WO2013002215A1 - ピリジニウム基を有するセフェム化合物 - Google Patents

ピリジニウム基を有するセフェム化合物 Download PDF

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unsubstituted
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康宏 西谷
俊明 青木
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塩野義製薬株式会社
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    • C07D505/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Definitions

  • the compound of the present invention relates to a cephem compound having a broad antibacterial spectrum and showing strong antibacterial activity particularly against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • ⁇ -lactamases are roughly classified into four classes. That is, class A (TEM type, SHV type, CTX-M type, KPC type, etc.), class B (IMP type, VIM type, L-1 type, etc.), class C (AmpC type, etc.), class D (OXA type, etc.) Etc.).
  • class A, C, and D types are broadly classified into serine- ⁇ -lactamases
  • class B types are broadly classified into metallo- ⁇ -lactamases, which are known to hydrolyze ⁇ -lactam drugs by different mechanisms. ing.
  • cephem compounds having a catechol group in the molecule are known (eg, Non-Patent Documents 2 to 4).
  • the action is due to the fact that the catechol group forms a chelate with Fe 3+ , so that the compound is efficiently taken up into the microbial cell via the Fe 3+ transport system (tonB-dependent iron transport system) on the cell membrane.
  • Fe 3+ transport system titaniumB-dependent iron transport system
  • Patent Documents 2 to 8 and Non-Patent Document 5 describe compounds having a partial structure of the 7-position side chain and a quaternary salt structure in the cephem skeleton. However, in these documents, only the pyridinium structure is described, and most of them only have a formamide group at the 7-position. For example, most of those disclosed in Patent Document 2 have a penicillin skeleton.
  • Non-Patent Document 1 and Patent Documents 8 to 12 and 15 are catechol-type derivatives having a catechol at the 3-position side chain site of the cephem skeleton, and Patent Documents 10, 11, 13, and 14 include Pseudo catechol type derivatives having a hydroxypyridone group are described. Patent Documents 16 and 17 describe cephem compounds having a quaternary ammonium group.
  • Patent Document 22 describes a compound containing S-pyridinium at the 3-position of the cephem skeleton, but does not disclose a compound having a bioisostere of a carboxyl ion such as a tetrazolyl group at the 4-position of the cephem skeleton.
  • Non-Patent Document 7 describes that a penicillin compound having a tetrazolyl group at the 3-position of the penicillin skeleton has excellent stability against ⁇ -lactamase, but has a tetrazolyl group at the 4-position of the cephem skeleton. The cephem compound is not described.
  • Patent Documents 18, 19, 20 and Non-Patent Document 6 describe cephem compounds having a tetrazolyl group at the 4-position of the cephem skeleton, but do not describe compounds having a quaternary ammonium group at the 3-position side chain site. Absent.
  • Patent Document 21 The applicant has disclosed a cephem compound having a catechol-type substituent.
  • Patent Documents 23 to 25 the present applicant has already disclosed a cephem antibacterial agent having strong antibacterial activity against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria.
  • Patent Documents 23 to 25 these documents do not disclose a structure containing S-pyridinium at the 3-position of the cephem skeleton.
  • the present invention provides cephem compounds that exhibit a strong antibacterial spectrum against a variety of bacteria including gram negative and / or gram positive bacteria.
  • the present invention provides a cephem compound exhibiting strong antibacterial activity against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria. More specifically, the present invention provides a cephem compound exhibiting strong antibacterial activity against multi-drug resistant bacteria, particularly class B type metallo- ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria. More specifically, a cephem compound that exhibits effective antibacterial activity also against a substrate-specific extended ⁇ -lactamase (ESBL) -producing bacterium is provided. Also provided is a cephem compound having an antibacterial action against a strain having resistance to a cephem compound having a carboxyl group at the 4-position.
  • ESBL substrate-specific extended ⁇ -lactamase
  • the present invention provides a cephem compound that solves the above problems by having at least the following structural features.
  • R 2A and R 2B a) R 2A is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted amino group, —SO 3 H, substituted or unsubstituted aminosulfonyl group, carboxyl group, substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl group, substituted or unsubstituted carbamoyl A carbonyloxy group having a group, a hydroxyl group or a substituent, and R 2B is a hydrogen atom or b) R 2A and R 2B together form a substituted or unsub
  • R 5 is a lower alkyl group or a halo lower alkyl group
  • G is a single bond, a substituted or unsubstituted lower alkylene group, a substituted or unsubstituted lower alkenylene group or a substituted or unsubstituted lower alkynylene group
  • M is a single bond or a 5- or 6-membered heterocyclic group containing at least 1 to 3 nitrogen atoms
  • D represents a single bond, —CO—, —O—CO—, —CO—O—, —NR 6 —, —NR 6 —CO—, —CO—NR 6 —, —NR 6 —CO—NR 6 —, —O—, —S—, —SO—, —SO 2 —NR 6 —, —NR 6 —SO 2 —, —CH 2 —NR 6 —CO— or —SO 2 —,
  • Each R 6 is independently hydrogen or a substituted or unsub
  • R 4 of R 4 is a hydroxyl group attached respectively to adjacent carbon atoms on ring A.
  • R 12 represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, —SO 3 H, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted carboxyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a substituted or unsubstituted acyl group, substituted or unsubstituted Unsubstituted aminosulfonyl group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted lower alkenyl group, substituted or unsubstituted lower alkynyl group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or substituted or unsubstituted A substituted non-aromatic heterocyclic group.
  • R 12 represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxy
  • R 10 is the formula: Or a protected form of the amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof, when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain thereof,
  • (Item 4) is a single bond or a formula: (Here, the bond on the left indicates a bond with G, and the bond on the right indicates a bond with D)
  • D is a single bond, —CO—, —O—CO—, —CO—O—, —NR 6 —, —NR 6 —CO—NR 6 —, —NR 6 —CO— or —CO—NR 6 — (
  • R 6 is as defined in (Item 1).
  • each R 4 independently represents a hydrogen atom, halogen, hydroxyl group, —CN, —C ( ⁇ O) —R 5 , —C ( ⁇ O) —OH, —C ( ⁇ O) —OR 5.
  • -OR 5 and R 5 is as defined in (Item 1))
  • (Item 7) formula: But the formula: The compound according to (Item 6), or a protected form of the amino group when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (Item 8) formula: But the formula: The compound according to (Item 6), or a protected form of the amino group when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (Item 9) formula: Is the formula: The compound according to any one of (Item 1) to (Item 8), which is further selected from the group and optionally having a substituent on the ring, or amino on the ring of the 7-position side chain thereof A protected form of the amino group when a group is present, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (Item 10) formula: Is an expression The compound according to (Item 9), which is further selected from the group which may have a substituent on the ring, or the amino group when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Carboxyl ion bioisosteres have the formula: The compound according to (Item 14), or a protected form of the amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain.
  • (Item 16) The compound according to any one of (Item 1) to (Item 15), wherein U is —S—, or a protected form of the amino group when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain, or those Pharmaceutically acceptable salts of
  • (Item 18) The compound according to any one of (Item 1) to (Item 17), wherein R 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group, or the amino group when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents the formula: (Where X is N, C (—H) or C (—Cl)) The compound according to any one of (Item 1) to (Item 17), or a protected form of the amino group in the above formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2A is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted amino group, -SO 3 H, a substituted or unsubstituted aminosulfonyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a hydroxyl group Or a compound according to any one of (Item 1) to (Item 21), or a ring on the 7-position side chain thereof, which is a substituted carbonyloxy group and R 2B is a hydrogen atom A protected form of the amino group when an amino group is present, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2A is an amino group having a substituent shown below ;
  • the aminosulfonyl group having a substituent shown below (Wherein ring B represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group);
  • the following carbamoyl groups having substituents (Wherein ring B represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group); or a carbonyloxy group having a substituent shown below (Wherein ring B represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group);
  • R 2A and R 2B b) a hydroxyimino group having a substituent as shown below together with R 2A and R 2B (R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxyl group, carboxyl group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted carbocyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • R 7 and R 8 together with adjacent atoms may form a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring
  • Q is a single bond, an optionally substituted carbocyclic group, or an optionally substituted heterocyclic group
  • m represents an integer of 0 to 3.
  • L is a single bond, —CH 2 —, —CH ⁇ CH— or —CH ⁇ CH—CH 2 — (the compound according to any one of items 1 to 25, or A protector in the group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (Item 27) The compound according to any one of (Item 1) to (Item 26), wherein L is a single bond or —CH 2 —, or a protected form at the amino group on the ring of the 7-position side chain, or a pharmaceutically acceptable product thereof Salt.
  • (Item 28) The compound according to any one of (Item 1) to (Item 27), wherein W is —CH 2 —, or a protected form of the amino group when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain; Their pharmaceutically acceptable salts.
  • (Item 29) The compound according to any one of (Item 1) to (Item 28), or the protected form of the amino group when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (Item 30) The compound according to any one of (Item 1) to (Item 28), or a protected form of the amino group when a amino group is present on the ring of the 7-position side chain or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Contains antibacterial agent.
  • the compound according to the present invention is useful as a pharmaceutical in that it has at least one of the following characteristics. 1) It exhibits a strong antibacterial spectrum against various bacteria including Gram negative bacteria and / or Gram positive bacteria. 2) Strong antibacterial activity against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria. 3) Strong antibacterial activity against multi-drug resistant bacteria, especially class B type metallo- ⁇ -lactamase producing Gram-negative bacteria. 4) It exhibits strong antibacterial activity against substrate-specific extended ⁇ -lactamase (ESBL) -producing bacteria. 5) Does not show cross-resistance with existing cephem and / or carbapenem drugs. 6) Does not show side effects such as fever after in vivo administration.
  • ESBL substrate-specific extended ⁇ -lactamase
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preferred is fluorine or chlorine, and more preferred is chlorine.
  • the “lower alkyl group” includes linear or branched alkyl having 1 to 8, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, n-propyl examples include isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl and the like.
  • the “lower alkylene group” includes linear alkylene having 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, and most preferably 1 or 2 carbon atoms.
  • methylene, ethylene, n- Examples include propylene, n-butylene, n-pentylene, and n-hexylene.
  • the “lower alkenylene group” includes linear alkenylene having 2 to 8, preferably 2 to 6, and more preferably 2 to 4 carbon atoms having one or more double bonds at any position.
  • vinylene , Arylene, propenylene, butenylene, plenylene, butadienylene, pentenylene, pentadienylene, hexenylene, hexadienylene and the like.
  • the “lower alkynylene group” includes straight-chain alkynyl having 2 to 8, preferably 2 to 6, and more preferably 2 to 4 carbon atoms having one or more triple bonds at any position. Examples include ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene and the like.
  • halo lower alkyl group is a group substituted with one or more of the “halogen” at any position of the “lower alkyl group”.
  • monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monochloro Examples include methyl, dichloromethyl, trichloromethyl, monobromomethyl, monofluoroethyl, monochloroethyl, chlorodifluoromethyl and the like.
  • Substituted or unsubstituted amino group or “substituted or unsubstituted carbamoyl group”
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl eg methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, carbamoylalkyl (eg carbamoylmethyl), mono- or di-lower alkylcarbamoyl lower alkyl (eg dimethylcarbamoylethyl), hydroxy lower alkyl, heterocycle lower Alkyl (eg morpholinoethyl, tetrahydropyranylethyl), alkoxycarbonyl lower alkyl (eg ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl), mono- or di-lower alkylamino lower alkyl (eg dimethylaminoethyl), Lower alkoxy lower alkyl (eg, methoxyethyl,
  • the “lower alkenyl group” means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the “lower alkyl group”.
  • it is alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • the amino group of the “substituted or unsubstituted amino group” or “substituted or unsubstituted carbamoyl group” contains a sulfur atom and / or an oxygen atom in the ring together with the adjacent nitrogen atoms of the two substituents of the amino group.
  • a nitrogen-containing heterocycle preferably a 5- to 7-membered ring, and preferably saturated
  • the sulfur atom may be substituted with oxo.
  • a 5-membered or 6-membered ring such as piperazinyl, piperidino, morpholino, pyrrolidino, 2-oxopiperidino, 2-oxopyrrolidino, 4-hydroxymorpholino and the like are preferable.
  • the substituent of the “substituted or unsubstituted lower alkyl group” includes one or more groups selected from the following substituent group ⁇ . When substituted with a plurality of substituents, these substituents may be the same or different.
  • substituents of the “substituted or unsubstituted lower alkylene group”, “substituted or unsubstituted lower alkenylene group” and “substituted or unsubstituted lower alkynylene group” are one or more selected from the following substituent group ⁇ Groups. When substituted with a plurality of substituents, these substituents may be the same or different.
  • the substituent of the “substituted or unsubstituted aminosulfonyl group” includes substituted lower alkyl and one or more groups selected from the following substituent group ⁇ .
  • the substituent of the “substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl group” includes substituted or unsubstituted lower alkyl and one or more groups selected from the following substituent group ⁇ .
  • the substituent of the “substituted carbonyloxy group (meaning“ —O—C ( ⁇ O) -substituent ”)” includes substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted Selected from lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, amino having a heterocyclic group as a substituent, and the following substituent group ⁇ One or more groups to be mentioned.
  • substituent of the “substituted or unsubstituted carboxyl group” include substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group, and 1 or more groups selected from a substituted or unsubstituted heterocyclic group are mentioned.
  • Substituted or unsubstituted acyl group means substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group or substituted or unsubstituted A carbonyl group substituted by a heterocyclic group is meant.
  • the substituent of the “substituted or unsubstituted saturated or unsaturated monocyclic or condensed quaternary ammonium group” is one or more selected from substituted or unsubstituted lower alkyl and the following substituent group ⁇ Or a group in which two or more substituents are combined to form a carbocyclic group or heterocyclic group.
  • the “substituent group ⁇ ” is halogen, hydroxy, lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, carboxy, amino, acylamino, lower alkylamino, imino, hydroxyimino, lower alkoxyimino, lower alkylthio, carbamoyl. , Lower alkylcarbamoyl, hydroxy lower alkylcarbamoyl, sulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, lower alkylsulfinyl, cyano, nitro, carbocyclic group and heterocyclic group.
  • the lower alkenyl moiety in the “lower alkenyloxy group” has the same meaning as the above “lower alkenyl group”.
  • the aryl moiety in the “aryloxy group” has the same meaning as “aryl” described later.
  • Preferred embodiments of the substituent in the “substituted or unsubstituted lower alkyl group” include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxy, carboxy, methoxy, ethoxy, hydroxymethoxy, hydroxyethoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy, amino, Acetylamino, methylamino, dimethylamino, imino, hydroxyimino, methoxyimino, methylthio, carbamoyl, methylcarbamoyl, hydroxymethylcarbamoyl, sulfamoyl, methylsulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, cyano, nitro, phenyl, cyclopropyl, And cyclobutyl, cyclohexyl, pyridyl, morpholinyl and the like.
  • Preferred embodiments of the “substituted or unsubstituted lower alkyl group” include methyl, ethylisopropyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, hydroxymethyl Hydroxyethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, benzyl, phenethyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-carboxybenzyl and the like.
  • Carbocyclic group includes cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, non-aromatic fused carbocyclic group, and the like.
  • “Cycloalkyl” is a carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclo Examples include heptynyl, cyclooctynyl and cyclohexadienyl.
  • Aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, with phenyl being particularly preferred.
  • “Aromatic carbocycle” means a ring derived from the above aryl.
  • Aromatic heterocycle means a single ring or two or more aromatic rings having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • the aromatic heterocyclic group having two or more rings includes those obtained by condensing the above “aromatic carbocycle” to a monocyclic or two or more aromatic heterocyclic rings.
  • non-aromatic carbocyclic group includes a group selected from the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “aryl”, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • non-aromatic fused carbocyclic group includes a group in which two or more cyclic groups selected from the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “aryl” are condensed, specifically indanyl , Indenyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • Heterocyclic group includes a heterocyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N, specifically pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl.
  • a 5- to 6-membered heteroaryl or non-aromatic heterocyclic group is preferable. More preferably, it is a 5- to 6-membered heteroaryl.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” means a group that does not exhibit aromaticity among the above-mentioned “heterocyclic group”.
  • Preferred embodiments of the substituent in the “substituted or unsubstituted carbocyclic group” and “substituted or unsubstituted heterocyclic group” include methyl, ethylisopropyl, tert-butyl, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, Hydroxy, carboxy, methoxy, ethoxy, hydroxymethoxy, hydroxyethoxy, methoxymethoxy, amino, acetylamino, methylamino, dimethylamino, imino, hydroxyimino, methoxyimino, methylthio, carbamoyl, methylcarbamoyl, hydroxymethylcarbamoyl, Examples thereof include sulfamoyl, methylsulfamoyl, thioalkylsulfamoyl, cyano, nitro, phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo
  • Examples of the “6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms” include pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, 1,3,5-triazine, 1,2,4-triazine, 1,2,2, Examples include 3-triazine.
