 나트륨염(1g)을 주사용 증류수(4g)에 용해시키고, 민감성 슈도모나스균 감염환자에서 1일 2회 정맥내 투여하여서, 이 감염증을 치교한다.
4) 빙냉 및 초음파 조사면서, 7-[ 2-( 2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(3, 4-디히드록시벤조일 )-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(7.03g : 10밀러몰)을 물(130ml)에 현탁시킨 현탁액에 N-수산화나트륨을 가해서 pH를 6.4로 조절한다. 이 용액을 막 필터에 통과시키고, 동결 건조 시켜서 7β-[ 2-( 2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(3, 4-디히드록시벤조일 )-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(7.05g)을 수득한다. 이것을 제조예 2에서와 같이 바이알 제제로 재형화한다.
5) 빙냉하면서 7β-[ 2-( 2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-2-클로로(3, 4-디히드록시벤조일 )-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(25g : 32.9밀리몰)를 물(400ml)에 현탁시킨 현탁액에 수성 N/2-수산화나트륨을 가해서 pH를 5.5 조절한다. 이용액을 막 필터에 통과시키고, 동결 건조시켜서 7｜B-[ 2-( 2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(3, 4-디히드록시벤조일 )-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 나트륨염을 수득한다.
Figure kpo00015
6) 표 1의 베타인 및 상기 1)~5)에서와 동일한 몰비의 염기를 동일한 조건하에 반응시켜서 상응하는 염을 수득한다.
[실시예 4]
[에스테르화]
1) 데페닐메틸 에스테르 : 상응하는 카르복실산을 용해시킨 디클로로메탄(10부)와 메탄올(10부)의 혼합용액에 디페닐 디아조메탄(1.2당량)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염산과 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물으르 에틸아세테이트로 재결정하여 디페닐메틸 에스테를 수득한다.
2) 상기 1)에서와 동일한 몰비의 상응하는 출발 물질을 동일한 에스테르화 조건하에 반응시켜서 표2의 에스테르를 제조한다.
[실시예 5]
[탈에스테르화]
1) (염화알루미늄) 상응하는 디페닐메틸 에스테르, 3차-부틸에스테스, 또는 P- 메톡시벤질 에스테르에 아니솔(12부)과 염화알루미늄(9당량)을 가하고, 혼합물을 -40~0℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 수성 탄산수소 나트륨과 혼합하고, 여과시켜서 고형물을 제거한 다음, 에틸아세테이트로 희석한다. 수성층을 분리하고, 염산으로 산성화시킨 다음, 에틸아세테이트로 세척하고, 합성 흡착제 칼럼상에 붓는다. 목적하는 생성물을 80% 메탄올로 칼럼으로부터 용리하여 카르복실산을 수득한다.
2)(트리플루오로아세트산) 상응하는 디페닐메틸 에스테르, 3차-부틸 에스테르 또는 p-메톡시벤질 에스테르를 용해시킨 디클로로메탄(0.3~3부), 트리플루오로아세트산( 0.3~3부)과 아니솔(0.5~5부)의 혼합물 용액을 -10~40℃에서 10분 ~3 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜서 용매와 시약을 제거한다. 잔류물을 벤젠으로 세척하여 카르복실산을 수득한다. 출발 물질이 3차-부톡시카르보닐아미노를 가질 경우에는 탈보호시켜서 상응하는 아미노트리플루오로아세트산염을 수득한다.
3) (사염화주석) 상응하는 디페닐메틸 에스테르, 3차-부틸 에스테르 또는 p-메톡시벤질 에스테를 용해시킨 아니솔( 10배부피) 용액에 사염화 제2주석(15당량)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉 에틸아세테이트화 묽은 염산으로 희석한다. 수성층을 분취하고, 고분자 흡착제 HP-20 의 칼럼(16.5ml) 에 통과시켜서 염을 제거한다. 생성물을 수성 메탄올로 용리시킨다. 용리액을 동결 건조시켜서 카르복실산을 수득한다.
4) (사염화티탄) -10~10℃를 유지시키면서 상응하는 디페닐 메틸 에스테르, 3차-부틸 에스테르 또는 p-메톡시벤질 에스테를 용해시킨 디클로로메탄(5~9부)와 아니솔(2~8부)의 용액에 사염화티탄(3~12당량)을 가하고, 혼합물을 1~24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨과 반응시키고, 여과시켜 고형물을 제거하고, 에틸아세테이트로 희석한다. 수성층을 분취하고, 염산으로 산성화시킨 다음, 에틸아세테이트로 세척하고, 합성 흡착제 칼럼에 통과시킨다. 목적하는 생성물을 80% 메탄올로 용리 시켜 카르복실산을 수득한다. 출발물질이 3차-부톡시카르보닐 아미노 , N-3차-부톡시카르보닐-N- 메톡시에톡시메틸아미노, 벤질옥시카르보닐 아미노 등의 보호 아미노를 가질 경우에는 탈보호시킬 수 있다.
5) (포름산) 상응하는 디페닐메틸 에스테를 용해시킨 아니솔(2~3부) 용액에 90% 포름산(5~6부)을 가하고, 혼합물을 50~60℃에서 1~4시간 동안 가열하여 카르복실산을 수득한다.
6) (P-니트로벤질 에스테르 : 촉매적 환원) 상응하는 p-니트로벤질 에스테르를 용해시킨 메탄올(10~35부)과 테트라히드로푸탄( 20부)의 용액에 10% 팔라듐 탄소(0.15~0.22)와 2N-염산(1부)을 가한다. 이 혼합물을 수소 기류하에서 2~5시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물을 여과시켜서 고형물을 제거하고, 에틸아세테이트로 세척한 다음, 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 흡착제의 칼럼에 통과시켜서 탈염시키고, 동결 건조시켜서 나트륨 카르복실레이트염을 수득한다.
7) (P-니트로벤질 에스테르 : 산과 아연) 상응하는 P -니트로벤질 에스테르를 용해시킨 디클로로메탄(60분) 용액에 아세트산(10부)과 아연 분말(2부)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과시켜서 고형물을 제거하고, 물로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 세척한다. 수성층에 염산을 가해서 pH를 2로 조절하고, 스티렌-디비닐벤질 공중합체의 칼럼으로 정제하여 카르복실산을 수득한다.
8) -40℃에서 염화알루미늄(24.0g : 15당량)을 용해시킨 아니솔(240ml)의 교반 용액에 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(3, 4-비스(P-메톡시벤질옥시) 벤조일 )-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 요오다이드(16.18g : 12밀리몰)를 용해시킨 디클로로메탄(200ml)용액을 가하고, 이 혼합물을 -40~-20℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각 메탄올(200ml)과 N-염산(200ml)으로 희석한다. 수성층을 분취하고, 디클로로 메탄으로 세척한 다음, 감압하에 농축시킨다.
