JPS63132892A - ピリジニウムチオメチルセフアロスポリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は下式（１）で示される７β−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−３−置換アクリルアミノ］−
３−（１−置換または非置換メチルピリジニウム−４−
イルチオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導
体に関する。

（式中、Ｒはアミンまたは保護アミノ基、Ｒ１，Ｒ２は
アルキルまたは置換アルキル基、Ｒ３は水素原子、カル
ボキシ保護基または陰電荷、 Ｒ４はＲりが陰電荷の場合にはイオン結合、その他の場
合はピリジニウム基の対イオン、をそれぞれ示す） 前記式（１）中、アミン保護基Ｒにはペニシリン、セフ
ァロスポリンの化学の分野で、分子中の他の部分に不都
合な変化を起こすことなく着脱可能なものとして知られ
ている炭素数１〜２０のアミン保護基が含まれる０代表
例には、いずれも更に置換基を有していてもよい、例え
ば炭素数７〜２０のアラルキル（ベンジル、ジフェニル
メチル、トリチル、メトキシベンジル、ニトロベンジル
、メチルベンジルなど）、炭素数１〜８のアルキル（メ
トキシエトキシメチル、トリクロロエチル、テトラヒド
ロピラニルなど）、炭素数６〜１２のアリールチオにト
ロフェニルチオなど）、炭素数１〜８のアルキリデン、
炭素数７〜１４のアラルキリデン（ベンジリデンまたは
置換ベンジリデン）、アシル［炭素数１〜８のアルカノ
イル（ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリフル
オロアセチルなど）、炭素数７〜１５のアロイル（ベン
ゾイル、ニトロベンゾイルなど）、炭素数２〜１２のア
ルコキシカルボニル（ここにアルキル部分はメチル、エ
チル、プロピル、シクロプロピルエチル、イソプロピル
、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、トリクロ
ロエチル、ピリプルメチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなど）、炭素数８〜１５のアラルコキシカルボニ
ル（ここにアラルキル部分はベンジル、ジフェニルメチ
ル、ニトロベンジルなど）、炭１！３〜１０の二塩基性
酸アシル（サクシニル、フタロイルなど）その他］、炭
素数３〜１５のト１ノアルキルシリル、炭素数３〜１５
のトリアルキルスタニルなど、当該技術分野で公知のア
ミン保護基がある。

アルキルまたは置換アルキルＲＩＳＲ２は直鎖、分枝ま
たは環状のアルキルであって、ヒドロキシ、アルコキシ
、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、ジアルキルア
ミノ、シアノ、カルボキサミド、ホルムイミドイルアミ
ノ、オキソ、アシル、ハロゲン、カルボキシ、保護カル
ボキシなどの置換基を有していてもよいものとする。

カルボキシ保護基Ｒ３には、エステル、塩などがあって
、それぞれカルボキシ保護用、医薬用誘導体用などに有
用である。カルボキシ保護用Ｒ３にはペニシリン、セフ
ァロスポリンの化学の分野で、分子中の他の部分に不都
合な変化を起こすことなく着脱できるものとして知られ
ている炭素数１〜１９のカルボキシ保護基が含まれる０
代表例には、たとえば炭素数１〜８のアルキルエステル
（メチ４．メトキシメチル、二チノ呟エトキシメチル、
ヨードエチル、プロピル、イソプロピル、エトキシエテ
ル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエチル、ブチ
ル、イソブチル、トリクロロエチル、ｔ−ブチルなどの
エステル）、炭素数２〜８のアルケニルエステル（ビニ
ル、プロペニル、アリル、プレニルエステルなど）、炭
素数７〜１９のアラルキルエステル（ベンジル、メチル
ベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、エト
キシベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフ
ェニルメチル、フェネチル、トリチル、ジ−ｔ−ブチル
ヒドロキシベンジル、フタリジル、フェナシルエステル
など）、炭素数６〜１２のアリールエステル（フエニノ
呟トリル、ジイソプロピルフェニル、キシリル、トリク
ロロフェニル、ペンタクロロフェニル、インダニルエス
テルなど）、炭素数１〜１２のＮ−ヒドロキシアミノ化
合物とのエステル（アセトンオキシム、アセトフェノン
オキシム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく
酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステ
ル）、炭素数３〜１２のシリルエステル（トリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルメトキシシ
リルエステルなど）、炭素数３〜１２のスタニルエステ
ル（トリメチルスタニルエステルなど）などを構成する
保護基がある。この保護基部分は各種置換分を有してい
てもよい、これらのカルボキシ保護基は最終目的物まで
に脱離させるので、保護の目的を達するものであれば、
その構造には必ずしも重要な意味はなく、広範囲な均等
基（アミド、炭酸またはカルボン酸との酸無水物など）
も利用できる。

