JPH03128383A - フェナシル化ピリジニオチオセファロスポリン - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［この発明が属する技術的分野］ この発明は抗菌作用を有するセファロスポリン化合物、
殺菌法、細菌感染症治療法、合成化学などの技術分野に
属する。

３位にピリジニオメチル基を有するセファロリジンなど
のセファロスポリンは強力な抗菌剤である。ｆｉ近では
ダラム陰性菌に有効な化合物が実用化され、この種の化
合物が注目されている。しかし、セファロスポリンの緑
膿菌などに対する臨床的抗菌作用は満足すべきものでは
なかった。

［この発明が解決しようとする技術的課題］発明者はこ
の作用改善のため多数のセファロスポリン化合物を検討
し、目的とする抗菌力に優れた化合物（Ｉ）を発見した
。この発明は前記発見に基きこの抗菌性化合物、それを
利用する殺菌法、細菌感染症治療法、その合成法などを
提供する。

［この発明の内容コ Ｒ１はアミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ１は水素原子
またはメトキシ基、 Ｒ’は水素原子または置換基、 Ｒ１は隣接ジヒドロキシ化アリール基、Ｒ６は直鎖また
は分枝の低級アルキレン基、Ｒ′は水素原子、カルボキ
シ保護基またはＹ−と結合して陰電荷、 Ｘは−０−１−５−またはスルフィニル基、Ｙ−はビリ
ンオ基の対イオンまたはＲ６と結合して陰電荷 をそれぞれ示す） この発明は上式の新規隣接ジヒドロキシアロイルメチル
ピリジニオチオメチルセファロスボリン誘導体（１）お
よびその塩に関する。

以下に、この化合物（Ｉ）の各法を説明する。

Ｒ１基がアシルアミノ基であるときは、そのアシル基は
脂肪族、脂環式、芳香族などの系列に属するカルボン酸
のアシル基などで、天然または合成のペニシリン、セフ
ァロスポリンにおけるアミド側鎖を構成するアシル基は
、すべてこのアシル基に含まれるものとする。代表的な
アシル基は次の構造式で示される。

Ｒ１＠−Ｒ１ｌ　−ｃｏ− （式中、Ｒ１は水素、脂肪族基、芳香族基、異項環基、
脂環基または−Ｒ”−Ｃｏ−とともに炭酸アシル基を構
成する基、 Ｒ１は一重結合、−Ｒ”　ＣＨｔ−（Ｒ”は−重結合、
酸素、硫黄、イミノ基を示す）、＞ＣＨ−Ｒ”、＞Ｃ＝
Ｒ’″などの２価の基、 Ｒ′′は保護されていてもよいカルボキシ基、シアノ基
、ヒドロキシ基、アミ７基、スルホ基、メルカプト基な
ど、 Ｒ１はオキソ基、チオキソ基、イミノ基、ヒドロキシイ
ミノ基、置換されていてもよいアルコキシイミノ基、ア
リールオキシイミノ基、アルキリデン基など、をそれぞ
れ示す） Ｒ１基は炭素数１〜８の脂肪族基（置換基を有していて
もよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基など）
、単環または多環芳香族基（Ｉ換基を有していてもよい
フェニル基、ナフチル基など）、単環または多環異項環
基（置換基を有していてもよく、ヘテロ原子として窒素
４個までと酸素原子、硫黄原子を有していてもよい五員
環または六員環の異項環基）、単環または多環脂環基（
置換基を有していてもよく、二重結合１または２を有し
ていてもよい４員環〜８員環のシクロアルキル基）、炭
素数２〜９の炭酸アシル基を構成する基（アルコキシ基
、アルキルチオ基、アラルコキシ基、アラルキルチオ基
、アリールオキシ基、アリールチオ基、異項環オキシ基
など）などが好ましい。多環基の一部は飽和環でありう
る。

Ｒ”基が保護されている基である場合、その保護基には
合成工程中の不都合な変化を防ぐことを目的とするもの
（エステル、アミド、ハライド、エーテル、無水物など
）と生理学的ないし薬学的性状を変化させることを目的
とするものがある。

前者の代表例には、Ｒ目がヒドロキシ、スルフヒドリル
、アミノなどの場合、炭素数１〜８のアルキル（メチル
、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロ
ペンチルなど）、単環異項環基（テトラヒドロピラニル
、テトラヒドロフラニルなど）、炭素数２〜９のアルケ
ニル（エノールエーテル、エナミンなどを形成）、炭素
数３〜１０のアルキル化またはアルコキシ化されたジノ
ル、スタニル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ジメチル−ｔ−ブチルシリル、トリメチルスタニル、ジ
メチルメトキシシリルなど）、炭素数７〜１５のアラル
キル（トリチル、置換ジフェニルメチル、フェナシルな
ど）、炭素１ａｌ〜１０のアシル（アルカノイル、アル
ケノイルイノし、炭酸アシルなど）：Ｒ１！がカルボキ
シ、スルホなどの場合、エステル形成基（炭素数１〜８
のアルキル、炭素数７〜２０のアラルキル、炭素数５〜
１２のアリールなど）、アミド形成基（アミノ、炭素数
１〜８のアルキルアミノ、炭素数２〜８のジアルキルヒ
ドラジニルなど）、塩形成基（アルカリ金属、アルカリ
土類金属、炭素数２〜１０のアミンなど）など、分子中
の他の部分に悪影響なく除去できるものが好ましい。

後者の代表例には　Ｒ　１１がカルボキシまたはスルホ
の場合、生体内で除去される基（後記塩、薬理学的活性
エステル、同アミドなど）、Ｒ口がヒドロキシの場合は
スルホ、カルバモイル、スルファモイル、炭素数２〜９
のカルボアルコキシ、炭素数８〜１５のカルボアラルコ
キシ、炭素数１〜８のアルカノイル、炭素数８〜１５の
アラルカッイル、炭素数７〜１５のアロイル、単環異項
環カルボニル、シアノなど；Ｒ１がアミノの場合は炭素
数１〜８のアルキルスルホニル、単環アリールスルホニ
ル、炭素数１〜８のアルキル化オキンイミダゾリジニル
カルボニル、ジケトピペラジニルカルボニル オウレイドカルボニルなどが好ましい。

ＲＩＪ基がアルコキシイミノ基またはアルキリデン基の
場合は炭素数１〜８の飽和または不飽和、鎖状または環
状の基が、アリールオキシイミノ基の場合は単環または
多環の炭素環または異項環基が好ましい．いずれも置換
基（カルボキシ、エステル化またはアミド化されたカル
ボキシ、ヒドロキシ、炭素数１〜８のアルキル、炭素数
１〜８のアルコキシなど）を有しうる。

Ｒ１〜Ｒ目基は、さらに置換基を有しうる．これらのア
シル基が目的抗菌性化合物にも残存する場合、通常炭素
数２０以下が好ましい。

このセファロスポリン化合物の３位には隣接ジヒドロキ
シ化アロイルメチルピリジニオチオメチル基を有する．
このピリジニオ環には置換基Ｒ１（好ましくはハロゲン
、シアン基、炭素数２〜９のアルキレン基、炭素数１〜
８のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、カルボキシ
基、炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基、炭素数８
〜１５のアラルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
ニトロ基、窒素、酸素または硫黄１〜４個を含む単環ま
たぼ双環の異項環基など）を有しうる。

隣接ジヒドロキシ化アリール基部分Ｒ４のヒドロキシ基
は保護基（アルカリ金ｉ原子、アルカリ土類原子、炭素
数１〜８のアシル基、炭素数３〜９のシリル基、炭素数
７〜１５のアラルキル基、炭素数２〜９のアルコキシカ
ルボニルなど）を有しうる．アリール部分Ｒ６は置換基
（オましくはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ基
、カルバモイル基、炭素数２〜９のアルフキジカルボニ
ル基、炭素数８〜１５のアラルコキシカルボニル基、炭
素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルコキシ、炭
素数２〜９のアルケニル、単環異項環チオなど）を有し
うる。

Ｒ６で表わされる直鎖または分枝の低級アルキレンの代
表例には炭素数１〜５、好ましくは炭素数１〜３のアル
キレンが含まれる。

カルボキシ保護基Ｒ１はカルボキシ保護用基、医薬用誘
導体用基などとして有用である。

カルボキシ保護用基Ｒ６にはペニシリン、セファロスポ
リン化学の分野で分子中の他の部分に不都合な変化を起
こすことなく着脱可能のものとして知られている炭素数
１９までのカルボキシ保護基（反応用カルボキシ保護基
および医薬用カルボキシ保護基すなわち医薬用塩形成基
、薬理学的活性エステル形成基など）が含まれる。

反応用カルボキシ保護基の代表例にはエステル形成基で
ある炭素数ｌ〜８のアルキル（メチル、メトキシメチル
、エチル、エトキシメチル、ヨードエチル、プロピル、
イ′ソプロビル、ブチル、インブチル、エトキシエチル
、メチルチオエチル、メタンスルホニルエチル、トリク
ロロエチル、を−ブチルなど）、炭素数３〜８のアルケ
ニル（プロペニル、アリル、プレニル、ヘキセニル、フ
ェニルプロペニル、ジメチルへキセニルなど）、炭素数
７〜１９のアラルキル（ヘンシル、メチルベンジル、ジ
メチルベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジル
、ニトロベンジル、アミノヘンシル、ジフェニルメチル
、フェネチル、トリチル、’、；−ｔ−ブチルヒドロキ
シペンシル、）９１）アル、フェナシルなど）、炭素数
６〜１２のア」−ル（フェニル、トルイル、キシリル、
ジイソプロピルフェニル、トリクロロフェニル、ペンタ
クロロフェニル、インダニルなど）ｌｊｌｆｉｌ〜１２
のＮ−１を換アミノ（アセトンオキシム、アセトフェノ
ンオキシム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこは
く酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエス
テルを構成する基）、炭素数３〜１２の炭化水素化シリ
ル（トリメチルシリル、ジメチルメトキシシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリルなど）、炭素数３〜１２の炭化水
素化スタニル（トリメチルスタニルなど）などの保護基
がある。この保護基部分も後述のような各種置換基を有
していてもよい。このカルボキシ保護基は最終目的物ま
でに脱離させるので、保護の目的を達する限り、その構
造は必ずしも重要ではなく、広範囲な均等基（アミド、
炭酸またはカルボン酸との酸無水物など）も利用できる
。

医薬用カルボキシ保護基Ｒ１には塩形成基、薬理学的活
性エステル形成基などがある。

塩形成用カルボキシ保護基Ｒ８としてはベニジノン、セ
ファロスポリンの分野で常用の生理学的に受容しうるイ
オンとなる周期律表第１〜■族、第２〜４周期に属する
軽金属およびアンモニウム基が好適である。軽金属の代
表例にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、アルミニウムなどがある。アンモニウ
ム塩は合成用、保存用などに好適である。アンモニウム
塩の代表例には炭素数１〜１２のアルキルアン七ニウム
（トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、
メチルモルホリニウムなど）、炭素数４〜９の芳香族塩
基（ピリジニウム、フリジニウム、ビフリニウム、キノ
リニウム、ジメチルアニリニウムなど）などがある。

薬理学的活性エステル形成基Ｒ′は経口または非経口投
与で抗菌作用を示すエステルを形成する基である。代表
例には炭素数２〜１５の１−酸素置換アルキル（アルカ
ノイルオキシアルキル（アセトキシメチル、ピバロイル
オキシメチル、シクロヘキサンアセトキシエチルなど）
、炭素数３〜１５のアルフキジカルボニルオキシアルキ
ルトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカル
ボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシエチルなど）、炭素数２〜８のアルフキジアルキ
ル（メトキシメチルなど）、炭素数４〜８の２−オキサ
シクロアルキル（テトラヒドロピラニルなど）など）、
炭素数８〜１２の置換アラルキル（フェナシル、フタリ
ジルなど）、炭素数６〜１２のアリール（フェニル、イ
ンダニルなど）、炭素数２〜１２のアルケニル（アリル
、（２−才キソー１．３−ジオキソリル）メチルなど）
などを構成する基がある。

隣接ヒドロキシアロイル基などにおけるヒドロキシ保護
基には脱離容易なエステル形成基［カルボン酸アシル（
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、オク
チルなどの炭素数１〜１０のアルカノイル、ベンゾイル
、トルオイル、キシロイルなどの単環アロイルなど）、
炭素数２〜１０の炭酸アシル（炭素数２〜８のアルコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル ジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル）コ、脱離容易なエーテル
形成基［炭素数２〜Ｂのアルキル（第３級ブチル、テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメ
チル、メトキシエトキシメチルなど）、炭素数３〜１８
の炭化水素化シリル（トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチ
ルシリル、トリフェニルシリル、ジメチル−ｔ−ペンチ
ルシリルなど）、炭素数７〜１９の活性アラルキル（ベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチルな
ど）］がある。

Ｙ−で表わされるピリジニオ基の対イオンには有機また
は無機酸のアニオンを随時選択できる。

塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、カルボン酸、
スルホン酸などのアニオンは好例である。

上述の各法Ｒ１〜Ｒ６は以下のような置換基を有してい
てもよい、また、前記炭素数は置換基の炭素数を含めた
数である。

化合物（Ｉ）中のフェノール基、エノール化フェナシル
基はアルカリ金属塩などを形成できる０分子中にアミノ
基があると反応中にアミノ基が不都合な変化を起さない
ように保護基を導入できる。

このアミノ保護基は分子中の他の部分に不都合な変化を
起さずに着脱可能な炭素数ｌ〜２０のアミノ保護基であ
る６代表例には、いずれも更に置換基を有しうる炭素数
１〜８のアルキル（ｔ−ブチル、メトキシメチル、メト
キシエトキシメチル、トリクロロエチル、テトラヒドロ
ピラニルなど）、炭素数７〜２０のアラルキル（ベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、メトキシベンジル、
ニトロベンジル、メチルベンジルなど）、炭素数６〜１
２のアリールチオにトロフェニルチオなど）、炭素数１
〜Ｂのアルキリデン、炭素数７〜１４のアラルキリデン
（置換基を有しうるベンジリデン）、アシル〔炭素数１
〜８のアルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセ
チル、トノクロロアセチル、トリフルオロアセチルなど
）、炭素数７〜１５のアロイル（ベンゾイル、ニトロベ
ンゾイルなど）、炭素数２〜１２のアルフキジカルボニ
ル（アルキル部分はメチル、エチル、プロピル、シクロ
プロピルエチル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、イ
ソブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどである）、炭素数８〜１
５のアラルフキジカルボニル（アラルキル部分はベンジ
ル、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど）、炭素数
３〜１０の二塩基性酸アシル（サクシニル、フタロイル
など）、ハロスルホニル、炭素数０〜１０の燐酸アシル
（ジアルフキシホスホリル、ジクロロホスホリルなど）
、その他］、炭素数３〜１５のトリアルキルシリル、炭
素数３〜１５のトリアルキルスタニルなどのアミノ保護
基がある。

［基の変化範囲］ 前記各法のアルキル部分は直鎖、分校または環状のアル
キルである。炭素数１〜１２のアルキル基（メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、シクロブチル、シクロ
プロピルメチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチ
ル、シクロペンチル、シクロプロピルエチル、ヘキシル
、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、ヘプチル、
シクロヘプチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシ
ルメチル、オクチル、シクロオクチル、シクロヘキシル
エチル、ノニル、ドデシルなど）が代表例である。これ
らは不飽和結合または後述するような置換基を有してい
てもよい。

アラルキル部分はアルキル部分とアリール部分の結合し
たものである。炭素数７〜１４のアラルキル基（ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロ
ピル、ジフェニルメチル、メトキシジフェニルメチル、
ナフチルメチル、フリルメチル、チエニルプロピル、オ
キサシリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメ
チル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、インドリ
ルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベンゾチアゾリ
ルメチル、キノリルメチルなど）が代表例である。これ
らは何れも後述するような置換基を有していてもよい。

アシル部分は前記のような構造のアシル基である。炭素
数１４までのアシル基、例えば、カルボン酸アシル（直
鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環または双環で
ヘテロ原子を有しうるアロイル、アラルカッイル、アリ
ールアルケノイルど）、スルホン酸アシル（アルキルス
ルホニル、アリールスルホニルなど）、炭酸アシル（カ
ルバモイル、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシな
ど）、スルホなどが代表例である．これらは何れも後述
するような置換基を有していてもよい。

アリール部分は単環または双環で、５〜６員環の炭素環
または異項環のアリール基である．この異項環基は異原
子として酸素、窒素、硫黄を有しうる。炭素数１〜１０
のアリール基、例えば異項環のアリール基（フリル、チ
エニル、ピロリル、オキサシリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾ
リル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
ラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラジ
ニル、キノリル、ピリドピリジル基など）、炭素環のア
リール基（フェニル、ナフチル、インデニル、インダニ
ル、テトラリニルなど）が代表例である。これらは何れ
も後述するような置換基を有していてよい。

前記各法に結合できる置換基の代表例には炭素官能基（
直鎖、分枝または環状のアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アラルキル、アリール、異項環基、カルボン酸ア
シル、カルバモイル、カルボキシ、保護カルボキシ、シ
アノなど）；窒素官能基（アミノ、アシルアミノ、グア
ニジル、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、インチオシアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロンなど
）；酸素官能基（ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキ
シ、異項環オキシ、シアナト、オキソ、カルボン酸アシ
ルオキシ、スルポン酸アシルオキシ、燐酸アシルオキシ
など）：硫黄官能基（メルカプト、アルキルチオ、アル
キルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、
異項環チオ、異項環スルホニル、アシルチオ、チオキソ
、スルホ、スルファモイルなト）：ハロケン（フッ素、
塩素、臭素、ヨードとシュードハロゲンなど）；シリル
基（トリアルキルシリル、ジアルキルアルフキシシリル
など）；スタニル基（トノアルキルスタニルなど）など
を例示できる。