잔류물을 스티렌-디비닐 벤젠 공중합체의 칼럼(1리터)에 통과시킨다. 칼럼을 물로 세척하고, 생성물을 50% 메탄올로 용리한다. 용리액을 감압하에 농축시킨다. 석출된 고형물을 여과시켜 수거하고, 건조시켜서 7β-[ 2-( 2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(3, 4-디히드록시벤조일 )-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(5.24g)를 수득한다. 수율 : 62%
9) -40℃로 냉각하에 교반하면서 염화알루미늄(64g : 9당량)을 용해시킨 아니솔(328ml) 용액에 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(2-클로로-3, 4-디아세톡시벤조일)-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 요오다이드(65.5g : 53.4밀리몰)를 용해시킨 디클로로메탄(400ml)용액을 가하고, 혼합물을 -40~-20℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각 메탄올(500ml)과 N-염산(500ml)로 희석한다. 수성층을 분취하고, 디클로로메탄으로 세척한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 스티렌-디비닐벤질 공중합체의 칼럼(700ml)에 통과시킨다. 칼럼을 물로 세척하고, 생성물을 70% 메탄올로 용리시킨다. 용리액을 감압하에 농축시켜서 조 7β-[ 2-( 2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(2-클로로-3, 4-디아세톡시벤조일)-1-메틸피페라지니오-1-일메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 1300ml을 수득하고, 이것을 하기에서와 같이 실시예 11, 5)의 탈보호 반응시킨다.
10) 상기 1) 내지 9)에서와 동일한 몰비의 상응하는 출발물질을 동일한 탈에스테르화 조건하에 반응시켜서 표 1의 카르복실산 또는 카르복실레이트를 수득한다.
[실시예 6]
[3-피페라지니오 도입]
Figure kpo00016
1) 이탈기-치환 메틸화합물(2)을 용해시킨 디클로로메탄(2~10부) 용액에 피페라진(3)(1~3당량)을 가하고, 이 혼합물을 10~50℃에서 1시간∼1주일 동안 방치한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 상응하는 피페라지니오 화합물(1)을 수득한다.
2) 이탈기-치환 메틸 화합물(2)과 나트륨 요오다이드(1~2당량)를 용해시킨 디메틸포름아미드(2~10부) 용액에 피페라진(3)(1~3당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 상응하는 피페라지니오 화합물(1)을 수득한다.
3) 이탈기-치환 메틸 화합물(2) 과 브롬화나트륨(1~2당량)을 용해시킨 디메틸 포름아미드(2~10부) 용액에 피페라진 (3)(1~3당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1주일 동안 방치한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 상응하는 피페라지니오 화합물(1)을 수득한다.
4) 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 1β-옥시드(1)(11.95g : 15밀리몰)와 4-(3,4-비스(P-메톡시벤질옥시) 벤조일)-1-메틸 피페라진(3)(10.0g : 15당량)의 디메틸포름아미드(120ml) 용액에 요오드화 나트륨(3.37g : 15당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석한다. 형성된 침전물을 여과시켜서 수거하고, 물로 세척한 다음, 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에트로로 분말화시켜서 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(3, 4-비스(P-메톡시벤질옥시) 벤조일 )-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 요오다이드 1β-옥시드(1)(19.44g)를 수득한다. 수율 : 95%
7) 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 P-메톡시벤질 에스테르 1β-옥시드(1)(79.6g : 100밀리몰)와 4-( 2-클로로-3, 4-디아세톡시벤조일)-1-메틸피페라진(3)(53.2g : 1.5당량)을 용해시킨 아세톤(415ml)용액에 요오드화나트륨)(22.5g : 1.5당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉 0.5N-염산(2.0미터)에 붓는다, 형성된 침전물을 여과시켜 수거하고, 물로 세척한 다음, 디클로로메탄에 용해 시키고, 물로세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(2-클로로-3, 4-디아세톡시벤조일)-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 요오다이드 1β-옥시드(1)(120g)를 수득한다. 수율 : 97%
6) 상기 1) 내지 5)에서와 동일한 몰비의 상응하는 출발 물질을 동일한 암모니오 도입 조건하에 반응시켜서 표 1 또는 2의 피페라지니오 화합물을 수득한다.
[실시예 7]
[R4R5의 도입]
Figure kpo00017
1)(클로라이드) 상응하는 3-피페라지니오메틸 화합물(2)을 용해시킨 디클로로메탄(10부) 용액에 3, 4-비스( P-메톡시벤질옥시) 벤조일 클로라이드(3)(1.2당량)를 용해시킨 디클로롤메탄(17) 용액을 가하고, 이 혼합물을 빙냉하에 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류 용액을 에테르로 희석하고, 석출된 결정을 여과시켜 수거하여 화합물 91)을 수득한다.
2)(클로라이드) 0℃에서 N-메틸피페라진( 0.80g : 2당량)을 용해시킨 디메틸포름아미드(20ml) 용액에 디메틸-3차-부틸클를로실란(1.21g)을 가한다. 이 용액에 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-클로로메틸-3-세펨-4 카르복실산 P-메톡시벤질 에스테르 1β-옥시드(3.19g : 4밀미몰) 와 요오드화 나트륨(1.20g : 2당량)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다.
반응 혼합물에 묽은 염산을 가해서 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-(1-메틸피페라지니오) 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 1β-옥시드(2)를 침전시킨다. 이것을 여과시켜 수거하고, 물로 세척하며, 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 다음에, 산 클로라이드(3)[디메틸포름아미드중에서 3, 4-비스(P-메톡시벤질옥시) 벤조산(2.12g : 1.5당량)과 옥살릴 클로라이드로부터 제조] 및 피리딘(0.96ml : 3.0당량)과 혼합한다. 1시간 후에. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 세척하여 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(3, 4-비스(P-메톡시벤질옥시) 벤조일 }-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 요오다이드 1 β-옥시드(1)(2.62g)를 수득한다. 수율 : 48%
3) 상기 1) 또는 2)에서와 동일한 몰비의 상응하는 출발 화합물을 동일한 조건하에서 반응시켜서 표 1 또는 2의 치환피페라지니오 화합물을 수득한다.
