JPS60130590A - 置換メチルチオメチルセフアロスポリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は抗菌作用を示す下式（１）の７β−アシルア
ミノ−３−（ジフルオロメチルまたはシアノメチル）チ
オメチル−３−セフェム−グーカルボン酸誘導体に関す
る。

Ｒ′ Ｃ００Ｒ’ （式中、Ｒは水素原子またはアシル基。

Ｒ′は水素原子またはメトキシ基。

−はジフルオロメチルまたはシアノメチル基。

Ｒ３は水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保護基。

Ｘは−８−または−５ｏ−。

ば次のような基が含まれる。

／）次式で示される基 Ｑ’−ｃ’ｏ− ここに　Ｑ／は脂肪族基、脂環基、芳香族基、異項環基
などを示す。

２）次式で示される基 、Ｑ／　ＣＱ’Ｑ３−ＪＤＯ− ここに　Ｑ／は前記と同意義を。

Ｑ、２　、　ＱＪはそれぞれ水素、メチルを、または結
合してアルキリデノ、ノ＼ロアルキリデン、カルボキシ
アルキリテン、保護カルボキシアルキリテンなどの置換
アルキリテン、イミノ・アシルイミノ、アルキルイミノ
、ヒドロキシイミノ、置換ヒドロキシイミノ、アルコキ
シイミノ、カルボキシアルコキシイミノ、保護カルボキ
シアルコキシイミノ、カルバモイルアルコキシイミノな
どをそれぞれ示す。

３）次式で示される基 Ｑ’−Ｇ−ＣＭ　Ｃｏ− コ ここに　Ｑ／は前記と同意義を。

Ｇは酸素または硫黄原子を それぞれ示す。

ゲ）次式で示される基 Ｑ′−ＣＨ−Ｃ０− ■ ３ ここに　Ｑ／は前記と同意義を。

Ｑ３はｉ）アミノまたは置換アミノ。

ｉｉ）ヒドロキシまたは置換ヒドロキシ。

１ｉｉ）カルボキシまたは置換カルボキシ。

ｉｖ）アジド、シアノ、スルホ、保護スルホ、などをそ
れぞれ示す。

ｊ）次式で示される基 Ｑ″、−０−ＣＯ− ここに、Ｑ″はアルキル、アラルキルまたはアリールで
ある。

上記Ｑ′〜Ｑ″はいずれもアルキル、アシル、シアノ、
カルボキシ、保護カルボキン、カルノ〈モイル。

アミノメチル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキ
シ、オキソ、アミノ、保護アミノ、ニトロ。

ハロゲンなどの置換骨を有していてもよい。

カルボキシ基における誘導体には、主としてエステル、
アミド、塩などがあって、それぞれカルボキシ保護基ま
たは医薬用誘導体などとして有用シリン、セファロスポ
リンの化学の分野で１分子中の他の部分に不都合な変化
を起こすことなく着脱可能のものとして知られている保
護基、たとえばアルキルエステル（トリクロロエチル、
も−ブチル、アリルなどのエステル）、アラルキルエス
テル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、
メ１〜キシベノジル、エトキシベノジル、ニトロベンジ
ル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、ツクリジル１
フエナシルなどのエステル）。

アリールエステル（ペンタクロロフェニル、インダニル
などのエステル）、Ｎ−ヒドロキシアミノ化合物のエス
テル（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、ア
セトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ
−ヒドロキシフクルイミドなどとのエステル）、炭酸ま
たはカルボン酸との酸無水物などを構成する保護基があ
る。置換アミド、置換ヒドラジドなどで反応性の高いア
ミドも均等なカルボキシ保護基として、これに含めるも
のとする。

保護基を最終目的物までに脱離するときは保護の目的を
達する限り、その構造に無関係に均等作用の広範囲な基
を利用できる。

とくに有用なカルボキシ誘導体は医薬用に適するものと
して当業者によく知られている誘導体で。

主として軽金属塩と薬理学的活性エステルがある。

薬理学的活性エステルは主に経口または非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル、とくにアルキルエステ
ル（アルカノイルオキシアルキルエステル、アルコキシ
ホルミルオキシアルキルエステル、メ１−キシメチルエ
ステル、テトラヒドロピラニルエステル、２−オキソ−
４３−ジオキソレニルメチルエステルなど）、アラルキ
ルエステル（フェナシルエステル、フタリジルエステル
など）、アリールエステル（フェニルエステル、キシリ
ルエステル、インダニルエステルなト）カヨく知られて
おり、化合物（１）にも利用できる。

軽金属塩としては、好ましくは周期律表第１〜■属、第
２〜を周期に属する。生理学的に受容しうるイオンとな
りうる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム。