  • “5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms” includes pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, Examples include thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and thienyl.
  • W is —CH 2 —, —S— or —O—. Preferred is —CH 2 —.
  • U is —CH 2 —, —S—, —S ( ⁇ O) — or —O—, and preferably U is —S—.
  • L is a single bond, a substituted or unsubstituted lower alkylene group, a substituted or unsubstituted lower alkenylene group, or a substituted or unsubstituted lower alkynylene group.
  • L is a single bond, —CH 2 —, —CH ⁇ CH— or —CH ⁇ CH—CH 2 —. More preferably, L is a single bond or —CH 2 —.
  • the bonding mode of the double bond between carbon atoms in L may be any of a cis bond, a trans bond, or a mixture thereof.
  • Examples of the “substituted or unsubstituted carbocyclic group or substituted or unsubstituted heterocyclic group” of R 1 include, for example, phenyl, hydroxyphenyl, phenyl having a halogen as a substituent, hydroxyphenyl, aminothiazole, Examples include aminothiazole, aminothiadiazole, thiophene, furan, benzothiazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, and aminopyridine having halogen as a substituent. Preferable examples include the groups shown below.
  • examples of R 2A include a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted amino group, —COOH, —SO 3 H, a substituted or unsubstituted aminosulfonyl group, a carboxyl group, a substituted or non-substituted group.
  • examples thereof include a substituted carbamoyl group, a hydroxyl group, and a carbonyloxy group having a substituent.
  • Preferred examples of the amino group are as follows:
  • R 2A and R 2B together are a methylidene group having a substituent.
  • R 9 is substituted or unsubstituted lower alkyl), preferably May be formed.
  • R 2A and R 2B are combined to form a hydroxyimino group having a substituted or unsubstituted substituent as shown below.
  • R 9 is as defined above, preferably (Wherein each symbol is as defined above) May be formed.
  • R 7 and R 8 examples include hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, hydroxy, carboxy, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, carboxy Ethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-carboxybenzyl, Phenyl, naphthyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl,
  • R 7 and R 8 are (hydrogen atom, hydrogen atom), (methyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, methyl), (methyl, methyl), (ethyl, hydrogen atom) ), (Hydrogen atom, ethyl), (ethyl, ethyl), (phenyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, phenyl), (carboxymethyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, carboxymethyl), (carboxyethyl, hydrogen Atom), (hydrogen atom, carboxyethyl), (hydroxyethyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, hydroxylethyl), (carbamoylmethyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, carbamoylmethyl), (trifluoromethyl, hydrogen atom) ), (Carboxy, hydrogen atom), (carbamoylethyl, hydrogen atom), (benzyl, hydrogen atom), (4-hydroxybenzyl),
  • hydroxyimino group examples include the following groups.
  • R 7 and R 8 in the above formula may form a cycloalkane, cycloalkene, or non-aromatic heterocyclic ring which may have a group selected from the above substituent group ⁇ on the ring. For example, May have a group selected from the above substituent group ⁇ on the ring: It may be.
  • Q examples include single bond, phenyl, pyridyl and the like. Particularly preferred is a single bond.
  • M is preferably 0 or 1, particularly preferably 0.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or —OCH 3 , more preferably a hydrogen atom.
  • bioisostere refers to groups having chemical and physical similarities that result in similar biological properties.
  • a “carboxyl ion bioisostere” of the present invention means any group that provides biological properties similar to those provided by carboxyl ions.
  • the chemical structure is relatively similar to carboxyl ion (—COO ⁇ ), and a tendency similar to that of carboxyl ion is expected in terms of physical properties such as acidity, water solubility, and / or pharmacokinetics, and A group having an acidic proton is meant.
  • the acidic proton moiety may form a salt (eg, alkali metal salt (eg, Na salt)).
  • alkali metal salt eg, Na salt
  • R 13 is hydrogen, hydroxyl group, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substitute
  • R 14 is not particularly limited as long as it is an electron-withdrawing group.
  • Preferred examples of R 14 include fluorine, —CHF 2 , —CF 3 , —CONH 2 , —CN, —C ⁇ N—OH, -SO 2 CH 3 or -SO 2 NH 2 and the like can be mentioned.
  • the ring may have a substituent means that the hydrogen atom on the carbon atom of each cyclic group is the same or different selected from substituted or unsubstituted lower alkyl or the above substituent group ⁇ . It means that it may be replaced by one or more groups.
  • substituents include methyl, ethylisopropyl, tert-butyl, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl, carboxyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethoxy, hydroxyethoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy, amino, acetylamino , Methylamino, dimethylamino, imino, hydroxyimino, methoxyimino, methylthio, carbamoyl, methylcarbamoyl, hydroxymethylcarbamoyl, sulfamoyl, methylsulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, cyano, nitro, phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Examples include cyclohexyl, pyridyl, morpholinyl and the like.
  • a more preferred embodiment is a ring that is unsubstituted or mono- or di-substituted with a hydroxyl group.
  • the ring mono- or di-substituted with a hydroxyl group may be further substituted with other substituents.
  • the formula In the group represented by the above formula, a hydroxyl group is bonded to each of two adjacent carbon atoms on the aromatic ring of ring E.
  • Preferable examples include those represented by the following formula.
  • examples of when R 10 is —R 12 include a hydrogen atom, halogen, hydroxyl group, —SO 3 H, substituted or unsubstituted amino group, substituted or unsubstituted carboxyl group, substituted Or an unsubstituted carbamoyl group, a substituted or unsubstituted acyl group, a substituted or unsubstituted aminosulfonyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted lower alkynyl group A substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
  • R 12 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl group.
  • R 10 is Preferred embodiments in the case of are shown below.
  • G is preferably a single bond or a substituted or unsubstituted lower alkylene group. More preferred is a single bond, methylene or ethylene.
  • M is preferably a single bond or the formula: (Here, the bond on the left indicates a bond with G, and the bond on the right indicates a bond with D).
  • D is preferably a single bond, —CO—, —O—CO—, —CO—O—, —NH—, —NH—CO—, —CO—NH—, —NH—CO—NH—, — O -, - S -, - SO -, - SO 2 -NH -, - NH-SO 2 -, - CH 2 -NH-CO- or -SO 2 - is. More preferably, they are a single bond, —CO— or —NH—CO—.
  • Preferred examples of “-GMD-” include the following cases: (1) When G is lower alkylene, M is a single bond, and D is —CO— or —CO—NH— (2) The case where G, M, and D are all single bonds is exemplified.
  • “-ring EGMD-” include those represented by the following formulae. (Here, the bond on the left indicates a bond with L, and the bond on the right indicates a bond with ring A).
  • R 4 examples include hydrogen atom, chlorine atom, fluorine atom, bromine atom, cyano, hydroxy, acetyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl and the like.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, hydroxy, methoxy, fluorine atom, trifluoromethyl or chlorine atom.
  • R 4 of R 4 is a hydroxyl group attached respectively to the adjacent carbon atom on the ring A: Preferred examples of the group represented by are the groups shown below: (Wherein R 4 is independently halogen, hydroxyl group, —CN, —C ( ⁇ O) —R 5 , —C ( ⁇ O) —OH, —C ( ⁇ O) —OR 5 or — OR 5 ), preferably And even more preferably Selected from.
  • substitution positions on the Cephem skeleton of formula (I) is as follows.
  • the 3-position side chain, the 4-position side chain and the 7-position side chain represent groups bonded to the 3-position, 4-position and 7-position of the Cephem skeleton, respectively.
  • the ester form of the formula (I) preferably includes an ester form on the 7-position side chain.
  • the ester in the carboxyl group on the 7-position side chain has the formula: (In the formula, each symbol is as defined above.)
  • R a indicates an ester residue such as a carboxyl protecting group represented by structure called -COOR a shown with.
  • esters made are readily metabolized in the body to a state of carboxy.
  • protecting groups such as carboxyl
  • protecting groups include Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. W. By Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991) and the like, and any group that can be protected and / or deprotected by the method described in, for example, lower alkyl (eg, methyl, ethyl, t-butyl), lower alkylcarbonyloxymethyl (eg, pivaloyl), Aralkyl (eg: benzyl, benzhydryl, phenethyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl) which may be substituted, silyl group (eg: t-butyldimethylsilyl, diphenyl t-butylsilyl) and the like can be mentioned.
  • lower alkyl eg, methyl, ethyl, t-butyl
  • lower alkylcarbonyloxymethyl eg, pivaloyl
  • the protector in the amino group on the 7-position side chain of formula (I) is the formula:
  • each symbol is as defined above, and when R 1 and / or R 2A has an amino group, the protector is represented by the formula —NHR c , where R c is Represents an amino protecting group.
  • the amino protecting group also includes groups that are easily metabolized in the body to become amino. Examples of the amino protecting group include Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. By Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991) and the like, and any group that can be protected and / or deprotected can be used.
  • lower alkoxycarbonyl eg, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl
  • substituted Aralkylanoyl eg, benzoyl, p-nitrobenzoyl
  • acyl eg, formyl, chloroacetyl
  • the compound (I) of the present invention is not limited to a specific isomer, but all possible isomers (for example, keto-enol isomer, imine-enamine isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotational isomer, Isomers etc.), racemates or mixtures thereof.
  • the compound (I) of the present invention is zwitterionic between the quaternary ammonium ion contained in the ring E in the formula (I) and the side chain at the 4-position of the formula (I) (ie, bioisostere of carboxy ion). Ions are formed.
  • the side chain at the 4-position is a tetrazole group
  • the tetrazole group is negatively charged, but by receiving protons from other structural parts in formula (I), In formula (I), But, In such a case, it is also included in the compound (I) of the present invention.
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compound of formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon and / or other atoms, respectively.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compound represented by the formula (I) also includes a compound substituted with such an isotope.
  • the compound substituted with the isotope is useful as a pharmaceutical, and includes all radiolabeled compounds of the compound represented by the formula (I).
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
  • the radioactive label of the compound represented by the formula (I) can be prepared by a method well known in the art.
  • the tritium-labeled compound represented by the formula (I) can be prepared by introducing tritium into the specific compound represented by the formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • a tritium gas is reacted with a precursor in which the compound of formula (I) is appropriately halogen-substituted in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base.
  • a suitable catalyst such as Pd / C
  • 14 C-labeled compounds can be prepared by using raw materials having 14 C carbon.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) is a salt in which the carboxyl group at the 7-position and / or the amino group at the 7-position forms a salt with an inorganic acid or an organic acid, and the quaternary amine at the 3-position side chain.
  • the site includes a salt that forms a salt with a counter anion.
  • an alkali metal for example, lithium, sodium, potassium, etc.
  • an alkaline earth metal for example, Calcium, barium, etc.
  • magnesium transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, Picolin, quinoline etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, Propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid Tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fum
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, hydrate etc.) and / or a crystalline polymorph. Also included are solvates and crystalline polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I).
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted to a compound represented by formula (I), hydrolyzed by gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown are included. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
  • a compound having a hydroxyl group and a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride, a suitable sulfonyl chloride, a suitable sulfonyl examples include prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting anhydride and mixed anhydride or by reacting with a condensing agent.
  • CH 3 COO—, C 2 H 5 COO—, t-BuCOO—, C 15 H 31 COO—, PhCOO—, (m-NaOOCPh) COO—, NaOOCCH 2 CH 2 COO—, CH 3 CH (NH 2 ) COO—, CH 2 N (CH 3 ) 2 COO—, CH 3 SO 3 —, CH 3 CH 2 SO 3 —, CF 3 SO 3 —, CH 2 FSO 3 —, CF 3 CH 2 SO 3 —, p— CH 3 —O—PhSO 3 —, PhSO 3 —, p-CH 3 PhSO 3 — can be mentioned.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be obtained by bonding side chain sites to the 3-position, 4-position and 7-position of the cephem skeleton, respectively. It is done.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the general synthesis method shown below.
  • W, U, L, ring E, R 1 , R 2A , R 2B , R 3 , R 10 and R 11 are as defined above, and Y is a leaving group (eg, hydroxy, halogen, (Cl, Br, I), optionally substituted carbamoyloxy, acyloxy, methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, etc.), R a represents hydrogen or an amino protecting group, R b represents hydrogen or a carboxy protecting group Indicates. ]
  • ring E is Compound (V) is obtained by reacting with a tertiary amine corresponding to the structure of (same meaning).
  • R b is a carboxy protecting group.
  • “—S-ring E—” is an S-pyridinium group and compound (V) can be obtained according to the following procedure.
  • L is a single bond, that is, when the S-pyridinium group is directly bonded to the 3-position of the cephem skeleton, compound (V) can be obtained according to the following procedure.
  • the amount of the corresponding tertiary amine to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile (MeCN), propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • ethers
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 60 ° C., preferably ⁇ 10 to 40 ° C., more preferably 0 to 20 ° C.
  • Step b The carboxy group at the 4-position of compound (V) is converted to the desired bioisostere by a method well known to those skilled in the art to obtain compound (III).
  • the side chain at position 4 ie, R 11
  • compound (III) can be obtained according to the following procedure.
  • the carboxy protecting group at the 4-position of compound (V) is deprotected by a method well known to those skilled in the art (step b1), and the carboxyl group is aminated by a method well known to those skilled in the art to obtain compound (X) ( Step b2).
  • this amination may be carried out using an amine compound that has been previously protected with a protecting group such as a dimethoxybenzyl (DMB) group, or after the amination, the amino group on the 4-position side chain is protected. Also good.
  • a protecting group such as a dimethoxybenzyl (DMB) group
  • DMB dimethoxybenzyl
  • the protecting group include amino protecting groups exemplified below.
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • ethers eg, dioxane
  • the reaction temperature is usually about -100 to 100 ° C, preferably about -80 to 50 ° C, more preferably about -80 to -40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent, solvent and reaction temperature used, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • Compound (X) is reacted with hydrogen azide, trimethylsilyl azide (TMSN 3 ), hydroazide salts (eg, sodium azide, tetra n-butylammonium azide, tetramethylguanidinium azide) and the like to produce a tetrazole ring.
  • TMSN 3 trimethylsilyl azide
  • hydroazide salts eg, sodium azide, tetra n-butylammonium azide, tetramethylguanidinium azide
  • the amount of trimethylsilyl azide to be used is generally about 1 to 100 mol, preferably 1 to 30 mol, per 1 mol of compound (X).
  • the reaction solvent include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), and carboxylic acids (eg, acetic acid, etc.).
  • the reaction temperature is generally about 0-100 ° C, preferably about 10-90 ° C, more preferably about 10-50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent, solvent and reaction temperature used, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • Step c Compound (III) and the formula corresponding to the desired 7-position side chain: Compound (II) is obtained by reacting with a compound represented by the formula (wherein R b is hydrogen or a carboxy protecting group, and other symbols are as defined above).
  • the compound of formula (XI) can be obtained using commercially available reagents and / or known methods.
  • the amount of compound (XI) to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (III).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • ethers eg, dioxane
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 40 to 80 ° C., preferably about ⁇ 20 to 50 ° C., more preferably about ⁇ 10 to 30 ° C.
  • Step d Compound (I) is obtained by adding a side chain corresponding to R 10 to quaternary ammonium at the 3-position of compound (II) by a method well known to those skilled in the art.
  • step e, step f, and step g can be performed according to steps b, a, and c, respectively.
  • Protecting groups (amino protecting group, hydroxy protecting group, etc.) that can be used in the above reaction include, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. By Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991) and the like. Methods for introducing and removing protecting groups are described in methods commonly used in organic synthetic chemistry (for example, see Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)). It can obtain according to the method or them. In addition to the above production method, the functional group contained in each substituent can be converted by a known method (for example, Comprehensive Organic Transformations, RC Larock (1989)). Some of the compounds of the invention can lead to further novel derivatives as synthetic intermediates.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. can do.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • amino protecting groups include phthalimide, lower alkoxycarbonyl (butoxycarbonyl (Boc), etc.), lower alkenyloxycarbonyl (allyloxycarbonyl (Alloc), etc.), benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, (substituted)
  • Examples include aralkanoyl (p-nitrobenzoyl etc.), acyl (formyl, chloroacetyl etc.), (substituted) aralkyl (trityl etc.), benzhydryl (BH) and the like.