［化合物例示コ 代表的な遊離形化合物（Ｉ）は以下の例を含む。

（１）次式のベタイン化合物とそのスルホキシド。

（以下余白） １）アロイル型 ベンゾイル ｐ−メチルベンゾイル ２．６−シメトキシベンゾイル ５−フェニル−３−メチル−４−イン キサゾリルカルボニル ２）アルカノイル型 ２．３ ３．４ ２．３ ３．４ ホルミル アセチル アセチル フェノキシアセチル フェノキシアセチル ジフルオロメチルチオアセチル ジフルオロメチルチオアセチル シアノメチルチオアセチル ２．３ ２．３ ３．４ ２．３ ３．４ ２．３ ３．４ ２．３ シアノメチルチオアセチル アミノアジボイル アミノアジボイル ３）アラルカッイル型 フェニルアセチル フェニルアセチル マンゾロイル α−（２−チエニル）アセチル テトラゾリルアセチル フェニルマロニル フェニルマロニル α−スルホフェニルアセチル シアノアセチル シアノアセチル α−アミノフェニルアセチル α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル α−カルバモイルアミノ−ｐ−ヒドロキシフェニルアセ
チル α−（４−エチル−２，３−ジオキソピベ３．４ ２．３ ３．４ ２．３ ３．４ ３．４ ３．４ ３．４ ２．３ ３．４ ３．４ ２．３ ３．４ ３．４ ３．４ ３．４ ３．４ ラジニル力ルポニルアミノ）−フェニルアセチル ４）チアゾリルオキシム型 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−２，３ヒド
ロキシイミノアセチル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−３，４ヒド
ロキシイミノアセチル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−２，３メト
キシイミノアセチル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−３，４メト
キシイミノアセチル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−２，３（１
−カルボキシメトキシイミノ）アセチル２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−３，４（１カルボキシメト
キシイミノ）アセチル２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−２，３（１−カルボキシ−１−メチルエトキ
シイミノ）アセチル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−３，４（１
−カルボキシ−１＝メチルエトキシイミノ）アセチル ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−メトキシイミノアセチル ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−メトキシイミノアセチル ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセチル２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチル ５）カルボキシアクリルアミド ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−４−カルボキン
−２−ブテノイル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−４−カルボキシ
−２−ブテノイル ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−５−カルボキシ
−２−ペンタノイル ２、３ ３、４ ２、３ ３、４ ２、３ ３、４ ２、３ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−６−　　　３．
４カルボキシ−２−ヘキサノイル ２−（５−アミノ−１．２．４−チアシア　　　３，４
ゾール−３−イル）−６−カルボキシ−２−ヘキサノイ
ル ６）炭酸アシル型 第３級ブトキシカルボニル　　　　　　　２．３第３級
ブトキシカルボニル　　　　　　　３．４トリクロロエ
トキシカルボニル　　　　　３，４ベンジルオキシカル
ボニル　　　　　　　２．３ベンジルオキシカルボニル
　　　　　　　３．４メチルベンジルオキシカルボニル
　　　　２．３（■次式のベタイン化合物とそのスルホ
キシド。

Ｒ６濾ＣＨ，、Ｒ’−Ｈで、Ｒ″が次のもの。

メチル、ジメチル、トリメチレンまたはカルバモイル。

２、Ｒ”簡ＨＳＲ’−Ｈで、Ｒ６が次のもの。

エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、インブチリデ
ンまたはシクロプロピルメチリデン。

３、Ｒ”−Ｈ，Ｒ’−ＣＨＡで、Ｒ７が次のもの。

フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、
イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシまたはアセトキシ
。

［先行技術］ ３位にアルキルピリジニオチオメチル基を有するセファ
ロスポリンは多数公知であるが、隣接ジヒドロキシアロ
イルメチルピリジニオチオメチル基を有する化合物は見
当らない．隣接ジヒドロキシアロイル基は特異的な抗緑
膿菌構造として本出願人の特開昭５２−８５１８７以来
多数報告されてきたが３位ピリジニオチオメチル基上の
１位アルキル基の置換基としては文献未記載である。

［進歩性］ この発明の化合物（１）、例えば、本発明の代表的化合
物（Ｉ）である３−（　Ｌ−Ｃ　３．４−ジヒドロキシ
フェナシル）ピリジニオ−４−イル）チ才メチル−７β
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノアセトア
ミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オ
キシトは、化学構造および作用が類似している公知セフ
ァロスポリンと比べ、下記長所を示す。

［進歩性（１〉：対他種抗緑膿菌化合物コ本発明の化合
物（Ｉ）は公知類縁抗緑膿菌セファロスポリン化合物よ
り緑膿菌に対する抗菌作用が強い。

３−ピリジニオメチル型 化合物（Ｉ）は３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチル
ピリジニオチオメチル基を有するために３位にピリジニ
オメチル基を有する化合物より対緑膿菌抗菌作用が強い
。

例えば、オフロキサシン耐性緑膿１ｓＲ５０１８株に対
するＭＩＣは前記の代表的化合物（Ｉ）では０．１７／
ｍｌ、対照化合物セフタシダイムでは２５７／ｍｌと、
本発明の化合物は２５０倍の抗菌力を示す。

アンモニオメチル型 化合物（１）は３位に隣接ジヒドロキンアロイルメチル
ピリジニオチオメチル基を有するために３位にアンモニ
オメチル基を有する化合物よりも対緑膿菌抗菌作用が強
い。

例えば、緑膿菌ＳＲ５０１８株に対するＭＩＣは前記代
表的化合物（Ｉ）では０．１７／ｍｌ、対照化合物Ｅ−
１０４０：３−（４−カルバモイルキヌクノジニオ）メ
チル−７β−（２−（５−アミノ−１゜２．４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド）−３−セフェム−４−カルボキシレート（特開昭６
２−３０７８６　）では６．３７／ｍｌと、本発明の化
合物は６３倍の抗菌力を示す。

３−アルキルピリジニオチオメチル型 化合物（１）は３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチル
ピリジニオチオメチル基を有するために３位にアルキル
ピリジニオチオメチル基を持つ対応化合物より対緑膿菌
抗菌作用が強い。

例えば、緑膿菌５Ｒ２４株に対するＭＩＣは前記化合物
（Ｉ）では０．１７７ｍ１．３位がメチルピリジニオチ
オメチル基である対照化合物（特開昭６２−５９６１）
では２５７／ｍｌ、カルバモイルメチルピリジニオチオ
メチル基である対照化合物（特開昭６２−２２８０８５
）では１２．５７／ｍ１１−カルバモイルメチル− ジニオ−４−イルチオメチル基である対照化合物（特開
昭６１−１７５８９）では５．３７／ｍｌと、本発明の
化合物は６３〜２５０倍の抗菌力を示す．［進歩性（２
）二対他種力テフール化合物コこの発明の化合物（１）
はジヒドロキシアリール基を持つ近縁構造セファロスポ
リンよりも対緑膿菌抗菌作用が強い。

３−ピリジニオメチル型 化合物（Ｉ）は３位にジヒドロキシアロイルメチルピリ
ジニオチオメチル基を有するために３位にピリジニオメ
チル基を有する化合物より対緑膿菌抗菌作用が強い。

例えば、大腸菌ＳＲ５０２８および緑膿菌ＳＲ５０１８
に対するＭＩＣは前記代表的化合物（１）では０．２７
／ｍｌおよび０．１７／ｍｌ、対照化合物Ｂ○−１３４
１：３−（６．７−シヒドロキシイソキノＪニオ）メチ
ル−７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシ−ｌ−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド）−３−セフェム−４−力ルポキシレート
（特開昭６３−１０７９３）では１．６７／ｍｌおよび
０．４７／ｍｌと、本発明の化合物は４〜８倍の抗菌力
を示す。

３−ジヒドロキシベンジル型 化合物（Ｉ）は３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチル
ピリジニオチオメチル基を有するために３位にジヒドロ
キシベンジル基を有する対応する化合物よりも緑膿菌に
対する抗菌力が強い。

例えば、緑膿菌ＳＲ２　４に対し、前記代表的化合物（
Ｉ＞ではＭＩＣは０．１７／ｍｌ、感染症発症予防用量
ＥＤ．．は１　、　３　５　ｍｇ／　ｋｇと３位置換基
が３．４−ジヒドロキシベンジル基である対照化合物（
特開昭６２−２０９０８２）のＭＩＣｏ　、　２　７　
／ｍｌ、感染症発症予防用量３　、　４　ｍｇ／　ｋｇ
と比べ、本発明の化合物は２〜２．５倍の抗菌力を示す
。

チアジアゾリルチオメチル型 化合物（Ｉ）は３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチル
ピリジニオチオメチル基を有するために３位に隣接ジヒ
ドロキシフェニル異頃環チオメチル基を有する化合物よ
り対緑膿菌抗菌作用が強い。

例えは、緑膿菌５Ｒ２４株感染症発症予防用量Ｅ　Ｄ　
ａ。は前記代表的化合物（１）、その１−スルフィド（
Ｉ）およびピリジニオ環の２．３位がトリメチレン基で
置換された化合物（Ｉ）では１．３５〜６　、２７　ｍ
ｇ／ｋｇ、　３位置換基がジヒドロフェニルチアジアゾ
リルチオメチル基である対照化合物（特開昭６３−１８
５９８５　）では１６．３ｍｇ／ｋｇと、本発明の化合
物は２．６〜１２倍の抗菌力を示す。

ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル型化合物（Ｉ）は
３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチルピリジニオチオ
メチル基を有するために３位に隣接ジヒドロキシベンゾ
イルアミノメチル基を有する化合物より対緑膿菌抗菌作
用よりむしろ対エンテロバクター菌抗菌作用が強い。

［進歩性（３）：対構造類似化合物コ 本発明の化合物（１）は構造が近い新規他種ジヒドロキ
シアリールピリジニオチオメチルセファロスポリンより
も抗緑膿菌作用が強い。

ベンジルピリジニオチオメチル型 化合物（Ｉ）は３位に隣接ジヒドロキシアロイルメチル
ピリジニオチオメチル基を有するために３位にジヒドロ
キシベンジルピリジニオチオメチル基を有する化合物よ
り対緑膿菌抗菌作用が強い。

例えば、緑膿菌５Ｒ２４株に対するＭＩＣは前記代表的
化合物（Ｉ）およびピリジニオ環の２．３位がトリメチ
レン基で置換されている化合物（Ｉ）では００５〜０．
２７／ｍｌ、３位置換基が３．４−ジヒドロキシベンジ
ルピリジニオチオメチル基である対照化合物（本発明者
製造新化合物）では０゜４〜０．７８７／ｍｌと、本発
明の化合物は２〜１６倍の抗菌力を示す、また、同株感
染症発症予防用量ＥＤ、。は前記代表的化合物（１）お
よびピリジニオ環の２．３位がトリメチレン基で置換さ
れている化合物（Ｉ）では２．９０”６．２７ｍｇ／ｋ
ｇ、前記対照化合物では９．１３〜１６．３ｍｇ／ｋｇ
と、本発明の化合物は２．６〜３．２倍の抗菌力を示す
。

［用　途］ 化合物（Ｉ）は好気性、嫌気性のダラム陽性菌（黄色ブ
ドー球菌など）、ダラム陰性菌（大腸菌など）に強力な
抗菌作用を示す、特に下記の優れた特性を示す。

１）抗菌カニ広範なダラム陰性菌、例えば緑膿菌５Ｒ４
９６７株感染マウスＥ　Ｄ　ｓ　ｅ　−３，６４ｍｇ／
　ｋｇ。

セラチア・マルセッセンス菌Ａ１３Ｂ８０株感染マウス
Ｅ　Ｄ　ａ　ｅ　＝　０．０７ｍｇ／　ｋｇ、臨床分離
モルガニア・モルガニ菌、臨床分離エンテロバクタ−〇
クロアカ菌、臨床分離クロストリジウム・プロインデイ
菌などに対して強力。

２）持続性：サル血中濃度積分値（ＡＵＧ）が０．０７
３１ｍｇ・分／ｍｌと高い。

３）持続性二筋肉内空胞滲出戒中濃度の半減期が長い。

４〉排泄率が高い。

この化合物（Ｉ）の抗菌性を利用して、本発明は下記（
１）〜（４）の用法を提供する。

（１）化合物（Ｉ）を感受性細菌と接触させて該細菌を
殺菌ないし静菌させる方法。

（２）物体の感受性細菌繁殖部分または繁殖が予想され
る部分に化合物（Ｉ）の有効量を含有させて殺菌、細菌
繁殖阻止、細菌繁殖予防、消毒、腐敗防止などを行なう
方法。

■ヒトや動物に化合物（Ｉ）単独または合剤として投与
し、感受性細菌感染症の予防、治療、感染阻止による成
育促進などを行なう方法６例えば、ヒトまたは動物の感
受性細菌感染症（呼吸器感染症、鼻炎、鼻感染症、蓄膿
症、扁桃炎、咽頭炎、気管支炎、肺炎、肺胞陽炎、尿路
感染症、腎孟腎炎、皮膚炎、潰瘍、膿庖、膿瘍、耳感染
症、消化器感染症、骨髄炎、画像症、傷および軟組織感
染症、術後感染症、産婦人科感染症など）予防または治
療のために化合物（Ｉ）の有効量、例えば日用ｔＯ９１
〜６ｇ（注射）、０．４〜４ｇ（内服）、０．０１〜１
０ｍｇ（外用）を投与する方法。

（４）化合物（１）を他種抗菌剤の合成原料や細菌感受
性試験用材料として用いる方法。

［製　剤〕 この発明は化合物（Ｉ）を含む抗菌製剤組成物も提供す
る。これは化合物（Ｉ）単独または常用の固体または液
体製剤用添カロ物とともに製剤化して含有率００１〜９
９％の液剤、分散剤、懸濁剤などの剤型で提供される。

遊離酸または軽金属塩である化合物（Ｉ）は、要すれば
添加剤などとともに常法により製剤化し、注射剤（静脈
注射、筋肉注射、点滴、皮下注射用にアンプル剤、バイ
ヤル剤、液剤、懸濁剤など）、外用剤、局所投与剤（点
耳剤、点鼻剤、点眼剤、軟膏剤、乳剤、スプレー剤、全
開などとして）、経口投与剤（経口吸収促進剤とともに
）などとして利用する。薬理学的活性エステル（Ｉ）は
注射剤、外用剤、局所剤、経口剤などとして利用する。

添加剤は製剤学的、薬理学的に利用可能で、化合物（１
）に対しても無害なものを選択する。代表的な添加剤に
は溶剤（アルコール、緩衝剤、オレイン酸メチル、水な
ど）、緩衝剤、分散剤、溶解補助剤、安定化剤（ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エチルまたはエチルエステル、ソルビ
ン酸など）、吸収促進剤（グリセリンのモノまたはシオ
クタン酸エステル）、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、懸濁
剤、副作用抑制剤、作用増強物質（吸収排泄調節剤、酵
素分解防止剤、β−ラクタメース阻害剤、他種抗菌剤な
ど）などがある。

これらの製剤は常法によって調製できる。

〔製法］ この発明は化合物（１）の製法を提供する。例えば、下
記の各方法を適用して公知原料から目的物質を製造でき
る。

［アミド基形成コ （ＡｃｙｌはアシルアミノであるＲ１中のアシル）アミ
ン（ＩＩ）またはその反応性誘導体にカルボン酸（ＩＩ
Ｉ）またはその反応性誘導体を常法により作用させれば
、目的とする化合物（Ｉ）またはその誘導体を製造でき
る。

アミン（ｎ）の反応性誘導体には７位のアミノ基が例え
ばシリル基（トリメチルシリル、メトキシジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）、スタニル基（ト
リメチルスタニルなど）、アルキレン基（該アミノ基が
アルカナール、アセトン、アセチルアセトン、アセト酢
酸エステル、アセトアセトアニリド、アセトアセトニト
リル、シクロペンタンジオン、アセチルブチロラクトン
などと結合した形のエナミンを形成する基）、アルキリ
デン基（１−ハロアルキリデン、１−ハロアラルキリデ
ン、１−アルフキジアルキリデン、１−アルコキシアラ
ルキリデン、１−アルコキシ−１−フェノキシアルキリ
デン、アルキリデン、アラルキリデンなど）、酸（Ｋ酸
、カルボン酸、スルホン酸などとの塩の形で）、外れ易
いアシル基（アルカ／イルなど）、その他、炭素数１〜
１０の基で活性化されたものと、分子中の他の官能基を
保護したものなども含む。

カルボン酸＜ｍ＞は縮合剤［カルボジイミド（Ｎ、Ｎ’
−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド 化合物（カルボニルジイミダゾールなど）、インキサシ
リニウム塩、アシルアミノ化合物（２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど）
その他コの存在下反応させる。

この反応は好ましくは活性水素のない溶媒中、アミン（
ＴＩ＞に対してカルボン酸（■）１〜２モルと縮合剤１
〜２モルを作用させる。

反応性誘導体（ＩＩＩ）は酸無水物（対称酸無水物、混
合酸無水物［鉱酸（燐酸、硫酸、炭酸半エステルなど）
、有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸など
）との混合酸無水物など］、分子内無水物（ケテン、イ
ンシアネートなど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン化水素
との混合酸無水物）など）、酸ハロゲン化物、活性エス
テル［エノールエステル（ビニルエステル、インプロペ
ニルエステルナト）、アリールエステル（フェニルエス
テル、ハロフェニルエステル、ニトロフェニルエステル
など）、異項環エステル（ピリジルエステル、ベンゾト
リアゾリルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合物との
エステル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル（
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドイルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドイルエステルなど）、チオールエス
テル（アラルキルチオールエステル、異項環チオールエ
ステルなど）その他］、活性アミド［芳香族アミド（イ
ミダゾール、トリアゾール、２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリンなどとのアミド）、ジアシルアニリドな
ど］、その他の反応性誘導体である。これら反応性誘導
体は脱酸剤［無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金
属などの酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）、
有機塩基（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラ
ン（アラキレンオキンド、アラルキレンオキシドなど）
、ピリジニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジン
など）、吸着剤（セライトなど）など］の存在下に作用
させる。