カルシウム、アルミニウムなどの塩を例示できる。

前記各基の定義中、アルキル部分は直鎖１分枝または環
状のアルキル基である。アシル部分は。

直鎖１分枝または環状のアルカノイル、アルケノイル、
カルボアルコキシ、カルバモイル、スルホ。

アルキルスルホニル、スルファモイル、アリール部分が
窒素、酸素、硫黄などのへテロ原子を有する異項環であ
ってもよい単環または双環のアロイル、アラルカッイル
、アリールアルケノイル、カルボアラルコキシ、アリー
ルスルホニルなどのアシル基である。

アリール部分は、単環または双環の、ｊ員環または乙員
環アリール基であって、骨格に窒素、酸素、硫黄などの
へテロ原子を有する異項環であってもよい。ここに、異
項環基の代表例としては。

ピロリル、フリール、チェニル、ピラゾリル、イεダゾ
リル、オキサシリル、イソオキサプリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、テトラゾリル。

オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピ
ロニル、チオピロニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、トリアジニル、インドリル、ベノゾフリル、
ベンゾチェニル、フｌＪニル。

キノリル、イソキノリル、ピリドピリジル、ベンゾピロ
ニルなどがある。前記各基は、さらに骨格中に不飽和結
合、ペテロ原子などを有し得る。

また、各基は各種置換基を有し得る。ここに。

置換基としては、炭素基（アルキル、アルケニル。

アルキリデン、アルキニル、アラルキル、アリール、カ
ルボキシ、保護カルボ鼻シ、カルバモイル。

アルカノイル、アルケノイル、アラルカッイル。

アロイル、アミノアルキル、シアノなト）、窒素基（ア
ミノ、ヒドラジニル、アジド、ジアゾ、アルキルアミノ
、アリ−ルア２）、アシルアミノ。

アルキリデンアミノ、イミノ、二Ｉ−ロソ、ニトロなど
）、酸素基（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、
アリールオキシ、アシルオキシ、オキソなと）、硫黄基
（メルカプト、アルキルチオ。

アリールチオ、アシルチオ、チオキソ、スルフィニル、
スルホニル、スルホ、保護スルホなど）。

りん基（ホスホ、アリールホスホニルなど）、ハロゲン
原子（ふっ素、塩素、臭素、ヨード）、その他の置換基
を例示できる。これらは更に同種または異種の置換基を
有し得る。また、二種以上の置換分が結合して環状基を
形成してもよい。これらの置換基中、製造または利用」
ニ不安定なものは。

当業者に公知の方法で保護した基もこの置換基の範囲に
含めるものとする。

また、保護基としては１反応中に好ましくない変化を起
しうるヒドロキシ、アミノ、メルカプト。

その他の基には、適当な炭化水素基、アシル、アルキル
化シリル、アルコキシシリル、アルキルホスフィニルな
どを、カルボキシ、スルホ、などにはエステル、酸無水
物、アミド、ヒドラジドなどを形成する基など当技術分
野で利用されている保護基が用いられる。特に２分子中
の他の部分に悪影響なく着脱できることが知られている
部分構造を有する基が好ましい。゛ 化合物（１）は好気性または嫌気性のダラム陽性菌（ブ
ドウ球菌など）、グラム陰性菌（大腸菌など）にたいし
て抗菌作用を示し、感受性細菌の殺菌、静菌用に細菌感
染症の予防、治療のための医薬、動物薬として、また消
毒剤、防腐剤、保存剤などとしても利用できる。

化合物（口は安定であり、副作用が少なく、さらに他剤
耐性菌にも有効な抗菌作用や吸収１分布。

代謝、排泄などの薬理学的特性の点ですぐれている。

医薬として利用するときは、要すれば常用の添加剤を加
えて製剤化し、これを化合物（１）として外用では１０
ｐ９〜／り６静脈注射では０２〜５ｇ。

経口投与では７〜２ｇの日用量で外用１局所、経ロ、注
射など常法により投与すれば、感受性細菌感染症を予防
または治療することができる。

このような製剤としては、アンプル剤、バイヤル剤、粉
剤、ペレッ１−剤、顆粒剤、カプセル剤。

錠剤・ドライシロップ剤、懸澗剤、液剤、乳剤。

軟膏剤などとして、注射剤、内服剤、吸入剤、湿布剤９
点眼剤１点鼻剤２点耳剤１口腔剤、半割。

スプレー剤などを例示でき、それぞれ内用、外用または
局所投与用などに利用できる。化合物（、，１）のうち
、カルボン酸と軽金属塩は静脈注射１点滴。

筋肉注射、皮肉注射、皮下注射用などに、要すれば安定
化剤や溶解補助剤とともに、注射剤または内服剤として
、薬理学的活性エステルも注射剤。

内服剤、外用剤ないし局所投与剤として利用できる。

化合物（１）は、また、その定義内外の他の抗菌化合物
の合成原料や細菌の感受性検定試験用材料などとして利
用することもできる。

この発明の化合物は、以下に記載の方法などを用いて製
造することもできる。

／）塩の製造 セフェム環のｔ位置換基がカルボキシである化合物＜１
）に塩基を作用させるか、交換分解法により他種カルボ
ン酸の軽金属塩を作用させると軽金属塩である化合物（
１）を製造できる。操作法はこの分野で用いられている
方法を適用できる。たとえば、遊離酸を炭酸水素軽金属
塩で中和する方法。