  • hydroxy protecting groups include, for example, lower alkoxycarbonyl such as C 1 -C 4 alkoxycarbonyl (eg t-butyloxycarbonyl), halogenated (C 1 -C 3 ) alkoxycarbonyl (eg 2-iodoethyl) Halogenated lower alkoxycarbonyl such as oxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl), phenyl (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl (benzyloxycarbonyl, o Aryl (lower) alkoxycarbonyl such as -nitrobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl), p-methoxybenzyl (PMB), tri (C 1 -C 4 ) alkylsilyl (eg, Trimethylsilyl, tert-butyl Le dimethylsilyl) birds, such as (lower)
  • the deprotection reactions described above are tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile or their
  • a Lewis acid eg, AlCl 3 , SnCl 4 , TiCl 4
  • a protonic acid eg, HCl, HBr, H 2 SO 4 , HCOOH
  • a solvent such as a mixed solvent.
  • the obtained compound can be further chemically modified to synthesize an ester, a protected form of amino on the thiazole ring at the 7-position, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compound of the present invention has a broad spectrum of antibacterial activity, and various diseases caused by pathogenic bacteria in various mammals including humans such as respiratory tract infections, urinary tract infections, respiratory infections, sepsis, nephritis, gallbladder It can be used for the prevention or treatment of inflammation, oral infection, endocarditis, pneumonia, osteomyelitis, otitis media, enteritis, empyema, wound infection, opportunistic infection and the like.
  • the compound of the present invention is a gram-negative bacterium, preferably a gram-negative bacterium belonging to the family Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.) (Hemophilus, Moraxella, etc.) and non-fermentative gram-negative bacteria (Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas other than Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkholderia, Acinetobacter, etc.).
  • Enterobacteriaceae E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.
  • Hemophilus, Moraxella, etc. Hemophilus, Moraxella, etc.
  • non-fermentative gram-negative bacteria Pseu
  • the compound of the present invention is stable to ⁇ -lactamases belonging to classes A, B, C and D produced by these gram-negative bacteria, and has high antibacterial activity against various ⁇ -lactam drug-resistant gram-negative bacteria such as ESBL-producing bacteria.
  • ⁇ -lactam drug-resistant gram-negative bacteria such as ESBL-producing bacteria.
  • Metallo- ⁇ -lactamases belonging to class B including IMP type, VIM type, L-1 type, etc.
  • various ⁇ -lactam drug resistance grams including cephem and carbapenem It is also effective against negative bacteria.
  • the compound of the present invention also has antibacterial activity against gram-positive bacteria including methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MRSA), penicillin-resistant pneumococcus (PRSP) and the like.
  • MRSA methicillin-sensitive Staphylococcus aureus
  • PRSP penicillin-resistant pneumococcus
  • Further preferable compounds have characteristics such as high blood concentration, long duration of effect, and / or remarkable tissue transferability as pharmacokinetics.
  • the preferred compounds of the present invention are safe in terms of side effects.
  • the preferable compound of this invention has high water solubility, and is especially suitable as an injection.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention is any of ordinary preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules; liquid preparations; oil suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can also be used as a dosage form.
  • the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • the formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the compound of the present invention can be administered parenterally or orally as an injection, capsule, tablet or granule, but is preferably administered as an injection.
  • the dose is usually about 0.1 to 100 mg / day, preferably about 0.5 to 50 mg / day per kg of the body weight of the patient or animal, if desired divided into 2 to 4 times a day.
  • the carrier is, for example, distilled water, physiological saline or the like, and a base for adjusting pH may be used.
  • Carriers when used as capsules, granules, tablets are known excipients (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose) , Hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.).
  • excipients eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.
  • binders eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose) , Hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • Example 1 Synthesis of Compound I-1 Compound 1h + Compound 1i ⁇ Compound I-1 BSA (0.16 ml) was added to the compound 1i (200 mg) / DMF (1.5 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Compound 1h (200 mg) and NaBr (90 mg) were added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. 2 mol / l hydrochloric acid (0.5 ml) was added, stirred for 5 minutes, poured into brine, and the resulting precipitate was collected by filtration. Dissolved in methylene chloride, washed with water, dried and concentrated.
  • Example 2 Synthesis of Compound I-2 Compound 1h + Compound 2a ⁇ Compound I-2 Compound 2a (165 mg) and NaBr (110 mg) were added to a solution of compound 1h (250 mg) in DMF (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 8 ° C for 15 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to obtain a residue (0.40 g). This was dissolved in methylene chloride (5 ml), anisole (0.65 ml) and then TFA (4 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Example 4 Synthesis of compound I-4 Compound 1f + Compound 4a ⁇ Compound 4b WSCD (0.14 g) was added to a solution of compound If (303 mg) and compound 4a (290 mg) in methylene chloride (5 ml), and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. Dilute with ethyl acetate and wash with brine. Concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography to give compound 4b (602 mg).
  • Example 5 Synthesis of compound I-5 Compound 1f + Compound 5a ⁇ Compound 5b WSCD (0.12 g) was added to a solution of compound If (250 mg) and compound 5a (280 mg) in methylene chloride (6 ml), and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. Dilute with ethyl acetate and wash with brine. Concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography to give compound 5b (348 mg).
  • Example 6 Synthesis of compound I-6 Compound 6a + Compound 6b ⁇ Compound 6c MSTFA (N-methyl-N-trimethylsilyl trifluoroacetamide) (737 ⁇ l) was added to the compound 6a (766 mg) / methylene chloride (6 ml) solution, stirred at room temperature for 15 minutes, cooled to ⁇ 20 ° C., Me 3 Si -I (0.34 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and a compound 6b (0.67 g) / DMF (5 ml) solution was added. Methylene chloride was distilled off under reduced pressure and stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was poured into brine and the resulting precipitate was collected by filtration. It was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to obtain crude compound 6c (1.37 g). MS (ESI): 816.4 + (M + H) +
  • Example 7 Synthesis of Compound I-7 Compound 1h + Compound 1i ⁇ Compound 7a BSA (245 ⁇ l) was added to a DMF (2 ml) solution of compound 1i (102 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Then, compound 1h (383 mg) and NaBr (173 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was poured into brine containing dilute hydrochloric acid, and the resulting precipitate was collected by filtration. Dissolved in methylene chloride, washed with water and concentrated to give crude compound 7a (437 mg).
  • Example 8 Synthesis of Compound I-8 Compound 8a ⁇ Compound 8b
  • a suspension of compound 8a (7.23 g) in methylene chloride (100 ml) was cooled to -30 ° C. Pyridine (2.92 ml) was added followed by allyl chloroformate (2.11 ml). The mixture was stirred at -30 ° C to 0 ° C for 30 minutes. The extract was washed successively with dilute hydrochloric acid and water, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 8b (7.53 g).
  • Example 9 Synthesis of Compound I-9 Compound 9a ⁇ Compound 9b Et 3 N (7.0 ml) and pyridine (4.8 ml) were added to a solution of compound 9a (23.0 g) in methylene chloride (300 ml) under ice cooling. Then, allyl chloroformate (13.4 ml) was added and stirred for 30 minutes. Washing with water and concentration gave compound 9b (26.9 g).
  • Example 10 Synthesis of Compound I-10 1) Compound 10a ⁇ Compound 10b Known compound 10a (100 mg, 0.252 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (1 mL), di-tert-butyl dicarbonate (0.076 mL, 0.328 mmol), ammonium carbonate (30.3 mg, 0.315 mmol), then pyridine ( 0.010 mL, 0.126 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Purified water was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with an ethyl acetate-tetrahydrofuran mixture.
  • the methylene chloride layer was washed with aqueous sodium bicarbonate and then with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, 4 mmol / L hydrochloric acid-dioxane solution (27.4 mL, 109 mmol) was added to the organic layer, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 15 minutes.
  • 1,4-Dioxane 150 mL was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure to make the total volume about 30 mL. 100 mL of acetonitrile was added to the resulting solution, seed crystals were added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • HP20-SS resin was added to the aqueous layer, and acetonitrile was distilled off under reduced pressure. The resulting mixture was subjected to HP20-SS column chromatography and eluted with water / acetonitrile. The resulting solution was concentrated under reduced pressure and then lyophilized to obtain Compound I-10 (250.0 mg, 26%) as a white powder.
  • Example 13 Synthesis of Compound I-13 1) Compound 13a ⁇ Compound 13c To a methanol (5 ml) solution of compound 13b (171 mg, 1.54 mmol) was added 1 mol / l NaOMe methanol solution (1.1 ml, 1.10 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After methanol was distilled off, the residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (2 ml) and added to a solution of compound 13a (953 mg, 1.10 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 ml).
  • HP20-SS resin was added to the aqueous layer, and acetonitrile was distilled off under reduced pressure. The resulting mixture was subjected to HP20-SS column chromatography and eluted with water / acetonitrile. The obtained solution was concentrated under reduced pressure and lyophilized to obtain Compound I-13 (320.0 mg, 34%) as a white powder.
  • HP20-SS resin was added to the aqueous layer, and acetonitrile was distilled off under reduced pressure. The resulting mixture was subjected to HP20-SS column chromatography and eluted with water / acetonitrile. The obtained solution was concentrated under reduced pressure and lyophilized to obtain Compound I-14 (290.0 mg, 37%) as a white powder.
  • Example 15 Synthesis of Compound I-15 Compound I-15 was synthesized in the same manner as Compound I-14.
  • MS (m + 1) 820.92
  • Example 18 Synthesis of Compound I-18 1) Compound 14d ⁇ Compound 18b Compound 18a (0.82 g, 1.45 mmol) was added to a solution of compound 14d (1.23 g, 1.45 mmol) in acetonitrile (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Acetonitrile was distilled off and the solvent was dried under reduced pressure. Compound 18b was used in the next reaction without purification.
  • HP20-SS resin was added to the aqueous layer, and acetonitrile was distilled off under reduced pressure. The resulting mixture was subjected to HP20-SS column chromatography and eluted with water / acetonitrile. The resulting solution was concentrated under reduced pressure and lyophilized to obtain Compound I-18 (310.0 mg, 46%) as a white powder.
  • Example 19 Synthesis of Compound I-19 1) Compound 19a ⁇ Compound 19c Compound 19b (2.64 g, 7.23 mmol) was added to an ethanol (5 ml) solution of compound 19a (1.1 g, 7.23 mmol), and the mixture was stirred at 110 ° C. for 16 hours with dehydration. After distilling off ethanol, the concentrated residue was purified by preparative liquid chromatography to obtain Compound 19c (1.2 g, yield 33%).
  • HP20-SS resin was added to the aqueous layer, and acetonitrile was distilled off under reduced pressure. The resulting mixture was subjected to HP20-SS column chromatography and eluted with water / acetonitrile. The obtained solution was concentrated under reduced pressure and lyophilized to obtain Compound I-19 (220.0 mg, 24%) as a white powder.
  • Test Example 1 The in vitro antibacterial activity of the compound (I) of the present invention was confirmed.
  • Test method Minimum growth inhibitory concentration (MIC: ⁇ g / mL) is measured according to the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) method, the amount of test bacteria is 5 ⁇ 10 5 cfu / mL, and the test medium is cation adjusted with human Apo-transferrin added Using the Mueller Hinton liquid medium, the micro liquid dilution method was used. The strains used are shown in the table below.
  • Comparative Compound 1 represented by the following formula (Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 4, 1996, Compound 23a described in paragraphs 2135-2149) was used.
  • Test Example 2 The in vitro antibacterial activity of the compound (I) of the present invention was confirmed.
  • Test method The minimum inhibitory concentration (MIC: ⁇ g / mL) was measured according to the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) method, the amount of test bacteria was 5 ⁇ 10 5 cfu / mL, the test medium was cation adjusted with human Apo-transferrin added It was carried out by a micro liquid dilution method using an iso-sensitest liquid medium. The strains used are shown in the table below.
  • the compound (I) of the present invention has a broad antibacterial spectrum, particularly exhibits a strong antibacterial spectrum against gram-negative bacteria, and / or is effective against multidrug-resistant bacteria. It is shown to have high stability against lactamase-producing gram-negative bacteria.
  • the compound according to the present invention has a broad antibacterial spectrum against gram-negative and gram-positive bacteria and is effective as an antibacterial agent having high stability against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria. In addition, since it has good pharmacokinetics and high water solubility, it is particularly effective as an injection.