この反応は、好ましくは反応性水素のない溶媒中、アミ
ン（Ｉ［）に対してカルボン酸（Ｉ［［＞の反応性誘導
体１〜２モルと酸捕捉剤０〜２モルを作用させる。酸ハ
ライド、酵素化学的活性エステルは、水性溶媒中でも反
応できる。

［アミド基切断］ 化合物（Ｉ）のアミドは常用の溶媒（ハロ炭化水素など
）中、五塩化溝で一２０〜ｓｏ’ｃで１〜５時間かけて
イミノクロリド化した後、−６０〜−２０℃でアルコー
ル（メタノール、エタノール、プロパツールなど）を１
０〜９０分作用させてイミノエーテルとし、これを酸な
どで加水分解すれば容易に切断されて対応する７−アミ
ノ化合物を得る。この際第二級アミンなど副反応防止剤
を共存させて収率を向上させることもできる。

［カルボキシ保護基導入コ 遊離カルボン酸またはその反応性誘導体（無水物、塩、
ハロゲン化物、活性エステルなど）に、例えば不活性溶
媒中０℃〜５０℃で下記のような常法によりエステル化
反応を施せばＲ’がエステル形成基である化合物（Ｉ＞
を製造できる：ａ）エステル形成基Ｒ′のアルコールを
アミド化の項に記載の脱酸剤、縮合剤等の存在下、カル
ボン酸またはその反応性誘導体に作用させる方法。

ｂ）エステル形成基Ｒ′のハロゲン化物、スルホン酸エ
ステルなどを脱酸剤の存在下にカルボン酸またはその反
応性誘導体に作用させる方法。

Ｃ）カルボン酸にエステル形成基Ｒ６のジアゾ化合物を
作用させる方法。

［カルボキシ保護基脱離コ 保護カルボキシ基をもつ化合物（Ｉ）は、常法により、
脱保護すれば遊離カルボキシ化合物（１）を製造できる
。この脱保護反応には、たとえば下記のような操作があ
る。

ａ）活性エステル基であるカルボキシ保護基Ｒ６は酸、
塩基、緩衝液、イオン交換樹脂などを作用させれば脱保
護できる。活性が不充分なエステル形成基にも適当な常
法で活性化すれば（例えば、トリクロロエチルエステル
に金属と酸；ｐ−ニトロヘンシルエステルに水素添加、
ジチオン酸塩または金属と酸；フェナシルエステルに光
照射など）脱保護できる場合もある。

ｂ）アラルキルであるカルボキシ保護基Ｒ６は触媒（パ
ラジウム、白金、ニッケルなど）存在下に水素添加すれ
ば脱保護できる。

Ｃ）カルボキシ保護基Ｒ′が第３級アルキル、シクロプ
ロピルメチル、２−アルケニル、アラルキル、スルホニ
ルエチルなどであるときは、鉱酸、ルイス＃（塩化アル
ミニウム、塩化スズ、四塩化チタニウムなど）、スルホ
ン酸（ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸など）、強酸性カルボンｒｉｉ
（トリフルオロ酢酸など）などの酸を、要すればカルボ
カチオン捕捉剤（アニソール、ベンゼンチオールなど）
の存在下に作用させれば脱保護できる。

ｄ）２−アルケニルであるカルボキシ保護基Ｒ１はトリ
アリールホスフィン−パラジウム錯化合物を作用させれ
ば脱保護できる。

Ｃ）カルボキシ保護基Ｒ６がフェナシル、２−アルケニ
ル、ヒドロキシアラルキルなどのとき１士塩基または求
核剤を作用させれば脱保護できる。

ｒ）他の均等なカルボキシ保護基の脱離法。

［カルボン酸塩コ 酸性の化合物（Ｉ）に塩基またはその弱カルボン酸塩を
常法により作用させれば相当する塩（Ｉ）を製造できる
０例えば、遊離酸を塩基（軽金属の水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩など）で中和するか、極性有機溶媒（アルコー
ル、ケトン、エステルなど）中でその塩基の低級カルボ
ン酸塩（酢酸ナトノウム、乳酸ナトリウム、２−エチル
ヘキサン酸ナトリウムなど）と交換分解後、難溶性溶媒
でうすめて塩を析出させる方法や塩溶液を凍結乾燥して
塩を残留させることもできる。

反応は通常５０℃以下では１〜１０分間で終了するが、
副反応がなければ長時間放置できる。

［ピリジニオチオ化コ ３−脱離基置換メチル原料化合物（Ｉ［）に対応するチ
オピリドン（Ｉ［［）を作用させれば化合物（Ｉ）を製
造することができる。脱離基Ｙにはハロゲン、スルホニ
ルオキシ、アルカノイルオキシ、ジハロアセトキシ、ト
リハロアセトキシなどの反応性基がある。

反応は無水または含水溶媒中、０〜６０℃で十分進行す
る。この反応は脱水剤、塩化ホスホリル化合物、ロダン
化合物などにより促進される。

［ピリジニオ化コ ３−ピリプルチオメチル化合物（ＩＩ）に常法により対
応する隣接ジ（保護／遊離）ヒドロキシアロイルアルキ
ル化剤（Ｉ［［）を作用させれば好収率で対応するジヒ
ドロキシアロイルアルキルピリジニウムチオメチル化合
物（Ｉ）を製造できる０反応は０〜５０℃では約３０分
〜５時間で終了する。

［スルホキシド化］ 化合物（Ｉンの分子中に二価硫黄原子がある場合は、例
えば以下に記載の公知方法などを適用して酸化してスル
ホキシドを製造することができる。

すなわち、Ｘが硫黄原子である化合物（Ｉ）に下記のよ
うな酸化剤（過酸化水素、無機過酸、過カルボン酸など
）を、好ましくは不活性溶媒（ハロ炭化水素、エステル
、水など）中で作用させて対応するスルホキシド（Ｉ）
を製造する。

ａ）過＃（過に酸、過カルボン酸、過スルホン酸など工
業的に入手可能なもの）、 ｂ）オゾン、 Ｃ）過酸化水素、 ｄ）過酸化物（過酸化はう素、過酸化尿素、過酸化ニッ
ケル、過酸化ンーダなど）など。

この反応では化合物（Ｉ）に、要すれば反応促進剤（タ
ングステン酸など第■族元素の酸塩、リン酸、ポリリン
酸、リン酸−エステル、アルカン酸など）の存在下、前
記酸化剤好ましくは１〜２当量を０〜３５°Ｃで１〜２
０時間作用させる。原料の２位に二重結合があると３位
に転位する。

［スルホキシドの還元］ 化合物（Ｉ）の分子中にスルホキシド基がある場合は公
知方法などにより還元すれば対応するスルフィドを得る
８例えば、Ｘがスルフィニル基である化合物（Ｉ）に、
還元剤（三価燐化合物、第一錫化合物、ヨウ化物など）
２〜５当量を不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジク
ロロメタン、ジオキサンなど）中で一２０〜５０℃で２
〜５０時間作用させれば対応するスルフィド（Ｉ）を得
る。

［ヒドロキシ基の保護コ ヒドロキシ基（フェノール性ヒドロキシ基では塩でもよ
い）に、要すれば脱酸剤（芳香族塩基、水酸化アルカリ
金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸アルカリ金属、炭
酸アルカリ土類金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸水素
アルカリ土類金属など）の存在下に、保護化試薬（アシ
ル型またはエーテル型保護基のハロゲン化物、無水物、
活性エステルなど）を公知単位操作により作用させれば
アシル型またはエーテル型保護基を導入できる。

［保護ヒドロキシ基の脱保護コ ヒドロキシ保護基はカルボキシ保護基脱離の項に記した
ような方法で脱離することもできる。例えば、強カルボ
ン酸、ルイス酸などを、要すればカチオン捕捉剤の存在
下、作用させてエーテルを分解する方法、酸や塩基を作
用させてエステル保護基を加水分解する方法などを適用
できる。フェノール性水酸基の保護基は脱保護し易い。

このような基およびその導入、脱離方法には、各種公知
の方法を援用できる。

［その他の製法］ ３位に１−（２−（ジヒドロキシフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル）ピリジニオチオメチル基を持つ対応する
化合物は、酸化により化合物（Ｉ）を与える。

７位側鎖が２−アミノチアゾリル−２−置換オキジイミ
ノアセトアミド基である場合は、対応するハロアセトア
セトアミド化合物とチオＲ素によるアミノチアゾール環
閉環、対応する２−オキソアセトアミド化合物のヒドロ
キシルアミンによるオキシム化など、公知単位操作によ
り化合物（Ｉ）を製造できる。

［アミノ保護基の導入］ 化合物（Ｉ）の分子中のアミノ基には、例えば以下のよ
うな条件下、公知保護基を導入できる。

ａ）アルコキシカルボニル ニル 物、無水物などを、好ましくは１〜５当量を脱酸剤の存
在下に一３０〜５０°Ｃで作用させる方法。

ｂ）アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル アラルキル、トリアルキルシリル、トリアルキルスタニ
ルなどは当該基のハロゲン化物１〜５当量を脱酸剤１〜
１０当量の存在下に溶媒中、−３０〜１００℃で１〜１
０時間作用させる方法。

ｃ）トリアルキルシリルはジシ，ラザン置換体、アセト
アミド置換体、ハロゲン化物、その他（ヘキサメチルジ
シラザン、ビストリメチルシリルアセトアミド、トリメ
チルシリルクロリドなど）の反応性誘導体を公知方法に
より作用させる方法。

［保護アミノ基の脱保護コ 化合物（１）の分子中に保護アミノ基がある場合には、
例えば以下の方法より脱保護できる。

ａ）アルコキシカルボニル基（第三級ブトキシカルボニ
ルなど）などのアミノ煉護基は強酸（トノフルオロ酢酸
、トリフルオロメタンスルホン酸など）、ルイス酸（塩
化アルミニウム、塩化スズ、塩化チタニウム、塩化亜鉛
など）、その他の酸を、要すればカルボカチオン捕捉剤
（アニソール、ベンゼンチオールなど）の存在下に作用
させる方法。

ｂ）アラルコキシカルボニル シ、メチルカルボベンゾキシ、ジフェニルメトキシカル
ボニルなど）などのアミノ保護基には、前記のようなル
イス酸とカチオン捕捉剤との組合わせまた（±水素（パ
ラジウムまたはニッケル触媒などを利用する接触還元な
ど）を作用させる方法。

Ｃ）低級アルカノイル クロロアセチルなど）、シップ塩基形成基（エチノデン
、プロピリデン、ベンジリデン、！ｆｉベンジリデンな
どの二価炭素基）、アラルキル（トリチル、置換トリチ
ルなど）、アリールチオ（フェニルスルフェニルなど）
、テトラヒドロピラニル、シリルまたはスタニル（トリ
メチルスタニル、トリメチルシリルなど）などのアミン
保護基には＃（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸など）を
作用させる方法。

ｄ）その他、各保護基固有の方法（たとえば、ハロアセ
チルにチオ尿素、Ｎ−アルキルジチオカルバメートを作
用させる方法、二塩基性酸アシルにヒドラジンを作用さ
せる方法、アミドに五塩化］ンとアルカノールを作用さ
せる方法など）。

［一般反応条件コ 前記各合成法は通常−３０〜１００℃、とくに−２０〜
５０℃の温度で１０分間〜１０時間反応させることが多
い．各反応には所望により反応溶媒、無水条件、不活性
気体、攪拌などの常法を適用できる。

［反応溶媒］ 反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲ
ン化炭化水素（ジクロロメタ）・、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、トノクロロエタン、クロロヘ
ンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイ
ソブチルエーテル、・〉オキサン、テトラヒドロフラン
など）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シク
ロヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソ
ブチル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素にトロ
メタン、ニトロベンゼンなど）、ニドノル（アセトニト
リル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、スル
ホキシド（ジメチルスルホキシドなど）、カルボン酸（
ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコノン、コリ
ジン、キノリンなど）、アルコール（メタノール、エタ
ノール、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、
ベンジルアルコールなど）、水、その他の系列に属する
工業用溶媒またはその混合物を例示できる。

［後処理コ 目的とする生成物は反応液から夾雑物（未反応原料、副
生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、洗浄、濃縮、
沈殿、口過、乾燥など）により除去したのち、常用の後
処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフ
ィーなど）を組合せて精製すれば単離できる。

〔実施例］ 以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は、表にまとめて記載した。

表中、ＩＲは波数νをｃｍ−１値で、ＮＭＲは化学シフ
トｓをｐｐｍ値、結合定数ＪをＨｚ値で示す。

ＮＭＲでシグナルが分れ、面積強度の比が成分比、合計
が該当元素数に相当する場合は各化学シフトを１．、で
区切って併記しシグナルの型記号の前に分離数と１ｘＪ
記号を付して表現した。

実施例中、量を表わす部はｉ料β〜ラクタム１重量に対
する重量部、当量は原料β−ラクタムに対する当量数を
示す。

実施例中の後！Ａ理には、通常は反応液に、必要に応じ
て水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え、分液後、
有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得た残留物を、必要
ならばシリカゲル・クロマトグラフィーで精製後、結晶
化、沈澱、′ａ過などで採取する方法など、常法を組合
わせて用いることができる。

この明細書中で用いた略号を以下に表示する。

（基名） Ａｃ冨アセチル。

ＢＯＣ−第３級ブトキシカルボニル。

セＢｕ−第３級ブチル。

ＢＨ−−ジフェニルメチル。

Ｍｅ雪メチル。

ＭＯ（Ｘ欄）：Ｘ−０，Ｒ”−メトキシ。

Ｐｈ■フェニル。

ＰＭＢ−ｐ−メトキシベンジル。

Ｔｒ＝　トリチル。

（溶媒） ＤＣＭ−ジクロロメタン。

ＤＭＡ−ジメチルアセトアミド。

ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド。

ＴＦＡ−トリプルオロ酢酸。

（他） ＥＤ、、−５０％有効用量。

ＭＩＣ−最小発育阻止濃度。

（Ｒ’欄） Ｇ−フェニルアセトアミド。

ＦＭＯＸ”　’；フルオロメチルチオアセトアミド。

ＣＴＸ−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド。

ＣＡＺ−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトア
ミド。

ＣＥＴＢ−２−＜　２−アミノ−４−チアゾリル）−４
−カルボキシ−４−メチル−２−ペンテンアミド。

ＢＯＣＣＴＸ−２−（２−第３級ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル〉−２−メトキシイミノアセトア
ミ　ド。

ＣＡＺｔＢｕ＝　２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド。

ＢＯＣＣＡＺｔＢｕ＝　２−＜　２−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−第３級
ブトキシカルボニル− ミド。

ＢＯＣＣＡＺＢＨ−　＝　２　−（　２−第３級ブトキ
シカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジ
フェニルメトキシカルボニル− セトアミド。

ＢＯＣＣＥ’ｒＢＢｚｌ−　２　−（　２＝第３級ブト
キシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−４−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−メチル−２−ペンテンアミド
。

（Ｒ’欄） ２、３−ＯＨ−２．３−ジヒドロキシフェニル。

３、４−ＯＨ＝３．４−ジヒドロキシフェニル。

３　、　４−ＯＨ−６　−Ｍｅ＝　３　、　４−ジヒド
ロキシ−６−メチルフェニル。

３　、　４　−ＯＨ−２　−Ｃｌ−　３　、　４−ジヒ
ドロキシ−２−クロロフェニル。

３　、　４　−ＯＲ−　５−Ｃｌ雪３，４−ジヒドロキ
シ−５−クロロフェニル。

３　、　４−ＯＨ−６　−Ｃｌ−　３　、　４−ジヒド
ロキシ−６−クロロフェニル。

３、４−０）１−２．５−Ｃｌ−　３．４−ジヒドロキ
シ−２。

５−ジクロロフェニル。

３　、　４−ＯＨ）ＩＲ冨３．４−ジヒドロキシフェニ
ル（　Ｒ”−２．３−トリメチレン）。

３　、　４　−ｏｎ−ａ　−Ｍｅ　−　３　、　４−ジ
ヒドロキシフェニル（ＲＡ−エチリデン）。

３　、　４　−ＯＡｃ＝　３　、　４−ジアセトキシ７
　エニル。

３　、　４　−ＯＡｃＨＲ＝　３　、　４−ジアセトキ
シフェニル（　Ｒ’−　２．３−トリメチレン）。

３　、　４−ＯＡｅ−α−Ｍｅ−　３　、　４−ジアセ
トキシフェニル（ＲＭ−エチリデン）。

２、３−ＰＭＢ−２．３−ジ−ｐ−メトキシベンジルオ
キシフェニル。

３、４−ＰＭＢ−３．４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオ
キシフェニル。

３　、　４　−ＰＭＢ−６　−Ｍｅ−　３　、　４−ジ
−ｐ−メトキシベンジルオキシ−６−メチルフェニル。

３　、　４　−ＰＭＢ−　２−Ｃｌ譚３．４−ジ−ｐ−
メトキシベンジルオキシ−２−クロロフェニル。

３　、　４−ＰＭＢ−５　−Ｃｌ−　３　、　４−ジ−
ｐ−メトキシベンジルオキシ−５−クロロフェニル。

３　、　４　−ＰＭＢ−６　−Ｃｌ−　３　、　４−ジ
−ｐ−メトキシベンジルオキシ−６−クロロフェニル。

（以下余白） 実施例工［アミ ド化］ 上記反応式に従い、７β−アミノ化合物（２）　１モル
に、例えば次の方法により７４位側鎖に対応するカルボ
ン酸■またはその反応性誘導体を反応させてアミド化す
れば付表のアミド■を合成できる。

１）ジクロロメタン１０倍容，Ｎ．Ｎージシクロヘキシ
ルカルボジイミド トキシカルボニル−１．２−ジヒドロキノリン１．１モ
ル、ピリジン１，５モルとカルボン酸■１．１モルの混
合物中０℃〜室温で１〜６時間かきまぜる方法。