アルコール、ケトン、エステルなどの極性有機溶媒中、
低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させたのち、難溶
性溶媒を加えて目的とする塩を析出させる方法などが好
ましい。

反応は通常Ｓ０°Ｃ以下で行なうと７〜１０分間で終了
するが、副反応がなければさらに長時間放置することも
できる。

このようにして製造した塩は、結晶、粉末などの固体と
して分離し、要すれば添加剤を加えたのち、常法により
製剤化するか、凍結乾燥法などにより抗菌製剤とするこ
とができる。

２）カルボキシ保護基の脱離 カルボキシ保護基をもつ化合物（１）は、当技術分野で
常用の脱保護反応にイ」シて遊離カルボキシ化合物（１
）とすることができる。この脱保護反応には、たとえば
下記のような、この分野で常用の操作法を適用すること
ができる。

ａ）反応性の高いエステル、アミド、無水物などの形の
カルボキシ保護栽は酸、塩基、緩衝液。

イオン交換樹脂などと水性溶液中で接触させれば脱保護
できる。反応性が低いときにも、公知の方法によって反
応性を高めれば、容易に脱保護することができる場合も
ある。代表例には、たとえばトリクロルエチルエステル
に金属と酸、　、１１−ニトロベンジルエステルに接触
還元やジチオン酸塩。

フェナシルエステルに光照射などの活性化方法がある。

ＬＩ）アラルキルエステルは白金、パ゛ラジウム。

ニッケルなど触媒の存在下に水素を常法により作用させ
て接触還元すれば脱保護できる。

Ｃ）　アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエス
テル、スルボニルエチルエステルなトハ加溶媒分解反応
などによって脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイス
酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタンなど）
、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸など）１強酸性カルボン酸（トリフルオーロ
酢酸など）などを、要すればカチオン捕捉剤の存在下に
作用させる。

ｄ）　フェナシルエステル、アルケニルエステル。

ヒドロキシアラルキルエステルなどは、塩基や核剤など
の作用で、また、光化学的活性なフェナシルエステルな
どは光照射により脱保護できる。

ｃ）２−アルケニルエステルにアルカン酸またはアルカ
ン酸アルカリ金属およびテトラキス（トリフェニルホス
フィノ）パラジウムとトリフェニルホスフィンを作用さ
せればカルボキシ化合物（１）またはアルカリ金属塩を
製造できる。

ｆ）その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。

３）３位置換基の導入 化合物（１）の３位が脱離基置換メチル基である原料化
合物に対応するＲ　’ＳＨまたはそれらの反応性誘導体
を作用させれば目的とする化合物（［）を製造できる。

ここに、脱離基としてはハロゲン。

スルホニルオキシ、アルカノイルオキシ、ジハロアセト
キシ、トリハロアセトキシなどの活性脱離基がよい。前
記チオールの反応性誘導体としてはアルカリ金属塩、ア
ンモニウム塩、カルボン酸エステルなどが好ましい。反
応は無水溶媒中でも。

含水溶媒中でもθ°Ｃ〜乙０°Ｃで十分進行する０この
反応は脱水剤、塩化ホスホリル化合物、ロダン化合物な
どにより、促進される。

ゲ）アミド化 下記アミン（Ｉｆ）またはその反応性誘導体にカルボン
酸（Ｉｊｌ）またはその反応性誘導体を作用させれば、
目的とする化合物（Ｉ）またはその誘導体を製造できる
。

アミン（■）の反応性誘導体としては７位のアミノ基が
、シリル基（トリメチルシリル、メ１−キシジメチルシ
リル、ｔ−ブチルレメチルシリルなど）、スタニル基（
＋−リメチルスタニルなど）、アルキレン基（アルデヒ
ド、アセトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステル
、アセトアセ１−二１−リル、アセトアセトアニリド、
シクロベンタンジオン、アセチルブチロラクトンなどと
結合した形のエナミンを形成する基）、アルキリデン基
（／−ハロアルキリデン、／−ハロアラルキリデン。

／−アルコキシアルキリデン、／−アルコキシアラルキ
リデン、／−アルコキン−／−フエノキシアルキリデフ
。アルキリデン、アラルキリデンなど）、酸（鉱酸、カ
ルボン酸、スルホン酸などとの塩の形で）、外れ易いア
シル基（アルカノイルなど）、その他の基で活性化され
たものと１分子中の他の官能基を前記のように保護した
ものなどを例示できる。