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Abstract

　本発明は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す新規化合物を提供する。具体的には、本発明は、式（Ｉ） （式中、各記号の意義は明細書中に定義したとおりである）で示される化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩、ならびにそれを含有する医薬組成物を提供する。

Description

ピリジニウム基を有するセフェム化合物
　本発明化合物は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
　これまで、様々なβ－ラクタム薬の開発がなされており、β－ラクタム薬は臨床上非常に重要な抗菌薬となっている。しかし、β－ラクタム薬を分解するβ－ラクタマーゼを産生することによりβ－ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。
　アムブラー（Ａｍｂｌｅｒ）の分子分類法によると、β－ラクタマーゼは大きく４つのクラスに分類される。即ち、クラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ－Ｍ型、ＫＰＣ型など）、クラスＢ（ＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ－１型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型など）、クラスＤ（ＯＸＡ型など）である。これらのうち、クラスＡ，Ｃ，Ｄ型はセリン－β－ラクタマーゼ、一方、クラスＢ型はメタロ－β－ラクタマーゼに大別され、それぞれ異なるメカニズムによってβ－ラクタム薬を加水分解することが知られている。
　近年、基質域を拡張したクラスＡ型（ＥＳＢＬ）およびクラスＤ型のセリン－β－ラクタマーゼやクラスＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼの産生により、セフェムやカルバペネムを含む多くのβ－ラクタム薬に高度耐性化したグラム陰性菌の存在が臨床上問題となりつつある。特にメタロ－β－ラクタマーゼは、グラム陰性菌の多剤耐性化の一因として知られている。メタロ－β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して中程度の活性を示すセフェム化合物が公知である（例：特許文献１および非特許文献１）が、さらに強い抗菌活性、特に各種β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して有効なセフェム化合物の開発が要望されている。
　抗グラム陰性菌活性が高い抗菌剤の一つとしては、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物が公知である（例：非特許文献２～４）。その作用は、カテコール基がＦｅ3+とキレート体を形成するため、該化合物が細胞膜上のＦｅ3+輸送系（ｔｏｎＢ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｉｒｏｎ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｓｙｓｔｅｍ）を介して効率よく菌体内に取り込まれることによる。このことから、セフェム骨格の３位側鎖または７位側鎖部位に、カテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物の研究が行なわれてきた。
　特許文献２～８および非特許文献５には、７位側鎖の部分構造を有し、セフェム骨格に４級塩構造を有する化合物が記載されている。しかし、これらの文献では、ピリジニウム構造のみが記載されており、ほとんどが７位にホルムアミド基を有するものが開示されているのみである。また、例えば、特許文献２が開示するものは、ほとんどがペニシリン骨格のものである。
　非特許文献１および特許文献８～１２、１５はセフェム骨格の３位側鎖部位にカテコールを有するカテコール型誘導体、特許文献１０、１１、１３、１４には、セフェム骨格の３位側鎖部位にヒドロキシピリドン基を有する擬似カテコール型誘導体が記載されている。特許文献１６および１７は、４級アンモニウム基を有するセフェム化合物が記載されている。
　特許文献２２は、セフェム骨格の３位にＳ－ピリジニウムを含む化合物が記載されているが、セフェム骨格の４位にテトラゾリル基などのカルボキシルイオンのバイオアイソスターを有する化合物は開示されていない。
　さらに、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物を記載している上記文献には、クラスＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼに関する記載やクラスＢ型を含む広範なグラム陰性菌に対しての具体的な抗菌活性の記載は無い。
　非特許文献７は、ペニシリン骨格の３位にテトラゾリル基を有するペニシリン系化合物がβ－ラクタマーゼに対して優れた安定性を有することを記載しているが、セフェム骨格の４位にテトラゾリル基を有するセフェム化合物については記載してない。
　特許文献１８、１９、２０および非特許文献６は、セフェム骨格の４位にテトラゾリル基を有するセフェム化合物を記載しているが、３位側鎖部位に４級アンモニウム基を有する化合物は記載していない。
　なお、本出願人によってカテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物が開示されている（特許文献２１）。また、本出願人は、すでにβ－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を有するセフェム系抗菌剤を開示している（特許文献２３～２５）。但し、これらの文献には、セフェム骨格の３位にＳ－ピリジニウムを含む構造は開示されていない。
国際公開第２００７／１１９５１１号パンフレット 独国特許公報２５１９４００号 日本国公開特許公報昭和５７－１１８５８８号 欧州特許出願公開１１４７５２号 欧州特許出願公開１６８１７７号 欧州特許出願公開２１１６５６号 欧州特許出願公開３０５１１１号 日本国公開特許公報平４－３６４１８９号 日本国公開特許公報平３－１７３８９３号 日本国公開特許公報平２－１５０９０号 日本国公開特許公報平２－２８１８７号 日本国公開特許公報平２－１１７６７８号 日本国公開特許公報平６－５１０５２３号 日本国公開特許公報平５－２１３９７１号 日本国公開特許公報平２－２８１８５号 国際公開第２００７／０９６７４０号パンフレット 国際公開第２００３／０７８４４０号パンフレット 米国特許第４０３９５３２号 米国特許第３９６６７１９号 欧州特許出願公開２０７４４７号 国際公開第２０１０／０５０４６８号パンフレット 日本国公開特許公報平３－１２８３８３号 国際公開第２０１１／１２５９６６号パンフレット 国際公開第２０１１／１２５９６７号パンフレット 国際公開第２０１１／１３６２６８号パンフレット
Applied Microbiology and Biotechnology (1994), 40(6), 892-7 ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、６１巻、３６～３９頁（２００８年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４３巻、１６１７～１６２０頁（１９９０年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４２巻、７９５～８０６頁（１９８９年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４０巻、６４６～６５１頁（１９８７年） American Review of Respiratory Disease (1990), 141(3), 672-7 ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、３９巻、７６～８９頁（１９８６年）
　本発明は、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示すセフェム化合物を提供する。
　本発明は、β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。より具体的には、多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。さらに具体的には、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対しても効果的な抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。また、４位にカルボキシル基を有するセフェム化合物に対して耐性を有する菌株に対して、抗菌作用を有するセフェム化合物を提供する。
　本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決したセフェム化合物を提供する。
（項目１）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、
Ｗは－ＣＨ2－、－Ｓ－または－Ｏ－であり、
ａ）Ｗが－ＣＨ2－のときは、Ｕは－ＣＨ2－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－もしくは－Ｏ－であり、または
ｂ）Ｗが－Ｓ－もしくは－Ｏ－のときは、Ｕは－ＣＨ2－であり、
Ｌは単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン基、置換もしくは非置換の低級アルケニレン基または置換もしくは非置換の低級アルキニレン基であり、
Ｒ1は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bについては、
ａ）Ｒ2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、－ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、もしくは置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、
Ｒ2Bが水素原子であるか、または、
ｂ）Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン基、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ基を形成し、
Ｒ3は水素原子、－ＯＣＨ3または－ＮＨ－ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ11は、カルボキシルイオンのバイオアイソスターであり、
環Ｅは置換もしくは非置換のピリジニウム環、またはピリジニウム環を含む置換もしくは非置換の縮合環であり、
Ｒ10は、
1）環Ｅの芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合は、
－Ｒ12または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、
環Ａはベンゼン環、または窒素原子を１～３個有する６員の芳香族複素環であり、
ｋは２～５の整数であり、
Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ5、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ5または－ＯＲ5であり、
Ｒ5は低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、
Ｇは単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン基、置換もしくは非置換の低級アルケニレン基または置換もしくは非置換の低級アルキニレン基であり、
Ｍは単結合または少なくとも窒素原子を１～３個含有する５員もしくは６員の複素環式基であり、
Ｄは単結合、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＮＲ6－、－ＮＲ6－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＲ6－、－ＮＲ6－ＣＯ－ＮＲ6－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－ＮＲ6－、－ＮＲ6－ＳＯ2－、－ＣＨ2－ＮＲ6－ＣＯ－または－ＳＯ2－であり、
Ｒ6はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
で示される基であり、
２）環Ｅの芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合以外のときは、
以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （各記号の意義は前記と同意義。ただし、Ｒ4のうち少なくとも２個のＲ4は環Ａ上の隣接する炭素原子にそれぞれ結合するヒドロキシル基である。）で示される基であり、
Ｒ12は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、－ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。）
で示される化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２）
　Ｒ10が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 で示される基である、（項目１）記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目３）
　Ｇが単結合、－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ（iＰｒ）－または－ＣＨ2－ＣＨ（Ｐｈ）－（式中、iＰｒはイソプロピル基、Ｐｈはフェニル基を表わす。）である、（項目２）記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目４）
　Ｍが単結合または式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （ここで、左側の結合手はＧとの結合を示し、右側の結合手はＤとの結合を示す）
である（項目２）または（項目３）記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目５）
　Ｄが単結合、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＮＲ6－、－ＮＲ6－ＣＯ－ＮＲ6－、－ＮＲ6－ＣＯ－または－ＣＯ－ＮＲ6－（式中、Ｒ6は（項目１）と同義である。）である（項目２）～（項目４）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目６）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ5、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ5または－ＯＲ5であり、Ｒ5は（項目１）と同意義である）
である、（項目２）～（項目５）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目７）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 である、（項目６）記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目８）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 である、（項目６）記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目９）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、（項目１）～（項目８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１０）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 が式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、（項目９）記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１１）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 が式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 である、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、（項目９）記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１２）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、（項目１）～（項目８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１３）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、（項目１２）記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１４）
　カルボキシルイオンのバイオアイソスターが、
－ＳＯ3 -、－ＳＯ2－Ｎ-－Ｒ13、－ＰＯ-－(ＯＲ13)、－ＰＯ2 -－(ＯＲ13)、－Ｎ-－ＣＯ－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＯＲ13、－ＣＯ－ＮＨ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－ＣＨ＝Ｃ（Ｏ-）－Ｒ13、－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＣＯ－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－Ｎ-－ＣＯ－Ｒ13、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （ここで、Ｒ13は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、低級アルケニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基および－ＣＯ2Ｒ17からなる群から選択され、ここでＲ17は水素、低級アルキル基または低級アルケニルであり、Ｒ14は電子吸引性を有する基である）から選択される、（項目１）～（項目１３）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１５）
　カルボキシルイオンのバイオアイソスターが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 である、（項目１４）記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１６）
　Ｕが－Ｓ－である、（項目１）～（項目１５）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１７）
　Ｒ3が水素原子または－ＯＣＨ3である、（項目１）～（項目１６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１８）
　Ｒ1が置換もしくは非置換のフェニル基である、（項目１）～（項目１７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１９）
　Ｒ1が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （式中、ＸはＮ、Ｃ（－Ｈ）またはＣ（－Ｃｌ）である）
で示される、（項目１）～（項目１７）のいずれかに記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２０）
　ＸがＮである、（項目１９）記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２１）
　ＸがＣ（－Ｈ）またはＣ（－Ｃｌ）である、（項目１９）記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２２）
　Ｒ2AおよびＲ2Bについて、ａ）Ｒ2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、－ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、または置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、Ｒ2Bが水素原子である、（項目１）～（項目２１）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２３）
　Ｒ2Aが以下に示す、置換基を有するアミノ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 ；
　以下に示す、置換基を有するアミノスルホニル基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
　以下に示す、置換基を有するカルバモイル基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；または
　以下に示す、置換基を有するカルボニルオキシ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
である、（項目２２）記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２４）
　Ｒ2AおよびＲ2Bについて、ｂ）Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって以下に示す、置換基を有するメチリデン基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 ；または、以下に示す、置換基を有するヒドロキシイミノ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 Ｒ9は置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
である、（項目１）～（項目２１）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２５）
Ｒ2AおよびＲ2Bについて、ｂ）Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって以下に示す、置換基を有するヒドロキシイミノ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 （Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基であり、または
Ｒ7およびＲ8は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成していてもよく、
Ｑは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、ｍは０～３の整数を表す）
である、（項目１）～（項目２１）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２６）
　Ｌが単結合、－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－である（項目１～２５のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２７）
　Ｌが単結合または－ＣＨ2－である（項目１）～（項目２６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２８）
　Ｗが－ＣＨ2－である、（項目１）～（項目２７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２９）
　（項目１）～（項目２８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（項目３０）
　（項目１）～（項目２８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する抗菌剤。
　本発明に係る化合物は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する点で医薬品として有用である。
１）グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す。
２）β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
３）多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
４）基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対し強い抗菌活性を示す。
５）既存のセフェム薬および／またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
６）生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。
　以下、本発明に関して、発明の実施の形態を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など、他の言語における対応する冠詞、形容詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。以下に、本明細書において具体的に使用される用語について具体的な定義を記載する。
　本明細書における各用語は、単独または他の用語と組合わされて、以下の通り定義される。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくはフッ素または塩素であり、さらに好ましくは塩素である。
　「低級アルキル基」とは、炭素数１～８、好ましくは１～６、さらに好ましくは１～４の直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル等が挙げられる。
　「低級アルキレン基」とは、炭素数１～８、好ましくは１～６、さらに好ましくは１～４、最も好ましくは１または２の直鎖状アルキレンを包含し、例えば、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、ｎ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、ｎ－ヘキシレン等が挙げられる。
　「低級アルケニレン基」とは、任意の位置に１以上の２重結合を有する炭素数２～８、好ましくは２～６、さらに好ましくは２～４の直鎖状アルケニレンを包含し、例えば、ビニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、プレニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン等が挙げられる。
　「低級アルキニレン基」とは、任意の位置に１以上の３重結合を有する炭素数２～８、好ましくは２～６、さらに好ましくは２～４の直鎖状のアルキニルを包含し、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
　「ハロ低級アルキル基」とは、上記「低級アルキル基」の任意の位置で１以上の上記「ハロゲン」で置換されている基であり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノブロモメチル、モノフルオロエチル、モノクロロエチル、クロロジフルオロメチル等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル、トリクロロメチルである。
　「置換もしくは非置換のアミノ基」または「置換もしくは非置換のカルバモイル基」の置換基としては、
置換もしくは非置換の低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロサイクル低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニル低級アルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルアミノエチル）、
低級アルコキシ低級アルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等））、
アシル（例：ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、２，２，２－トリフルオロエチルカルボニル、アルコキシカルボニルアセチル（例：エトキシカルボニルメチルカルボニル））、低級アルコキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、置換もしくは非置換のアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル））、
置換もしくは非置換のアラルキル（例えば、ベンジル、４－フルオロベンジル）、
ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）、
置換基として低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいアリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、４－フルオロベンゼンスルホニル）、
シクロアルキル（例：シクロプロピル）、
置換基として低級アルキルを有していてもよいアリール（例：フェニル、トリル）、
低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル）、
低級アルキルアミノカルボニル（例：ジメチルアミノカルボニル）、
低級アルコキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）、
シクロアルキルカルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、
低級アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、
ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、
置換もしくは非置換のアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられ、これらの基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
　「低級アルケニル基」は、上記「低級アルキル基」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１，３－ブタジエニル、３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２～６個、より好ましくは炭素数２～４個のアルケニルである。
　「置換もしくは非置換のアミノ基」または「置換もしくは非置換のカルバモイル基」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５～７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子がある場合、該硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、２－オキソピペリジノ、２－オキソピロリジノ、４－ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