２）酢酸エチル１０倍容、ジー２−ピリジルジスルフィ
ド１．Ｘモル、トリフェニルホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸■１．１モルの混合物中、１０〜ｓｏ’ｃで２
〜６時間かきまぜる方法。

３）ジクロロメタン３倍容、カルボンｆｉ（３）１．１
モル、１，３．５−１−リビリジニウムトリアジン・ト
リクロリド４モルの混合物中、−１０〜１０℃で１〜５
時間かきまぜる方法。

４〉四塩化炭素３０倍容重Ｎ−メチルモルホリン１．５
モル、トリスジエチルアミノホスフィン１゜１モル、カ
ルボン酸■１．１モルの混合物中、２０〜１０℃にｌ〜
５時間放置する方法。

５）クロロホルム１０タンとジメ１キシ上タフ１０倍容
、トリエチルアミン１．５モルとカルボン酸０）とイン
ブトキシぎ酸の混合無水物中、混合物を一５〜１０℃で
０．５〜６時間かきまぜる方法。

６）酢酸エチル１０倍容、ｌ、２−ジクタン上タフ１０
倍容、Ｎ−メチルモルホリン１．５モル、カルボン酸０
）の対称無水物１．１モルの混合物中１０分〜２時間加
熱還流する方法。

７）ジク０口タタフ１０倍容、ピリジン１．５モルとカ
ルボン酸■とメタンスルホン酸の混合無水物中−７０℃
から室温に昇温しながら１〜３時間かきまぜる方法。

８）酢酸エチル１０倍容、燐酸ジエチルとカルボン酸０
）とのｄ含酸無水物１５モルおよびピリジン１．５モル
の混合物中０〜１０℃で１〜５時間かきまぜる方法。

９）酢酸エチル１０倍容、ジク０口タタフ１０倍容、Ｎ
−メチルモルホリン１モルとカルボン酸■と燐酸ジクロ
リドとの混合酸無水物１モル中Ｏ℃〜室温で１〜３時間
かきまぜる方法。

１０）ルチジン１．５モル、ジク０口タタフ１０倍容、
燐酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸（３
）との混合無水物１１〜２モルの混合物中、０〜３０℃
で１〜４時間かきまぜる方法。

１１）ジクロワタタフ５倍容、トリフルオロ酢酸無水物
１．５モル、ピリジン３モルおよびカルボン酸■１．５
モルの混合物中、０°Ｃ−室温で１〜５時間かきまぜる
方法。

１２〉　ジク０口タタフ１０倍容、燐酸ジエチルの臭化
物１．２モル、Ｎ−メチルモルホリン２．５モルおよび
カルボン酸（３）　１　、２モルの混合物中、０℃〜室
温で１〜３時間かきまぜる方法。

１３）化合物（つのセフェム環の４位置換基がカルボキ
シの場合、これを炭酸水素ナトリウム２．５モルを含む
水１０倍タンとかし、カルボン酸０）の塩化物１．１モ
ルを滴下し、−５°Ｃ〜室温で３０分〜２時間反応させ
る方法。

１４＞化合物（２）のセフェム環の４位置換基がカルボ
キシの場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリエチ
ルアミンを１．２モルずつ作用させてかシリル化し、ピ
リジン４モル当量とカルボン＃Ｑ）の塩化物１．１モル
を−３０”Ｃで加え、３０分〜２時間反応させたのち、
シリルを酸で氷解する方法。

１５）ピコリン４モルとカルボン酸０）の塩化物１゜２
モルのジクロロタタン２０倍容溶液中、０〜−３０℃で
３０分〜２時間かきまぜる方法。

１６〉ジメチルフォルムアミド２タンと酢酸エチル１０
倍容との溶液中、トリエチルアミン１．１モルとカルボ
ン酸０）の塩化物１，１モルの混合物を０〜２０℃で３
０分〜３時間かきまぜる方法。

１７）ジク０ロンタフ３０倍容、塩化シアヌル１゜１モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸（３）　１　、１モル
の混合物中、−３０〜１０℃で５分〜２時間かきまぜる
方法。

１８）ジク０ロメタン３倍容、オキシ塩化燐１．１モル
、トリエチルアミン１．５モル、カルボン酸■１１モル
の混合物中、−１０〜１０℃で２０分〜２時間かきまぜ
る方法。

１９）塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて、
化合物（２）のＮ−トリメチルシリル体とし、この１モ
ルに対してオキシ塩化燐１．５モルとカルボン酸■１．
２モルおよびジメチルアニリン４モルをジクロロメタン
５倍重量中０℃〜室温で３０分〜２時間作用させる方法
。

２０）ジクロロメタン８タン、塩化チオニル１６５モル
、ピリジン２，５モル、カルボン酸（３）　１　、１モ
ルの混合物中、−３０〜０℃で１〜５時間かきまぜる方
法。

２１〉クロロホルム３タン、トルエン１　倍ｎ、　カル
ボン酸（３）　１　、１モル、ピコリン２モル、塩化オ
キサリル１モルの混合物中、＝−５０〜１０℃で１０分
〜２時間かきまぜる方法。

２２〉ジククンンタフ２０倍容、ピリジン３モル、カル
ボン＃Ｏ）の１−オキジベンゾトリアゾールエステル３
モルの混合物中、１０〜５０℃で５〜３０時間かきまぜ
る方法。

２３）ジククンンタフ２０倍容、１−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン２．１モ
ル、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド２゜５
モルとカルボン酸■２モルの混合物中、室温で１〜１５
時間かきまぜる方法。

２４）カルボン酸０）フタルイミドイルエステル２モル
のジオキサン１ｏ倍容溶液中、１０〜５０℃で２〜８時
間かきまぜる方法。

２５）カルボン酸（３）サクシンイミドイルエステル１
．５モルのメチルインブチルケトン１０倍容漕液中、０
〜４０″Ｃで２〜９時間かきまぜる方法。

２６）カルボニルジイミダゾール１．１モル、テト２ヒ
１０フ９フ１０倍容、ジメチルアセトアミド５クン、カ
ルボン酸■１．１モルの混合物中、０℃〜室温で１〜５
時間かき“まぜる方法。

２７〉ジメチルホルムアミド５タン中、ジメチルアニリ
ン（１，３当量）、カルボン酸（３）とジメチルホルム
アミドのビルスマイヤー試薬１．１モルとジメチルアニ
リン１．３モルの混合物中、室温で１〜５時間かきまぜ
る方法。

２８〉ジク０ロメタン１０倍容、ジメチルホルムアミド
５クン、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド１．
１モル、ピコリン１．２モルとカルボン酸（３）　１　
、１モルの混液中、２〜２４時間加熱する方法。

２９）７β−アミノ−３−［１−（３，４−ジヒドロキ
シフェナシル）−４−ピリジニオコチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸・ｐ−メトキシベンジルエステ
ル・塩酸塩１．００　ｇ　（１，５ミリモル）をシクロ
ロムクン１０ｍ１に加え、０℃とし、Ｎ−メチルモルホ
リン０．１６ｍ１（１当量）と２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ− （１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）酢酸０．８　４　ｇ　（１．３当量）を加える。

混液を一４０℃とし、フェニルリン酸二塩化物０、２９
ｇ（１．３当量）とＮ−メチルモルホリン０．４９ｍｌ
（３当量）を加え−４０〜−２５°Ｃで１時間かきまぜ
る．反応液に氷水を加え、有機層を分取し、塩酸と水で
洗い、乾燥後、減圧濃縮する．残留物をエーテルで洗え
ば７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（　１−ｔ−ｊトキシカルポニ
ルー１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［　１−（　３。

４−ジヒドロキシフェナシル）−４−ピリジニオコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−メトキシ
ベンジルエステル塩化物０．９　４　ｇを得る。

収率：６０％。

ＩＲ　（ＣＨＣｌ．）：　３４００．　１７９０．　１
７２５，　１６９０ｓｈ　ａｍ−’３０〉同様の条件下
、対応するアミンとカルボン酸またはその誘導体から第
２表および第３表のアミドを製造できる。

実施例２［脱アシル化］ １〉窒素気流中、対応するアミド化合物をジクロロメタ
ンに溶かし、水冷下にピリジン２．２当量と五塩化リン
２当量を加え、室温で１．５時間かきまぜる．−４０″
Ｃに冷却した反応液にメタノールまたはインブタノール
４０部を加え、水冷下に４時間かきまぜる．析出する結
晶を濾取すればアミノ化合物塩酸塩を得る。

２）前記塩酸塩を酢酸エチルに懸濁し、水冷下に炭酸水
素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出する．抽出
液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すればアミノ化合物を得る
。

３〉前記と同条件下、対応するアミド化合物を脱アシル
化すればアミノ化合物を得る。

４）７β−フェニルアセトアミド−３−［　１−（　３
。

４−ジヒドロキシフェナシル）−４−ピリジニオコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−メトキシ
ベンジルエステル・ヨー化物２．５２ｇ（３。

０ミリモル）のジクロロメタン２５ｍｌ溶液を−１０と
し、ピリジン０　、　５　３ｍｌ（　２．２当量）、塩
化トリメチルシリル０．８　４ｍｌ（　２．２当量）を
加え３０分かきまぜる．反応液を一２０℃でピリジン０
．３　６ｍｌ（　１．５当量）と五塩化リン０．９４ｇ
（１．３当量）を加え、同温で３０分、０℃で３０分間
かきまぜる．これを−４０℃としてメタノール１０ｍ１
を加え、０℃で１時間かきまぜてから水で希釈して減圧
ａ縮する。残留物を冷水とエーテルで虎えば７β−アミ
ノ−３−［１−（３，４−ジヒドロキンフェナシル）−
４−ピリジニオコチオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸・ｐ−メトキ・ンベンジルエステル・塩酸塩・塩
化物１．０４　ｇを得る。収率：５２％。

ＩＲ（Ｃ）ｌｃｌｉＬ　１７８５．１７２０　ａｍ−’
実施例３［塩形成］ １）対応するカルボン酸をアセトン１０部にとかし、こ
れにエチルヘキサン酸ナトリウムのインブタノール溶液
１〜２当量を加え、酢酸エチル−エーテルで希釈する。

析出する結晶を濾取すればナトリウム塩を得る。

２〉対応するカルボン酸を水に懸濁し、炭酸ナトリウム
塩を加えてｐＨ６，５として溶解し、脱塩したのちバイ
ヤルに注入し、常法により凍結乾燥すればナトリウム塩
製剤を製造できる。

３）無菌条件下に中和して製造した上記ナトリウム塩１
ｇを注射用蒸留水４ｇにとかし、感受性緑膿菌感染症の
患者に一日二回ずつ静脈注射すればこの感染症を治療で
きる。この遊離酸またはナトリウム塩を０．０ＩＮ−炭
酸水素ナトリウム水にとかし、日本化学療法学会所定の
方法に準じて寒天プレート培地上２倍希釈法によりダラ
ム陰性菌に対する最小発育阻止濃度を測定した。緑膿菌
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕ　１ｎｏｓａ　５Ｒ
２４株に対し前記説明の通り、近似化合物によりも優れ
た活性を示す。

４〉７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−カルホキシー１−メチルエトキンイミノ）アセ
トアミトコ−３−［１−（３，４−ジヒドロキシフェナ
シル）−４−ピリジニオコチオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・１β−オキシド８．００ｇ　（
ｉ　０．７ミリモル）と炭酸水素ナトリウム１゜８０ｇ
（２当量）を水８０ｍ１にとかし、スチレン・ジビニル
ベンゼン共重合体吸着剤３００ｍ１柱に通し目的物を吸
着させる。樹脂柱を水洗後、１０〜６０％メタノール水
で目的物を洗い出す、洗液を減圧濃縮し、残液を凍結乾
燥すれば７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（１−ソジオオキシ力ルボニル−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（３，４−ジ
ヒドロキシフェナシル）−４−ピリジニオコチオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・１β−才キシ
ト４．０ｇを得る。

５）同様の条件下、第３表のカルボン酸を処理すれば対
応する塩を製造できる。

実施例４［エステル化］ １）ジフェニルメチルエステル：カルボン酸をジクロロ
メタン１０部とメタノール１０部の混液にとかし、ジフ
ェニルジアゾメタン１．２当量を加える。室温で１時間
かきまぜたのち、反応液を塩酸と水で洗い、乾燥後、減
圧濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶すればジフ
ェニルメチルエステルを得る。

２）同様の条件下、第３表のカルボン酸を処理すれば対
応する塩を製造できる。

実施例５［脱エステル化コ １〉［塩化アルミニウム］対応するジフェニルメチルエ
ステル、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベン
ジルエステルにアニソール１２部と塩化アルミニウム９
モル当量を加え、−４０〜０℃で４時間かきまぜる０反
応液に５％炭酸水素ナトリウム水を加え、濾過して不溶
物を除き、酢酸エチルで希め、水層を分取する。水層を
塩酸酸性とし、酢酸エチルで洗い、合成樹脂吸着剤のカ
ラムに吸着させる。８０％メタノールで目的物を溶離す
ればカルボン酸を（等る。

２〉［トリプルオロ酢酸コ対応するジフェニルメチルエ
ステル、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベン
ジルエステルをジクロロメタン０゜３〜３部、トリフル
オロ酢＃０．３〜３部とアニソール０．５〜５部の混液
に溶かし、−１０〜４０℃で１０分〜３時間かきまぜる
１反応液を減圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去し、残留
物をベンゼンで洗えばカルボン酸を得る。

原料に第三級ブトキシカルボニルアミノ基（７）７）る
ときは、これも脱保護されて対応するアミンのトリプル
オロ酢酸塩を得る。収率：８１％。

３）［四塩化スズコ対応するジフェニルメチルエステル
、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベンジルエ
ステルをアニソール１０２容にとかし、四塩化すず１５
当量を加え、０°Ｃで２４時間かきまぜる。反応液に酢
酸エチル−希塩酸−氷水混合物を加え、水層を分取し、
高分子吸着剤ＨＰ−２０のカラム１６．５ｍｌを通して
脱塩する。含水メタノール溶離液を凍結乾燥すればカル
ボン酸を得る。

４）［四塩化チタニウム］対応するジフェニルメチルエ
ステル、第三級ブチルエステルまたはｐ−メトキシベン
ジルエステルをジクロロメタン５〜９部とアニソール２
〜８部の混液に溶かし、−１０〜１０℃で四塩化チタニ
ウム３〜１２モル当量を加え、１〜２４時間攪拌する０
反応液に５％炭酸水素ナトリウム水を加え、濾過して不
溶物を除き、酢酸エチルで希め、水層を分取する。水層
を塩酸酸性とし、酢酸エチルで洗い、合成樹脂吸着剤の
カラムに吸着させる。８０％メタノールで目的物を溶離
すればカルボ、ン酸を得る。

分子中にｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ−ｔ−プブ
トキシカルボニル−Ｎ−メトキシエトキシメチルアミノ
、ベンジルオキシカルボニルアミノなどアミノ保護基が
あると脱保護されることもある。

５）［ギ酸コ対応するジフェニルメチルエステルをアニ
ソール２〜３部にとかし、９０％ギ酸５〜６部を加え、
５０〜６０℃に１〜４時間加熱すればカルボン酸を得る
。

６）［ｐ−二トロベンジルエステル：　接触Ｍ元］対応
スるｐ−ニトロベンジルエステルをメタノール１０〜３
５部とテトラヒドロフラン２０部にとかし、１０％パラ
ジウム炭０．１５〜０．２２部と２Ｎ−塩酸１部を加え
て水素気流中２〜５時間かきまぜる。反応液を濾過して
固体を除き、酢酸エチルで洗い、炭酸水素ナトリウム水
を加え、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体吸着剤層
を通して脱塩したものを凍結乾燥すればカルボン酸のナ
トリウム塩を得る。

７）［ｐ−二トロベンジルエステル＝ｌ！ｌ［と］［］
対応するｐ−ニトロベンジルエステルをジクロロメタン
６０部にとかし、酢酸１０部と亜鉛末２部を加え、０℃
で２時間かきまぜる０反応液を濾過して固体を除き、水
でうすめ、ジクロロメタンで洗う、水層を塩酸でｐＨ２
とし、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体柱で精製す
ればカルボン酸を得る。

８〉塩化アルミニウム１５．９８ｇ（８当量）のアニソ
ール１６０ｍ１溶液を一４０６Ｃでかきまぜながら７β
−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（
３，４−ジヒドロキシフェナシル）−４−ピリジニオコ
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−メト
キシベンジルエステル・１β−オキシト１６．５　ａ　
ｇ　（１ｓミリモル）のジクロロメタン２５０ｆｆ１１
ｒＩＩ液を加え、−４０〜−３０℃で１時間かきまぜる
１反応液にＮ−塩酸１５０ｍ１・冷メタノール１５０ｍ
１混液を加え、水層を分取する。これをジクロロメタン
で洗い、減圧濃縮する。残液をスチレン・ジビニルベン
ゼン共重合体吸着剤６００ｍ１柱に通して吸着させる。

樹脂柱を水と１０％メタノール水で洗った後、塩酸含有
５０％メタノール水で目的物を洗い出す、溶離液を減圧
濃縮し、ｐＨ３として生成する沈殿を濾取する。沈殿を
水とアセトンで洗えば７β−［２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（３，４−ジ
ヒドロキシフェナシル）−４−ピリジニオコチオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・１β−才キシ
ト１０．１５ｇを得る。収率：９２％。

９）前記と同一の条件下、対応するエステルを脱エステ
ル化すれば対応するカルボン酸を得る。

実施例６［３位ピリジニオチオ化コ １）　対応するブロムメチルセフェム化合物（刀１部と
ジ保護ヒドロキシフェナシルチオピリドン０）１当量を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１８タンにとかし、室温
で３時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうＣめ、水
洗、乾燥後、減圧濃縮すればピリジニオチオ体本（１）
を得る。