[실시예 8]
[술폭시드 형성]
1)(m-클로로퍼벤조산) 상응하는 술피드를 용해시킨 클로로메탄(10부)과 메탄올(6부)의 혼합물 용액에 80% m-크로로퍼벤조산(1.2당량)을 용해시킨 디클로로메탄(17부)과 메탄올(4부)의 혼합물 용액을 가하고, 이 혼합물을 빙냉하에 10분간 교반한다. 석출된 결정을 수거하여 술폭시드르 수득한다.
2)(m-클로로퍼벤조산) 상응하는 술피드를 용해시킨 클로로포름(10~20부) 용액에 m-클로로벤조산(1당량)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 20~90분간 교반한다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 농축시켜서 술폭시드를 수득한다.
3)(과산화수소-폴리인산) 상응하는 술피드를 용해시킨 클로로포름(10~20부) 용액에 폴리인산(0.5~1당량)과 과산수소(1~2당량)를 빙냉하에 가하고, 이 혼합물을 20~90분간 교반한다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 농축시켜서 술폭시드를 수득한다.
4)(과산화수소-텡스텐산) 상응하는 술피드를 용해시킨 탄산수소나트륨(10~20부) 수용액에 촉매량의 텅스텐산과 과산화수소(1.1당량)를 빙냉하에 가하고, 혼합물을 20~90분간 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 건조시키며, 감압하에 농축시켜서 술폭시드를 수득한다.
5)(m-클로로퍼벤조산) -78℃에서 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(3, 4-비스(P-메톡시벤질옥시) 벤조일 )-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 요오다이드(850g : 0.63밀리몰)를 용해시킨 디클로로메탄(9ml) 용액에 80% m-클로로퍼벤조산(136mg : 1당량)을 가하고, 혼합물을 -78∼0℃에서 교반한다.
반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 형성된 침전물을 에테르로 분말화시켜서 7 β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(3, 4-비스(P-메톡시벤질옥시) 벤조일 )-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 요오다이드 1β-옥시드(820mg)를 수득한다. 수율 : 95%
6) 상기 1) 내지 5) 에서와 동일한 몰비의 상응하는 출발 물질을 동일한 산화 조건하에서 반응시켜 표 1 또는 2의 술폭시드를 수득한다.
[실시예 9]
[술폭시드의 환원]
1)(삼브롬화인) 상응하는 술폭시드를 용해시킨 디클로로메탄(5~50부) 용액에 삼브롬화인(1~3당량)을 -40~10℃에서 가하고, 혼합물을 상기 온도에서 30분~5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨과 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 술피드를 수득한다.
2)(삼브롬화인) -20~-25℃에서 상응하는 술폭시드를 용해시킨 디클로로메탄(50부)과 디메틸아세트아미드(10부)의 용액에 삼브롬화인(2.5당량)을 용해시킨 디클로로메탄(30부) 용액을 가하고, 이 혼합물을 상기 온도에서 1시간 25분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨과 물로 세척하며, 건조시킨 다음에 감압하에 농축시켜서 술피드를 수득한다.
3)(요오드화 칼륨) 상응하는 술폭시드를 용해시킨 아세톤(11) 용액에 요오드화칼륨(6당량)과 아세틸 클로라이드(7당량)를 -25℃에서 가하고, 이 혼합물을 35분간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 수성 황화수소나트륨, 묽은 염산, 수성 탄산수소나트륨 및 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 술피드를 수득한다.
4)(염화 제 1 주석) 질소 기체하에 상응하는 술폭시드를 용해시킨 N, N-디메틸포름아미드(12)의 빙냉용액에 염화 제1주석(2.5당량)과 아세틸클로라이드(13당량)을 가하고, 이 혼합물을 21시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 물과 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다.
잔류물을 디클로로메탄, 벤젠 및 에테르의 혼합물로부터 고체화시켜서 결정을 수득한다.
5) -30℃에서 아세톤(500ml)에 용해시킨 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(3, 4-비스(P-메톡시벤질옥시) 벤조일 )-1-메틸피페라지니오-1-일메틸]-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 요오다이드 1β-옥시드 (24.56g : 18밀리몰)에 요오드화칼륨(29.88g : 10당량)과 아세틸 클로라이드(7.68g : 6당량)를 가하고, 이 혼합물을 -30~-15℃에서 90분간 교반한다. 반응 혼합물을 3% 수성 황화나트륨(2.5리터)에 붓는다. 형성된 침전물을 여과시켜서 수거하고, 물로 세척하며, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(3, 4-비스(P-메톡시벤질옥시) 벤조일 )-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 요오다이드(22.57g)를 수득한다. 수율 : 93%
6) 0℃에서 아세톤(720ml)에 용해시킨 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(2-클로로-3,4-디아세톡시벤조일)-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 요오다이드 1β-옥시드(120g : 96.5밀리몰)에 요오드화 칼륨(160g : 10당량) 과 아세틸 클로라이드(45.5g : 6당량)를 가하고, 이혼합물을 0~2℃에서 105분간 교반한다.
반응 혼합물을 물(4리터)에 용해시킨 황화나트륨(90g)의 용액에 붓는다. 생성된 침전물을 여과시켜 수거하고, 물로 세척하며, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 7β-[ 2-( 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-클로로-3,4 디아세톡시벤조일)-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실산 P- 메톡시벤질 에스테르 요오다이드(112.4g)를 수득한다. 수율 : 95%
7) 상기 1) 내지 6)에서와 동일한 몰비의 상응하는 출발물질을 동일한 환원 조건하에 반응시켜서 표1 또는 2의 술피드를 수득한다.
[실시예 10]
[히드록시의 보호]
1)( 0-벤질옥시카르보닐) 상응하는 히드록시 화합물을 용해시킨 디클로로메탄(5~20부) 용액에 벤질 클로로포르메이트(3당량)를 가하고, 이혼합물을 -20~10℃에서 1~5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨과 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 재결정하여 0-벤질옥시카르보닐 화합물을 수득한다.
2)(실릴) 상응하는 히드록시 화합물을 용해시킨 N,N-디메틸포름아미드(5부) 용액에 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(1~2당량)와 트리에틸아민(2~3당량)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1~2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 묽은 염산, 수성탄산수소나트륨 및 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다.
잔류물을 실시카겔 크로마토그래피로 정제하여 0-3차 부틸디메틸실릴 화합물을 수득한다.
3)( P-메톡시벤질) 상응하는 히드록시 화합물을 용해시킨 아세톤(10~20부) 용액에 p-메톡시벤질 브로마이드(1~3당량)와 탄산칼륨(1~3당량)을 가하고, 이 혼합물을 -20∼10℃에서 1~5시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성탄산수소나트륨과 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 재결정하여 P-메톡시벤질 에테르를 수득한다.