　「置換もしくは非置換の低級アルキル基」の置換基としては、下記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　「置換もしくは非置換の低級アルキレン基」、「置換もしくは非置換の低級アルケニレン基」および「置換もしくは非置換の低級アルキニレン基」の置換基としては、下記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　「置換もしくは非置換のアミノスルホニル基」の置換基としては、置換された低級アルキル、ならびに下記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、ならびに下記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「置換基を有しているカルボニルオキシ基（「-O－C(=O)－置換基」を意味する。）」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、置換基として複素環式基を有するアミノ、ならびに下記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「置換もしくは非置換のカルボキシル基」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、ならびに置換もしくは非置換の複素環式基から選択される１以上の基が挙げられる。
　「置換もしくは非置換のアシル基」は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が置換したカルボニル基を意味する。
　「置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の４級アンモニウム基」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、ならびに下記置換基群αから選択される１以上の基、あるいは２つ以上の置換基が一緒になって炭素環式基または複素環式基を形成するものが挙げられる。
　ここで「置換基群α」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。
　「低級アルコキシ基」、「ヒドロキシ低級アルコキシ基」、「低級アルコキシ低級アルコキシ基」、「低級アルキルアミノ基」、「低級アルコキシイミノ基」、「低級アルキルチオ基」、「低級アルキルカルバモイル基」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基」、「低級アルキルスルファモイル基」、「低級アルキルスルフィニル基」、「低級アルキルオキシカルボニル基」、「低級アルキルスルホニル基」における低級アルキル部分も、上記「低級アルキル基」と同意義である。
　「低級アルケニルオキシ基」における低級アルケニル部分も、上記「低級アルケニル基」と同意義である。
　「アリールオキシ基」におけるアリール部分も、後述する「アリール」と同意義である。
　「置換もしくは非置換の低級アルキル基」における置換基の好ましい態様としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
　「置換もしくは非置換の低級アルキル基」の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキ
シエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、フェネチル、４－ヒドロキシベンジル、４－メトキシベンジル、４－カルボキシベンジル等が挙げられる。
　「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
　「シクロアルキル」とは炭素数３～１０、好ましくは炭素数３～８、より好ましくは炭素数４～８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
　「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
　「芳香族炭素環」とは、上記アリールから導かれる環を意味する。
　「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。
　２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」が縮合したものも包含する。
　「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される基を包含し、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等が挙げられる。
　「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
　「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５～６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは５～６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。より好ましくは５～６員のヘテロアリールである。
　「非芳香族複素環式基」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族性を示さない基を意味する。
　「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、および上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「置換もしくは非置換の炭素環式基」および「置換もしくは非置換の複素環式基」における置換基の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、テイキュウアルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
　「窒素原子を１～３個有する６員の芳香族複素環式基」としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，３，５－トリアジン、１，２，４－トリアジン、１，２，３－トリアジンなどが挙げられる。
　「窒素原子を１～３個含有する５員もしくは６員の複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。
　以下に式（Ｉ）の各部位における例または態様を示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。
　Ｗは－ＣＨ2－、－Ｓ－または－Ｏ－である。好ましくは－ＣＨ2－である。
　Ｗが－ＣＨ2－のときは、Ｕは－ＣＨ2－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－もしくは－Ｏ－であり、好ましくは、Ｕは－Ｓ－である。
　Ｗが－Ｓ－もしくは－Ｏ－のときは、Ｕは－ＣＨ2－である。
　「Ｌ」は単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン基、置換もしくは非置換の低級アルケニレン基または置換もしくは非置換の低級アルキニレン基である。好ましくは、Ｌは単結合、－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－である。より好ましくは、Ｌは単結合または－ＣＨ2－である。ここで、Ｌにおける炭素原子間の二重結合の結合様式は、シス結合、トランス結合またはその混合のいずれであっても良い。
　Ｒ1の「置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基」の例としては、例えば、フェニル、ヒドロキシフェニル、置換基としてハロゲンを有するフェニル、ヒドロキシフェニル、アミノチアゾール、置換基としてハロゲンを有するアミノチアゾール、アミノチアジアゾール、チオフェン、フラン、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、アミノピリジンなどが挙げられる。
　好ましい例としては、例えば、以下に示される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　Ｒ2Bが水素原子である場合、Ｒ2Aの例としては、水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、または置換基を有しているカルボニルオキシ基が挙げられる。例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 の好ましい例としては、以下に示す、置換基を有するアミノ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 ；以下に示す、置換基を有するアミノスルホニル基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 （式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
　以下に示す、置換基を有するカルバモイル基
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；または
　以下に示す、置換基を有するカルボニルオキシ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 （式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）
などが挙げられる。
また、Ｒ2AおよびＲ2Bは一緒になって、置換基を有するメチリデン基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 （Ｒ9は置換もしくは非置換の低級アルキルである）、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 を形成してもよい。
　また、Ｒ2AおよびＲ2Bは一緒になって、以下に示す、置換または非置換の置換基を有するヒドロキシイミノ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 （式中、Ｒ9は前記と同意義）、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 （式中、各記号は前記と同意義）
を形成してもよい。
　「Ｒ7およびＲ8」の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４－ヒドロキシベンジル、４－メトキシベンジル、４－カルボキシベンジル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。
　Ｒ7およびＲ8の好ましい組合せ（Ｒ7、Ｒ8）は、（水素原子、水素原子）、（メチル、水素原子）、（水素原子、メチル）、（メチル、メチル）、（エチル、水素原子）、（水素原子、エチル）、（エチル、エチル）、（フェニル、水素原子）、（水素原子、フェニル）、（カルボキシメチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシメチル）、（カルボキシエチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシエチル）、（ヒドロキシエチル、水素原子）、（水素原子、ヒドロキシルエチル）、（カルバモイルメチル、水素原子）、（水素原子、カルバモイルメチル）、（トリフルオロメチル、水素原子）、（カルボキシ
、水素原子）、（カルバモイルエチル、水素原子）、（ベンジル、水素原子）、（４－ヒドロキシベンジル、水素原子）等が挙げられる。
　上記ヒドロキシイミノ基の好ましい例としては、例えば、以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　また、「Ｒ7およびＲ8が隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 （式中、各記号は前記と同意義である）
におけるＲ7およびＲ8が、環上に上記置換基群αから選択される基を有していてもよいシクロアルカン、シクロアルケン、もしくは非芳香族複素環を形成していてもよい。例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 は、環上に上記置換基群αから選択される基を有していてもよい以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 であってよい。
　「Ｑ」の例としては、単結合、フェニル、ピリジルなどが挙げられる。特に好ましくは単結合である。
　「ｍ」は、０または１が好ましく、０が特に好ましい。
　この態様における、好ましい例としては、例えば以下に示すものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　「Ｒ3」は水素原子、または－ＯＣＨ3が好ましく、より好ましくは水素原子である。
　本明細書で用いる「バイオアイソスター」とは、類似する生物学的特性をもたらす化学的および物理的類似性を有する基を意味する。したがって、本発明の「カルボキシルイオンのバイオアイソスター」は、カルボキシルイオンによってもたらされる生物学的特性と類似する生物学的特性をもたらす任意の基を意味する。具体的には、カルボキシルイオン（－ＣＯＯ-）と化学構造が比較的近似し、かつ酸性度、水溶性、および／または体内動態等の物性面でカルボキシルイオンとほぼ同等の傾向が期待され、かつ酸性プロトンを有する基を意味する。該酸性プロトン部分は、塩（例：アルカリ金属塩（例：Ｎａ塩））を形成していてもよい。それらは例えば、J. Med. Chem. 1992, 35, 1176-1183、J. Med. Chem. 1993, 36, 2485-2493、J. Med. Chem. 1992, 35, 3691-3698、J. Med. Chem. 1995, 38, 617-628、Med. Res. Rev. 1983, 3, 91-118、J. Med. Chem. 2001, 44, 1560-1563、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, No.1, 41-44, 1994等に紹介されている。好ましくは、以下からなる群：－ＳＯ3 -、－ＳＯ2－Ｎ-－Ｒ13、－ＰＯ-－(ＯＲ13)、－ＰＯ2 -－(ＯＲ13)、－Ｎ-－ＣＯ－Ｒ13、-ＣＯ－Ｎ-－ＯＲ13、－ＣＯ－ＮＨ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－ＣＨ＝Ｃ（Ｏ-）－Ｒ13、－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＣＯ－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－Ｎ-－ＣＯ－Ｒ13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 （ここで、Ｒ13は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしく非置換の低級アルキル基、置換もしく非置換の低級アルケニル基、置換もしく非置換の低級アルキニル基、置換もしく非置換の低級アルコキシ基、置換もしく非置換のアミノ基、低級アルケニルオキシ基、置換もしく非置換のアリールオキシ基、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換もしく非置換の炭素環式基、置換もしく非置換の複素環式基および-ＣＯ2Ｒ17からなら群から選択され、ここでＲ17は水素、低級アルキル基または低級アルケニルであり、Ｒ14は電子吸引性を有する基である）から選択される。より好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 である。
　Ｒ14は電子吸引性を有する基であれば、特に限定はないが、Ｒ14の好ましい例として、フッ素、－ＣＨＦ2、－ＣＦ3、－ＣＯＮＨ2、－ＣＮ、－Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、－ＳＯ2ＣＨ3または－ＳＯ2ＮＨ2などが挙げられる。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 で示される基は、好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 から選択される、環上に置換基を有していてもよい基であり、より好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 から選択される、環上に置換基を有していてもよい基であり、最も好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 である。
　「環上に置換基を有していてもよい」とは、各環式基の炭素原子上の水素原子が、置換もしくは非置換の低級アルキルもしくは上記置換基群αから選択される同一又は異なる１以上の基で置き換わっていてもよいことを意味する。置換基の好ましい例としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。より好ましい態様は、無置換またはヒドロキシル基でモノ置換またはジ置換された環である。ヒドロキシル基でモノ置換またはジ置換された環は、さらにその他の置換基で置換されていてもよい。
　本発明の一実施形態では、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 で示される基は、環Ｅの芳香環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している。好ましい例としては、以下の式で示されるものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　式（Ｉ）中、Ｒ10が－Ｒ12である場合の例としては、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、－ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。好ましくは、Ｒ12は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ10が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 で示される場合の好ましい態様を以下に示す。
　Ｇは、好ましくは、単結合、または置換もしくは非置換の低級アルキレン基である。より好ましくは、単結合、メチレンまたはエチレンである。
　Ｍは、好ましくは、単結合または式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 （ここで、左側の結合手はＧとの結合を示し、右側の結合手はＤとの結合を示す）である。
　Ｄは、好ましくは、単結合、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ2－、－ＣＨ2－ＮＨ－ＣＯ－または－ＳＯ2－である。より好ましくは、単結合、－ＣＯ－または－ＮＨ－ＣＯ－である。
「－Ｇ－Ｍ－Ｄ－」の好ましい例としては、以下の場合：
（１）Ｇが低級アルキレン、Ｍが単結合およびＤが－ＣＯ－または－ＣＯ－ＮＨ－の場合
（２）Ｇ，ＭおよびＤがすべて単結合の場合
が挙げられる。
　「－環Ｅ－Ｇ－Ｍ－Ｄ－」の好ましい例としては、以下の式で示されるものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 （ここで、左側の結合手はＬとの結合を示し、右側の結合手は環Ａとの結合を示す）。
　「Ｒ4」の例としては、水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル等が挙げられる。好ましくは、環Ｅの芳香環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合、環Ａ上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシ基が結合することはない。Ｒ4は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチルまたは塩素原子である。環Ｅの芳香環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合以外のときは、Ｒ4のうち少なくとも２個のＲ4は環Ａ上の隣接する炭素原子にそれぞれ結合するヒドロキシル基である。
　「ｋ」は、２～５の整数である。環Ａはベンゼン環、または窒素原子を１～３個有する６員の芳香族複素環であるので、環Ａがベンゼン環の場合はｋ＝５となり、環Ａが窒素原子を３個有する６員の芳香族複素環の場合はｋ＝２となる。
　Ｒ4のうち少なくとも２個のＲ4が環Ａ上の隣接する炭素原子にそれぞれ結合するヒドロキシル基である場合の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 で示される基の好ましい例としては、以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 （式中、Ｒ4は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル基、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ5、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ5または－ＯＲ5である）が挙げられ、好ましくは、
から選択され、さらにより好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 から選択される。
　式（Ｉ）のセフェム骨格上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。本明細書中における３位側鎖、４位側鎖および７位側鎖とは、それぞれ、下記セフェム骨格の３位、４位および７位に結合する基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　式（Ｉ）のエステル体とは、好ましくは７位側鎖上におけるエステル体を包含する。７位側鎖上のカルボキシル基におけるエステル体は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 （式中、各記号は前記と同意義である。）
で示されるＲ1またはＲ2AもしくはＲ2Bの末端において、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換基を有しているカルボニルオキシ基等におけるカルボキシル基がエステル構造を有しているもの（例えば、カルボキシル（－ＣＯＯＨ）の場合、カルボキシル保護基等のエステル残基を示すＲaとともに示される－ＣＯＯＲaという構造で示される。）などを挙げることができ、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
　上記のカルボキシル等の保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキル（例：メチル、エチル、ｔ－ブチル）、低級アルキルカルボニルオキシメチル（例：ピバロイル）、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ－メトキシベンジル、ｐ－ニトロベンジル）、シリル基（例：ｔ－ブチルジメチルシリル、ジフェニルｔ－ブチルシリル）等が挙げられる。
　式（Ｉ）の７位側鎖上のアミノ基における保護体とは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 （式中、各記号は前記と同意義であり、Ｒ1および／またはＲ2Aがアミノ基を有している場合、その保護体は、－ＮＨＲcという式で表され、ここでＲcはアミノ保護基を表わす。）
で示される、環上のアミノ基が保護されている構造を意味する。該アミノ保護基は、体内で容易に代謝されてアミノになる基も包含する。上記のアミノ保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルコキシカルボニル（例：ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルカノイル（例：ベンゾイル、ｐ－ニトロベンゾイル）、アシル（例：ホルミル、クロロアセチル）等が挙げられる。
　本発明化合物（Ｉ）は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
　例えば、式（Ｉ）における
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 を包含する。
　本発明化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）における環Ｅに含まれる４級アンモニウムイオンと、式（Ｉ）の４位の側鎖（即ち、カルボキシイオンのバイオアイソスター）との間で双性イオンを形成する。例えば、４位の側鎖がテトラゾール基である場合、テトラゾール基は負の電荷を帯びているが、式（Ｉ）中の他の構造部分からプロトンの供与を受けることにより、
式（Ｉ）における、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 で示される構造を示すことがあり、このような場合も本発明化合物（Ｉ）に包含される。上記以外の「カルボキシイオンのバイオアイソスター」についても同様である。
　さらに、式（Ｉ）における式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 （式中、各記号は前記と同意義である）
は、例えば
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 （式中、Ｒ4は前記と同意義である）
などの共鳴構造を包含する。
　式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉおよび36Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。14Ｃ－標識化合物は、14Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）で示される化合物の塩とは、７位のカルボキシル基および／または７位側鎖アミノ基が無機酸や有機酸と塩を形成しているもの、ならびに３位側鎖４級アミン部位が、カウンターアニオンと塩を形成しているものを包含する。
　式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ3ＣＯＯ－、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯ－、ｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ15Ｈ31ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ－、ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯ－、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2ＣＯＯ－、ＣＨ3ＳＯ3－、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ3－、ＣＦ3ＳＯ3－、ＣＨ2ＦＳＯ3－、ＣＦ3ＣＨ2ＳＯ3－、p-ＣＨ3-Ｏ-ＰｈＳＯ3－、ＰｈＳＯ3－、p-ＣＨ3ＰｈＳＯ3－が挙げられる。
（一般合成法）
　下記の一般的合成法および実施例に記載するように、式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、セフェム骨格の３位、４位および７位にそれぞれ側鎖部位を結合することにより得られる。本発明の化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 [式中、Ｗ、Ｕ、Ｌ、環Ｅ、Ｒ1、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3、Ｒ10およびＲ11は、前記と同意義であり、Ｙは脱離基（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、アシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等）を示し、Ｒaは水素またはアミノ保護基を示し、Ｒbは水素またはカルボキシ保護基を示す。]
１）工程ａ
　市販または文献（例：特開昭６０－２３１６８４、特開昭６２－１４９６８２など）に記載の方法に準じて得られる化合物（ＶＩＩ）と、「－Ｓ－環Ｅ－」（環Ｅは前記と同意義）の構造に対応する３級アミンとを反応させることにより化合物（Ｖ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒbはカルボキシ保護基である。好ましい実施形態では、「－Ｓ－環Ｅ－」はＳ－ピリジニウム基であり、化合物（Ｖ）は以下の手順に従って得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　さらに、Ｌが単結合の場合、即ちＳ－ピリジニウム基がセフェム骨格の３位に直接結合している場合は、化合物（Ｖ）を以下の手順に従って得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　上記対応する３級アミンの使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して通常１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は、通常、－２０～６０℃、好ましくは－１０～４０℃、より好ましくは０～２０℃である。
２）工程ｂ
　当業者周知の方法により、化合物（Ｖ）の４位のカルボキシ基を所望のバイオアイソスターに変換し、化合物（ＩＩＩ）を得る。好ましい実施形態では、４位の側鎖（即ち、Ｒ11）はテトラゾリルであり、例えば、以下の手順に従って化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　上に示すとおり、化合物（Ｖ）の４位のカルボキシ保護基を当業者周知の方法により脱保護し（工程ｂ１）、カルボキシル基を当業者周知の方法によりアミノ化して化合物（Ｘ）を得る（工程ｂ２）。このアミノ化は、上記のように、ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）基等の保護基で予め保護したアミン化合物を用いて行ってもよいし、アミノ化した後に４位側鎖のアミノ基を保護してもよい。使用できる保護基としては、下記に例示するアミノ保護基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は通常、約-100～100℃、好ましくは約-80～50℃、より好ましくは約-80～-40℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
　化合物（Ｘ）を、アジ化水素、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ3）、アジ化水素酸塩類（例：アジ化ナトリウム、テトラ n－ブチルアンモニウムアジド、テトラメチルグアニジニウムアジド）等と反応させてテトラゾール環を形成させ、化合物（ＩＩＩａ）を得る（工程ｂ３）。
　トリメチルシリルアジドの使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して通常、約1～100モル、好ましくは1～30モルである。反応溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例：メタノール、エタノール等）、カルボン酸（例：酢酸等）が挙げられる。反応温度は通常、約0～100℃、好ましくは約10～90℃、より好ましくは約10～50℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
３）工程ｃ