カルボン酸（ＩＩＩ）の反応性誘導体は酸無水物、酸ハ
ロゲン化物、活性エステル、活性アミド、アジドなど常
用のア５／ル化用誘導体である。

このアシル化に使用できるアシル化剤とその使用態様を
以下に列挙する。

ｉ）遊離酸（Ｉｌｌ）　縮合剤［カーポジイミド（Ｎ、
Ｎ−ジエチルカーポジイミド、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカーポジイミドなど）、カルボニル化合物（カルボニ
ルジイミダゾールなど）、インキサシリニウム塩、アシ
ルアミノ化合４’ｌＪ　（２−エトキン−／−エトキシ
カルボニル−１２−ジヒドロキノリンなど）、アミド化
酵素、その他］の存在下、好ましくは活性水素のない溶
媒（ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル、アミド
溶媒などとその混合物）中、好ましくはアミン（ｌｌ）
に対してカルボン酸（’ＩＩＩ）／〜２モルと縮合剤７
〜２モルを作用させる。

ｉｉ）酸無水物　これにはカルボン酸（■）の対称無水
物、混合酸無水物［鉱酸（りん酸、硫酸、炭酸半エステ
ルなど）、有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホ
ン酸など）との混合無水物など］９分子内無水物（ケテ
ン、イソシア不−Ｉ・など）、酸ハロゲン化物（ハロゲ
ン化水素との混合無水物）などを含む。

好ましくは酸無水物７〜２モルを、／−０モルの酸捕捉
剤［無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの
酸化物、水酸化物、炭酸塩１重炭酸塩など）、有機塩基
（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（アル
キレンオキシド、アラルキレンオキシ１ζなど）、ピリ
ジニウム塩（三塩化トリピリジニウムＩ・リアジンなど
）、吸着剤（セライトなど）、その他コの存在下、好ま
しくは活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素、ニト
リル、エーテル、アミド溶媒などまたはその混合物）中
またはンヨッテン・バウマン反応条件下水性溶媒中、ア
ミン（ＩＩ）またはその反応性誘導体と反応させる。

１ｉｉ）　酸ハロゲン化物　これはカルボン酸（１■）
のハロゲン化水素酸との混合酸無水物であって、前項に
準じて酸捕捉剤７〜１０モルの存在下、溶媒（とくに、
ハロゲン化水素、ニトリル、エーテル。

エステル、ケトン、ジアルキルア５ド、水系溶媒など、
またはその混合物）中またはショツテン・バウマン反応
条件下水性溶媒中、アミン（Ｕ）またはその反応性誘導
体１モルに対して酸ハロゲン化物、好ましくは／ないし
２モルを作用させる。

ｉｖ）活性エステル　これにはカルボン酸（ＩＦ）のエ
ノールエステル（ヒニルエステル、イソプロペニルエス
テルなト）、アリールエステル（フェニルエステル、ハ
ロフェニルエステル、ニトロフェニルエステルなど）、
異項環エステル（ピリジルエステル、ベンゾトリアゾリ
ルエステルなト）。

Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル、シアツルヒドロキ
シルアミンとのエステル（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフクルイ２卜なトドのエステル）、
チオールエステル（アラルキＪｌ／　ｆ−オー　ルｘ　
ステル、テトラゾリルチオールエステルなど）その他の
公知の活性化エステル基によるアシル化剤を含む。これ
らの活性エステルは。

例えば、後記のような方法で反応させる。また。

低級アルキルエステルのような酵素化学的活性エステル
は、水性溶媒中アミド化酵素の存在下に常法により反応
させる。

■）活性アミド　これにはカルボン酸（ＩＩＩ）の芳香
族アミド（イミダゾール、トリアゾール、２−エトキシ
−に）−ジヒドロキノリンなどとのアミド）、ジアシル
アニリドなどが含まれる。これも。

たとえば後記のような条件下に反応させる。

ｖｉ）ホルムイミノ化合物　たとえばカルボン酸（１）
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムイミノエステルハライドなど
である。

前記したｉｖ）〜ｖｉ）の反応においては、好ましくは
活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素。

エーテル、ケトン、ニトリル、エステル、アミド系溶媒
などまたはその混合物）中、アミン（■）またはその反
応性誘導体１モルに対してカルボン酸（ｍ）の反応性誘
導体７〜２モル当量を一２θ°Ｃ〜グθ°Ｃで／時間〜
ｊ時間作用させる。