4) 상기 1) 내지 3) 에서와 동일한 몰비의 상응하는 출발 물질을 동일한 보호 조건하에 반응시켜서 표 1 또는 2의 히드록시-보호 화합물을 수득한다.
[실시예 11]
[보호 히드록시의 탈보호]
1)(염화알루미늄) 사응하는 p-메톡시벤질 에테르를 용해시킨 아니솔(12부) 용액에 염화알루미늄(9당랑)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 묽은 염산으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 페놀을 수득한다.
2)(사염화 제2 주석) 상응하는 p-메톡시벤질 에테르를 용해시킨 아니솔(10배부피) 용액에 사염화제2주석(15당랑)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 묽은 염산으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 페놀을 수득한다.
3)(염화티탄) 상응하는 p-메톡시벤질 에테르를 용해시킨 디클로로메탄(5~9부)과 아니솔(2~8부)의 혼합물용액에 사염화티탄(3~12당량)을 -10~10℃에서 가하고 이 혼합물을 1~24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 염산으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 페놀을 수득한다.
4)(탄산수소나트륨) 상응하는 페놀 아세테이트를 수산화나트륨(9당량)을 함유하는 물(8ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 1~6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염산으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출 용액을 물로 세척하고, 건조시킨 다음에, 감압하에 농축시켜서 페놀을 수득한다.
5) 실시예 5, 9)의 방법에 따라서, 수득할 수 있는 7β-[ 2-( 2-아미노 티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(2-클로로-3,4 디아세톡시벤조일)-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 조 수성 현탁액에 탄산수소나트륨(26.9g)을 가하고 이 혼합물을 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올(200ml)과 2N-염산으로 희석해서 pH를 1로 조절하고, 스테렌-디비닐벤젠 공중합체의 칼럼(2리터)에 통과시키며, 물로 세척하고, 40% 수성 메탄올로 용리시킨다.
용리액을 감압하에 농축시키고, 생성된 결정을 수거하여 7β-[ 2-( 2-아미노티아졸)-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미노]-3-[4-(2-클로로-3,4 디아세톡시벤조일)-1-메틸피페라지니오-1-일] 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(20.0g)을 수득한다. 실시예 5, 9)로부터의 전체 슈율 : 51%
6) 상기 1) 내지 5)에서와 동일한 몰비의 상응하는 출발 물질을 동일한 탈보호 조건하에 반응시켜서 표 1 또는 2의 히드록시 화합물을 수득한다.
[실시예 12]
(보호 아미노의 탈보호)
1)(염화알루미늄) 상응하는 카르보벤즈옥시아민을 용해시킨 아니솔(12부) 용액에 염화알루미늄(9당랑)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과, 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 농축시켜서 아민을 수득한다.
2)(사염화 제2주석) 사응하는 3차 -부톡시카르보닐아민을 용해시킨 아니솔(10배부피) 용액에 염화 제 2 주석(15당량)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 농축시켜서 아민을 수득한다.
3)(사염화티탄) 상응하는 카르보벤즈옥시아민을 용해시킨 디클로로메탄(5~9부)과 아니솔(2~8부)의 혼합물용액에 사염화티탄(3~12당량)을 -10~10℃에서 가하고 이 혼합물을 1~9시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 수성 탄산나트륨으로 세척한 후, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 아민을 수득한다.
4)(티오우레아) 상응하는 클로로아세트아미드를 용해시킨 디클로로메탄(5~9부) 용액에 티오우레아를 가하고, 이 혼합물을 0~30℃에서 1~24시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 물과 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 농축시켜서 아민을 수득한다.
5) 상기 1) 내지 4)에서와 동일한 몰비의 상응하는 출발 물질을 동일한 탈보호 조건하에 반응시켜서 표1의아미노 화합물을 수득한다.
[제제예 1]
[앰푸울]
R1이 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시) 이미노아세트아미도이고, R2가 수소이며, R3가 메틸이고, R4R5가 3, 4-디히드록시벤조일이며, R6가 COO-이고, X가 술피닐인 일반식(I)의 나트륨염(1g)을 주사용 증류수(3ml)에 용해시키고, 5ml이 차광 앰푸울에 질소로 충전시킨다.
상기의 앰푸울 제제를 민감성 슈도모나스 아에주기노사에 감염된 환자에게 1일에 1~4회 정맥내 투여하여 감염증을 치료 또는 치유한다.
[제제예 2]
[바이알]
R1이 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시) 이미노아세트아미도이고, R2가 수소이며, R3가 메틸이고, R4R5가 3, 4-디히드록시벤조일이며, R6가 COO-이고, X가 황인 일반식(I)의 나트륨염(1g)을 주사용 증류수(3ml)에 용해시키고, 바이알에 주입한다. 이것을 공지의 방법에 따라서 -30℃로 냉동시키고, 내부 온도를 -20℃로 유지시키면서 0.01 밀리바아에서 동결 건조시킨다. 이 바이알 제제를 사용하기 전에 주사용 증류수에 용해시키고, 민감성 세트라티아에 감염된 환자에게 1일에 1~4회 정맥내 투여하여 감염증을 치료한다.
[제제예 3]
[바이알]
R1이 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도이고, R2가 수소이며, R3가 메틸이고, R4R5가 3, 4-디히드록시페닐이며, R6가 COO-이고, X가 황인 일반식(I)의 나트륨염(1g)을 주사용 증류수(5ml)에 용해시키고, 바이알에 주입한다. 이것을 공지의 방법대로 드라이아이스를 사용하여 냉동시키고, 내부 온도를 -20℃로 유지시키면서 0.03밀리바아에서 동결 건조시킨다. 이 바이알 제제를 영양 담체에 용해시키고, 민감성 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella Pneumoniae)에 감염된 환자에게 1일에 1~4회 점적 투여하여 감염증을 치료한다.