医薬用Ｒ３には、主に塩形成基と薬理学的活性エステル
形成基が含まれる。

塩形成基Ｒ３のうち、ペニシリン、セファロスポリンの
分野で常用の、生理学的に受容しうるイオンとなりうる
周期律表第１〜■属、第２〜４周期に属する軽金属原子
（リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム、アルミニウムなど）は医薬用に適する。炭素
数１〜１２のアルキルアミン（トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、メチルモルホリンなど）塩や炭素数４〜
９の芳香族塩基（ピリジン、フリジン、ピコリン、キノ
リン、ジメチルアニリンなど）塩などを構成する常用の
塩形成基Ｒ３は合成用、保存用などに利用できる。

３位ピリジニウムの対イオンＲ４としては、無機酸（ハ
ロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、炭酸など）および
有機酸（アルカン酸、ハ、ロアルカン酸、アルキルスル
ホン酸、アリールスルホン酸など）のアニオンを例示で
きる。

［先行技＃Ｉ　］ ピリジニウムデオメチルセファロスポリンは特開昭６０
−２１５６９０号、特開昭６１−１８３２９１号などに
記載きれているが本発明の化合物（Ｉ）は記載がない。

［用途］ 化合物（■）［とくにそのシス体（２体）］は好気性、
嫌気性のグラム陽性菌（ブドー球菌、溶連菌など）、ダ
ラム陰性菌（大腸菌、緑膿菌など）に抗菌性を示し、医
薬、動物薬、殺菌剤、防腐剤などとして利用できる。

特に、グラム陽性菌、陰性菌に対する抗菌力、経口吸収
性、排泄、分布などに特性を示す。

［製剤］ 遊離酸または軽金属塩である化合物（１）は、要すれば
添加剤（結合剤、溶解補助剤、増量剤、安定化剤、懸濁
剤など）、作用増強物質（吸収排泄調節剤、シラスタチ
ン、β−ラクタメース阻害剤、他種抗菌剤など）などと
ともに常法により製剤化して静脈注射、筋肉注射、点滴
、皮下注射（アンプル剤、バイヤル剤、液剤、懸濁剤な
どとして）、経口投与により投与できる。エステル（Ｉ
）中には静脈注射、筋肉注射、皮下注射または経口投与
（カプセル、ドライシロップ、乳化剤、粉剤、液剤、懸
濁剤、錠剤、トローチ剤などとして）、外用または局所
投与（点耳剤、点鼻剤、点眼剤、軟膏剤、乳剤、スプレ
ー剤、受刑などとして）により投与できるものがある。

［用量］ ヒトの医薬として用いるときは化合物（Ｉ）として日用
量０．１〜６ｇ（注射）、０．４〜４ｇ（内服）、０．
０１〜１０ｍｇ（外用）を投与すれば感受性細菌感染症
を予防または治療できる。