２）対応するクロロメチルセフェム化合物（力１部をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド１３タンにとかし、０℃で
ジヒドロキシチオピリドンＣ３）２　、５当量を加え、
室温で５時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ
、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をエーテルで洗
えばピリジニオチオ体（１）を得る。

３）対応する３−クロロメチルセフェム化合物０１部、
ジ保護ヒドロキシフェナシルチオピリドン（３）　１　
、２当量と臭化テトラブチルアンモニウム触媒量をジク
ロロメタン１０〜２０部にとかし、室温下３０分〜３時
間かきまぜる。反応液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すれば
ピリジニオチオ体（１）を得る。

４〉対応する３−アセトキシメチルセフェム化合物（つ
１部とジ保護ヒドロキシフェナシルチオピリドン■１．
５当量をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５〜２０部にと
かし、０℃〜１０℃で３０分〜３時間かきまぜる。反応
液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後、減圧濃縮すればピリジニオチオ体（１）を得
る。

５）対応する３−ジクロロアセトキシメチルセフェム化
合物（２）１部とジ保護ヒドロキシフェナシルピリジニ
オチオール■３．５当量をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５〜２０部にとかし、０〜１０℃で３０分〜３時間か
きまぜるゆ反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すればピリジニオチ
オ体（１）を得る。

６）前記と同一の条件下、第２表また４±第３表のピリ
ジニオチオ化合物を製造できる。

実施例７［ピリジニオ化］ １〉ピリジルチオ化合物■をジクロロメタン２〜１０部
にとかし、臭化ジ保護ヒドロキシフェナシル０）１〜３
当量を加えて１０〜３０℃で１０時間〜１週間放置する
０反応液をジクロロメタンでうすめ、水洗、乾燥後、減
圧濃縮すれば対応するピリジニオ化合物（１）を得る。

２〉ピリジルチオ化合物■とヨウ化ナトリウム１〜２当
量をジメチルホルムアミド２〜１０部にとかし、塩化ジ
保護ヒドロキシフェナシル■１〜３当量を加えて室温で
一夜攪拌する。反応液をジクロロメタンで希釈、水洗、
乾燥後、減圧濃縮すれば対応するピリジニオ化合物（１
）を得る。

３）７β−［２−（ｚ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４−ピリジルチオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸・ｐ−メトキシベンジルエステルβ−オキシド１
３．０７ｇ（１５ミリモル）とα−クロロ−３，４−ジ
ヒドロキシアセトフェノン４。

２０ｇ（１．５当量）をアセトン１３０ｍｌにとかし、
臭化ナトリウム２．３２ｇ（１．５当ｔ）を加えて２４
時間室温で攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留液を水
洗後、塩化メチレンでうすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮
する．残留物をエーテルで洗えば７β−［　２−（　２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（　１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミトコ−３−（　１−（３．４−
ジヒドロキシブエナシル）−４−ピリジニオコチオメチ
ル−３−セフェム−４−力ルボン酸・ｐ−メトキシベン
ジルエステル・１β−オキシト・臭化物１６．４ｇを得
る．収率：９９％。

４）７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−ピリジルチオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸−１β−才キシト１．５０ｇ（２。

５４ミリモル）とα−クロロ−３．４−ジヒドロキシア
セトフェノン０．７　１　ｇ　（１．５当量）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５ｍｌにとかし、ヨウ化ナトリ
ウム０．５７ｇ（１．５当量）を加えて一夜攪拌する．
反応液を水でうすめ、スチレン・ジベイアルベンゼン共
重合体吸着剤柱に吸着後、水〜６０％メタノール水で溶
出された両分から７β−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［１−（３，４−ジヒド
ロキシフェナシル）−４−ピリジニオコチオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・１β−オキシト・
ヨウ化物６０５ｍｇを得る。収率：３２％。

５）前記と同一の条件下、第２表または第３表のピリジ
ニオ化合物を製造できる。

実施例８Ｃスルホキシド化］ １）［ｍ−クロロ過安息香酸］対応するスルフィドをジ
クロロメタン１０部とメタノール６部の混液中、８０％
ｍ−クロロ過安息香酸１．２当量とジクロロメタン１７
部とメタノール４部の混合物と水冷下１０分間攪拌する
。析出する結晶を濾取すれば対応するスルホキシドを得
る。

２）［ｍ−クロロ過安息香酸コ対応するスルフィドをク
ロロホルム１０〜２０部に溶かし、水冷下ｍ−クロロ過
安息香酸１当量を加え、２０〜９０分間かきまぜる。反
応液を炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥後、威圧濃縮
すればスルホキシドを得る。

３）［過酸化水素−ポリ燐酸コ対応するスルフィドをク
ロロホルム１０〜２０部に溶かし、水冷下ポリ燐酸０．
５〜１当量と過酸化水素１，０〜２当量を加え、２０〜
９０分間かきまぜる０反応液を炭酸水素ナトリウム水で
洗い、乾燥後、減圧濃縮すれば対応するスルホキシドを
得る。

４）［過酸化水素−タングステン酸］対応するスルフィ
ドを炭酸水素ナトリウム１０〜２０部に溶かし、水冷下
タングステン酸触媒量と過酸化水素１．１当量を加え、
２０〜９０分間かきまぜる。

反応液をクロロホルムで抽出し、乾燥後、減圧濃縮すれ
ば対応するスルホキシドを得る。

５）［ｍ−クロロ過安息香酸］７β−［２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［１−（３，４−ジヒドロキ
シフェナシル）−４−ピリジニオコチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
０．９４ｇ（０，９ミリモル）ヲジクロロメタン１０ｍ
１にとかし、−７０℃で８０％ｍ−クロロ過安息香酸０
．１９ｇ（１当量）を加え、０℃に１時間放置後、減圧
濃縮する。残渣をエーテルで洗えば７β−［２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミトコ−３−［１−（３，４−ジヒド
ロキシフェナシル）−４−ピリジニオコチオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル・１β−オキシド０．９ｇを得る。収率：９５％、
ＩＲ（Ｃ１（Ｃ１ｓ）’　１７９ｇ、　１７２１．１６
７５　ａｍ−’６）前記と同一の条件下、対応するスル
フィドから第２表または第３表のスルホキシドを製造で
きる。

実施例９［スルホキシド還元］ １）［三臭化燐コ対応するスルホキシドをジクロロメタ
ン５〜５０部にとかし、−４０〜−１０℃で三臭化りん
１〜３当量を加え、同温で３０分〜５時間かきまぜる０
反応液をジクロロメタンでうすめ、炭酸水素ナトリウム
水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればスルフィドを得
る。

２〉［三臭化溝］対応するスルホキシドをジクロロメタ
ン５０部とジメチルアセトアミド１０部にとかし、−２
０〜−２５℃に冷却し、三臭化りん２．５当量を３０部
のジクロロメタンにとかして加え、同温で１時間２５分
かきまぜる０反応液をジクロロメタンでうすめ、炭酸水
素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればス
ルフィドを得る。

３）［ヨウ化カリウム］対応するスルホキシドをアセト
ン１１部にとかし、ヨウ化カリウム６当量を加え、−２
５℃でかきまぜながら塩化アセチル７当量を加えて３５
分間かきまぜる０反応液を酢酸エチルでうすめ、亜硫酸
水素ナトリウム水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水およ
び水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ル・クロマトグラフィーで精製すればスルフィドを得る
。

４）［塩化第一スズ］対応するスルホキシドを窒素ガス
中Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２部にとかし、水冷
下に塩化スズ２．５当量と塩化アセチル１３当量を加え
て２１時間かきまぜる。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水と炭酸水素ナトリウム水で洗
い、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン−
ベンゼン−エーテル混液から結晶化すればスルフィドを
得る。

５〉前記と同様の条件下、対応するスルホキシド第２表
または第３表のスルブイド化合物を製造できる。

実施例１０［ヒドロキシ保護化コ ■〉［０−ベンジルオキシカルボニル化コ対応するヒド
ロキシ化合物をジクロロメタン５〜２０９にとかし、ベ
ンジルクロロホーメート３当量を加え、−２０〜１０℃
で１〜５時間かきまぜる０反応液をジクロロメタンで希
釈、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃
縮する。残留物を再結晶すれば０−ベンジルオキシカル
ボニル化合物を得る。

２〉［シリル化］対応するヒドロキシ化合物をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド５部にとかし、シーフチムシ
メチルシリルクロリド１〜２当量とトリエチルアミン２
〜３当量を加え、０℃で１〜２時間かきまぜる。反応液
を酢酸エチルでうすめ、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水
および水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリ
カゲル・クロマトグラフィーで精製すれば０−１−ブチ
ルジメチルジノル化合物を得る。

３）［ｐ−メトキシベンジルエーテル化コ対応するヒド
ロキノ化合物をアセトン１０〜２０部にとかし、臭化ｐ
−メトキシベンジルｌ〜３当量と炭酸カリウムｌ−３当
量を加えて一２０〜１０℃で１〜５時間かきまぜる０反
応液をジクロロメタンでうすめ、炭酸水素ナトリウム水
と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ル・クロマトグラフィーで精製すれば再結晶すればｐ−
メトキシベンジルエーテルヲ得ル。

４〉前記と同様の条件下、第２表または第３表のヒドロ
キシ化合物を保護することができる。

実施例１１［ヒドロキシ脱保護］ １）［塩化アルミニウム］対応するｐ−メトキシベンジ
ルエーテルにアニソール１２部と塩化アルミニウム９モ
ル当量を加え、Ｏ″Ｃで４時間かきまぜる０反応液を水
、希塩酸で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればフェノールを
得る。

２〉［四塩化スズコ対応するｐ−メトキシベンジルエー
テルをアニソール１０２容にとかし、四塩化すず１５当
量を加え、０℃で２４時間かきまぜる０反応液を水と塩
酸で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればフェノールを得る。

３）［四塩化チタニウム］対応するｐ−メトキシベンジ
ルエーテルをジクロロメタン５〜９部とアニソール２〜
８部の混液に溶かし、−１０〜１０℃で四塩化チタニウ
ム３〜１２モル当量を加え、ｌ〜２４時間かきまぜる０
反応液を水と塩酸で洗い、乾燥後、減圧濃縮すればフェ
ノールを得る。

４〉［炭酸水素ナトリウム］対応するフェノールアセテ
ートを炭酸水素ナトリウムｇ当量を含む水８ｍｌにとか
し、室温で１〜６時間かきまぜる０反応液を塩酸で中和
し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後
、減圧濃縮すればフェノールを得る。

４）前記と同様の条件下、第２表または第３表の保護ヒ
ドロキシ化合物を脱保護できる。

実施例１２［アミノ脱保護化］ １）　［塩化アルミニウム］対応するカルボベンゾキシ
アミンにアニソール１２部と塩化アルミニウム９モル当
量を加え、０℃で４時間かきまぜる。

反応液を水と炭酸ナトリウム水で洗い、乾燥後、減圧濃
縮すればアミンを得る。

２〉［四塩化スズコ対応する第３級ブトキシカルボニル
アミンをアニノール１０倍容にとかし、四塩化すず１５
当量を加え、０°Ｃで２４時間かきまぜる。反応液を水
と炭酸ナトリウム水で洗い、乾燥後、減圧ａＳＳすれば
アミンを得る。

３〉［四塩化チタニウム］対応するカルボベンゾキシア
ミンをジクロロメタン５〜９部とアニソール２〜８部の
混液に溶かし、−１０〜１０℃で四塩化チタニウム３〜
１２モル当量を加え、１〜９時間かきまぜる１反応液を
水と炭酸ナトリウム水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すれば
アミンを得る。

４〉［チオ尿素コ対応するクロロアセトアミドをジクロ
ロメタン５〜９部とメタノール１０部の混液にとかし、
チオ尿素を加え、０〜３０℃で１〜２４時間かきまぜる
。反応液を水と炭酸ナトリウム水で跣い、乾燥後、減圧
濃縮すればアミンを得る。

４）前記と同様の条件下、第３表のアミン化合物を製造
できる。

実施例１３［アンプル剤］ Ｒ１が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−力ルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド基、Ｒ１が水素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ６が３．４
−ジヒドロキシフェニル基、Ｒ６がメチレン基、Ｒ６は
Ｙ−と結合して陰電荷、Ｘが硫黄原子である化合物（Ｉ
）のナトリウム塩１ｇを注射用蒸留水３ｍｌにとかし、
窒素中、５ｍｌ遮光アンプルに充填する。

このアンプル剤を１日１〜４回感受性緑膿菌感染症患者
に筋肉注射により投与すれば同感染症を治癒ないし軽快
させることができる。

実施例１４［バイアル剤］ Ｒ１が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド基、Ｒ３が水素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が３．４
−ジヒドロキシフェニル基、Ｒ″がメチレン基、Ｒ６は
Ｙ−と結合して陰電荷、Ｘがスルフィニル基である化合
物（Ｉ）のナトリウム塩１ｇを注射用蒸留水にとかし、
バイアルに充填する。

常法により一３０℃に冷却して凍結させた後、内温を一
２０℃に保ちながら０．０１　ミリバールの減圧で水分
を昇華させて凍結乾燥する。

このバイアル剤を用時注射用蒸留水にとかし、１日１〜
４回感受性セラチア菌感染症患者に静脈注射により投与
すれば同感染症を治療できる。

実施例１５［バイアル剤］ Ｒ’が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド基、Ｒ１が水素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が３，４
−ジヒドロキシフェニル基、Ｒ６がエチノデン基、Ｒ“
はＹ−と結合して陰電荷、Ｘが硫黄原子である化合物（
Ｉ）のナトリウム塩１ｇを注射用蒸留水５ｍｌにとかし
、バイアルに充填する。常法によりドライアイスで冷却
して凍結させた後、内温を一２０℃に保ちながら０．０
３ミリバールの減圧で水分を昇華させて凍結乾燥する。

このバイアル剤を１日１〜４回感受性エンテロバクタ−
・クロアカ菌感染症患者に栄養輸液にとかして点滴投与
すれば同感染症を治療できる。

実験例１［本発明化合物の対緑膿菌抗菌作用コＲ１が２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボ
キシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が３．４−ジヒド
ロキシフェニル基、Ｒ′がメチレン基、Ｒ１はＹ−と結
合して陰電荷、Ｘが硫黄原子である化合物（Ｉ）の緑膿
菌５Ｒ２４株に対する最小発育阻止濃度は０．２μｇ／
ｍｌであるが、各法を下記のものと交換すると下表の値
となる。

ＬＬ文厘舅Ｒ゛ フェニルアセチル　　　　　　　　　　〉１００ジフル
オロメチルチオアセチル　　　　＞　１００２−ＡＴ−
２−メトキシイミノアセトアミド０．４０ ２−ＡＴ−３−カルボキシ−３−メチルペンテンアミド
０．１０ （ＡＴ−２−アミノ−４−チアゾリル）旦ユニ〕」謹【
表基　Ｒ″ ２．３−トリメチレン 表土ニＬ二乞基　Ｒ゛ ２．３−ジヒドロキシフェニル ６−メチル−３，４−ジヒドロキシフェニル５−クロロ
−３，４−ジヒドロキシフェニル６−クロロ−３，４−
ジヒドロキシフェニル３．４−ジアセトキシフェニル 乙上土上ヱ羞Ｒ１ エチリデン ０．０５ ０．３９ ０．０５ ０、０２５ ０、０２５ ０、０２５ ０、０２５ セフェム環１位Ｘ スルフィニル　　　　　　　　　　　　　０．１０酸素
原子　　　　　　　　　　　　　　　０．２０実験例２
［本発明化合物の安全性コ Ｒ１が２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド基、Ｒ１が水素原子、Ｒ１が水素原子、Ｒ′が３．４
−ジヒドロキシフェニル基　ｐ（＆がメチレン基、Ｒ６
はＹ−と結合して陰電荷、Ｘがスルフィニル基である化
合物（Ｉ）の緑膿菌５Ｒ２４株マウス感染症致死５０％
予防用量は１　、３５　ｍｇ／ｋｇである。

各種動物に対する静脈内投与安全性は高く、マウスは１
　ｇ／ｋｇまでの用量ではアンタビユース作用など顕著
な毒性も示さず、致死例もなかった。家兎も１　ｇ／ｋ
ｇまでの用量で腎毒性を示さなかった。

（以下余白） 原料製造例Ａ：　７位側鎖 製造例Ａ　［アミノ基保護化］ ジクロロメタン１．１２．２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）酢酸１４２ｇ（４３１ミリモル）
、とトリエチルアミン８９．７ｍ１（１，５当量）を混
合して溶解し、ピロ炭酸ジ第３級ブチルエステル１２２
　ｇ　（１，３当量）と４−ＤＭＡ？１０．５ｇ（０，
２当量）を加え、２３時間室温に放置する０反応液を減
圧濃縮後、エーテルで希釈する。有機層を水と５％炭酸
水素ナトリウム水で抽出する。抽出液をまとめ、エーテ
ルで洗い、濃塩酸でｐＨ２とし、ジクロロメタンで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。

残留物をインプロパツールで固化すれば２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）酢酸７６ ９３ｇを得る。

収率： ２％。

製造例Ｂ 原料製造例Ｂ：　３−側鎖 １　（ＣＨｊＣＯ−２，３−側鎖の製造）２．３−ジヒ
ドロキシベンズアルデヒド（１）　６　、９１ｇ（５ｏ
ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍ１に
とかし、０℃に冷却し、炭酸カリウム粉末１７．９７ｇ
（２，６当量）と臭化ｐ−メトキシベンジル２６．１４
ｇ（２，６当りを加え、次に室温で４時間かきまぜる。

酢酸エチルと水を加え、有Ｊａ層を水洗、乾燥後、減圧
濃縮する。残渣をエーテル・ヘキサン混液で結晶化させ
れば２゜３−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ベンズ
アルデヒド（２）　１６　、４３　ｇを得る。収率：８
７％、　ｍｐ。