[실험예 1]
[우수한 항슈도모나스 작용]
R1이 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노) 아세트 아미도이고, R2가 수소이며, R3가 수소이고, R4가 메틸렌이며, R5가 3, 4-디히드록시페닐이고, R6가 COO-이고, X가 황인 일반식(I) 또는 그의 나트륨염을 0.01N-탄산수소나트륨에 용해시키고, 일본 화학요법 학회(Japan Society of Chemotherphy)가 정한 방법에 따라 아가 배지상에서 그의 최소 발육억제농도(MIC)를 2배 희석법으로 측정한 결과, 슈도모나스 아에루기노사 ATCC 25619에 대한 MIC 값은 0.025㎍/ml이었다. 하기에서와 같이 기를 변경시키면서 측정한 결과, 하기의 결과를 수득하였다.(AT = 2- 아미노-4-티아졸릴)
Figure kpo00018
[실험예 2]
[활성 및 안정성 시험]
R 이 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시) 이미노아세트아미도이고, R 가 수소이며, R 가 메틸이고, R R 가 3, 4-디히드록시벤조일이며, R 가 Y-와 결합하여 음전하이고, X가 황인 화합물(I) 이 슈도모나스 아에루기노사 SR 24에 감염된 생쥐의 치사를 50% 예방하는데 사용되는 감염증치사 50% 예방용량은 1.25mg/kg이었다. 정맥내투여시에, 이 화합물 1g/kg을 생쥐나 토끼에 투여하여도 신장독성을 유발하거나, 사망하는 예는 없었다.
[제조예 A]
3-암모니오기
[제조예 A-1]
프로토카테구산(3.08g : 20밀리몰), 탄산칼륨(13.82g : 5당량), p-메톡시벤질클로라이드(15.66g : 5당량) 및 브롬학나트륨(10.29g : 5당량)을 용해시킨 디메틸포름아미드(31ml) 용액을 실온에서 3일간 방치하여 P-메톡시벤질 3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조에이트(7.00g)을 수득한다. 수율 : 68%
이 생성물을 용해시킨 에탄올(20ml), 테트라히드로푸탄(10ml) 및 1N-수산화나트륨의 혼합물 용액을 60℃에서 2시간 동안 방치하여 3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조산(5.19g)을 수득한다. 수율 : 97% 융점 171~172℃
Figure kpo00019
3,4-비스-(P-메톡시벤질옥시) 벤조산(0.789g : 2밀리몰)을 용해시킨 디클로로메탄(8ml) 용액에 옥살릴클로라이드(0.26ml : 1.5당량)와 디메틸포름아미드(촉매량)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 감입하에 농축시켜서 산 클로라이드를 수거한다. 클로라이드를 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, N-메틸피페라진(0.28ml : 1.25당량)과 혼합한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 수성수산화나트륨과 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 1-(3,4-비스( P-메톡시벤질옥시) 벤조일 )-4-메틸피페라진(0.48g)을 5% 메탄올-디클로로메탄으로 용리된 분액으로부터 수득한다.
수율 50%
Figure kpo00020
[제조예 A-2]
2-클로로-3,4-디히드록시벤조산을 디메틸포름아미드 중에서 탄산칼륨과 p-메톡시벤질 브로마이드로 p-메톡시벤질화 시켜서 p-메톡시벤질 2-클로로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조에이트를 수득한다. 이것을 수산화 나트륨으로 가수분해하여 2-클로로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조산을 수득한다.
2-클로로-3,4-(p-메톡시벤질옥시) 벤조산(0.61g : 1.42밀리몰)을 테트라히드로푸란 중에서, 실온에서 1시간 동안 1-히드록시벤조트리아졸(231mg : 1.2당량)과 디시클로헥실카르보디이미드(352mg : 1,2당량)과 반응시킨 다음, 1시간 동안 N-메틸피페라진(0.32ml : 2당량)과 반응시켜서 1-2-클로로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조일)-4-메틸피페라진(0.72g)을 수득한다. 수율 : 99%
Figure kpo00021
[제조예 A-3]
2-클로로-3,4-디히드록시 벤조산(12.0g : 63.6밀리몰)을 빙냉하에 아세트산 무수물(36.4ml)에 현탁시킨 현탁액에 농황산(1방울)을 가하고, 이 혼합물을 90분간 교반한다.
반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 생상되는 침전물을 여과시켜 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜서 2-클로로-3,4-디아세톡시 벤조산(16.68g)을 수득한다. 수율 : 96%
Figure kpo00022
2-클로로-3,4- 디아세톡시벤조산(16.68g : 61.2밀리몰)에 현탁시킨 톨루엔(100ml) 현택액에 디메틸포름아미드(47 : 0.01당량)를 가한다. 80~100℃에서 혼합물에 티오닐 클로라이드(6.69ml : 1.5당량)을 적가하고, 혼합물을 100℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시키며, 디클로로메탄(100ml)과 N -메틸피페라진(8.83ml)으로 희석한 다음, 수성 탄산수소나트륨과 물로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 농축시켜서, 1-(2-클로로-3,4-디아세톡시벤조일)-4-메틸피페라진(21.3g)을 수득한다. 수율 : 98%
[제조예 A-4]
1-(2-클로로-3,4-디아세톡시벤조일)-4-메틸피페라진(11.06g:36.2밀리몰)을 용해시킨 메탄올(55ml) 용액을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시켜서 1-(2-클로로-3,4-디히드록시벤조일)-4-메틸피페라진(6.77g)을 석출한다. 수율:80%
Figure kpo00023
[제조예 A-5]
0℃에서 1-(2-클로로-3,4-디히록시벤조일)-4-메틸피페라진(0.97g : 3.5밀리몰)을 현탁시킨 디클로로메탄(100ml) 현택액에 피리딘(0.72ml : 2.5당량)과 트리메틸실릴 클로라이드(1.14ml : 2.5당량)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 냉각시키고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석한다. 유기층을 분취하고, 포화식염수로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 1-(2-클로로-3,4-디(트리메틸실릴옥시) 벤조일)-4-메틸피페라진(1.60g)을 수득한다. 수율 : 98%
Figure kpo00024
[제조예 A-6]
에틸 5-클로로-3,4-디히드록시벤조 에이트를 데메틸포름 아미드 중에서 P-메톡시벤질 브로마이드와 탄산칼륨으로 p-메틸시벤질화 시켜서 에틸 5-클로로 -3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조에이트를 수득한다. 이것을 수산화 나트륨으로 가수분해하여 5-클로로-3,4-디(p-메톡시벤질옥시) 벤조산을 수득한다.