また、他種抗菌剤の合成原料や細菌感受性試験用材料と
しての用途もある。

［製造法コ この発明の化合物は例えば以下のような方法で製造する
ことができる。

１）アミノ保護基の除去 化合物（Ｉ）の分子中に保護アミノ基がある場合には、
例えば以下に記載の公知方法などを適用して脱保護でき
る。

ａ）アルコキシカルボニル基（第三級ブトキシカルボニ
ルなど）などのアミノ保護基は強酸（トリフルオロ酢酸
、トリフルオロメタンスルホン酸など）、ルイス酸（塩
化アルミニウム、塩化スズ、塩化チタニウム、塩化亜鉛
など）、その他の酸を、要すればカチオン捕捉剤（アニ
ソーノ呟ベンゼンチオールなど）の存在下に作用させる
。

ｂ）アラルコキシカルボニル（カルボベンゾキシ、メチ
ルカルボベンゾキシ、ジフェニルメトキシカルボニルな
ど）などのアミン保護基には、前記のようなルイス酸と
カチオン捕捉剤との組合わせまたは水素（パラジウムま
たはニッケル触媒などを利用する接触還元など）を作用
させる。

Ｃ）低級アルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロア
セチルなど）、シッフ塩基形成基（すなわち、エチリデ
ン、プロピリデン、ベンジリデン、置換ベンジリデンな
どの二価炭素基）、アラルキル（トリチル、置換トリチ
ルなど）、アリールチオ（フェニルスルフェニルなど）
、テトラヒドロピラニル、シリルまたはスタニル（トリ
メチルスタニル、トリメチルシリルなど）、その他のア
ミン保護基には酸（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸など
）を作用させる。

ｄ）その他、特定基に固有の方法（たとえば、ハロアセ
チルにチオズ素、Ｎ−アルキノしジチオカルバメートを
作用させる方法、二塩基性酸アシルにヒドラジンを作用
させる方法、アミドに五塩化リンとアルカノールを作用
きせる方法など）。

２〕アミ　ド化 アミン（ＩＩ）またはその反応性誘導体にカルボン酸（
ＩＩＩ）またはその反応性誘導体を下式に従って常法に
より作用きせれば、目的とする化合物ＣＩ）を製造でき
る。

アミン（Ｉ［）の反応性誘導体には７位のアミン基がシ
リル基（トリメチルシリル、メトキシジメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリルなど）、スタニル基（トリメ
チルスタニルなど）、アルキレン基（アルデヒド、アセ
トン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステル、アセト
アセトニトリル、アセトアセトアニリド、シクロペンタ
ンジオン、アセチルブチロラクトンなどと結合した形の
エナミンを形成する基）、アルキリデン基（１−ハロア
ルキリデン、１−ハロアラルキリデン、１−アルコキシ
アルキリデン、１−アルコキシアラルキリデン、１−ア
ルコキシ−１−フェノキシアルキリデン、アルキリデン
、アラルキリデンなど）、酸（Ｋ酸、カルボン酸、スル
ホン酸などとの塩の形で）、外れ易いアシル基（アルカ
ノイルなど）、その他の基で活性化されたものと、分子
中の他の官能基を保護したものなども含む。

カルボン酸（Ｉ［［）は縮合剤［カーポジイミド（Ｎ、
Ｎ’−ジエチルカーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミドなど）、カルボニル化合物（カル
ボニルジイミダゾールなど）、インキサシリニウム塩、
アシルアミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシカル
ボニル− ノリンなど）その他］の存在下反応させる。