ｊ）メトキシ化 化合物（■）の７位にメトキシ基のない化合物にＮ−ハ
ロゲン化剤、脱ハロゲン化水素剤とメタノールとを順次
作用させれば、対応する化合物（１）を製造できる。こ
の際７位水素の立体配位には係わりなく７β−アミド−
７α−メトキシ体が生成する。操作方法には例えば次の
ようなものがある。

ａ）アルキルヒポクロリド（Ｌ−ブチルヒポクロリドな
ど）とアルカリ金属メトキシド（リチウムメチシー１−
．ナトリウムメチレ−１・など）とをメタノール中で作
用させる。

ｂ）ハロゲン分子と塩基（リチウムメトキシドナトリウ
ムメトキシド なト金属アルコキシド、　ＤＢＵ　、　ｌ−リエチルア
ミン。

ピコリンなど）とをメタノール中で作用させる。

Ｃ）次亜ハロゲン酸塩，次亜ハロゲン酸エステル、Ｎ−
ハロアミド、Ｎ−ハロイミドなどのＮ−ハロゲン化剤と
アルカリ金属アルコキシド、アリールアルカリ金属など
の脱ハロゲン化水素剤を作用させたのち．メタノールを
作用させる。

ｄ）　その他当技術分野で用いられている方法。

乙）カルボキシ基その他の反応性官能基の保護前記各製
造法において．また、化合物（１）に化学反応を施こし
て．他の化合物（１）などに変化させるときなどに．目
的とする基以外の反応性官能基を保護しておく必要があ
る場合がある。この場合，その反応性官能基の種類に応
じてこの分野でよく用いられている方法を応用して保護
することができる。このような方法は各種成用に詳述さ
れている。

前記各項における反応性基の保護のための保護基および
その導入，脱離法については．例えばＪ，Ｆ．Ｗ．Ｍｃ
Ｏｍｉｅ　Ｅｄ．、”　ＰｒｏむｅｃＬｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ０＋ａｒｎｉｓｔｒｙ”
　ｐ　／ざ３　＜　／　９７３　）ＰＬＥＵＭ　Ｐｒｅ
ｓｓ，　Ｎ．　Ｙ．　；Ｓ．　Ｐａｔａｉ　、　Ｆｄｉ
Ｌ．＊　”　’Ｉ’ｌｌ＋１　０＋ｅｍｉｓｔｒｙ　ｏ
ｒ　ＦｕｎｃＬｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ？。

ｐ．、！；０！；Ｃ／９乙９　）　、　ＩｎＬｃｒｓｃ
ｉｃｎｃａ　Ｐｔ＋ｂｌ，　Ｊｏｂｎ　Ｗｉｌｃｙ＆　
Ｓｏｎｓ　ＬＬｄ　Ｌｏｎｄｏｎ；　Ｆｌｙｎｎ　Ｅｄ
”Ｃｅｐｌ＋ａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄＰｃｎｉｃ
ｉｌｌｉｎｓ／／Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎ
，　Ｙ．　（　／　９７２　）　など各種の成書．文献
，特許明細書などの方法を利用することもできる。

たとえば、ヒドロキシ基にはアシル化．エーテル化など
，アミノ基にはアシル化．エナミン化。

シリル化など．カルボキシ基にはエステル化，アミド化
，酸無水物化などを常法により施こすことができる。ま
た、薬理学的性質を改変して所望の性質を与えるために
、薬理学的活性エステルとする場合も、この項の反応に
含めるものとする。この場合、カルボン酸（Ｉ）に塩基
を作用させて塩とし、これに所望エステル基のハライド
を作用させて目的とする化合物（１）を合成することも
できる。

７）反応条件 前記合成方法（１）−＜１．）は通常−３ｇ°Ｃ〜／θ
θ°Ｃ１とくに一ユθ°ｃ−ｓｏ’ｃの温度で７０分間
〜７０時間かけて反応させることが多い。これらは溶媒
中、要すれば無水条件下に実施する。その他の常法は、
いずれも適用できる。

反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタノ、へキサン、
オクタン、ベン七ン、１−ルエノ、キシレノ、など）、
ハロゲン化炭化水素（ンクロロメタン、クロロポルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン。

トリクロロエタン、クロロベンゼンなど）、エーテル（
ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなど）。

ケｋ　’／　Ｌ　７セ１〜ン、メチルエチルケトン、シ
クロヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イ
ソブチル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素にト
ロメクン、ニトロベンゼンなト）、ニトリル（アセトニ
トリル、ベンゾニトリルなト）。

アミド（ポルムアミド、アーセトアｊ１〜．ジメチルホ
ルムアεド、ジメチルアセトアミド、へキサメチルポス
ポロトリアミドなど）、スルホキノド（ジメチルスルホ
キノ１：など）、カルボン酸（ギ酸。

酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチルアミン
、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン。