Figure kpo00025
5-클로로 -3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조산(0.75g : 1.75밀리몰)과 1-히드록시벤조트리아졸(0.26g : 1.1당량)을 용해시킨 테트라히드로푸란(15ml) 용액에 디시클로헥실카르 보디이미드(0.40g : 1.1당량)을 가한다. 1시간동안 교반후, 이 혼합물에 N-메틸피페라진(0.44ml : 2.3당량)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 여과시켜서 고형물을 제거하고, 감압하에 농축시켜서, 1-(5-클로로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조일)-4-메틸피페라진(0.86g)을 수득한다. 수율 : 96%
Figure kpo00026
[제조예 A-7]
3,4-디히드록시-6-클로로벤조산(48g : 250밀리몰)을 용해시킨 톨루엔(180ml)과 에탄올(180ml)의 혼합물 용액을 분자체로 충전된 딘 스타크(Dean stark) 기기에서 12시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 탄산수소나트륨과 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 6-클로로-3,4-디히드록시벤조산 에틸에스테르(52.7g)를 수득한다. 수율 : 95%
Figure kpo00027
[제조예 A-8]
3,4-디히드록시-6-클로로벤조산 에틸에스테르(52,7g : 243밀리몰)을 용해시킨 디메틸포름아미드(170ml) 용액에 탄산칼륨(105g : 3.1당량)과 p-테톡시벤질 브로마이드(151g : 3.1당량)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 여과하여서 생성된 침전물을 수거하고, 이것을 메탄올과 물로 세척하여 6-클로로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조산 에틸에스테르(110g)를 수득한다. 수율 : 99%
Figure kpo00028
[제조예 A-9]
6-클로로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조산 에틸에스테르(110g : 240밀리몰)를 용해시킨 에탄올(800ml), 테트라히드로푸란(150ml), 및 수성 2N-수산화나트륨(264ml : 2.2당량)의 혼합물 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열한다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 여과시켜 수거하고, 에탄올과 물로 세척하여 6-클로로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조산(94g)을 수득한다.
Figure kpo00029
[제조예 A-10]
6-클로로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조산(94g : 218밀리몰)을 용해시킨 테트라히드로푸란(1리터) 용액에 디시클로헥실카르보디이미드(50g : 1.1당량) 와 N-히드록시벤조트리아졸(33g : 1.1당량)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 90분간 교반한다. 반응 혼합물에 N-메틸피페라진(48ml : 2당량)을 가하고, 생성된 침전물을 여과제거한다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석하며, 수성 수산화나트륨과 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다.
잔류물을 디클로로메탄과 에테르에서 반응시켜 소량의 불용물을 제거하고, 감압하에 농축시켜서 1-(6-클로로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조일-4-메틸피페라진(108g)을 수득한다. 수율 : 97%
[제조예 A-11]
50℃에서 3,4-디히드록시벤조사(10g : 64.88밀리몰)을 용해시킨 아세트산(40ml)의 교반용액에 술푸릴 클로라이드(21.2g : 2.4당량)를 15분에 걸쳐서 가하고, 이 혼합물을 상기 온도에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 여과하여 결정을 수거한다. 결정을 n-헥산으로 세척하고, 에틸아세테이트-n-헥산으로 재결정하여 2,5-디클로로-3,4-디히드록시벤조산(4.6g)을 수득한다.
수율 : 33% 융점 230~231℃
Figure kpo00030
2.5-디클로로-3,4-디히드록시벤조산(2,4g)을 통해시킨 디메틸포름아미드(20ml) 용액에 탄산칼륨(4.90g : 3.6당량)과 p-메톡시벤질브로마이드(7.14g : 3.6당량)를 가한다. 실온에서 2시간 간격으로 교반 혼합물에 탄산칼륨(1.6g : 1.2당량)과 p-메톡시벤질 브로마이드(2.3g : 1.2당량)를 가한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 농측시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 2.5-디클로로-3,4-디히드로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조산 p-메톡시벤질 에스테르(4.9g)을 톨루엔 : 에틸아세테이트(40 : 1)로 용리된 분액으로부터 수득한다. 수율 : 78%
이 생성물을 에탄올(60ml)과 10% 수산화나트륨에 용해시키고, 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜서 에탄올을 제거하고, 염산으로 산성화시키며, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 n-헥산으로부터 고체화시켜서 2.5-디클로로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조산(2.02g)을 수득한다. 수율 : 52%
Figure kpo00031
2.5-디클로로-3,4-디히드로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조산(2.02g : 4.36밀리몰)과 1-히드록시벤조트리아졸(648mg : 1.1당량)을 용해시킨 테트라히드로푸란(40ml)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드(990mg : 1.1당량)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 90분간 교반한다. 이 용액을 N-메틸피페라진(0.66g : 1.5당량)과 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과해서 고형물로 제거하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 1-(2.5-디클로로-3,4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤조일)-4-메틸피페라진(1.7g)을 5% 메탄올-클로로포름으로 용리된 분액으로부터 수득한다. 수율 : 71%
Figure kpo00032
[제조예 A-12]
바닐린산 에틸에스테르를 디메틸포름아미드에서 탄산칼륨과 p-메톡시벤질 브로마이드로 에테르화 시켜서 에틸 3-메톡시-4-p-메톡시벤질옥시벤조 에이트를 수득한다. 이것을 수산화나트륨으로 가수분해시켜서 3-메톡시-4-p-메톡시벤질옥시벤조산을 수득한다.
테트라히드푸란(100ml)에 용해시킨 3-메톡시-4-p-메톡시벤질옥시벤조산(2.88g : 10밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸(1.49g : 1.1당량) 및 디시클로헥실카르보디이미드(2.27g : 1.1당량)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치한다. 이 용액에 N-메틸피페라진(2.22ml : 2당량)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 방치하여 1-(3-매톡시-4-p- 메톡시벤질옥시벤조일 )-4-메틸피페라진(3.45g)을 수득한다. 수율 : 93%
Figure kpo00033
[제조예 A-13]
고지산(50g : 0.32몰)을 현탁시킨 디메틸포름아미드(300ml) 현탁액에 탄산칼륨(63g : 1.42당량)과 p-메톡시벤질 브로마이드(92g : 1.42당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(1리터)로 희석하여 5-p-메톡시벤질옥시-2-히드록시메틸-4-피론(74.5g)을 수득한다.
수율 : 81% 융점 124~130℃
Figure kpo00034
아세톤(600ml)에 용해시킨 5-p-메톡시벤질옥시-2-히드록시메틸-4-피톤(30g)의 빙냉용액에 존스 시약(Jones reagent)(70ml)을 적가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 생성된 결정은 여과시켜 수거하고, 물과 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜서 5-p-메톡시벤질옥시-4-피론-2-카르복실산(21.86g)을 수득한다. 수율 : 69% 분해점 : 230℃
Figure kpo00035
5-p-메톡시벤질옥시-4-피론-2-카르복실산(1.389g : 5밀리몰)을 용해시킨 디클로로메탄(20ml) 용액에 메탄술포닐클로라이드(0.41ml : 0.06당량)와 피리딘(0.81ml : 2당량)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
메탄술폰 혼합산 무수물을 함유하는 용액에 N-메틸피페라진(0.61ml : 1.1당량)을 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 뭇고, 클로로포름으로 추출한다.
잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-p-메톡시벤질옥수-4-피론-2-카르보닐)-4-메틸피페라진(1.363g)을 클로로포름-메탄올(10 : 1)로 용리된 분액으로부터 수득한다. 수율 : 76%
Figure kpo00036
1-(5-p-메톡시벤질옥수-4-피론-2-카르보닐)-4-메틸피페라진(0.944g)을 용해시킨 메탄올(4ml) 용액에 28% 암모니아수(8ml)를 가하고, 이 혼합물을 2일간 방치한다. 반응 혼합물을 농축시켜서 메탄올을 제거하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 감압하에 농축시킨다.
잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-p-메톡시벤질옥수-4-피론-2-카르보닐)-4-메틸피페라진(0.246g)을 클로로포름-메탄올(10 : 1)로 용리된 분액으로부터 수득한다. 수율 : 26% 융점 190~196℃
Figure kpo00037
N-메틸피페라진(2.77ml : 1.25당량)과 ｜A-클로로-3,4-디히드록시아세토페논(3.73g : 20밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.76g : 1당량)의 존재하에 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과시켜서 고형물을 제거하고, 감압하에 농축시킨다.
잔류물을 에테르로 고체화 시켜서 α-(4-메틸피페라진-1-일)-3, 4-디히드록시아세토페는(6.07g)을 수득한다.
데클로로메탄(50ml)에 현탁시킨 1-(3,4-디히드록시 벤조일메틸)-4-메틸피페라진(1.25g : 4.99밀리몰)의 빙냉 현탁액에 피리딘(3.62ml : 9당량)과 아세틸 클로라이드(2.84ml : 9당량)를 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 추출한다. 추출액을 감압하에 농축시켜서 1-(3,4-디아세톡시벤조일메틸)-4-메틸피페라진(739ml)을 수득한다. 수율 : 44%
Figure kpo00038
[제조예 A-15]
3.4-비스(p-메톡시벤질옥시) 벤질클로라이드(2.58g : 6.47밀리몰), N-메틸피페라진(777 mg : 1.2당량) 및 탄산칼륨(893mg : 1당량)을 디메틸포름아미드(7ml)에 용해시킨 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과시켜 고형물을 제거하고, 감압하에 농축시킨다.
잔류물을 n-헥산의 혼합물로 세척하여 3,4,5-트리스(p-메톡시벤질옥시) 벤질)-4-메틸피페라진을 수득한다. 수율 : 거의 정량적
Figure kpo00039
[제조예 A-16]
3,4,5-트리히드록시벤조산 에틸에스테르(9.91g:50밀리몰), 탄산칼륨(34.6g:5당량), p-메톡시벤질 클로라이드(38.9g:5당량)을 디메틸포름아미드(100ml)에 용해시킨 용액을 실온에서 100시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석한다. 생성된 침전물을 여과시켜 수거하고, 물, 메탄올 및 에테르와 n-헥산의 혼합물로 세척하여 3,4,5-트리스(p-메톡시벤질옥시)벤조산 에틸에스테르를 분말(24.5g)로서 수득한다. 수율 : 98%
Figure kpo00040
상기의 에틸 에스테르를 현탁시킨 메탄올(100ml) 현탁액에 2N-수산화칼륨 수용액(44ml : 2당량)을 가한다.
혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 냉각후, 반응 혼합물을 염산으로 산성화 시키고, 생성된 및전물을 여과시켜 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜서 3,4,5-트리스(p-메톡시벤질옥시 ) 벤조산(21.2g)을 수득한다. 수율 : 91%
Figure kpo00041
3,4,5-트리스(p-메톡시벤질옥시) 벤조산(2.29g : 4.32밀리몰)과 1-히드록시벤조트리아졸(0.70g : 1.2당량)을 용해시킨 테트라히드로푸란(23ml) 용액에 N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(1.07g : 1.2당량)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 N-메틸피페라진(0.72ml : 1.5당량)을 혼합물에 가한다. 1시간 동안 교반 후, 생성된 우레아를 여과제거하고, 여과액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하며, 건조 및 농축시킨다, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 N-3,4,5-트리스(p-메톡시벤질옥시) 벤조일-N'-메틸피페라진(2.36g)을 수득한다. 수율 : 89%
Figure kpo00042
[제조예 B 핵심 부분]
[제조예 B-1]
7β-아미노-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(1g)를 용해시킨 디클로로메탄(5~10ml) 용액에 피리딘(2당량)과 디플루오로메틸티오아세틸 클로라이드(1.1당량)를 가하고, 이 혼합물을 -30℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨과 물로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트-에테르로 처리하여서 7β-디플루오로메틸티오 아세트아미도-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(1g)를 수득한다.
Figure kpo00043
[제조예 B-2]
7β-페닐아세트아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르(3.0g : 6.16밀리몰)을 용해시킨 디클로로메탄(50ml)의 빙냉용액에 m-클로로퍼벤조산(1.32g : 1당량)을 가하고, 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 티오황산나트륨 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다.
추출액을 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 7β-페닐아세트아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 1-옥시드(1.66g)를 수득한다. 수율 : 53.5%
Figure kpo00044
[제조예 B-3]
7β-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르톨루엔-p-술포네이트(4.33g:8밀리몰)를 0℃에서 디클로로메탄(40ml)에 현탁시킨 현탁액에 N-메틸모르폴린(0.88g:1당량), 피리딘(0.8ml:1.2당량) 및 2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸클로라이드(1.2당량)를 가한다. 0℃에서 30분 결과후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하며, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7β-(2-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노) 아세트아미도-3-클로로메틸-3-시펨-4-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르(4.89g)를 톨루엔-에틸아세테이트로 용리된 분액으로부터 수득한다. 수율 94%
Figure kpo00045
[제조예 B-4]
7β-[2-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-3-시펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르(6.52g : 10밀리몰)를 -70℃에서 디클로로메탄(65ml)에 용해시킨 용액에 80% m-클로로퍼벤조산(2.37g : 1.1당량)을 가하고, 이 혼합물을 -70~0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 수성 황학수소나트륨, 수성탄산수소나트륨 및 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에트르로 희석하여 7 β-(2-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도)-3-클로로메틸-3- 시펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르 1β-옥시드(6.25g)를 수득한다. 수율 : 94%
Figure kpo00046
[제조예 B-5]
7β-[2-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-3- 시펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르(652 mg : 1밀리몰)를 용해시킨 아세톤(7ml) 용액에 요오드화 나트륨(450mlg : 3당량)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 7β-[2-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노) 아세트아미도-3-요오드메틸-3- 시펨-4-카르복실산 p _ 메톡시벤질 에스테르(730mg)를 수득한다. 수율 : 98%
Figure kpo00047
[제조예 B-6]
(R6= 디페닐메틸)
1) 7β-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르(1) p-톨루엔술포네이트(2.705g : 5밀리몰)을 현탁시킨 디클로로메탄(50ml) 현탁액에 N-메틸모르폴린(0.55ml : 1당량)과 2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트산(3.51g : 1.3당량)을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 -40℃에서 교반한다.