この反応は好ましくは活性水素のない溶媒中、アミン（
Ｉｔ）に対してカルボン酸（■）１〜２モルと縮合剤１
〜２モルを作用させる。

反応性誘導体は酸無水物（対称酸無水物、混合酸無水物
［鉱酸（りん酸、硫酸、炭酸半エステルなど）、有Ｉ！
酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸など）との
混合酸無水物など］、分子内無水物（ケテン、インシア
ネートなど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン化水素との混
合酸無水物）な、！’）、酸ハロゲン化物、活性エステ
ル［エノールエステル（ビニルエステル、インプロペニ
ルエステルなど）、アリールエステル（フェニルエステ
ル、ハロフェニルエステル、ニトロフェニルエステルな
ど）、異項環エステル（ピリジルエステル、ベンゾトリ
アゾリルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエ
ステル、ジアシルヒドロキジルアミンとのエステル（Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミドイルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドイルエステルなど）、チオールエステ
ル（アラルキルチオールエステル、異項環チオールエス
テルなど）その他］、活性アミド［芳香族アミド（イミ
ダシーツ呟トリアゾール、２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリンなどとのアミド）、ジアシルアニリドなど
］である、これら反応性誘導体と共に利用きれる酸捕捉
剤は無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの
酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機塩基
（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（アル
キレンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、ピリジ
ニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジンなど）、
吸着剤（セライトなど）、その他コなどである。この反
応は好ましくは反応性水素のない溶媒中、アミン（Ｉ［
）に対してカルボン酸（ＩＩ［）の反応性誘導体１〜２
モルと酸捕捉剤０〜２モルを作用させる。酸ハライド、
酵素化学的活性エステルは、水性溶媒中でも反応できる
。

３）３位置換基の導入 化合物（１）の３位が脱離基置換メチル基である原料化
合物に、ピリジルチオール類またはピリドチオンなどの
反応性誘導体を作用させれば目的とする化合物（Ｉ）を
製造できる。ここに、脱離基としてはハロゲン、スルホ
ニルオキシ、アルカノイルオキシ、ハロアルカノイルオ
キシなどの活性脱離基がよい。前記チオールの反応性誘
導体としては、アルカリ金属塩、第三級アンモニウム塩
、カルボン酸エステルなどが好ましい。反応は無水溶媒
中でも、含水溶媒中でもＯ′Ｃ〜６０°Ｃで十分進行す
る。この反応は脱水剤、塩化ホスホリル化合物、ロダン
化合物などにより、促進される。

４）カルボキシ保護基の脱離 カルボキシ保護基Ｒ３をもつ化合物（１）は、当技術分
野で常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物（
ｒ）とすることができる、この脱保護反応には、たとえ
ば下記のような操作法を適用することができる。

ａ）活性エステル形成基であるカルボキシ保護基Ｒ３は
不活性溶媒中、酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂など
を作用させれば脱保護できる。活性が不充分なエステル
形成基にも適当な常法で活性化すれば（例えば、トリク
ロロエチルエステルに金属と酸；ｐ−ニトロベンジルエ
ステルに水素添加、ジチオン酸塩または金属と酸；フエ
ナシ゛ルエステルに光照射など）脱保護できる場合もあ
る。

ｂ）アラルキルであるカルボキシ保護基Ｒ４は触媒（パ
ラジウム、白金、ニッケルなど）存在下に水素添加すれ
ば脱保護できる。

ｃ）第３級アルキル、シクロプロピルメチル、２−アル
ケニル、アラルキル、スルホニルエチルなどであるカル
ボキシ保護基Ｒ３は鉱酸、ルイス酸（塩化アルミニウム
、塩化スズ、塩化チタニウムなど）、スルホン酸（ベン
ゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸など）、強酸性カルボン酸（トリフルオロ
酢酸など）などの酸を、要すればカチオン捕捉剤（アニ
ソーノ呟ベンゼンチオールなど）の存在下に作用きせれ
ば脱保護できる。

ｄ）２−アルケニルであるカルボキシ保護基Ｒ３はトリ
アリールホスフィン−パラジウム錯化合物を作用させれ
ば脱保護できる。

ｅ）フェナシル、２−アルケニル、ヒドロキシアラルキ
ルなどであるカルボキシ保護基Ｒ３は塩基または求核剤
を作用させれば脱保護できる。

ｒ）他の均等なカルボキシ保護基の脱離法。

５）反応条件 前記各合成法は通常−３０〜１００℃、とくに−２０〜
５０℃の温度で１０分間〜１０時間かけて反応させるこ
とが多い、これらは溶媒中、要すれば無水条件下、実施
する。その他の常法はいずれも適用できる。