コリジノ、キノリノなど）、アルコール（ヌクノール。

エタノール、フロパノール、へキ→）′ノールオククノ
ールベンジルアルコールなど）、水、その他の系列に属
する工業用溶媒またはその混合物を例示できる。

と）後処理 目的とする生成物は反応液から未反応原料、龜生成物、
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄・濃縮、沈澱９口
過、乾燥などの常法により除去したのち、吸着、溶離、
蒸留、沈澱、析出、クロマ１−グラフィーなど、常用の
後処理法を組合せて処理すれば単離することができる。

９）実施例 以下に実施例を示して本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は１表番（まとめて記載した。

表中、ＩＲは、　ｃｌｌｌ　’値を、ＮＭＲはδ値を１
９１１値テ、δ値は結合定数をＨｚ値で示す。

実施例中、爪を表わす部は原料β−ラクタム／重量部に
対する重量の割合を、当量数は原料β−ラクタム１モル
に対するモル数を示す。

実施例中の後処理には８通常１反応液に、必要に応じて
水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え１分液したの
ち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得られる残留物
を、必要ならシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し
たのち、結晶化、ｉｉ澱１口過などで採取する方法など
を組合わせて用いる。生成物の物理定数の測定値は別途
合成品の値と一致する。

使用した略号は、以下の通りである。

Ｂｕ−ブチル、　Ｍｅ−メチル Ｐ１１−フェニル、Ｔｒ＝ｌ〜リチル。

実施例１　（ナトリウム塩、製剤、用法）（／　’）　
＜２） カルボン酸（１）７ｇを０５％炭酸水素すトリウム水３
ｔｎｌにとかし、塩酸でｐＨ７とし、酢酸エチルで洗い
、脱塩したのち、７０ｍｌバイアルに入れ。

常法により凍結乾燥すれば、対応するすトリウム塩（２
）の粉末を得る。

無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩／ｇを注射用蒸
留水ｌＡｙにとかし、感受性細菌感染症の患者に一日二
回づつ静脈注射すれば、この感染症を治療することがで
きる。

（以下余白） 実施例２　（脱エステル化） Ｒ３−−Ｊ工ちＯ，Ｈ，０１３−ｐ、　−ＣＨＰｌｌ、
２／）ｐ−メトキシベンジルエステルまたはジフェニル
メチルエステル（１）／部ヲジクロロメタンθ３〜３部
、トリフルオロ酢酸０３〜３部およびアニソールθ３−
Ｉ一部に溶かし、−／θ〜グθ°Ｃで／θ分〜３時間か
きまぜる。反応液を減圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去
し、残留物をベンゼンで洗えば対応する遊離酸（２）を
７０〜？θ％の収率で製造できる。

刀前記エステル（１）７部をジクロロメタン５〜７部と
アニソール２〜と部の混液にとかし、−７０〜１０°Ｃ
で塩化アルミニウム、塩化スズまたは四塩化チタニウム
二〜≠モル当量を加えたのち、７〜３時間かきまぜる。

反応液を希塩酸と水で洗い。

乾燥したのち濃縮すれば、対応する遊離酸（２）をざ０
〜９５％の収率で製造できる。

実施例３　（アミド化） Ｒ／　Ｒ／ 上式のアシル化反応により、対応する７β−アミン化合
物（２）１モルに１例えば次の方法によって、７β位側
鎖に対応するカルボン酸（３）またはその反応性誘導体
を反応させればアミド（１）を合成できる。

／）ジクロロメタレフ０倍容、２−工トキノ−／−エト
キシカルボニル−４２−ジヒドロキノリン／１モル、Ｎ
、Ｎ−ジシクヘキシルカーボジイミド／１モル、ピリジ
ン／、３モルとカルボン酸（３）１１モルの混合物中θ
°Ｃ〜室温で／〜乙待時間きまぜる。

２）酢酸エチル／θ倍容中、ジλ−ピリジルジスルフィ
ド／１モル、トリフェニルホスフィノ１１モル、カルボ
ン酸（３）７１モルの混合物中。

７０〜５０°Ｃで２部乙時間かきまぜる。

３）　ジクロロメタン３倍容、カルボッ酸（３）１１モ
ル、／、３．！；−＋−リビリジニウムトリアジン・ト
リクロリドゲモルの混合物中、−７０〜７０°Ｃで７〜
５時間かきまぜる。

ゲ）四塩化炭素３０倍容、Ｎ−メチルモルホリンｌタモ
ル、トリスジエチルアミノホスフィン／１モル、カルボ
ン酸（３）１１モルの混合物中。

−２０〜１０°Ｃに７〜５時間放置する。

ｊ）クロロホルム／θ倍容とジメトキシエタノ１０倍容
、ピリジンＺ５モルおよびカルボン酸（３）とイソブト
キンぎ酸との混合無水物のａ合物を−ｊ〜１０°Ｃで３
０分〜乙時間攪拌する。