Figure kpo00048
이어서, 여기에 페닐 디클로로포스페이트(0.97ml : 1.3당량)와 N-메틸모르폴린(1.65ml : 3당량)을 가하고, -40~-10℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 묽은 염산 및 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7β-[2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미도]-3-클로로메틸-3-시펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르(3.70g)를 톨루엔 : 에틸아세테이트로 용리된 분액으로부터 수득한다. 수율 : 83%
Figure kpo00049
2) 7β-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르 히드로클로라이드(72.1g : 171밀리몰)을 0℃에서 디클로로메탄(1200ml)에 현탁시킨 현탁액에 N-메틸모르폴린(18.8ml : 1당량)과 2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트산(95.5g : 1.3당량)을 가한다. -40℃로 냉각된 상기의 용액에 페닐 디클로로 포스페이트(33.2ml : 1.3당량)와 N-메틸모르폴린(56.4ml : 3당량)을 가하고, 혼합물을 -40~-25℃에서 50분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 디클로로메탄층을 분취한다. 이것을 염산, 물, 수성 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 7β-[2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노티아졸릴 -4-일)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미도]-3-클로로메틸-3- 시펨-4-카르복실산 p _ 메톡시벤질 에스테르(165g)를 수득한다. 수율 : 94%
3) 7β-[2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-메틸에톡시) 이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-3-시펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르(6.43g : 7.22밀리몰)를 -78℃에서 디클로로메탄(64ml)에 용해시킨 용액에 m-클로로퍼벤조산(1.71g : 1.1당량)을 가하고, 이 혼합물을 0℃로 서서히 승온시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 수성 황화나트륨, 수성 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 농축시킨다, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7β-[2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미도]-3-클로로메틸-3-시펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르 1β-옥시드(6.07g)를 톨루엔 : 에틸아세테이트로 용리된 분액으로부터 수득한다. 수율 : 93%
Figure kpo00050
B. R6=3차-부틸
1) 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1 메틸에톡시이미노) 아세트산(142g : 43.1밀리몰)과 트리에틸아민(89.7ml : 1.5당량)을 용해시킨 디클로로메탄(1.1리터) 용액에 디-3차 부틸피로카르보네이트(122g : 1.3당량)와 4-DMAP(10.5g : 0.2당량)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에테르로 희석한다. 유기층을 물로 세척하고 5%탄산수소나트륨 수용액으로 추출한다. 이 추출액을 에테르로 세척하고, 염산을 사용해서 pH가 2가 되도록 하며, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 추출액을 물로 세척하고, 건조시킨 다음에, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 이소프로판올로 고체화시켜서 2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐 -1-메틸 에톡시이미노) 아세트산(76.93g)을 수득한다. 수율 : 42%
Figure kpo00051
2) 디클로로메탄중의 7β-아미노-3-클로로메틸-3-시펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르 p-톨루엔술포네이트를 트리에틸아민, 2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트산, N-메틸모르폴린 및 페닐 디클로로 포스페이트와 반응시켜서 p-메톡시벤질 7 β-[2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미도]-3-클로로메틸-3-시펨-4-카르복실레이트를 수득한다.
Figure kpo00052
3) -78℃~0℃에서 디클로로메탄에 용해시킨 7 ｜B-[2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미도]-3-클로로메틸-3- 시펨-4-카르복실산 p _ 메톡시벤질 에스테르 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜서 7β-[2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(1-3차-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미도]-3-클로로메틸-3- 시펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르 1β-옥시드를 수득한다.
Figure kpo00053
[제조예 B-7]
7β-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르 히드로클로라이드(5.06g :12밀리몰)를 용해시킨 디클로로메탄(100ml) 용액에 2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-3차-부톡시카르보닐) 비닐옥시이미노) 아세트산(5.11g : 1.03당량)을 가한다. 이 혼합물을 -35℃로 냉각시키고, 4-메틸모르폴린(7.9ml : 6당량)과 모르페닐 포스페이트 디클로라이드(2.24ml : 1.31당량)와 혼합한 다음, -20~-35℃에서 80분간 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5% 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세척하고 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다.
잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7β-[2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-(3차-부톡시카르보닐 ) 비닐옥시이미노 ) 아세트아미도]-3-클로로메틸-3-시펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르(5.67g)를 톨루엔-에틸아세테이트(3 : 1)로 용리된 분액으로부터 수득한다. 수율 : 57%
Figure kpo00054
2) 7β-[2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-(3차)-부톡시카르보닐) 비닐옥시이미노) 아세트아미도]-3-클로로메틸-3- 시펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르(3.38g : 4.42밀리몰))를 용해시킨 디클로로메탄(35ml) 용액에 m-클로로퍼벤조산(순도 80%, 955mg : 1당량)을 빙냉하에 가하고, 이 혼합물을 -40℃에서 40분간 교반한다. 반응 혼합물을 5% 티오황산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물과 포화 식염수로 세척하고, 감압하에 농축시켜서 7β-[2-(2-3차-부톡시카르보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-(3차-부톡시카르보닐)-1-비닐옥시이미노) 아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p _ 메톡시벤질 에스테르 1-옥시드(3.23g)를 수득한다. 수율 : 94%
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068

Claims (1)

  1. 하기 일반식의 피페라지니오세팔로스포린 :
    Figure kpo00069
    [상기 식중, R1은 아실아미노이고; R2는 수소 또는 메톡시이며; R3는 알킬이고; R4는-(P-C-Q)n-(여기서, P, Q는 각각 수소, 알킬, 히드록시이거나, P + Q는 옥소이고, n은 0~4의 정수이다)이며; R5는 치환기를 가질수도 있는 히드록시아릴 또는 히드록시헤테로 고리이고; R6는 음전하를 가지며, COO-또는 카르복시 보호기와 결합된 음이온이며; X 는 O, S 또는 S→O이다]
KR1019900014162A 1989-09-07 1990-09-07 피페라지니오 세팔로스포린 KR0158452B1 (ko)

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