反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲ
ン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ゛ン、クロロベ
ンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイ
ソブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シクロ
ヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソブ
テノ１安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素にトロメ
タン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニトリ
ル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、ア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、スルホ
キシド（ジメチルスルホキシド 酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピッリン、フリジ
ン、キノリンなど）、アルコール（メタノール、エタノ
ール、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベ
ンジルアルコールなど）、水、その他の系列に属する工
業用溶媒またはその混合物を例示できる。

６）後処理 目的とする生成物は反応液から夾雑物（未反応原料、副
生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、洗浄、濃縮、
沈殿、口過、乾燥など）により除去したのち、常用の後
処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフ
ィーなど）を組合せて処理すれば単離することができる
。

７）実施例 以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は、表にまとめて記載した．表中、Ｉ
Ｒは波数νを■−１値で、ＮＭＲは化学シフト＆をｐｐ
ｍ値、結合定数ＪをＨｚ値で示す。

幾何異性体混合物のＮＭＲで、各異性体水素の化学シフ
トが興なる時はシグナルが分れ、面積強度の比が成分比
、合計が該当元素数に相当する。

この場合は各々の化学シフトを１，」で区切って併記し
シグナルの型記号の前に分離数と「×」記号を付して表
現した。

（略号）　　ＢＯＣ−第３級ブトキシカルボニル。

ＢＨ露ジフニニルメチル。

Ｃｂｚ−ベンジルオキシカルボニル （以下余白） 実施例１（３−ピリジニウムチオ化） ７β−［　２−（　２−第三級ブトキシ力ルポニルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−ブテノイルアミノコ−３−
ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル１１７Ｉ！１ｇ（０．１６ミリモル）
をテトラヒドロフラン６ｍｌにとかし、Ｎ−メチル−４
−ビリトチ矛ン４０１１ｇ（０．３２ミリモル）を加え
、室温で１．５時間攪拌する。反応液にエーテル２０ｍ
１を加え、生成する沈殿を濾取し、乾燥すれば７β−［
　２−（　２＝第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−
チアゾリル）−２−ブテノイルアミノ］−３−（１−メ
チルピリジニウム−４−イルチオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・プロミ
ド１１７ｍｇを得る。収率８６％。

実施例２（脱保護） ７β−［２−（２−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−ブテノイルアミノ］−３−（１
−メチルピリジニウム−４−イルチオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・プ
ロミド１１７ｆｆ１ｇ（０．１４ミリモル）をアニソー
ル２ｍｌにとかし、水冷下に塩化アルミニウム１１０ｍ
ｇ（０．８２ミリモル）のアニソール１．５ｍｌ溶液を
加える。水冷下に１時間と室温で２０分間攪拌する。

反応液にＩＮ塩酸５ｍｌを加え、水層を分取する。

これを酢酸エチルで洗い、スチレン−ジビニルベンゼン
共重合体吸着剤１０ｍｌ上刃ラム・クロマトし、５０％
メタノール水で溶出する画分を凍結乾燥すれば７β−［
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ブテノイル
アミノコ−３−（　１−メチルピリジニウム−４−イル
チオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート５
３ｍｇを得る。

収率ニア７％。

実施例３（３−ピリジニウムチオ化） ７β−（２−（２−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−ブテノイルアミノコ−３−ブロ
モメチル−３−セフェム−４−力ルボン酸ジフェニルメ
チルエステル３６３ｍｇ（０．５ミリモル）をＮ．Ｎ−
ジメチルホルムアミド５ｍｌにとかし、Ｎ−ジフェニル
メトキシカルボニルメチル−４−ピリドチオン１８４ｍ
ｇ（０゜５５ミリモル）とヨウ化ナトリウム１５０ｍｇ
（１０ミリモル）を加え、室温で５０分間攪拌する。