９２〜９３℃。

（２）　　Ｎ１’［Ｒδ（ＣＤＣＩｓ）　Ｉ）りｍ：　
３．７９（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．８４（ｓ。

３）１）、　　５．１１（ｓ、　　４Ｈ）、　　６．８
０〜７．４３（ｍ、　　ＬＬＨ）、　　１０．２２（ｓ
、　　ＬＨ）− ２，３−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ベンズアル
デヒド（２）９．４６ｇ（２５ミリモル）をテトラヒド
ロフラン５０ｍ１にとかし、−３０℃にて臭化メチルマ
グネシウムのエーテル溶液１０．８ｍ１（１，３当量）
を加える。３０分後、飽和塩化アンモニウム水を加え、
酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。２
．３−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１−ヒドロ
キシエチルベンゼン■である残渣をアセトン５０ｍ１に
溶解、ジョーンズ試薬１０ｍ１を加える。１時間後、過
剰の酸化剤をメタノールで分解後、反応液を酢酸エチル
で希釈、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシノ力ゲ
ル・クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル−９：
１）で精製し、ｎ−ヘキサンで結晶化すれば２．３−ジ
（ｐ−メトキシベンジルオキシ）アセトフェノン（４）
８．２５ｇを得る。収率：８４％。ｍｐ、　８７〜８８
℃。

（４）　ＮＭＲＳ　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　２．５
４（ｓ、　３Ｂ）、　３．８０（ｓ。

３８）、　３．８４（ｓ、　３Ｈ）、　４．９９（ｓ、
　２１）、　５゜０６（ｓ、　２Ｈ）。

６．７５−７．４３（ｍ、　ＩＩＨ）。

２．３−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）アセトフェ
ノン（ω３．９２ｇ（１０ミリモル）ヲテトラヒドロフ
ラン２０ｍ１にとかし、−７８℃とし、リチウムへキサ
メチルジシラザンのテトラヒドロフラン溶液１０ｍ１（
１当量）を加え、１０分間かきまぜる０反応液に臭素の
四塩化炭素溶液１０ｍ１（１当量）を加える。１０分後
、反応液を亜硫酸ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（
ｎヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン−１０：１：
１）で精製すれば２．３−ジ（ｐ−メトキシベンジルオ
キジ）−ω−ブロモアセトフェノン（励１．１４ｇを得
る。収率：２４％。

（Ｓ）　ＮＭＲδ（ＣＤＣＩＩ）　ｐｐｍ：　３．８１
（ｓ、　３Ｈ）、　３．８４（ｓ。

３Ｈ）、　４．４７（ｓ、　２Ｈ）、　５．０６（ｓ、
　２Ｈ）、　５．１０（ｓ、　２Ｈ）。

６、８１〜７．４２（ｍ。

１１Ｈ）。

製造例Ｂ　−２（ＣＨ，Ｃ０−３，４−ＰＭＢ−側鎖の
製造）３．４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ベン
ズアルデヒド（１）１１．３５ｇ（３０ミリモル）をテ
トラヒドロフラン１１４ｍ１にとかし、−３０°Ｃで臭
化メチルマグネシウムのエーテル溶液１２ｍ１（１，２
当量）を加える。３０分後、反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後、減圧濃縮する。

３．４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキジ）フェニルエ
タノール（２）である残渣をアセトン５０ｍ１にとかし
、０℃で過剰のジョーンズ試薬を加え、１時間放置する
。過剰の試薬をメタノールで分解後、反応液を酢酸エチ
ルでうすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。結晶を濾取
、エーテルで洗えば３゜４−ジ（ｐ−メトキシベンジル
オキシ）アセトフェノン（３）７．９４ｇを得る。収率
：６７％、　ｍｐ、　８８〜８９℃。

（３）　ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　２．４８
（ｓ、　３Ｈ）、　３．７７（ｓ。

６Ｈ）、　５．０７（ｓ、　２Ｈ）、　５．１１（ｓ、
　２Ｈ）、　６．８１〜７．５８（ｍ。

１１Ｈ）。

３．４−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）アセトフェ
ノン（３）１．１７７ｇ（３ミリモル）をテトラヒドロ
フラン４ｍｌにとかし、−４０℃に冷却、ノチウムへキ
サメレンシラザンのテトラヒドロフラン溶液４ｍ１（１
，３当量）を加え、１０分間かきまぜる。混合液を一７
８℃とし、臭素の四塩化炭素溶液３．３ｍ１（１，１当
量）を加える０反応液を酢酸エチルでうすめ、水洗、乾
燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラ
フィーで精製すれば３．４−ジ（ｐ−メトキシベンジル
オキシ）−ω−ブロモアセトフェノン（４）　０　、７
４４　ｇ　ヲ得る。収率：５４％。

（４）　ＮＭＲＳ　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　３．７
６（Ｓ、６Ｈ）、４．２８（Ｓ。

２Ｈ）、　５．０６（ｓ、　２Ｈ）、　５．０９（ｓ、
　２Ｈ）、　６．８〜７．６（ｍ、　１１Ｈ）。

製造例Ｂ　　３　（ＣＨ＊Ｃ０−３，４−ＯＡｃ−側鎖
の製造）３．４−ジヒドロキシ−ω−クロロアセトフェ
ノン（１）　１　、６５　ｇ　（８、８４ミリモル）を
ジクロロメタン１７ｍ１にとかし、０℃とし、ピリジン
１．６４ｍ１（２，３当量）と塩化アセチル１．４５ｍ
１（２，３当量）を加えて３０分分間上でかきまぜる０
反応液を酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮
すれば３．４−ジアセトキシ−ω−クロロアセトフェノ
ン（２）２．０３ｇを得る。収率：８５％。ｍｐ。

１０３〜１０５℃。

（Ｚ）　ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ　）　ｐｐｍ　：　２．
３２７（ｓ、　３Ｈ）、　２．３３１（ｓ、　３Ｈ）、
　４．６６（ｓ、　２Ｈ）、　７．３２（ｄ、　Ｊ−８
，３Ｈｚ、　ＩＨ）。

７．８２（ｄ、　Ｊ＝２．１）１ｚ、　ＩＨ）、　７．
８７（ｄｄ、　Ｊ＝２．１Ｈｚ、　Ｊ＝８゜３Ｈｚ、　
ＬＨ）。

３．４−ジアセトキシ−ω−クロロアセトフエノン（２
）１．０８ｇ（４ミリモル）をアセトン１１ｍ１にとか
し、０°Ｃとし、ヨウ化ナトリウム１．２０　ｇ（２当
量）を加え、室温で１時間かきまぜる。反応液を酢酸エ
チルでうすめ、水洗、乾燥後、減圧ａ縮すれば３．４−
ジアセトキシ−ω−ヨードアセトフェノン（３）１３８
ｇを得る。収率：９５％。ｍｐ。

１０６〜１０９″″Ｃ０ Ｇ）　ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　２．３３（
ｓ、　６Ｈ）、　４．３２（ｓ。

２Ｈ）、　７．３４（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＩＨ）
、　７．８４（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ。

ＬＨ＞、　７．９３（ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｊ＝８．
５Ｈｚ、　ＬＨ）製造例Ｂ−４（プロピオフェノン型） カテコール（１）２．７５　ｇ　（２５ミリモル）を二
硫化炭素２０ｍ１にとかし、塩化アルミニウム６゜６ｇ
（２当量）を加え、室温で攪拌しながら塩化２−クロロ
プロピオニル４．０ｇ（１，２６当量）を滴下する。５
時間後、反応液を氷水でうすめ、減圧濃縮し合成吸着剤
ＨＰ−２０に吸着させ、希メタノールで溶出すればα−
クロロ−３，４−ジヒドロキシプロピオフェノン（２）
３．２ｇを得る。収率ニア３．７％。

（２）　ＮＭＲＥ　（ＣＤ、５ＯＣＤｊ）　ｐｐｍ　：
　１．５５（ｔ、　Ｊ＝６Ｈ１゜３Ｈ）、　５．５９（
ｔ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　ＬＨ）、　６．２〜７．５（
ｍ、　３Ｈ）氷冷したα−クロロ−３，４−ジヒドロキ
シプロピオフェノン（２）１０３（４，９８ミリモル）
のピリジン３ｍｌ溶液に無水酢酸１　、２　ｍｌを加え
る。室温に１．５時間放置後、減圧濃縮し、残留物をク
ロロホルムにとかし、水洗、乾燥後、減圧濃縮すれば、
α−クロロ−２，３−ジアセトキシプロピオフェノン■
１，３ｇを得る。収率：　９１．５％。

（３）　Ｎ１’ｆＲδ（ＣＤＣＩｓ）　Ｉ）ｐｍ：　１
．７４（ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　３Ｈ）。

２．３３（ｓ、　６Ｈ）、　５．１７（ｄｄ、　Ｊ：６
．６Ｈｚ、　ＪＪ３Ｈｚ、　１）１）。

７．３５（ｄ、　Ｊ−８，４Ｈｚ、　ＬＨ）、　７．８
８（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）。

７．９５（ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　
１）１）。

（以下余白） 製造例Ｂ−５（シクロペンテノピリジン型）４−クロロ
−２，３−シクロペンチノビリジン７６８ｍｇ（５ミリ
モル）をアセトニトリル１０ｍ１にとかし、これにα−
クロロ−３，４−ジヒドロキシアセトフェノン９３３ｍ
ｇ（１当量）とヨウ化ナトリウム９００ｍｇ（１，２当
量）を加え、室温で６時間かきまぜる。反応液を減圧濃
縮する。ヨウ化１−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル
）メチル−２，３−シクロペンタノ−４−クロロピリジ
ニウム■である残渣をクロロホルム３０ｍ１とメタノ−
４３０ｍｌにとかし、水硫化ナトリウム１−２ｇ　（４
，ｓ当量）を加え、室温で３０分間かきまぜる。反応液
を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・ク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製
すれば１−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルメチル）
　−２、３−シクロペンタノピリド−４−チオン（３）
１．３０ｇを得る。収率：８６％。

＜３）　ＮＭＲｆ；　（ＣＤｓＳＯＣＤｓ）　ｐｐｍ：
　１．８５〜２．０５（ｍ、　２Ｈ）。

２．６７〜２．８５（ｍ、　４）１）、　５．７６（ｓ
、　１）１）、　６．８９（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　　　
１８）、　　　７．０８（ｄ、　　Ｊ＝６．９Ｈｚ、　
　　１ｔ（）、　　　７．３８〜７．５５（ｍ。

３Ｈ）。

原料製造例Ｃ骨格部分 製造例Ｃ−１ ７β−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル（１）４．８７　ｇ　（１０ミリモル）と４−メルカ
プトピリジン１．４５ｇ（１，３当量）のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１５ｍ１溶液を水冷下にかきまぜなが
ら炭酸水素ナトリウム１．０９ｇ（１，３当量）を加え
、室温で１時間かきまぜる０反応液に氷水を加えて析出
する沈殿を濾取し、酢酸エチルにとかし、水洗、乾燥後
、減圧濃縮する。残留物をエーテルで洗えば７β−フェ
ニルアセトアミド−３−（４−ピリジル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル（シ５．２５ｇを得る。ｍｐ、　１４２〜１４４
℃。収率：９３．４％。

（２）　ＮＭＲＳ　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　３．３
９．３．５６（ＡＢｑ、　Ｊ４８Ｈｚ、　２Ｈ）、　３
．６２．３．６４（ＡＢｑ、　Ｊ＝１７Ｈｚ、　２Ｈ）
、　３゜７９（ｓ、　３Ｈ）、　３．９９．４．１９＜
ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．３Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．８９（
ｄ、　Ｊ：５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．１９（ｓ、　２Ｈ
）、　５．７９（ｄｄ、　Ｊ：５Ｈｚ。

Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、　６．１１（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、
　ＬＨ＞、　６．８６（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２１）、
７．０７（ｄ、　Ｊ＝６１（ｚ、　２Ｈ）、　７．２０
〜７．４３（ｍ。

７Ｈ）、　８．３５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）。

ＩＲＶ　（ＣＨＣＩｓ）　ｃｍ−’　：　１７８６．１
７２０．１６８３゜製造例Ｃ−２ ７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メ
トキシ−３−クロロメチル−１−デチアー１−オキサー
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（１）２．２１ｇ（４ミリモル）と４−メルカプトピ
リジン０．５６　ｇ　（１，２５当量）をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ｍ１にとかし、炭酸水素
ナトリウム０．４２ｇ（１，２５当量）を加え、室温で
３０分攪拌する。反応液に水を加え、析出物を濾取、水
洗、乾燥すれば７β−ジフルオロメチルチオアセトアミ
ド−７α−メトキシ−３−（４−ピリジル）チオメチル
−１−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル （２）　ＮＭＲ　Ｅ　（ＣＤＣ１＋）　ｐｐｎＢ　３．
５７（ｓ．　５１（）、　４．０８。

４、２２（ＡＢｑ．　Ｊ＝１３．６Ｈｚ．　２Ｈ）、　
４．５０（ｓ．　２Ｈ）、　５．０７（ｓ．　ＬＨ）、
　６．９２（ｔ，　Ｊ＝５６Ｈｚ．　ＬＨ＞、　６．９
４（ｓ．　ＬＨ）。

７、０４（ｄｄ，　Ｊ＝１．６Ｈｚ．　Ｊ＝４．６Ｈｚ
，　２Ｈ）、　７．２７〜７．５５（ｍ。

１１Ｈ）、　８．３２（ｄｄ．　Ｊ＝１．６Ｈｚ．　Ｊ
＝４．６Ｈｚ．　２）り（以下余白） 製造例Ｃ−３ ■）７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１）−ト
ルエンスルホン酸塩４．３３ｇ（８ミリモル）をジクロ
ロメタン４０ｍｌに懸濁し、０℃でＮ−メチルモルホリ
ン０．８　８　ｇ　（　１当量）、ピリジン０．８ｍｌ
（１．２当量）と２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−デアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸塩
化物１．２当量を加える。０℃で３０分放置後、反応液
を水と酢酸エチルでうすめ、酢酸エチル層を分取する．
有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮する．残渣をシリカゲル
・クロマトグラフィーにより精製すればトルエン：酢酸
エチル画分より７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミＦ］−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（２）４
．８９ｇを得る．収率：９４％。

（２）　ＮＭＲδ（ＣＤＣ１．）　ｐｐｍ：　１．５４
（ｓ．　９Ｈ）、　３．５１。

３、６８（ＡＢｑ，　Ｊ＝１８Ｈｚ．　２Ｈ）、　３．
８２（ｓ．　３Ｈ）、　４．０８（ｓ。

３Ｈ）、　４．４３．　４．５８（ＡＢｑ，　、Ｃ１２
Ｈｚ．　２１）、　４．５１（ｄ．　Ｊ＝５Ｈｚ．　Ｌ
Ｈ）、　５．２０．　５．２６（ＡＢｑ．　Ｊ＝１２Ｈ
ｚ．　２Ｈ）、　６．０２（ｑ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　Ｊ＝
９Ｈｚ，　ＩＨ）、　６．９１（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ．　
２Ｈ）。

７、２１（ｓ，　ＬＨ）、　７．３５（ｄ．　Ｊ＝９Ｈ
ｚ，　２Ｈ）、　７．４１（ｄ．　に９Ｈｚ．　ＬＨ）
、　８．５０（ｂｒｓ，　ＩＨ）。

ＩＲ　Ｖ　（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　：　３４９０．
　１７８０．　１７１６．　１６８０。

２）４−メルカプトピリジン２２２ｍｇ（２当量）をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１にとかし、０℃と
し、これにナトリウムメトキシドのメタノール溶液１．
５当量を加える。この混合物に７β−［２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−゛アゾリル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（
２）６　５　２ｍｇ（　１ミリモル）を加えて１０分間
かきまぜる．反応液を酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥
後、減圧濃縮する。

残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製すれ
ば、トルエン：酢酸エチルで流出する画分より７β−［
　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ミドコ−３−（４−ピリジル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（３
）７０８ｍｇを得る．収率：９７％。

（３）　ＮＭＲ　Ｓ　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｌ）ｍ：　　
１．５４（ｓ．　９Ｈ）、　３．４９。

３、６２（ＡＢｑ，　Ｊ＝１８Ｈｚ．　２８）、　３．
８１（ｓ．　ＩＨ）、　４．０５（ｓ。

３）１）、　４．０４，　４．２６（ＡＢｑ．　Ｊ＝１
４Ｈｚ．　２Ｈ）、　５．０２（ｄ．　Ｊ＝５Ｈｚ．　
ＩＨ）、　５．１８．　５．２５（ＡＢＱ．　に１２Ｈ
ｚ．　２１）、　５．９９（ｄｄ．　　Ｊ＝５Ｈｚ．　
　Ｊ＝９Ｈｚ．　　ＩＨ）、　　６．８９（ｄ，　　Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

７、０８（ｄ，　　、Ｃ６．ＩＨｚ，　　２Ｈ）、　　
７．１９（ｓ，　　１）１）、　　７．３５（ｄ．　Ｊ
：８．８Ｈｚ，　　２Ｈ）、　　７．６８（ｄ．　　Ｊ
＝９Ｈｚ，　　ＬＨ＞、　　８．３５（ｄ．　　Ｊ：６
、１Ｈｚ，２Ｈ）。

ＩＲ　　ν（ＣＨＣｌ．）　ｃｍ−’　：　３４２０，
　　１７８５．　　１７２６，　　１６８８。

３）７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ− ミドコ−３−（４−ピリジル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（３
）８　０　０ｍｇ（　１．１ミリモル）をジクロロメタ
ン５ｍｌにとかし、−７８℃とし、ｍ−クロロ過安息香
酸２６１ｍｇ（１．１当量）を加え、Ｏ″Ｃまで徐々に
暖める．３０分後、反応液を酢酸エチルで希釈、亜ｉｓ
ナトリウム水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥
後、減圧濃縮する．残渣をシリカゲル・クロマトグラフ
ィーにより精製すればトルエン：酢酸エチルで流出する
画分より７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−（４−ピリジル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
オキシト（ω４７０ｍｇを得る．収率：５８％。