　化合物（ＩＩＩ）と、所望の７位側鎖に対応する式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 （式中、Ｒbは水素またはカルボキシ保護基であり、その他の記号は前記と同意義である）で示される化合物とを反応させることにより、化合物（ＩＩ）が得られる。式（ＸＩ）の化合物は、市販試薬および／または公知の方法を用いて得ることができる。
　化合物（ＸＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して通常、約１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は通常、約－４０～８０℃、好ましくは約－２０～５０℃、より好ましくは約－１０～３０℃である。
４）工程ｄ
　当業者周知の方法により、化合物（ＩＩ）の３位の４級アンモニウムにＲ10に対応する側鎖を付加することにより、化合物（Ｉ）が得られる。
　セフェム骨格の３位側鎖に「－Ｓ－ピリジニウム－ベンゼン環」の構造を含む場合は、例えば、以下に示す合成経路により製造することができる。工程ｅ、工程ｆおよび工程ｇは、それぞれ、前記工程ｂ、ａ、ｃに準じて行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　上記反応に使用できる保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）参照）などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など）によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　例えば、アミノ保護基としては、フタルイミド、低級アルコキシカルボニル（ブトキシカルボニル（Boc）等）、低級アルケニルオキシカルボニル（アリルオキシカルボニル（Alloc）等）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、（置換）アラルカノイル（ｐ－ニトロベンゾイル等）、アシル（ホルミル、クロロアセチル等）、（置換）アラルキル（トリチル等）、ベンズヒドリル（BH）などが例示される。
　例えば、ヒドロキシ保護基としては、例えば、Ｃ1－Ｃ4アルコキシカルボニル（例えば、ｔ－ブチルオキシカルボニル）などの低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化(Ｃ1－Ｃ3)アルコキシカルボニル（例えば、２－ヨードエチルオキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル）などのハロゲン化低級アルコキシカルボニル、ベンゼン環に置換分(群)を有することあるフェニル(Ｃ1－Ｃ4)アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル）などのアリール(低級)アルコキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリ(Ｃ1－Ｃ4)アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）などのトリ(低級)アルキルシリル、Ｃ1－Ｃ4アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ(Ｃ1－Ｃ4)アルコキシメチル（例えば、２－メトキシエトキシメチル）、Ｃ1－Ｃ4アルキルチオメチル（例えば、メチルチオメチル）などの置換メチル、テトラヒドロピラニル、などが例示される。
　上記に記載した脱保護反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒等の溶媒中、ルイス酸（例：ＡｌＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＴｉＣｌ4）、プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣＯＯＨ）等を用いて行えばよい。
　なお得られた化合物を更に化学修飾してエステル体、もしくはその７位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
　本発明化合物は、スペクトルの広い抗菌活性を有し、ヒトを含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
　本発明化合物は、特にグラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等）、呼吸器に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス、モラキセラ等
）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等）に対して高い抗菌活性を示す。本発明化合物は、これらのグラム陰性菌が産生するクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに属するβ－ラクタマーゼに安定であり、ＥＳＢＬ産生菌などの各種β－ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。本発明化合物は、特にＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ－１型などを含むクラスＢに属するメタロ－β－ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β－ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。また本発明化合物は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌（ＰＲＳＰ）等を含むグラム陽性菌に対しても抗菌活性を有している。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また、本発明の好ましい化合物は副作用の点で安全である。また本発明の好ましい化合物は、水溶性が高く、特に注射薬として好適である。
　本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
　本発明化合物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口的または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１～１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５～５０ｍｇ／日を、所望により１日２～４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ－ス、ヒドロキシプロピルセルロ－ス、結晶セルロ－スなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。
　以下に、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
　実施例中、各略語の意味は以下の通りである。
Ａｃ：アセチル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
ＢＨ：ベンズヒドリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｚｈ：ベンズヒドリル
ＢＳＡ：Ｎ,O－ビス（トリメチルシリル）アセタミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｍｅ：メチル
ＯＤＳ：オクタドデシルシリル
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＷＳＣＤ：Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
製造例１：化合物１ｈの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 化合物１ａ→化合物１ｂ
　化合物１ａ(39.92g)をDMF(150ml)溶液に、メルカプトピリジン(10.66g)、ピリジン(8.32ml)、NaBr(16.5g)を順次加えた。室温にて40分間攪拌し、冷却した食塩水(500ml)に加えた。精製する沈殿物を濾取し、水洗した。塩化メチレンに溶かし、水洗し、濃縮して化合物１ｂ(41.7g)の目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.47, 3.61 (2H, AB-q, J=18.2 Hz), 3.99, 4.19 (2H, AB-q J=13.2 Hz), 4.62 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.97 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.25-5.36 (3H, m), 5.67 (1H, dd, J=4.5, 9.6 Hz), 5.85-5.95 (1H, m), 6.97-7.00 (3H, m), 7.25-7.43 (10H, m), 8.02-8.31 (2H, m)
MS(ESI) : 560.2+(M+H)+
化合物１ｂ→化合物１ｃ
　化合物１ｂ(47g)の塩化メチレン(200ml)溶液にアニソール(17.4ml)、次いでTFA(40ml)を加え、室温にて2時間反応させた。減圧濃縮し、イソプロピルエーテル(500ml)を加え、粉末化した。濾取し、塩化メチレン／エタノールから再結晶して化合物１ｃ(30.57g)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.52, 3.72 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 4.29, 4.34 (2H, AB-q, J=12.9 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.11 (2H, d, J=6.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.56 (2H, d, J=6.6), 
MS(ESI) : 408.2+(M+H)+
化合物１ｃ→化合物１ｄ
　化合物１ｃ(15g)の塩化メチレン(300ml)懸濁液に、室温にてピリジン(2.76ml)、次いでジメトキシベンジルアミン(6.15g)を加えて溶液とした。室温にてWSCD(9.53g)を加え、40分間攪拌した。減圧濃縮すると結晶が析出した。－20℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄し、化合物１ｄの結晶(12.3g)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.47, 3.56 (2H, AB-q, J=16.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.17, 4.43 (2H, AB-q, J=12.9 Hz), 2.48 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.99 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.18-5.37 (3H, m), 5.87-5.96 (1H, m), 6.42 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz), 6.53 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 8.29-8.31 (2H, m), 8.40 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.61 (1H, bs) 
MS(ESI) : 557.4+(M+H)+
化合物１ｄ→化合物１ｅ
　化合物１ｄ(557mg)の塩化メチレン(15ml) 懸濁液に、氷冷下、ピリジン(264μl)、次いでPCl5 (208mg)を加えた。室温で1時間攪拌した後、ピリジン(240μl)、次いでMeOH(122μl)を加え、室温で15分間攪拌した。トリメチルシリルアジド(398μl)を加えた。室温で15時間反応後、水洗し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物１ｅ(220mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.39, 3.59 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.61 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.86 (1H, d, J=4.8Hz), 5.23-5.62 (5H, m), 5.85-5.95 (1H, m), 6.43 (2H, d, J=1.2 Hz), 6.94-7.05 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.33-8.38 (2H, m)
MS(ESI) : 582.4+(M+H)+
化合物１ｅ→化合物１ｆ
　化合物１ｅ(1.20g)の塩化メチレン(24ml)溶液にジメドン(866mg)を加え、次いでPh3P(100mg)とPd(PPh3)4(100mg)を加え、40分反応した。NaHCO3 水溶液、次いで水で洗浄した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物１ｆ(572mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26-3.39 (2H, m), 3.26-3.80 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.65 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.89 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.49 (2H, s), 6.42-6.47 (2H, m), 6.97 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.36 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 
MS(ESI) : 498.4+(M+H)+
化合物１ｆ＋化合物１ｇ→化合物１ｈ
　化合物１ｆ (500mg)と化合物１ｇ(430mg)の塩化メチレン(10ml)溶液にWSCD(0.25g)を加え、氷冷下で20分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物１ｈ(574mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 1.55 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (3H, s), 3.33-4.80 (2H, m), 3.36, 3.57 (2H, AB-q, J=13.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.92 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.52 (2H, s), 5.90 (1H, dd, J=4.8, 8.7 Hz), 6.44-6.47 (2H, m), 6.99-7.01 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 8.31-8.50 (3H, m) 
MS(ESI) : 909.5+(M+H)+
化合物Ｉ－１、化合物Ｉ－２、化合物Ｉ－３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
実施例１：化合物Ｉ－１の合成
　化合物１ｈ＋化合物１ｉ→化合物Ｉ－１
化合物１ｉ(200mg)／DMF(1.5ml)溶液にBSA(0.16ml)を加え、室温で10分攪拌した。この溶液に化合物１ｈ (200mg)と、NaBr (90mg)を加え、室温で4時間攪拌した。2mol/l塩酸(0.5ml)を加え、5分間攪拌後、食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、乾燥し、濃縮した。残渣を塩化メチレン(5ml)に溶かし、アニソール(0.25ml)とTFA(2ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。常法により処理し、HP-20クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥し化合物Ｉ－１(92mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.43 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.55, 3.73 (2H, AB-q, J=17.4 Hz), 4.34, 4.68 (2H, AB-q, J=13.8 Hz), 5.31 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.64 (1H, dd, J=4.5, 8.1 Hz), 6.07 (2H, bs), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.28 (2H, bs), 7.37-7.42 (2H, m), 7.79 (2H, d, J=6.6 Hz), 8.49(2H, d, J=6.9 Hz)
MS(ESI) : 753.3+(M+H)+
IR (KBr) cm-1: 3124, 1770, 1671, 1630
実施例２：化合物Ｉ－２の合成
化合物１ｈ＋化合物２ａ→化合物Ｉ－２
　化合物１ｈ(250mg)のDMF(2ml)溶液に化合物２ａ(165mg)とNaBr(110mg)を加え、室温で2時間、8℃で15時間攪拌した。食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取し、塩化メチレンに溶かし、水洗後、濃縮して残渣(0.40g)を得た。これを塩化メチレン(5ml)に溶かし、アニソール(0.65ml)、次いでTFA(4ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。常法にて処理した後、HP-20 カラムクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して化合物Ｉ－２(99mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.20 (3H, s), 1.34 (3H, s), 3.33, 3.52 (2H, AB-q, J=16.5 Hz), 4.16, 4.46 (2H, AB-q, J=12.9 Hz), 5.09 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.52-5.56 (1H, m), 5.83 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.92 (1H, s), 8.23 (2H, d, J=6.6 Hz), 9.36 (1H, bs)
MS(ESI) : 787.3+(M+H)+
IR (KBr) cm-1: 321, 3123, 1770, 1670, 1630
実施例３：化合物Ｉ－３の合成
化合物１ｈ＋化合物３ａ→化合物Ｉ－３
　化合物３ａ(380mg)／塩化メチレン(10ml)懸濁液に、トリエチルアミン(154μl)を加えた。氷冷下、塩化メタンスルフォニル(84μl)を加え、氷冷下で40分、室温で30分攪拌した。この反応溶液に化合物１ｈ(300mg)／DMF(4ml)溶液とNaI(450mg)を加え、室温で2時間、40℃で2時間攪拌した。食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、乾燥し、濃縮した。残渣を塩化メチレン(10ml)に溶かし、アニソール(0.8ml)とTFA(6ml)を加え、室温で2時間攪拌し、8℃で15時間放置した。常法により処理し、HP-20クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥し化合物Ｉ－３(69mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.26 (3H, s), 1.27 (3H, s), 3.30, 3.45 (2H, AB-q, J=17.4 Hz), 4.09, 4.37 (2H, AB-q, J=12.9 Hz), 4.99 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.50 (1H, dd, J=4.8, 8.7 Hz), 6.50-6.60 (3H, m), 6.90 (2H, bs), 7.30 (1H, s), 7.54-7.42 (2H, d, J=6.9 Hz), 8.44 (2H, d, J=6.9 Hz), 9.09 (2H, d, J=9.3 Hz)
MS(ESI) : 725.5+(M+H)+
IR (KBr) cm-1: 3117, 1767, 1672, 1625
実施例４：化合物Ｉ－４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 化合物１ｆ＋化合物４ａ→化合物４ｂ
　化合物１ｆ(303mg)と化合物４ａ(290mg)の塩化メチレン(5ml)溶液にWSCD(0.14g)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物４ｂ(602mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.68 (24H, m), 3.38, 3.58 (2H, AB-q, J=18.6 Hz), 3.70-3.81 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.742 (31H, s), 4.95 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.51 (2H, s), 5.99(1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 6.44-6.47 (2H, m), 7.00-7.07 (3H, m), 8.40-8.42 (2H, m)
MS(ESI) : 910.4+(M+H)+
化合物４ｂ＋化合物１ｉ→化合物Ｉ－４
　化合物１ｉ(137mg)／DMF(2ml)溶液にBSA(0.33ml)を加え、室温で15分攪拌した。この溶液を化合物４ｂ(602mg)／NaBr (251mg)／DMF(3ml) 溶液に加え、室温で2.5時間、40℃で1.5時間攪拌した。2mol/l塩酸(2ml)を含む食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、乾燥し、濃縮した。残渣(0.79g)を塩化メチレン(20ml)に溶かし、－20℃にてアニソール(0.54ml)、次いで2M-AlCl3/MeNO2溶液を加え、－20℃から0℃で40分攪拌した。常法により処理し、HP-20クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物Ｉ－４(150mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.53, 3.72 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 4.31, 4.65 (2H, AB-q, J=13.5 Hz), 5.28 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.75 (1H, dd, J=4.2, 8.7 Hz), 6.06 (2H, bs), 6.90 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36-7.41 (3H, m), 7.78 (2H, d, J=6.9 Hz), 8.18(2H, bs), 8.48 (2H, d, J=6.9 Hz)
MS(ESI) : 754.2+(M+H)+
実施例５：化合物Ｉ－５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 化合物１ｆ＋化合物５ａ→化合物５ｂ
　化合物１ｆ(250mg)と化合物５ａ(280mg)の塩化メチレン(6ml)溶液にWSCD(0.12g)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトで精製して化合物５ｂ(348mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 1.57 (9H, s), 1.62 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.22, 3.52 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 3.67-3.82 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.90 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.33, 5.42 (2H, AB-q, J=15 Hz), 6.39-6.47 (2H, m), 6.87 (1H, s), 6.91-7.31 (14H, m), 8.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.27 (1H, bs), 8.35-8.39 (2H, m) 
化合物５ｂ＋化合物１ｉ→化合物Ｉ－５
　化合物１ｉ(76mg)／DMF(2ml)溶液にBSA(60μl)を加え、室温で15分攪拌した。次いで化合物５ｂ(348mg)／DMF(1ml) 溶液、NaBr(100mg) を加え、室温で2.5時間、8℃で15時間放置した。2mol/l塩酸(2ml)を含む食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、乾燥し、濃縮した。残渣(0.41g)を塩化メチレン(5ml)に溶かし、アニソール(0.45ml)、次いでTFA(5ml)を加え、室温で1.5時間反応した。常法により処理し、HP-20クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物Ｉ－５(139mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.42 (3H, d, J=6.9 Hz), 13.54, 3.67 (2H, AB-q, J=17.4 Hz), 4.33, 4.59 (2H, AB-q, J=13.2 Hz), 4.60 (1H, q, J=6.9 Hz), 5.29 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.76 (1H, dd, J=4.8, 8.7 Hz), 6.07 (2H, bs), 6.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.38-7.47 (4H, m), 7.79 (2H, d, J=6.6 Hz), 8.50 (2H, d, J=6.6 Hz)
MS(ESI) : 773.2+(M+H)+
実施例６：化合物Ｉ－６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 化合物６ａ＋化合物６ｂ→化合物６ｃ
　化合物６ａ(766mg)／塩化メチレン(6ml)溶液にMSTFA（N-メチル-N-トリメチルシリルトリフルオロアセタミド）(737μl)を加え、室温で15分攪拌し、－20℃に冷却し、Me3Si-I(0.34ml)を加えた。室温で1.5時間攪拌し、化合物６ｂ(0.67g)／DMF(5ml)溶液を加えた。塩化メチレンを減圧留去し、室温で30分間攪拌した。食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、濃縮し、粗製の化合物６ｃ(1.37g)を得た。
MS(ESI) : 816.4+(M+H)+
化合物６ｃ＋化合物６ｄ→化合物Ｉ－６
　粗製の化合物６ｃ(1.37g)／塩化メチレン(25ml)溶液に化合物６ｄ(0.73g)を加え、次いで氷冷下WSCD(0.41g)を加え、20分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗した。濃縮残渣を塩化メチレン(30ml)に溶かし、アニソール(2ml)を加えた。－20℃に冷却し、2M-AlCl3/MeNO2溶液(10ml)を加え、氷冷下で40分攪拌した。常法により処理し、HP-20クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物Ｉ－６(59mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.26 (3H, s), 1.27 (3H, s), 3.30, 3.45 (2H, AB-q, J=17.4 Hz), 4.09, 4.37 (2H, AB-q, J=12.9 Hz), 4.99 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.50 (1H, dd, J=4.8, 8.7 Hz), 6.50-6.60 (3H, m), 6.90 (2H, bs), 7.30 (1H, s), 7.54-7.42 (2H, d, J=6.9 Hz), 8.44 (2H, d, J=6.9 Hz), 9.09 (2H, d, J=9.3 Hz)
MS(ESI) : 725.5+(M+H)+
IR (KBr) cm-1: 3117, 1769, 1622
実施例７：化合物Ｉ－７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 化合物１ｈ＋化合物１ｉ→化合物７ａ
　化合物１ｉ（102mg）のDMF（2ml）溶液にBSA(245μl)を加え、室温で10分攪拌した後、化合物１ｈ（383mg）とNaBr(173mg)を加え、室温で3時間攪拌した。希塩酸を含む食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗し、濃縮して粗製の化合物７ａ（437mg）を得た。
化合物７ａ→化合物７ｂ
　化合物７ａ(437mg)の塩化メチレン(10ml)溶液に氷冷下でBSA(245μl)を加えた。10分後、70％MCPBA(150mg)を加え、20分攪拌した。NaHCO3水溶液で洗浄し、濃縮して化合物７ｂ(0.46g)を得た。
化合物７ｂ→化合物Ｉ－７
　化合物７ｂ(0.46g)を塩化メチレン(5ml)に溶かし、室温にてアニソール(0.5ml)、TFA(4ml)を加え、1.5時間攪拌した。常法により処理し、HP-20カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物Ｉ－７(53mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.42 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.45, 3.93 (2H, AB-q, J=18.3 Hz), 4.26, 4.93 (2H, AB-q, J=13.2 Hz), 5.12 (1H, bs), 5.94 (1H, bs), 6.05 (2H, bs), 6.78 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.20-7.45 (4H, m), 7.69 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.459(2H, bs)
MS(ESI) : 769.2+(M+H)+
実施例８：化合物Ｉ－８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 化合物８ａ→化合物８ｂ