反応液をジクロロメタン３０ｍ１でうすめ、０．ＩＮ塩
酸で処理し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、
溶媒を留去する。残留物をジクロロメタン２〜３ｍｌに
とかし、エーテル６０ｍ１中に注ぐ。生成する沈殿を濾
取し、乾燥すれば７β−［２−（２−第三級ブトキシ力
ルポニルアミノ−４−チアゾリル）−２−ブテノイルア
ミノ］−３−（１−ジフェニルメトキシカルボニルメチ
ルピリジニウム− ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・プロミ
ド５０５ｍｇを得る１収率：９５％。

実施例４（脱保護） ７β−［２−（２−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−
４−チアゾリル）−２−ブテノイルアミノ］−３−（１
−ジフェニルメトキシカッじボニルメチルピリジニウム
−４−イルチオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル をアニソール８ｍｌにとかし、水冷下に塩化アルミニウ
ム５５０ｍｇ（４．１ミリモル）のアニソール３ｍｌ溶
液を加える。水冷下に１時間と室温で２０分間攪拌する
。反応液にＩＮＮ塩酸１用水着を分取する．これを酢酸
エチルで洗い、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体吸
着剤４０ｍｌ上刃ラム・クロマトし、５０％メタノール
水で溶出する画分を凍結乾燥すれば７β−［　２−（　
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ブテノイルアミノ
］−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−ルポキ
シレート１８１ｍｇを得る。収率ニア２％。

実施例５（アミド化） ７β−アミノ−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル酸塩４９６ｍｇ（
１ミリモル）と２−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−４−第３級ブトキシカルボニ
ル−２−ブテン酸４６０ｍｇ（１ミリモル）をジクロロ
メタン２０ｍｌに懸濁し、−３０℃に冷却下にＮ−メチ
ルモルホリン０．４４ｍｌ（４ミリモル）とオキシ塩化
燐０。

１０３ｍｌ（１．１ミリモル）を順次加え、同温で４５
分間攪拌する。反応液を希塩酸で中和し、有ｆａ着を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すれ
ば７β−［　２−（　２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−４−第３級ブトキシカルボニ
ル−２−ブテノイルアミノコ−３−ブロモメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル６
１８ｍｇを得る。収率７１．９％。ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ
ｓ）　ｐｐｍ：１．４０（ｓ，　９）１）、　２．９５
（ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ．　２Ｈ）、　３．０５．　３．３
５（ＡＢｑ．　Ｊ＝１７Ｈｚ．　２Ｈ）、　３．９５．
　４．６５（ＡＢｑ，　ＪＪＯＨｚ。

２Ｈ）、　４．９０（ｄ．　Ｊ＝５Ｈｚ，　ＩＨ）、　
５．１３．　５．３６（ＡＢｑ，　Ｊ：１２Ｈｚ，　２
Ｈ）、　５．５０（ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　Ｊ＝８Ｈｚ
．　１Ｂ）、　６．７２＜ｓ，　　１８）、　　６．７
６ｓ，　　ＩＨ）、　　７．１１（ｔ，　　Ｊ＝７Ｈｚ
．ＬＨ＞、　　７．３〜７、４（ｍ．　１５Ｈ）、　７
．７７（ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ，　ＬＨ）。

実施例６（３−ピリジニウムチオ化） ７β−Ｃ２−Ｃ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−４−第３級ブトキシカルボニル−２
−ブテノイルアミノコ−３−ブロモメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル３４４ｍ
ｇ（０．４ミリモル）をテトラヒドロフラン１５ｍ１に
とかし、室温でＮ−メチル−４−ピリドチオン１００ｍ
ｇ（０．８ミリモル）を加える。同温で１００分間攪拌
する。

反応液にエーテル１５０ｍｌを加え、生成する沈殿を濾
取し、乾燥すれば７β−［　２−（　２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−４−第３級ブ
トキシカルボニル−２−ブテノイルアミノコ−３−（１
−メチルピリジニウム−４−イルチオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・プ
ロミド３６２ＩＴ１ｇを得る。収率９１．９％。