（４）　　ＮＭＲ　　＆　　（ＣＤＣＩｓ）　　ｐｐｍ
：　　１．５２（５．　　　９１（）、　　　３．３７
。

３、８５（ＡＢｑ．　Ｊ−１８．５Ｈｚ．　２Ｈ）、　
３．７８（ｓ．　３Ｈ）、　３．６２。

４、２６（ＡＢｑ，　Ｊ−１３．２Ｈｚ．　２Ｈ）、　
３．９９（ｓ．　３Ｈ）、　４．５５（ｄ，　Ｊ：４．
８Ｈｚ．　ＩＨ）、　５．１８．　５．２８（ＡＢｑ．
　Ｊ＝１１．６Ｈｚ。

２Ｈ）、　６．１３（ｄｄ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ．　Ｊ＝
９．６）１ｚ，　ＬＨ）、　６．８８（ｄ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ，　２Ｈ）、　７．０４（ｄｄ．、ｃｌ
．６）１ｚ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ，　２Ｈ）。

７、２３（ｓ，　ＬＨ＞、　７．３４（ｄ．　Ｊ＝８．
８Ｈｚ．　２Ｈ）、　７．９７（ｄ．　Ｊ＝９．６Ｈｚ
．　　　１８）、　　　８．３５（ｄｄ．Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ．　　　Ｊ＝４．６Ｈｚ．　　　２１（）。

ＩＲ　ｌ／　（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　：　３４００
．ｔｓｏｓ，　１７２０，　１６８０。

製造例Ｃ−４ ４−メルカプトピリジン１３５ｍｇ（１．３当量）とナ
トリウムメトキシドから調製した４−メルカプトピリジ
ン・ナトリウム塩のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
５ｍｌを７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ− シイミノアセトアミドコ−３−ブロモメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・１β
−オキシト（１）７　１　０ｍｇ（　０．　９　４ミリ
モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５ｍｌに加
え、−３０°Ｃで３０分間かきまぜる．反応液を酢酸エ
チルでうすめ、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残漬をシ
リカゲル上クロマトグラフすれば酢酸エチルで流出する
画分から７β−Ｅ　２−（　ｚ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミドコ−３−（４−ピリジル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・１
β−オキシト（２１６４０ｍｇを得る．収率：８６％。

（２）　ＮＭＲ　Ｓ　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　１．
５４（ｓ．　９Ｈ）、３．３５。

３、８６（ＡＢｑ，　Ｊ：１８Ｈｚ，　２Ｈ）、　４．
５５（ｄ．　Ｊ：５Ｈｚ，　１）１）。

３．８０．　４．５９（ＡＢｑ、　　Ｊ＝１２Ｈｚ、　
　２）１）、　　６．２０（ｄｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｊ＝ｌＯＨｚ、　　ＬＨ＞、　　６．９６（ｄ、　　Ｊ
＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　　７．０１（ｓ、　　ＬＨ）。

７．２２〜７．５０（ｍ、　　ＩＩＨ）、　　７．７３
（ｄ、　　Ｊ＝１０Ｈｚ、　　ＬＨ＞、　　８．２９（
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。

ＩＲＶ　（Ｃ）ＩｃＩｓ）　ｃｍ−’　：　１８０２．
１７２２．１６８０゜製造例Ｃ−５ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３２１ｍ１（１当量
）をジクロロメタン２０ｍ１にとかし、−１０℃とした
後、塩化オキサリル０．３５４ｍ１（１゜６４当量）を
滴下し、−１０〜−５℃で１５分間かきまぜる。これに
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノテアゾール−
４−イル）−２−トリフェニルメトキシイミノ酢酸２．
０ｇ（０，ｇ当量）のジクロロメタン１０ｍ１溶液、次
にＮ−メチルモルホリン０．５０２ｍ１（１，１当量）
を加え、−１０〜−５℃で３０分間かきまぜる。この溶
液に７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）の
ｐ　−ｈ　ルエンスルホン酸塩２．４　ｇ　（４，１６
ミリモル）を加える。これにＮ−メチルモルホリン０．
５０２ｍ１（１当量）を加えた後、−１０〜−５°Ｃで
４５分間かきまぜる０反応液を氷水でうすめ、ジクロロ
メタンで抽出する。抽出液を塩酸、炭酸水素ナトノウム
水と水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフィーで精製すればトルエン：酢酸エ
チルで流出する画分より７β−［２−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノチアゾール− アミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（Ｚ１２．３８ｇ
を得る．収率：　７　１．７％。

（Ｚ）　ＮＭＲ　ｌ；　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　１
．５０（ｓ，　９Ｈ）、　３．３５。

３、５８（ＡＢｑ．　Ｊ＝１８Ｈｚ．　２Ｈ）、　４．
４０．　４．５４（ＡＢｑ．　、Ｃ１２Ｈｚ．　２Ｈ）
、　５．０２（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ．　ＩＨ）、　５．２
Ｌ　５．２５（ＡＢｑ。

、ＣＩ２Ｈｚ．　２Ｈ）、　５．９９（ｄｄ，　、Ｃ５
Ｈｚ．　Ｊ：９Ｈｚ．　ＩＨ）。

６、９１（ｄ．　Ｊ＝９Ｈｚ．　２Ｈ）、　７．０４（
ｓ，　ＬＨ）、　７．１３−７．４５（ｍ．　１６８）
。

ＩＲ　　Ｖ　（ＣＨＣＩｓ）ａｍ−’　：　３３９０。

１７８３。

１７１５。

１６８０。

製造例Ｃ−６ ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルルエン−ｐ−
スルホン酸塩３．９　４　ｇ　（　７．２　８ミリモル
）をジクロロメタン５０ｍ１に懸濁し、０℃とし、Ｎ−
メチルモルホリン０．８０ｍｌ（１当量）と２−（　２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ゾリル）　−２−ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸３．８　０　
ｇ　（１．３当量）を加え、−４０００に冷却する．こ
れにフェニル燐酸二塩化物１。

４１ｍｌ（１．３当量）とＮ−メチルモルホリン２。

４１ｍｌ（３当量）をカロえ、−４０　〜−１５℃で１
、５時間かきまぜる．反応液を酢酸エチルでうすめ、水
、希塩酸および水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する．残渣
をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製すれば、
トルエン：酢酸エチルで流出する画分より７β−［　２
−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾ
リル）　−２−ｔ−ブトキシ力ルポニルメトキシイミノ
アセトアミドコ−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（Ｚ）５．
２０ｇを得る．収率：９５％。

■ＮＭＲ　８　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｎ＋：　１４２（
ｓ，　９Ｈ）、　１．５３（ｓ。

９Ｈ）、　３．４９．　３．５９（ＡＢｑ．　、Ｃ１８
Ｈｚ，　２Ｈ）、　４．４８（ｓ，　２Ｈ）、　４．７
５（ｄ．　Ｊ＝３Ｈｚ．　２Ｈ）、　５．０６（ｄ．　
Ｊ＝５Ｈｚ，　ＬＨ）。

５、９４（ｄｄ．　Ｊ＝５Ｈｚ．　Ｊ：８Ｈｚ．　ＩＨ
）、　６．９０（ｄ，　Ｊ−９Ｈｚ，　２Ｈ）、　７．
１９（ｓ，　ＬＨ）、　７．３５（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ．
　２Ｈ）、　８．１１（ｓ。

１８）、　８．７６（ｄ．　、Ｃ８Ｈｚ．　ＩＨ）。

ＩＲ　Ｖ　（ＣＨＣｌ．）　ｃｍ−’　：　３３９０，
　１７８２，　１６７５。

（以下余白） 製造例Ｃ−７ （Ｒ８漏ジフェニルメチル） １）７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）の
ｐ−トルエンスルホン酸塩２．７０５ｇ（５ミリモル）
をジクロロメタン５０ｍ１に懸濁し、０℃でＮメチルモ
ルホリン０．５５ｍ１（１当量）と２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−
ジフェニルメトキシカルボニル−−メチルエトキシイミ
ノ）酢酸３．５１ｇ（１．３当量）を加え、−４０°Ｃ
でフェニル燐酸二塩化物０、９７ｍｌ（１．３当ｉｔ）
とＮ−メチルモルホリン１、６５ｍｌ（３当量）を加え
、−４０−１０°Ｃで１．５時間かきまぜる。反応液を
酢酸エチルでうすめ、水、希塩酸と水で洗い、乾燥後、
減圧濃縮する．残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー
で精製すればトルエン：酢酸エチルで流出する画分より
７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（２）３．７０ｇを得る。

収率：８３％。

（２）　ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　１．５５
（ｓ．　９Ｈ）、　１．６９（ｓ。

６）１）、　３．３２．　３．５６（ＡＢｑ．　Ｊ＝１
８Ｈｚ．　２Ｈ）、　３．８７（ｓ，　３ｔ（）、　　
　４．４３．　　　４．５５＜ＡＢｑ，　　Ｊ＝１２１
（ｚ．　　２）１）、　　　４．９８（ｄ．　　Ｊ＝５
Ｈｚ，　ＬＨ）、　５．２５（ｄ．　Ｊ＝５Ｈｚ．　２
Ｈ）、　５．９９（ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｊ＝９Ｈｚ．　　　ＩＲン，　　　６．８４〜７．４５
（ｍ，　　　１６Ｈ）ＩＲ　　Ｖ　（Ｃ）ＩＣＩｓ）　
　ａｍ−’　：　３４９０，　　１７８３，　　１７１
５．　　１６８０。

２〉７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）の
塩酸塩７２．１ｇ（１７１ミリモル）をジクロロメタン
１２００ｍｌに懸濁し、０℃でＮ−メチルモルホリン１
　８．８ｍｌ（　１当′！ｋ）と２−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（　１−
ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）酢酸９５．５ｇ（１．３当量）を加える。−４０
℃とし、燐酸フェニルニ塩化物３３。

２ｍｌ（１．３当量）とＮ−メチルモルホリン５６。

４ｍｌ（３当量）を加えて−４０〜−２５℃で５０分間
かきまぜる．反応液に氷水を刃口え、ジクロロメタン層
を分取する．これを塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水と
水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すれば７β−Ｅ　２−（　
２−ｔ−ブトキシカルボ二ルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル（２）　１　６　５ｇを得る．収率：９４
％。

３）４−メルカプトピリジン１７８ｍｇ（２邑量）のＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を０℃とし、
これにナトリウムメトキシドのメタノール溶液１．５当
量を加える．これに７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジ
フェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミトコ−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルＬ　７．チル（
２）７　１　２ｍｇ（　０．８ミリモル）を加えて１５
分間かきまぜる．反応液を酢酸エチルでうすめ、水洗、
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフィーで精製すれば、トルエン：酢酸エチルで流出す
る画分より７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（　１−ジフェニ
ルメトキシカルボニル−１メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−ピリジル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルポン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
■４９７ｍｇを得る。収率：６４％。

（３）　ＮＭＲ＆　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　１．５
２（ｓ、　９Ｈ）、　１．６６（ｓ。

６１（＞、　３．２９．３．４９（ＡＢｑ、　、Ｃｌ８
Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．９６．４．２６（ＡＢｑ、　Ｊ
＝１５Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．９１（ｄ、　Ｊ＝４．４
Ｈｚ、　ＬＨ）。

５．２１（ｓ、　２Ｈ）、　５．９２（ｄｄ、　Ｊ＝４
．４Ｈｚ、　Ｊ：８．４）１ｚ、　ＬＨ）。

６．８〜７．４（ｍ、　１３Ｈ）、　８．３９（ｄ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、　８．９０（ｂｒｓ、　ＬＨ＞ ４）７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキンカ
ルボニル−１メチルエトキシイミノ）アセトアミトコ−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（２）６．４３ｇ（７，２２
ミリモル）をジクロロメタン６４ｍ１にとかし、−７８
℃とし、ｍ−クロロ過安息香酸１゜７１ｇ（１，を当量
）を加えた後、０°Ｃまで徐々に温める。反応液を酢酸
エチルでうすめ、亜硫酸ナトリウム水、炭酸水素ナトリ
ウム水および水で洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル・クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチ
ル）で精製すれば７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニ
ルメトキシカルボニル− ノ）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１β−
オキシト（４）　５　、　６　８　ｇを得る．収率：８
７％。　（４）　ＮＭＲ　ｌ；　（ＣＤＣ１．）　ｐｐ
ｍ：　１．５３（ｓ．　９Ｈ）、　　１．６５（ｓ．　
３Ｈ）、　　１．６７（ｓ，　３Ｈ）、　３．３４．　
３．７４（ＡＢｑ，　Ｊ＝１８．２Ｈｚ，　　２Ｈ）、
　３．８２（ｓ．　３Ｈ）、　　４．２３．　５．０１
（ＡＢｑ，　Ｊ＝１４．４Ｈｚ，　　２Ｈ）、　４．４
８（ｄ．　Ｊ−４．８Ｈｚ．　　ＬＨ）、　５．２７（
ｓ，　２Ｈ）。

６、２０（ｄｄ．　　Ｊ＝４．８Ｈｚ．　　Ｊ−１０Ｈ
ｚ，　　　１）１）、　　ｃａ．６．９−７．４（ｍ。

６ Ｈ）、　７．８２（ｄ．　Ｊ＝１０Ｈｚ，　　ＩＨ）、
　８．３０（ｂｒｓ，　　ＬＨ）ＩＲ　ν（ＣＨＣＩｓ
）　ａｍ−’　：　３４００．　　１８０２，１７２３
，　　１６８５。

５）７β−［：　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメト
キシカルボニル− アミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（２１１６５ｇの
ジクロロメタン１２００ｍｌ溶液を一７０℃に冷却し、
８０％ｍ−クロロ過安息香酸３　５．４　ｇを加えた後
、１時間かけて一４５℃まで徐々に温める。反応液に１
０％亜硫酸ナトリウム水３５ｔ）ａｌを加え酢酸エチル
で抽出する．抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水と水で
洗い、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロ
マトグラフィーで精製すれば７β−［　２−（　２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−
（１−ジフェニルメトキシカルボニル− アセトアミトコ−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル−β−才キ
シト（４）　１　２　７　ｇを得る．収率：９３％。

６）４−メルカプトピリジン４８９ｍｇ（２当量）のＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を０℃とし、
これにナトリウムメトキシドのメタノール溶液１．５当
量と７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−デアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
トコ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カッしボ
ン酸ｐーメトキシベンジルエステル１β−オキシト（４
）１．９　９　４　ｇ　（　２．２ミリモル）を加えて
１０分間かきまぜる．反応液を酢酸エチルでうすめ、水
洗、乾燥後、減圧濃縮する。

残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（トルエン：酢
酸エチル）で精製すれば７β−［　２−（　２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ− ２−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ピノジル
）デオメチルー３ーセフェムー４ーカルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル・１β−オキシト（９１、７９３
ｇを得る．収率：８３％。

（５）　ＮＭＲ　ｌ；　（ＣＤＣＩｎ）　ｐｐｍ：　１
．５５（ｓ，　９８）、　１．６５（ｓ。

３１）、　１．６８（ｓ．　３Ｈ）、　３．２９．　３
．８１（ＡＢｑ．　Ｊ＝１８Ｈｚ．　２Ｈ）、　３．８
２（ｓ．　３Ｈ）、　３．８１．　４．６３（ＡＢｑ．
　Ｊ＝１４．２Ｈｚ，　２Ｈ）、　４．４２（ｄ．　Ｊ
＝４．８Ｈｚ．　ＩＨ）、　５．２５．　５．２９（Ａ
Ｂｑ．　Ｊ＝１２Ｈｚ．　２Ｈ）、　６。１７（ｄｄ．
　Ｊ＝４．８Ｈｚ．　、Ｃ９．８Ｈｚ．　１Ｈ）。

６、８９〜７．４０（ｍ，　１７Ｈ）、　７．７７（ｄ
，　Ｊ＝９．８Ｈｚ．　ＩＨ）。

８、３７（ｄｄ，　Ｊ＝１．６Ｈｚ．　Ｊ＝７Ｈｚ．　
２Ｈ）、　８．５７（ｂｒｓ．　ＬＨ）７）７β−［　
２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− シカルボニル− アミ）’］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・１β−オキシ
ト（４）５０　ｇ　（６２，８ミリモル）と４−メルカ
プトピリジン１０．４７ｇ（１，５当量）をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２５０ｍ１にとかし、０℃で炭酸水
素ナトリウム７．９ｇ（１，５当量）を加え、水冷却下
に３５時間かきまぜる０反応液を酢酸エチルでうすめ、
水洗、乾燥後、減圧濃縮すれば７β−［２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミトコ−３−（４−ピリジル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル・１β−オキシト（５）４１ｇを得る。収率ニ
ア５％。

Ｂ、Ｒ’■ｔ−ブチル。

前記Ａ、と同様な条件下に以下の化合物を製造できる。

■）７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）・
ｐ−トルエンスルホン酸塩にトリエチルアミン、２−（
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）
−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエト
キシイミノ）酢酸、Ｎ−メチルモルホリンおよび燐酸フ
ェニルニ塩化物をジクロＩｆｆメタン中で作用させれば
７β−Ｃ２−（ｚ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−チアゾリル）−２−（ｉｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステルる。

（２）　　ＮＭＲ　　δ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　１
．５３（ｓ．　　９Ｈ）、　　１．６１（ｓ。