　化合物８ａ(7.23g)の塩化メチレン(100ml)懸濁液を－30℃に冷却した。ピリジン(2.92ml)、次いでクロロギ酸アリル(2.11ml)を加えた。－30℃～0℃で30分攪拌した。希塩酸、水で順次洗浄し、減圧濃縮して化合物８ｂ(7.53g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.46-4.68 (6H, m), 5.09 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.23-5.57 (3H, m), 5.82-5.88 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.23-7.52 (10H, m) 
化合物８ｂ→化合物８ｃ
　化合物８ｂ(7.53g)のDMF(35ml)溶液に4-メルカプトピリジン(2.3g)、ピリジン(1.73ml)、NaBr(3.42g)を順次加えた。室温にて1.5時間攪拌し、水中に注いだ。生成する沈殿物を塩化メチレンに溶かし、水洗後、濃縮して化合物８ｃ(8.69g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.07, 4.33 (2H, AB-q, J=13.5 Hz), 4.47, 4.56 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 4.61 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.03 (1H, d, J=1.5 Hz), 5.21-5.30 (2H, m), 5.48 (1H, s), 5.83-5.95 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.03 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz), 7.20-7.52 (10H, m), 8.31 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz) 
化合物８ｃ→化合物８ｄ
　化合物８ｃ(8.69g)／塩化メチレン(50ml)溶液にアニソール(3.5ml)とCF3COOH(10ml)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮し、エチルエーテルを加え、粉末状にし、濾取した。塩化メチレン／エタノールから再結晶して化合物８ｄ(6.08g)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 4.26, 4.35 (2H, AB-q, J=12.6 Hz), 4.49 (2H, s), 5.12-5.32 (4H, m), 5.75-5.92 (1H, m), 7.70 (2H, d, J=5.1 Hz), 8.13 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.56 (2H, d, J=5.1 Hz), 
MS(ESI) : 392.2+(M+H)+
化合物８ｄ→化合物８ｅ
　化合物８ｄ(5.13g)の塩化メチレン(50ml)懸濁液にピリジン (0.85ml)と2,4-ジメトキシベンジルアミン (1.87g)を加えた。次いで、5℃でWSCD（水溶性カルボジイミド）(3.26g)を加え、1時間攪拌した。水洗し、濃縮して化合物８ｅ(5.63g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77-3.90 (8H, m), 4.30-4.60 (6H, m), 4.98 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.00-5.55 (4H, m), 5.82-5.97 (1H, m), 6.41-6.47 (2H, m), 7.14-7.30 (3H, m), 7.82 (1H, bs), 8.31 (2H, d, J=5.7 Hz), 
MS(ESI) : 541.3+(M+H)+ 
化合物８ｅ→化合物８ｆ
　化合物８ｅ(5.63g)／塩化メチレン(50ml)溶液に、氷冷下、ピリジン(1.67ml)とPCl5(2.6g)を加え、1時間攪拌した。次いでMe3SiN3(8.3ml)、ピリジン(5.0ml)、メタノール(2.11ml)を加え、40℃で2時間攪拌した。水洗し（2回）、減圧濃縮して粗製の化合物８ｆ(5.87g)を得た。
MS(ESI) : 566.3+(M+H)+ 
化合物８ｆ→化合物８ｇ
　化合物８ｆ(1.90g)の塩化メチレン(50ml)溶液に、室温にて、ジメドン(1.34g)、Ph3P(120mg)、(Ph3P)4Pd(120mg)を加えた。1.5時間攪拌し、NaHCO3水溶液で2回洗浄し、濃縮して粗製の化合物８ｇ(1.47g)を得た。
MS(ESI) : 482.3+(M+H)+ 
化合物Ｉ－８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 化合物８ｇ＋化合物５ａ→化合物８ｈ
　粗製の化合物８ｇ(3.2g)と化合物５ａ(3.36g)を塩化メチレン(30ml)に溶かし、氷冷下、WSCD(1.34g)を加え、30分攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、粗製の化合物８ｈ(1.58g)を得た。
化合物８ｈ＋化合物１ｉ→化合物Ｉ－８
　化合物１ｉ(78mg)をDMF(1.5ml)に溶かしBSA （N,O－ビス（トリメチルシリル）アセタミド）(243μl)を加え、室温で10分攪拌した。次いで、化合物８ｈ(288mg)とNaBr(115mg) を加え、室温で1.5時間攪拌した。食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗し、濃縮した。残渣の化合物８ｉ(全量)を塩化メチレン(5ml)に溶かし、アニソール(0.35ml)とTFA(2ml)を加え、1.5時間攪拌した。濃縮後、エーテルを加え、粉末化し、濾取した。HP-20カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物Ｉ－８(93mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.45-4.80 (5H, m), 5.32 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.62 (1H, dd, J=3.8, 9.6 Hz), 6.08 (2H, bs), 6.90-6.95 (1H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.94 (2H, d, J=6.6 Hz), 8.52 (2H, d, J=6.3 Hz)
MS(ESI) : 757.2+(M+H) 
実施例９：化合物Ｉ－９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 化合物９ａ→化合物９ｂ
　化合物９ａ(23.0g)の塩化メチレン (300ml)溶液に、氷冷下、Et3N (7.0ml)、ピリジン(4.8ml)を加えた。次いで、クロロギ酸アリル(13.4ml)を加え、30分攪拌した。水洗し、濃縮して化合物９ｂ(26.9g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.80 (3H, s), 3.60, 3.86 (2H, AB-q, J=18.9 Hz), 4.62 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.08 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.22-5.52 (3H, m), 5.71 (1H, dd, J=4.5, 9.9 Hz), 5.85-5.98 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.25-7.43 (10H, m)
MS(ESI) : 545.2+(M+H)+ 
化合物９ｂ→化合物９ｃ
　化合物９ｂ(22.0g)のDMF(50ml)溶液に4-メルカプトピリデイン(5.5g)とピリジン(4.0ml)を加え、45℃で2時間、室温で15時間攪拌した。冷水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取し、水洗した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、濃縮して化合物９ｃ(化合物９ｄを含む)(23.1g)を得た。一部をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、構造を確認した。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.26, 3.62 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 4.62 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.11 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.23-5.36 (3H, m), 5.76 (1H, dd, J=4.8, 9.3 Hz), 5.82-5.98 (1H, m), 6.21 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.06 (2H, dd, J=1.2, 4.1 Hz), 7.10-7.35 (10H, m), 8.42 (2H, dd, J=1.2, 4.2 Hz) 
MS(ESI) : 560.2+(M+H)+ 
化合物９ｃ→化合物９ｄ
　化合物９ｃ(一部化合物９ｄを含む)(11.5g)の塩化メチレン(220ml)溶液にEt3N(2.0ml)を加え、1.5時間攪拌した後、減圧濃縮して化合物９ｄ(HPLCで化合物９ｃを含む)(11.6g)を得た。分離精製することなく次反応に用いた。
MS(ESI) : 560.2+(M+H)+
化合物９ｄ→化合物９ｅ
　化合物９ｄ(11.2g)の塩化メチレン(200ml) 溶液に、アニソール(11ml)とTFA(35ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧濃縮し、エーテルを加え、粉末にした。濾取して化合物９ｅ(7.89g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.33 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.57 (1H, s), 4.90-5.14 (4H, m), 5.60-5.76 (1H, m), 4.27 -7.33(2H, m), 8.32-8.37 (2H, m)
MS(ESI) : 394.2+(M+H)+ 
化合物９ｅ→化合物９ｆ
　化合物９ｅ(1.01g)の塩化メチレン(10ml)溶液に、ピリジン(0.16ml)とジメトキシベンジルアミン (344mg)を加え、氷冷下、WSCD(0.48g)を加え、30分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物９ｆ(0.51g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.24 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.63 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.72 (1H, s), 5.24-5.37 (3H, m), 5.50-5.53 (2H, m), 5.83-6.02 (2H, m), 6.39 (2H, bs), 6.91 (2H, dd, J=1.8, 5.1 Hz), 6.95-7.08 (3H, m), 8.27 (2H, d, J=6.3 Hz) 
MS(ESI) : 543.2+(M+H)+
化合物９ｆ→化合物９ｇ
　化合物９ｆ(3.40g)の塩化メチレン(50ml)溶液に、氷冷下、ピリジン(1.0ml)、PCl5(1.57g)を加えた。
氷冷下で15分、室温で1.5時間攪拌した。－30℃に冷却し、ピリジン(2.41ml)、メタノール(0.91ml)を加えた。20分攪拌後、Me3SiN3(3.32ml)、メタノール(1.02ml)を加えた。室温にもどし、2.5時間攪拌後、水洗した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物９ｇ(2.32g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.60 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.24-5.52 (5H, m), 5.87 (1H, d, J=1.5 Hz), 5.86-6.00 (1H, m), 6.27 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.37 (1H, dd, J=2.4, 11.1 Hz), 6.96 (2H, dd, J=1.8, 4.2 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 8.45 (2H, dd, J=1.5, 4.5 Hz) 
MS(ESI) : 568.3+(M+H)+
化合物９ｇ→化合物９ｈ
　化合物９ｇ (470mg)を塩化メチレン(20ml)に溶かし、氷冷下、MCPBA（m-クロロ過安息香酸） (0.36g)をゆっくり加えた。Na2S2O3/NaHCO3水溶液で洗浄した。濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物９ｈ(266mg)を得た。
MS(ESI) : 584.3+(M+H)+
化合物９ｈ→化合物９ｉ
　化合物９ｈ(320mg)の塩化メチレン(10ml)溶液に、－30℃にてPBr3（0.40ml）を加えた。－20℃で2時間攪拌した後、NaHCO3水溶液で洗浄した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して９ｉ（222mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36, 3.60 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 3.75 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.62 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.98 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.22-5.60 (4H, m), 5.80-6.00 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.42 (2H, d, J=5.1 Hz), 8.78 (1H, d, J=6.0 Hz)
MS(ESI) : 568.3+(M+H)+
化合物９ｉ→化合物９ｊ
　化合物９ｉ(220mg)を塩化メチレン溶液(5ml)に溶かし、室温でジメドン(163mg)、Ph3P(20mg)、Pd(PPh3)4(20mg)を加え、2時間攪拌した。NaHCO3水溶液で2回洗浄後、濃縮して化合物９ｊ(205mg)を得た。
MS(ESI) : 484.2+(M+H)
化合物９ｊ＋化合物９ｋ→化合物９ｌ
　化合物９ｊ(205mg)と化合物９ｋ(221mg)を塩化メチレン(5ml)に溶かし、氷冷下、WSCD(97mg)を加え、1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物９ｌ(245mg)を得た。
MS(ESI) : 1005.8+(M+H)+
化合物Ｉ－９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 化合物９ｌ→化合物９ｍ
　化合物１ｉ(34mg)のDMF(1.5ml)溶液にBSA(26μl)を加え、室温で10分攪拌した。溶液を９ｌ (140mg)とNaBr(43mg)のDMF(0.5ml)溶液に加えた。室温で4時間、8℃で15時間反応させた後、食塩水に注ぎ、生成する沈殿物を濾取し、水洗した。塩化メチレンに溶かし、水洗し、濃縮して粗製の化合物９ｍ(179mg)を得た。
MS(ESI) : 1155.8+(M+H)+
化合物９ｍ→化合物Ｉ－９
　化合物９ｍ (179mg)を塩化メチレン(1.3ml)に溶かし、アニソール(0.12ml)とTFA(1.8ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。濃縮し、エーテルを加えて粉末とし、ろ過した。HP-20カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物Ｉ－９(17mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.35 (3H, s), 1.39 (3H, s), 3.09, 3.78 (2H, AB-q, J=17.7 Hz), 5.52 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.84 (1H, dd, J=5.4, 7.8 Hz), 6.06 (2H, bs), 6.65 (1H, s), 6.86(1H, d, J=8.1 Hz), 7.20 (1H, bs), 7.30-7.39 (3H, m), 7.77 (2H, d, J=6.9 Hz9, 8.53 (2H, d, J=6.9 Hz)
MS(ESI) : 739.4+(M+H)+
実施例１０：化合物Ｉ－１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 １）化合物１０ａ→化合物１０ｂ
既知化合物10a（100mg, 0.252mmol）を1,4-ジオキサン（1mL）に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.076mL, 0.328mmol）、炭酸アンモニウム（30.3mg, 0.315mmol）、次いでピリジン(0.010mL, 0.126mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチル-テトラヒドロフラン混液で抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し化合物10bを白色固体として得た。（収量75mg, 収率75%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 5.0, 1.1 Hz), 6.97-6.89 (2H, m), 6.72 (1H, s), 5.43 (1H, dd, J = 7.5, 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.90 (1H, s), 4.64 (2H, dd, J = 18.1, 12.7 Hz), 3.76 (2H, s), 2.02 (3H, s).
２）化合物１０ｂ→化合物１０ｃ
化合物10b（13.2g, 33.4mmol）をテトラヒドロフラン（135mL）にけん濁させ、-20℃に冷却した。溶液にピリジン（8.11mL, 100mmol）及び無水トリフルオロ酢酸（7.06mL, 50.1mmol）を加え、-20℃で30分間撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルを用い抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物10cを橙色泡状物質として得た。（収量13.88g, 定量的）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.25 (1H, m), 7.02-6.97 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 5.26 (1H, d, J = 1.1 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.73 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.87 (2H, s), 2.09 (3H, s).
３）化合物１０ｃ→化合物１０ｄ
　化合物10c（273mg, 0.723mmol）を1,4-ジオキサンに溶解させ、トリメチルシリルアジド（0.192mL, 1.447mmol）、次いでジブチルスズオキサイド（18.01mg, 0.072mmol）を加え90℃で1時間30分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣に精製水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物10dを得た。（収量169.2mg, 収率56%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 4.9, 1.4 Hz), 6.97-6.85 (3H, m), 5.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 7.8, 4.0 Hz), 5.14 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.77 (2H, s), 1.90 (3H, s).
４）化合物１０ｄ→化合物１０ｅ
　化合物10d（85mg, 0.243mmol）をテトラヒドロフラン（1mL）に溶解させ、ジフェニルジアゾメタン（47.1mg, 0.243mmol）を加え3時間30分間撹拌した。さらに、ジフェニルジアゾメタン（11.8mg, 0.606mmol）を加え35分間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物10e（収量72mg, 収率61%）と化合物10fを得た。ジフェニルメチル基の位置については1H NMRの核オーバーハウザー効果により決定した。

化合物１０ｅ（less polar one）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.12 (13H, m), 7.03-6.91 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.80 (1H, s), 5.64 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.86 (2H, s), 1.89 (3H, s).

化合物１０ｆ（more polar one）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.33 (5H, m), 7.28-7.18 (4H, m), 7.13 (2H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.82 (2H, s), 1.80 (3H, s).
５）化合物１０ｅ→化合物１０ｈ
　五塩化リン（9.12g, 43.8mmol）を塩化メチレン（130mL）にけん濁させ、０℃に冷却した。そのけん濁液にピリジン（3.90mL, 48.2mmol）、次いで化合物10e（12.8g, 21.9mmol）を加え、室温で45分間撹拌した。反応液を-40℃に冷却し、メタノール（13.3mL, 328mmol）を一気に加え、室温に昇温した。反応液に精製水（130mL）を加え、水層から塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、有機層に4mmol/L 塩酸-ジオキサン溶液（27.4mL, 109mmol）を加え、室温で３時間15分間撹拌した。反応液に1,4-ジオキサン（150mL）を加え、減圧下溶媒を留去し、全量を約30mLとした。得られた溶液にアセトニトリルを100mL加え、種晶を加え室温で撹拌した。析出した結晶をろ取し化合物10hを得た。（収量7.92g, 収率73%）（種晶は、上記と同様な操作により得た濃縮残渣のゼリー状粗生成物10hをアセトニトリルにけん濁させ、スパーテルで壁面をこする事で得た。）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (2H, br s), 7.72 (1H, s), 7.45-7.26 (11H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.94 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.16 (1H, d, J = 11.8 Hz).
６）化合物１０ｈ→化合物１０ｊ
　化合物10hを塩化エチレン（40mL）にけん濁させ、-40℃に冷却した。けん濁液に化合物10i（3.54g, 8.24mmol）を加え、フェニルリン酸ジクロライド（1.85mL, 12.36mmol）を加え、N-メチルモルホリン（3.62mL, 33.0mmol）を滴下し、-40℃で30分間撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルを用い抽出した。得られた有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去し、化合物10jを得た。（収量7.8g,　定量的）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.15 (16H, m), 6.46 (1H, s), 5.99 (1H, s), 5.79 (1H, dd, J = 8.5, 4.0 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.29 (1H, s), 4.15-4.01 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.52 (9H, s), 1.42 (9H, s).
７）化合物１０ｊ→化合物１０ｋ
　化合物10j（2.30g, 2.7mmol）を塩化メチレン（25mL）に溶解させ、-40℃に冷却した。その溶液にm-クロロ過安息香酸（788mg, 2.97mmol）を加え、-40℃で1時間15分間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを減圧下留去した。濃縮液から酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水、精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物10kを得た。（収量1.41g, 収率60%）
化合物10kをエタノールにけん濁させ、スパーテルで壁面をこすることで結晶を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.08 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.39-7.18 (20H, m), 6.29 (1H, dd, J = 9.7, 5.0 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.29 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.90 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.50 (1H, d, J = 19.0 Hz), 1.59 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.56 (9H, s), 1.38 (10H, s).
８）化合物１０ｋ→化合物１０ｍ
　化合物10l(195 mg, 1.21 mmol) のメタノール(5 ml)溶液に、氷冷下、1mol/l NaOMeメタノール溶液(1.1 ml, 1.10 mmol) を加え、室温で30分攪拌した。メタノールを留去した後、N,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、化合物10k(953 mg, 1.10 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液に加えた。室温で30分攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮残渣を液体クロマトグラフィーで分取精製することにより化合物10m（1.1ｇ、収率100％）を得た。
MS: m/z = 991.41 [M+H]
 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.61 (3H, s), 3.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.80 (2H, d, J = 11.9 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 9.9, 4.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.23-7.41 (13H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.07 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.41 (1H, d, J = 4.9 Hz).
９）化合物１０ｍ→化合物１０ｏ
　化合物10m (1.1 g, 1.11 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、化合物10n(561 mg, 1.11 mmol)を加え、55℃で８時間攪拌した。反応溶液を-40℃に冷却し、PBr3(0.21 ml, 2.22 mmol)を加え、-40℃で30分撹拌した。反応液に5％塩化ナトウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。化合物10oは精製することなく次の反応に用いた。
１０）化合物１０ｏ→化合物Ｉ－１０
　得られた化合物10o全量(1.11 mmol相当)をジクロロメタン(15 ml)に溶かし、-15℃まで冷却した後、アニソール(1.82 ml, 16.7  mmol)と2mol/l 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(8.33 ml, 16.7 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、２mol/l塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をHP20-SSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I-10(250.0 mg, 26%)を白色粉末として得た。
MS: m/z = 837.24 [M+H]
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.42 (3H, s), 1.48 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.80 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.73 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.80 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.75 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (2H, brs), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.05-8.11 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.09 (1H, brs).