実施例７（脱保護） ７β−［　２−（　２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４−チアゾリル）−４−第３級ブトキシカルボニル
− −メチルピリジニウム−４−イルチオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・プ
ロミド３６０＋ｎｇ（０，３７ミリモル）をアニソール
５ｍｌにとかし、水冷下に塩化アルミニウム４４０ｍｇ
（３，３ミリモル）のアニソール３ｍｌ溶液をカロえ、
室温で３時間攪拌する。反応液にＩＮ塩酸５ｍｌと酢酸
エチルを加え、水層を分取する。これを酢酸エチルで洗
い、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体吸着剤でカラ
ム・クロマトし、５０％メタノール水で溶出する画分を
凍結乾燥すれば７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−４−カルボキシ−２−ブテノイルアミノ］−３
−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート１６０ｍｇを得る
。収率：６Ｂ、７％。シス／トランス異性体比率−３５
／８５゜ 実施例８（３−ピリジニウムチオ化） ７β−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−４−第３級ブトキシカルボニル−２
−ブテノイルアミノコ−３−ブロモメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル３００ｍ
ｇ（０，３５ミリモル）をジメチルホルムアミド３．５
ｍｌにとかし、室温でＮ−ジフェニルメトキシカルボニ
ルメチル−４−ピリドチオン１２９ｍｇ（０，３９ミリ
モル）とヨウ化ナトリウム１０５ｍｇ（０，７０ミリモ
ル）を加え、室温で４０分間攪拌する。反応液に０．１
％塩酸およびジクロロメタンを加える。

有ｍ層を分取し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥、減圧濃縮する。残渣をジクロロメタン２〜３ｍ
ｌにとかし、エーテル６０ｍ１に注ぐ。

析出する沈殿を濾取し、乾燥すれば７β−［２−（２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−
４−第３級ブトキシカルボニル−２−ブテノイルアミノ
］−３−（Ｌ−ジフェニルメトキシカルボニルメチルピ
リジニウム−４−イルチオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・プロミド４０
Ｏｎ＋ｇを得る。収率９５％。

実施例９（脱保護） ７β−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−チアゾリル）−４−第３級ブトキシカルボニル−２
−ブテノイルアミノ］−３−（１−ジフエニルメトキシ
力ルポニルメチルビリジニウム−４−イルチオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル・プロミド４９３ｍｇ（０，４１ミリモル）をアニ
ソール１０ｍ１にとかし、水冷下に塩化アルミニウム６
５０ｍｇ（４，９ミリモル）のアニソール４ｍｌ溶液を
加え、室温で４時間攪拌する。反応液にＩＮ塩酸１０ｍ
１と酢酸エチルを加え、水層を分取する。これヲ酢酸エ
チルで洗い、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体吸着
剤でカラム・クロマトし、５０％メタノール水で溶出す
る画分を凍結乾燥すれば７β−［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−４−カルボキシ−２−ブテノイルアミ
ン］−３−（１−カルボキシメデルピリジニウム−４−
イルチオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト２０７ｍ乙を得る。収率：Ｂ５．２％、シス／トラン
ス異性体比率−５５／４５゜ 手続ネ市正書（自発） 昭和６２年１０月３０日

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下式で表わされる７β−［２−（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−３−置換アクリルアミノ］−３−（１
   −置換または非置換メチルピリジニウム−４−イルチオ
   ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアミノまたは保護アミノ基、 Ｒ＾１、Ｒ＾２はアルキルまたは置換アルキル基、Ｒ＾
   ３は水素原子、カルボキシ保護基または陰電荷、 Ｒ＾４はＲ＾３が陰電荷の場合にはイオン結合、その他
   の場合はピリジニウム基の対イオン、をそれぞれ示す）
2. （２）特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
   抗菌剤。
3. （３）特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌と接
   触させて殺菌する方法。
4. （４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、ピリ
   ジニウムチオ化、脱保護化、スルホキシド化、スルホキ
   シド還元または造塩によって製造する方法。