乙）酢酸エチル／θ倍容、１２−Ｉクロロエタン／θ倍
容、Ｎ−メチルモルホリン１３モル、カルボン酸（３）
の対称無水物／１モルの混合物中７０分〜２時間加熱還
流する。

７）ジクロロタクン１０倍容、ピリンノ／３モルとカル
ボン酸（３）とメタンスルホン酸の混合無水物１１モル
の混合物中θ°Ｃから室温に昇温しなから７〜３時間か
きまぜる。

ざ）酢酸エチル／θ倍容、りん酸ジエチルとカルボッ酸
（３）との混合酸無水物４５モルおよびピリジンｌ５モ
ルの混合物中、０〜７０°Ｃで７〜５時間かきまぜる。

ワ）酢酸エチル７倍容、ジクロロメタン１０倍容、ピリ
ジン１モルおよびカルボン酸（３）とりん酸ジクロリド
との混合酸無水物Ｚ１モルの混合物中、ｏ°ｃ〜室温で
７〜３時間かきまぜる。

／θ）ルチジノ／タモル、ジクロロメタン／θゴ。

りん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸（
３）との混合無水物１７〜２モルの温合物中。

０〜３０°Ｃで／〜ψ時間かきまぜる。

／／）ジクロロメタン５倍容、ｌ−リフルオロ酢酸無水
物ｌｊモル、ピリジン３モルおよびカルボン酸（３）７
３モルの混合物中、０°Ｃ〜室温で７〜５時間かきまぜ
る。

１２）ジクロロメタン／θ倍容、りん酸ジエチルの臭化
物１２モル、Ｎ−メチルモルホリン２．３モルおよびカ
ルボン酸（３）　ｉ　２モルの混合物中、θ°Ｃ〜室温
で７〜３時間かきまぜる。

／３）化合物（２）のセフェム環のｔ位置換基がカルボ
キシ基の場合、これを炭酸水素ナトリウム２．３モルを
含む水／θ倍倍容とかし、カルボン酸（３）の塩化物／
１モルを滴加し、−３’Ｃ〜室温で３θ分〜λ時間反応
させる。

／り）化合物（２）のセフェム環のグ位置換基がカルボ
キシの場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリエチ
ルアミンを７２モルづつ作用させてＯ−シリル化し、ピ
リジン／モル当量とカルボン酸（３）の塩化物１１モル
を一３θ°Ｃで加え、３ｇ分〜２時間反応させたのち、
シリルエステルを酸で加水分解する。

ｌｊ）ピコリングモルとカルボン酸（３）の塩化物７２
モルをジクロロメタンコθ倍容にとかした溶液中、０°
Ｃ〜−３ｇ°Ｃで３θ分〜２時間かきまぜる。

／乙）ジメチルホルムアミド２倍容＋ｌＬ酸−ｒ−チル
１０倍容との溶液中、）ジエチルアミ２１１モルとカル
ボン酸（３）の塩化物１１モルの混合物を０°Ｃ〜−２
０°Ｃで３０分〜３時間かきまぜる。

／７）ジクロロメタン３ｇ倍容、塩化シアヌル／１モル
、ピリジン４モル、カルボン酸（３）　ｌ　／’モルの
混合物中−３θ〜／θ°Ｃで３０分〜２時間かきまぜる
。

／、！ｒ）ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化リン／、
１モル、ピリジン／Ｓモル、カルボンｍ　Ｃ３’）７１
モルの混合物中、−１０〜１０°Ｃで２θ分〜２時間か
きまぜる。

／９）塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて、
Ｎ−１−リメチルシリル体とし、この１モルに対してオ
キシ塩化りんｌｊとカルボン酸（３）７２モルおよびピ
リジン弘モルをジクロロメタンｊ倍重量中Ｏ′Ｃ〜室温
で３０分〜２時間作用させる。

２θ）ジクロロメタンｇ倍容、塩化チオニル／ｊモル、
ピリジン２３モル、カルボン酸＜３’）　ｉ　１モルの
混合物中、−３θ〜θ°Ｃで７〜５時間かきまぜる。

、２／）クロロホルム３倍容、トルエン／倍容、カルボ
ン酸Ｃ３）１１モル、ピコリンスモル、塩化オキサリル
１モルの混合物中、−５０〜７０°Ｃで／θ分〜２時間
かきまぜる。

２２）　ジクロロメタン２０倍容、ピリジン３モル。

カルボン酸（３）の／−オキシベンゾトリアゾールエス
テル３モルの混合物中、７０〜ｊ０°Ｃで５〜３０時間
かきまぜる。

２３）ジクロロメタン２　’０　倍容、／−ヒドロキシ
ベンゾ１−リアゾール２１モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキ
シルカーポジイミド２ｊモルとカルボン酸（３）２モル
の混合物中、室温で７〜１５時間かきまぜる。