元素分析：C34H28ClN10O8S3Na(H2O)4
計算値：C,43.85; H,3.90; Cl,3.81; N,15.04; S,10.33; Na,2.47 (%)
実験値：C,44.10; H,4.04; Cl,4.07; N,14.77; S,10.12; Na,1.55 (%)
実施例１１：化合物Ｉ－１１の合成
化合物Ｉ－１０と同様にして化合物Ｉ－１１を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 1H-NMR (D2O) δ: 8.38-8.38 (m, 2H), 7.57-7.56 (m, 2H), 6.97-6.96 (m, 2H), 5.86-5.86 (m, 1H), 5.38-5.37 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
MS  (m+1) = 778.91  
実施例１２：化合物Ｉ－１２の合成
化合物Ｉ－１０と同様にして化合物Ｉ－１２を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 1H-NMR (D2O) δ: 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
MS  (m+1) =  816.89 
実施例１３：化合物Ｉ－１３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 １）化合物１３ａ→化合物１３ｃ
　化合物13b(171 mg, 1.54 mmol) のメタノール(5 ml)溶液に、氷冷下1mol/l NaOMeメタノール溶液(1.1 ml, 1.10 mmol) を加え、室温で30分攪拌した。メタノールを留去した後、N,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、化合物13a(953 mg, 1.10 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液に加えた。室温で30分攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮残渣を液体クロマトグラフィーで分取精製することにより化合物13c（1.0ｇ、収率100％）を得た。
MS: m/z = 941.23 [M+H]
  1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.63 (9H, s), 3.50 (1H, d, J = 17.5 Hz), 3.73 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.00 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 9.9, 4.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.25-7.28 (4H, m), 7.35-7.41 (9H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.21 (1H, brs), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
２）化合物１３ｃ→化合物１３ｄ
　化合物13c(1.1 g, 1.17 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、化合物10n (591 mg, 1.17 mmol)を加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を-40℃に冷却し、PBr3(0.22 ml, 2.34 mmol)を加え、-40℃で30分撹拌した。反応液に5％塩化ナトウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。化合物13dは精製することなく次の反応に用いた。
３）化合物１３ｄ→化合物Ｉ－１３
　得られた化合物13d全量(1.17 mmol相当)をジクロロメタン(15 ml)に溶かし、-15℃まで冷却した後、アニソール(1.92 ml, 17.6  mmol)と2mol/l 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(8.78 ml, 17.6 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、２mol/l塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をHP20-SSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I-13(320.0 mg, 34%)を白色粉末として得た。
MS: m/z = 787.30 [M+H]
  1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.38 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.42 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.62 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 6.05 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.25 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.72 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.90 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.26 (1H, s), 10.52 (1H, brs).
元素分析：C30H26ClN10O8S3Na(H2O)4.7
計算値：C,40.31; H,3.99; Cl,3.97; N,15.67; S,10.76; Na,2.57 (%)
実験値：C,40.30; H,4.06; Cl,3.83; N,15.92; S,10.72; Na,1.80 (%)
実施例１４：化合物Ｉ－１４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
１）化合物１０ｋ→化合物１４ｄ
　化合物10k（6.06g, 7.0mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（60mL）に溶解させ、-78℃に冷却した。その溶液に三塩化リン（1.92g, 14.0mmol）を加え、-78℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物14dを得た。（収量5.90g, 収率99%）
 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.63 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.75 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 7.27-7.39 (12H, m), 8.07 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz).
２）化合物１４ａ→化合物１４ｃ
　化合物14a (224 mg, 2.00 mmol) のエタノール(5 ml)溶液に、化合物14b(880 mg, 2.20 mmol) を加え、脱水を伴いながら100℃で3日間攪拌した。エタノールを留去した後、濃縮残渣を液体クロマトグラフィーで分取精製することにより化合物14c（512 mg、収率52％）を得た。
MS: m/z = 494.17 [M+H]
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 5.5, 1.5 Hz).
３）化合物１４ｃ→化合物１４ｅ
　化合物14c (0.87 g, 1.76 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、化合物14d(1.5 g, 1.76 mmol)を加え、室温で１８時間攪拌した。アセトニトリルを留去し、溶媒を減圧乾燥した。化合物14eは精製することなく次の反応に用いた。
４）化合物１４ｅ→化合物Ｉ－１４
　得られた化合物14e( 1.31 g, 1.00 mmol相当)をジクロロメタン(15 ml)に溶かし、-15℃まで冷却した後、アニソール(1.64 ml, 15.0  mmol)と2mol/l 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(7.50 ml, 15.0 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、２mol/l塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をHP20-SSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I-14(290.0 mg, 37%)を白色粉末として得た。
MS: m/z = 745.26 [M+H]
  1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.40 (3H, s), 1.48 (3H, s), 3.45 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.47 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.78-5.85 (1H, m), 6.77 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, s), 7.99 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 10.61 (1H, brs).
元素分析：C28H24ClN10O7S3Na(H2O)5.0
計算値：C,39.23; H,4.00; Cl,4.14; N,16.34; S,11.22; Na,2.68 (%)
実験値：C,39.28; H,4.04; Cl,4.12; N,16.27; S,11.19; Na,1.90 (%)
実施例１５：化合物Ｉ－１５の合成
化合物Ｉ－１４と同様にして化合物Ｉ－１５を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 1H-NMR (D2O) δ: 8.23-8.20 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.85-5.83 (m, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.06-3.58 (m, 4H), 1.52-1.48 (m, 6H).
MS  (m+1) =  820.92 
実施例１６：化合物Ｉ－１６の合成
化合物Ｉ－１４と同様にして化合物Ｉ－１６を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 1H-NMR (D2O) δ: 8.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 7.3, 4.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 22.3, 13.4 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.19-3.07 (m, 2H).
MS  (m+1) = 774.84  
実施例１７：化合物Ｉ－１７の合成
化合物Ｉ－１４と同様にして化合物Ｉ－１７を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 1H-NMR (D2O) δ: 8.41 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.98 (2H, s), 5.90 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.42 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.11 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.11 (1H, s), 4.11 (1H, s), 3.93 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.67 (1H, d, J = 17.8 Hz), 1.55 (3H, s), 1.53 (3H, s).
MS  (m+1) = 746.00
実施例１８：化合物Ｉ－１８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 １）化合物１４ｄ→化合物１８ｂ
　化合物14d(1.23 g, 1.45 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、化合物18a(0.82 g, 1.45 mmol)を加え、室温で１８時間攪拌した。アセトニトリルを留去し、溶媒を減圧乾燥した。化合物18bは精製することなく次の反応に用いた。
２）化合物１８ｂ→化合物Ｉ－１８
　得られた化合物18b( 1.10 g, 0.80 mmol相当)をジクロロメタン(15 ml)に溶かし、-15℃まで冷却した後、アニソール(1.31 ml, 12.0  mmol)と2mol/l 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(6.00 ml, 12.0 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、２mol/l塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をHP20-SSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I-18(310.0 mg, 46%)を白色粉末として得た。
MS: m/z = 816.26 [M+H]
   1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.45 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.78-3.81 (2H, m), 4.44-4.48 (3H, m), 4.56 (1H, s), 5.25 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.81-5.84 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (2H, s), 8.01-8.05 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.60 (2H, d, J = 6.9 Hz), 10.23 (1H, s).
元素分析：C31H29ClN11O8S3Na(H2O)3.9
計算値：C,40.98; H,4.08; Cl,3.90; N,16.96; S,10.59; Na,2.53 (%)
実験値：C,41.02; H,4.20; Cl,3.82; N,17.08; S,10.32; Na,1.57 (%)
実施例１９：化合物Ｉ－１９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 １）化合物１９ａ→化合物１９ｃ
　化合物19a(1.1 g, 7.23 mmol) のエタノール(5 ml)溶液に、化合物19b(2.64 g, 7.23 mmol) を加え、脱水を伴いながら110℃で16時間攪拌した。エタノールを留去した後、濃縮残渣を液体クロマトグラフィーで分取精製することにより化合物19c（1.2 g、収率33％）を得た。
MS: m/z = 500.45 [M+H]
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86-6.94 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m).
２）化合物１９ｃ→化合物１９ｄ
　化合物19c (0.88 g, 1.76 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、化合物14d(1.5 g, 1.76 mmol)を加え、室温で１８時間攪拌した。アセトニトリルを留去し、溶媒を減圧乾燥した。化合物19dは精製することなく次の反応に用いた。
３）化合物１９ｄ→化合物Ｉ－１９
　得られた化合物19d(1.10 g, 0.90 mmol相当)をジクロロメタン(15 ml)に溶かし、-15℃まで冷却した後、アニソール(1.48 ml, 13.5  mmol)と2mol/l 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(6.75 ml, 13.5 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、２mol/l塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をHP20-SSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I-19(220.0 mg, 24%)を白色粉末として得た。
MS: m/z = 751.28 [M+H]
  1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.37 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.15 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.96 (4H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.67 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.44-4.57 (1H, m), 4.67-4.82 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 6.72 (1H, s), 6.88 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.22 (2H, s), 8.39 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.43-9.48 (1H, m).
元素分析：C31H29ClN10O7S3Na(H2O)4.7
計算値：C,43.42; H,4.51; N,16.33; S,11.22; Na,2.68 (%)
実験値：C,43.53; H,4.62; N,16.45; S,11.14; Na,1.81 (%)
（試験例１）
　本発明化合物（Ｉ）のＩｎ　Ｖｉｔｒｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
　最小発育阻止濃度 (MIC：μg/mL)の測定はCLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute)法に準じ、試験菌量は5×105 cfu/mL、試験培地はヒトApo-transferrin を添加したカチオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いて、微量液体希釈法により実施した。使用した菌株は以下の表のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
 　比較化合物として、次式で示される比較化合物１（Bioorganic & Medicinal Chemistry、第４巻、１９９６年、 第２１３５－２１４９項に記載の化合物２３a）を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
（結果）
　試験結果を表２、３に示す。表中、阻害活性の数値の単位はμｇ／ｍｌである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
（試験例２）
　本発明化合物（Ｉ）のＩｎ　Ｖｉｔｒｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
　最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）の測定はＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）法に準じ、試験菌量は５×１０5ｃｆｕ／ｍＬ、試験培地はヒトＡｐｏ－ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎを添加したカチオン調整アイソ－センシテスト液体培地を用いて、微量液体希釈法により実施した。使用した菌株は以下の表のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
（結果）
　試験結果を表５に示す。表中、阻害活性の数値の単位はμｇ／ｍｌである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
　以上の結果から、本発明化合物（Ｉ）が広範な抗菌スペクトルを有し、特にグラム陰性菌に対して強力な抗菌スペクトルを示し、および／または多剤耐性菌に対しても有効であり、β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対しても高い安定性を有していることが示される。
（製剤例１）
　本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
　本発明に係る化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対する広範な抗菌スペクトルを有し、β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有している抗菌薬として有効である。また、体内動態もよく、水溶性も高いため、特に注射薬として有効である。

Claims (30)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｗは－ＣＨ2－、－Ｓ－または－Ｏ－であり、
    ａ）Ｗが－ＣＨ2－のときは、Ｕは－ＣＨ2－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－もしくは－Ｏ－であり、または
    ｂ）Ｗが－Ｓ－もしくは－Ｏ－のときは、Ｕは－ＣＨ2－であり、
    Ｌは単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン基、置換もしくは非置換の低級アルケニレン基または置換もしくは非置換の低級アルキニレン基であり、
    Ｒ1は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
    Ｒ2AおよびＲ2Bについては、
    ａ）Ｒ2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、－ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、もしくは置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、
    Ｒ2Bが水素原子であるか、または、
    ｂ）Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン基、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ基を形成し、
    Ｒ3は水素原子、－ＯＣＨ3または－ＮＨ－ＣＨ（＝Ｏ）であり、
    Ｒ11は、カルボキシルイオンのバイオアイソスターであり、
    環Ｅは置換もしくは非置換のピリジニウム環、またはピリジニウム環を含む置換もしくは非置換の縮合環であり、
    Ｒ10は、
    1）環Ｅの芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合は、－Ｒ12または以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    環Ａはベンゼン環、または窒素原子を１～３個有する６員の芳香族複素環であり、
    ｋは２～５の整数であり、
    Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ5、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ5または－ＯＲ5であり、
    Ｒ5は低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、
    Ｇは単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン基、置換もしくは非置換の低級アルケニレン基または置換もしくは非置換の低級アルキニレン基であり、
    Ｍは単結合または少なくとも窒素原子を１～３個含有する５員もしくは６員の複素環式基であり、
    Ｄは単結合、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＮＲ6－、－ＮＲ6－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＲ6－、－ＮＲ6－ＣＯ－ＮＲ6－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－ＮＲ6－、－ＮＲ6－ＳＯ2－、－ＣＨ2－ＮＲ6－ＣＯ－または－ＳＯ2－であり、
    Ｒ6はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
    で示される基であり、
    ２）環Ｅの芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合以外のときは、以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （各記号の意義は前記と同意義。ただし、Ｒ4のうち少なくとも２個のＲ4は環Ａ上の隣接する炭素原子にそれぞれ結合するヒドロキシル基である。）で示される基であり、
    Ｒ12は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、－ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。）
    で示される化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  2. 　Ｒ10が式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で示される基である、請求項１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  3. 　Ｇが単結合、－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ（iＰｒ）－または－ＣＨ2－ＣＨ（Ｐｈ）－（式中、iＰｒはイソプロピル基、Ｐｈはフェニル基を表わす。）である、請求項２記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  4. 　Ｍが単結合または式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （ここで、左側の結合手はＧとの結合を示し、右側の結合手はＤとの結合を示す）
    である請求項２または３記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  5. 　Ｄが単結合、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＮＲ6－、－ＮＲ6－ＣＯ－ＮＲ6－、－ＮＲ6－ＣＯ－または－ＣＯ－ＮＲ6－（式中、Ｒ6は請求項１と同義である。）である請求項２～４のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  6. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ5、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ5または－ＯＲ5であり、Ｒ5は請求項１と同意義である）
    である、請求項２～５のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  7. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     である、請求項６記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  8. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     である、請求項６記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  9. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     が式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  10. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     が式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、請求項９記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  11. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     が式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     である、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、請求項９記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  12. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     が式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  13. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     が式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、請求項１２記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  14. 　カルボキシルイオンのバイオアイソスターが、
    -SO3 -、-SO2-N--R13、-PO--(OR13)、-PO2 --(OR13)、-N--CO-R13、-CO-N--OR13、-CO-NH-N--SO2-R13、-CO-N--SO2-R13、-CO-CH=C(O-)-R13、-N--SO2-R13、-CO-N--SO2-R13、-N--SO2-R13、-CO-N--CO-R13、-CO-N--SO2-R13、-N--CO-R13、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     （ここで、Ｒ13は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、低級アルケニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基および－ＣＯ2Ｒ17からなる群から選択され、ここでＲ17は水素、低級アルキル基または低級アルケニルであり、Ｒ14は電子吸引性を有する基である）から選択される、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  15. 　カルボキシルイオンのバイオアイソスターが、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     である、請求項１４記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  16. 　Ｕが－Ｓ－である、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  17. 　Ｒ3が水素原子または－ＯＣＨ3である、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  18. 　Ｒ1が置換もしくは非置換のフェニル基である、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  19. 　Ｒ1が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     （式中、ＸはＮ、Ｃ（－Ｈ）またはＣ（－Ｃｌ）である）
    で示される、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  20. 　ＸがＮである、請求項１９記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  21. 　ＸがＣ（－Ｈ）またはＣ（－Ｃｌ）である、請求項１９記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  22. 　Ｒ2AおよびＲ2Bについて、ａ）Ｒ2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、－ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、または置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、Ｒ2Bが水素原子である、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  23. 　Ｒ2Aが以下に示す、置換基を有するアミノ基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
     ；
    　以下に示す、置換基を有するアミノスルホニル基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     （式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
    　以下に示す、置換基を有するカルバモイル基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     （式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；または
    　以下に示す、置換基を有するカルボニルオキシ基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
     （式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
    である、請求項２２記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  24. 　Ｒ2AおよびＲ2Bについて、ｂ）Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって以下に示す、置換基を有するメチリデン基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     ；または、以下に示す、置換基を有するヒドロキシイミノ基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
     Ｒ9は置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
    である、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  25. Ｒ2AおよびＲ2Bについて、ｂ）Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって以下に示す、置換基を有するヒドロキシイミノ基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
     （Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基であり、または
    Ｒ7およびＲ8は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成していてもよく、
    Ｑは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、ｍは０～３の整数を表す）
    である、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  26. 　Ｌが単結合、－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－である請求項１～２５のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  27. 　Ｌが単結合または－ＣＨ2－である請求項１～２６のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  28. 　Ｗが－ＣＨ2－である、請求項１～２７のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  29. 　請求項１～２８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  30. 　請求項１～２８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する抗菌剤。
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