３Ｈ）、　　１６４（ｓ．　　３Ｈ）、　　３．４９，
　　３．６４（Ａ−ＢＱ，　　Ｊ＝１７．６Ｈｚ。

２Ｈ）、　　３．８２（ｓ，　　３Ｎ＞、　　４．４６
，　　４．５４（ＡＢｑ．　　Ｊ＝１１．８Ｈｚ。

２Ｈ）、　　５．０５（ｄ．　　Ｊ＝５Ｈｚ．　　ＬＨ
）、　　５。２１，　　５．２７（ＡＢｑ，　　Ｊ＝１
１、２Ｈｚ．　２１）、　６．２０（ｄｄ．　Ｊ＝５Ｈ
ｚ，Ｊ＝ｌＯＨｚ，　ＩＨ）６、９１（ｄ．　に８Ｈｚ
．　２Ｈ）、　７．１９（ｓ，　ＩＨ）、　７．３５（
ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ．　２Ｈ）、　８．２０（ｄ，　Ｊ＝
１０Ｈｚ．　２Ｈ）２〉７β−［　２−（　２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ− ニル−１メチルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル（力をジクロロメタン中、−７８
°Ｃでｍ−クロロ過安息香酸で酸化すれば７β−［　２
−（　２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ル−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミドゴー３−クロロメゾ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル・１β−オキシト（４）を得る。

（４）　ＮＭＲ　Ｅ　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　１．
４２（ｓ．　９Ｈ）−　１．５３（ｓ。

９Ｈ＞、　１．５８（ｓ，　３Ｈ）、　１．６０（ｓ．
　３Ｈ）、　３．４２．　３．８２（ＡＢｑ．　Ｊ＝１
８．９Ｈｚ，　２Ｈ）、　３．８２（ｓ．　３Ｈ）、　
４．２３．　５．０５（ＡＢｑ．　、ＣＩ２．６Ｈｚ．
　２Ｈ）、　４．５８（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ．　ＩＨ）、
　　５．２５。

５、２９（ＡＢｑ，　Ｊ＝１１Ｈｚ，　２Ｈ）、　６．
２１（ｄｄ，　に５Ｈｚ，　Ｊ＝１０Ｈｚ．　１８＞、
　６．９２（ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）、　７．２９
（ｓ，　ＩＨ）。

７、３６（ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ．　２Ｈ）、　７．９０（
ｄ．　Ｊ−１０Ｈｚ．　１８）。

３）７β−［　２−（　２−ｔ−／トキシカルボニルア
ミノー４ーチアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキ
シカルボニル− アミ）’］ー３ークロロメチルー３ーセフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１β−オキシト
（Ｏに４−メツしカプトピリジン・ナトリウム塩を反応
させれば７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（　１−ジフェニル
メトキシカルボニル− ノ）アセトアミトコ−３−（４−ピリジル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ｐーメトキシベンジル
エステル・１β−オキシト（９を得る．収率：８３％。

（５）　　　ＮＭＲ　　Ｓ　　（ＣＤＣＩｓ）　　ｐｐ
ｍ：　　Ｌ．４１＜ｓ．　　　９Ｈ）、　　　１．５３
（ｓ。

９）１）、　１．５７（ｓ，　３Ｈ）、　１．５９（ｓ
，　３８）、　３．３７．　３．８６（ＡＢｑ，　Ｊ＝
１８Ｈｚ，　２Ｈ）、　３．８０．　４．６５（ＡＢｑ
．　Ｊ＝１４Ｈｚ．　２）１）。

４、５２（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　ＩＨ）、　５．２２，
　５．２７（ＡＢｑ，　Ｊ＝１１．８Ｈｚ，　２Ｈ）、
　６．１７（ｄｄ．　Ｊ＝５Ｈｚ，　Ｊ＝ＬＯＨｚ，　
ＬＨ）、　６．８９（ｄ．　Ｊ＝８．６Ｈｚ．　２Ｈ）
、　７．０６（ｄ．　Ｊ＝６．５Ｈｚ，　２Ｈ）、　７
．２７（ｓ．　１）１）、　７．３６（ｄ，　Ｊ：８．
６Ｈｚ．　２）１）、　７．８５（ｄ，　Ｊ−１０Ｈｚ
，　ＬＨ）、　８．３５（ｄ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ，　２
Ｈ）。

（以下余白） 製造例Ｃ−８ ■〉 ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メ トキシベンジルエステル（１）の 塩酸塩４．０５ｇ（１０ミリモル）をジクロロメタン１
００ｍ１に懸濁し、炭酸水素ナトリウム水で洗う、生成
する７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）の
ジクロロメタン溶液を乾燥後、減圧濃縮する。残留物を
ジクロロメタン４０ｍ１とメタノール９０ｍ１にとかし
、これにサリチルアルデヒド１．２９ｍ１（１，２当量
）を加え、室温で３時間かきまぜる０反応混合物を濃縮
し、析出する結晶を濾取、メタノールで洗い、乾燥すれ
ば７β−〇−ヒドロキシベンザルアミノー３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル（２）４．２９ｇを得る。収率：９１％。

（２）　ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ＞　ｐｐｍ：　３．４６
．３．７１（ＡＢｑ、　Ｊ＝１８．４Ｈｚ、　　　２Ｈ
）、　　　３．８２（ｓ、　　　３Ｈ）、　　　４．３
ｇ、　　　４．６０＜ＡＢｑ、　　　Ｊ＝１１．８Ｈｚ
、　２Ｈ）、　５．１４（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＬＨ）
、　５．２６（ｓ、　２Ｈ）、　５．３５（ｄ、　Ｊ：
５Ｈｚ、　ＬＨ）、　６．８〜７．４（ｍ、　８Ｈ）、
　８．６３（ｄ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ、　ＬＨ）。

２）７β−０−ヒドロキシベンザルアミノ−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル■７．９４ｇ（１ａ、ｓミリモル）をジ
クロロメタン１００ｍ１にとかし、水冷下ｍ−クロロ過
安息香酸３．９９ｇ（１，１当量）を加え、室温で１時
間かきまぜる０反応液をチオ硫酸ナトリウム水で洗い、
乾燥後、減圧濃縮する。

残渣にエーテルとメタノールを加え、生じた固体を濾取
すれば７β−０−ヒドロキシベンザルアミノ−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル・１α−オキシト■５キシド■５．３
ｇを得る。収率：６５％。

（３）　ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｎ）　ｐｐｍ：　３．８１
（ｓ、　３Ｈ）、　３．７０゜４．１０（ＡＢｑ、　に
１６．８Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．３９．４．５５（ＡＢ
ｑ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　２）１）、　４．８３（ｄ、　
Ｊ＝４．６Ｈｚ、　ＬＨ）、　５．２５（ｓ、　２Ｈ＞
、　５．４１（ｄ、　Ｊ＝４．６Ｈｚ、　１１）、　６
．８５〜７．４５（ｍ、　８１）。

８．６１（ｓ、　ＬＨ）− ３〉７β−０−ヒドロキシベンザルアミノ−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル・１α−オキシト■Ｉｇ（２゜０５ミリ
モル）をジオキサン５ｍｌにとかし、氷冷下に製塩＃２
ｆｆ１１を加える０反応液にエーテルと水を加え、水層
を分取する。水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、ジク
ロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥後、減圧濃縮する
。残渣にエーテルを加え、生成した沈殿を集め、ヘキサ
ンで洗えば７β−アミノー３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・
１α−オキシト（４）０．５８７ｇを得る。収率ニア４
％。

（４）　ＮＭＲε（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　３．８２
（ｓ、　３Ｈ）、　３．６３゜４．１５（ＡＢｑ、　Ｊ
＝１６．９Ｈｚ、　２８）、　４．３７．４．５１（Ａ
Ｂｑ、　Ｊ＝１２．１Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．５６（ｄ
、　Ｊ＝４．６Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．９８（ｄ、　Ｊ
＝４．６Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．２４（ｓ、　２Ｈ）、
　６．９０（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ。

２１）、　７．３４（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）
。

４）７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・１α−
オキシト（４）１．４５　ｇ　（３，７７ミリモル）を
ジクロロメタン１０ｍ１にとかし、２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
１−ジフェニル−メトキシ力Ｊレボニル−１−メチルエ
トキシ）イミノ酢酸２．６５ｇ（１，３当量）を加え、
−４０℃に冷し、Ｎ−メチルモルホリン１．２５ｍ１（
３当量）とフェニル燐酸二塩化物０゜７３ｍ１（１，３
当量）を加え、−３０〜−２０℃で２時間かきまぜる。

反応液を１Ｎ−塩酸に注入し、ジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲル・クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル）
で精製すれば７β−［２−（ｚ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−、、；フェニ
ルメトキシカッしボニル−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミトコ−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシヘンシルエステル・１α−オ
キシト（５）１．３９ｇを得る。収率：４１％。

（５）　ＮＭＲ８（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　１．５３
（ｓ、　９Ｈ）、　１．６６（ｓ。

３Ｈ）、　１．７２（ｓ、　３Ｈ）、　３．０１（ｓ、
　３Ｈ）、　３．５５．４．１２（ＡＢｑ、　、Ｃ１６
，６Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．４４．４．５３（ＡＢｑ、
　Ｊ＝１２．３Ｈｚ。

２Ｈ）、４．６０（ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　ＬＨ＞、
　５．２０．５．２８（ＡＢｑ、　Ｊ：１１．２Ｈｚ、
　２Ｈ）、　５．５６（ｄｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　Ｊ
＝４．８Ｈｚ。

ＬＨ）、　６．８３（ｓ、　ＬＨ）、　６．９１（ｄ、
　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．４〜７．１（ｍ、
　ＩＩＨ＞、　７．３５（ｄ、　Ｊ４．８Ｈｚ、　２Ｈ
）、　７．６１（ｄ、　Ｊニア、８Ｈｚ、　ＩＨ）。

５）７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキンカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル・１α−オキシト（５）０
．２８　ｇ　（０，３１ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド プトピリジン４１．２ｍｇ（１．２当量）と炭酸水素ナ
トリウム３１ｍｇ（１．２当量）を加え、室温で４０分
間かきまぜた後、反応液に氷水を加え、析出した沈殿を
濾取し、酢酸エチルにとかし、シリカゲル・クロマトグ
ラフィーで精製すれば、トルエン：アセトニトリルで流
出する画分より７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミトコ−３−（４−ピリジル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル・１α−オキシト（６）　１　９　４ｍｇを得る。

収率：６４％。

（６）　ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　１．５３
（ｓ．　９Ｈ）、１．　６５（ｓ。

３Ｈ）、　　１．７１（ｓ．３Ｈ）、　　３．５６．　
　４．１２（ＡＢｑ，　　Ｊ＝１６．４Ｈｚ．　２Ｈ）
、　　４．１０．　　４．３５（ＡＢｑ．　　ＪＪ３．
８Ｈｚ．　　２Ｈ）、　　４．４７（ｄ．　Ｊ：４．８
Ｈｚ．　　　ＬＨ＞、　　　５．３５〜５．２０（ｍ．
　　　３Ｈ）、　　　６．８３（ｓ，　　　ＬＨ）。

６、８８（ｄ．　　Ｊ＝８．８Ｈｚ，　　２８）、　　
７．ＬＯ（ｄ，　　Ｊ＝７．８Ｈｚ，　　２８）。

７、２〜７．６（ｍ．　　１２Ｈ）、　　８、３５（ｄ
．　　Ｊ＝７。８Ｈｚ．　　２Ｈ）製造例Ｃ−９ ７β−アミノ−３−（４−ピリジル）チオメチル−１−
デチアー１ーオキサー３ーセフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（１）９　４　７ｍｇ（　２　
ミリモル）と２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）酢酸１。

６１９ｇ（１．５当量）をジクロロメタン２０ｍｌにと
かし、−４０℃とする．これにＮ−メチルモルホリン０
．６６ｍｌ（３当ｇｋ）とフェニル燐酸ジクロリド０．
４　５ｍｌ（　１．５当量）を加え、−４０〜−１０°
Ｃで１時間かきまぜる．反応液を酢酸エチルでうすめ、
水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・クロ
マトグラフィーにより精製すればトルエン：酢酸エチル
で流出する画分より７β−［　２−（　２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ジ
フェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（４−ピリジル）チオメチル
−１−デチアー１ーオキサー３ーセフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（２１６４１１Ｔ１ｇを
得る。収率：３２％。

（２）　ＮＭＲ　ｌ；　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　１
．５５（ｓ，　９Ｈ）、　１．６３（ｓ。

３８）、　１．６９（Ｓ．　３Ｈ）、　３．７７、　４
．４１（ＡＢｑ，　Ｊ＝１４．４Ｈｚ。

２Ｈ）、　４．０７．　４．２９（ＡＢｑ．　Ｊ＝１８
Ｈｚ，　２Ｈ）、　４．９２（ｄ．　Ｊ：４Ｈｚ．　Ｌ
Ｈ）、　５．８０（ｄｄ．Ｊ＝４Ｈｚ．　Ｊ＝８Ｈｚ．
　ＬＨ）、　６．８３−７、１０（ｍ，　３０Ｈ）、　
８．３４（ｄ．　Ｊ＝５Ｈｚ．　２）１）、　９．１１
（ｓ。

ＩＨ〉。

ＩＲ　Ｖ　（Ｃ）ＩＣＬ）　ｃｍ−’　：　３４００．
　１７９７，１７２４，　１６８５。

製造例Ｃ−１ ０ １）３１０ロメチルセフエムアミン（１）　１　、４　
ｇ（３，８ミリモル）とカルボン酸（シ１．７ｇ（１当
ｉ）をジクロロメタン３０ｍ１に懸濁し、−３５℃でＮ
−メチルモルホリン２．１ｍ１（５当量）と二塩化燐酸
フェニルエステル０．６３ｍ１（１，１当ｊＬ）を加え
、１５時間かきまぜる９反応液に１０％クエン酸と酢酸
エチルを加え、ふりまぜる、有機層を分取し、水洗、乾
燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグ
ラフィーで精製すればトルエン−酢酸エチル９：ｌ〜５
：１で流出する両分からアミド体（２）２．４３ｇを得
る。収率：８０％。

（２）　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）δ　：　１．４８（ｓ
、　　３Ｈ）、　　１．５０（ｓ、　　３Ｈ）。

１．５５（ｓ、　　９Ｈ）、　　３．４５．　３．６１
（ＡＢｑ、　　Ｊ４８．５）１ｚ、　　２Ｈ）。

３．８０（ｓ、　　３Ｈ）、　　４．４５．　４．５１
（ＡＢｑ、　　Ｊ＝１２．５Ｈｚ、　　２Ｈ）。

４．９６（ｄ、　　Ｊ＝５１（ｚ、　　ＩＨ）、　　５
．１４（ｓ、　　２Ｈ）、　　５．２３．　５．２６（
ＡＢｑ、　　Ｊ＝１１５Ｈｚ、　　２）！＞、　　５．
８３（ｄｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　Ｊ：８．５Ｈｚ、　
　ＬＨ＞、　　６．４６（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．８
５（ｓ、　　ＬＨ）、　　６．８９（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ
、　　２８）、　　７．１５〜７．３８（ｍ、　　７Ｈ
）、　　７．９９（ｂｒｓ、　　１８）。

８．２２（ｄ、　　Ｊ：８．５Ｈｚ、　　２Ｈ）　ｐｐ
ｍ。

２〉４−メルカプトピリジン４００ｍｇ（１，２当量）
をエタノール３ｍｌにとかし、室温で１Ｎ−水酸化ナト
リウム３．０ｍ１（１当量）を加え、１０分復水圧濃縮
する。残留物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１
にとかし、−３０〜−３５１Ｃでクロロメチル体（２）
２．４ｇ（３ミリモル）を加え室温で２５分かきまぜる
６反応液に１０％クエン酸水と酢酸エチルを加え、ふり
まぜる、有機層を分取し、水洗、乾燥後、減圧濃縮する
。残留物をシノ力ゲル・クロマトグラフィーでネ青製す
ればトルエン−酢酸エチル２：１〜１：１画分からピリ
ジルチオメチル体（３）２．３５ｇを得る。収率：９０
％。

（３）　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）Ｓ：　１．４７（ｓ、　
３Ｈ）、　１．４８（ｓ、　３）１）。

１．５４（ｓ、　９Ｈ）、　３．４４．３．４９（ＡＢ
ｑ、　Ｊ＝１９Ｈｚ、　２８）、　３゜７９（ｓ、　３
Ｈ）、　３．９９．４．３０（ＡＢｑ、　Ｊ＝１３Ｈｚ
、　２Ｈ）、　４．９１（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＬＨ＞
、　５．１０．５．１４（ＡＢｑ、　Ｊ＝１２．５Ｈｚ
、　２Ｈ）、　５．２０．５．２５（ＡＢｑ、　Ｊ：１
１．５Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．７３（ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．４２（ｓ、　ＬＨ
）、　６．８２（ｓ。

ＩＨ）、　６．８７（ｄ、　Ｊ＝８．８）１ｚ、　２Ｈ
）、　７．１５〜７．３６（ｍ、　９Ｈ）。

８．３８（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）、　９．５０（
ｂｒｓ、　１８）　ｐｐｍ（以下余白）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記構造式（ I ）で表わされる隣接ジヒドロキ
   シアリール基を有する３−ピリジニオチオメチルセファ
   ロスポリン誘導体およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１はアミノ基またはアシルアミノ基、 Ｒ＾２は水素原子またはメトキシ基、 Ｒ＾３は水素原子または置換基、 Ｒ＾４は隣接ジヒドロキシ化アリール基、 Ｒ＾５は直鎖または分枝の低級アルキレン基、Ｒ＾６は
   水素原子、カルボキシ保護基またはＹ＾−と結合して陰
   電荷、 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−またはスルフィニル基、Ｙ＾−はピ
   リジオ基の対イオンまたはＲ＾６と結合して陰電荷 をそれぞれ示す）
2. （２）請求項（１）の化合物を有効成分とする抗菌剤。
3. （３）請求項（１）の化合物を感受性細菌に接触させて
   殺菌する方法。
4. （４）請求項（１）の化合物を投与して感受性細菌感染
   症を予防または治療する方法。
5. （５）請求項（１）の化合物をアミド化、異項環基チオ
   化、ピリジニオ化、脱保護化、エステル化、スルホキシ
   ド化、スルホキシド還元または造塩によって製造する方
   法。