２弘）カルボン酸（３）・フタルイミド２モルのジオキ
サシｌ０倍容溶液中、１０−３０°Ｃで２〜ｇ時間かき
まぜる。

ユ３）カルボン酸（３）・サクシノイミドｌ５モルのメ
チルイソブチルケトン１０倍容溶液中、θ〜ｔθ°Ｃで
２〜９時間かきまぜる。

２６）カルボニルジイミダゾール１１モル、テトラヒド
ロフラン／θ倍容、ジメチルアセトアミドｊ倍容、カル
ボン酸（３）１１モルの混合物中、θ°Ｃ〜室温で／−
５時間かきまぜる。

２７）ジメチルホルムアミドｊ倍容中、カルボン酸（３
）とジメチルホルムアミドのヒルスマイヤー試薬１１モ
ルとジメチルアニリン１３モルの混合物中、室温で７〜
５時間かきまぜる。

２ｇ）ジクロロメタシフ０倍容、ジメチルホルムアミド
ｊ倍容、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーボジイ芝ド１１
モル、ピコリン１２モル、カルボン酸（３）７１モルの
混合物中、２時間〜２４時間加熱する。

なお上記記載中、容積は原料アミン（２）のグラム数に
対するゴ数の割合を示すものとする。

実施例’Ａ　Ｃ３位−Ｒ’Ｓ基の導入）Ｒ／　Ｒ／ ３−クロロメチル化合物（２）／部、　Ｒ２５Ｎａ　ｉ
　２当量と臭化テトラブチルアンモニウム触媒量−をジ
クロロメタ２７０〜２０部にとかし、室温下３部分〜３
時間かきまぜる。有機層を水洗、乾燥したのち、減圧濃
縮すれば対応するチオ化合物（１）を得る。収率、と０
〜９０％。

同様にして３−ブロモメチル化合物（２）７部とＲ−２
ＳＮａ　ｌ　、２当量をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
３〜ｊ部にとかし、３部分〜３時間かきまぜる。

反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥したのち減圧濃縮すれば、対応するチオ化合
物（１）を得る。収率：ｇθ〜ワθ％。

実施例３　（メトキシ化） ７β−水素−７α−アミド化合物（２）７部をジクロロ
メタン７０部にとかし、第三級ブチルヒポクロリド／１
モル当量を加えて−２０’Ｃに３時間放置する。これに
１２モル当量のリチウムメトキシドをメタノールにとか
して加え、３０分間反応させる。反応液を酢酸酸性とし
、ジクロロメタンで希釈する。これを水洗、乾燥し、減
圧濃縮すれば対応する７β−アミド−７α−メトキシ化
合物（１）をグθ〜Ｉｊ％の収率で製造できる。

実施例乙　（薬理学的活性エステル） （Ｒ−ｃＨ２ｏｃｏｃ（ａｎ、）、、−ｃＨ２ｏｃｏｃ
ｕ、、−ｃＨ（ｃＨ３）Ｏｃ−ＯＯＣユ■（、） ／）カルボン酸カリウム塩（２）／ＥリモルをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２〜５重量部にとかし。

水冷下にピバリン酸ヨードメチルエステル／〜２当量を
加えてｌｊ分〜２時間かきまぜる。反応液を酢酸エチル
でうすめ、氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥し
たのち、減圧濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶
すればカルボン酸のピバロイルオキシメチルエステル（
１）を得る。

２）前記／）のカリ１つ・ム塩（２）の代りにナトリウ
ム塩を用い、同一条件下に反応させれば同一の生成物を
製造することができる。

３）前記／）のピバリン酸ヨードメチルエステルの代り
に酢酸ヨードメチルエステルまたはエトキシぎ酸ヨード
エチルエステルを用いて同一の条件下に反応させれば対
応するアセトキシメチルエステルまたはエトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル（１）を得る。

ｌＡ）前記／）のヒバロイルオキシメチルエステルＣＩ
）２　！；　０屑ｇ、コーンスターチｉ３ｏｍｙとステ
アリン酸マグネシウムｊＭｇを常法により混合、顆粒化
し、ゼラチンカプセルに充填する。

このカプセル／−３個を７日３回、感受性細菌感染症の
患者に経口投与すれば、この病気を治療できる。

（以下余白） 実施例７　（３位置換基導入） ↑ （２） 季 （３） アミン（１）を実施例３の方法に準じてアミド化して製
造したフロムメチル体＜２）’３．’ｌθダをＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド３ｔｘｌにとかし、チオール酢酸
シアノメチルエステル７／呼とナトリウムエチレートか
らエフノール中製造したナトリウム・シアノメチルメル
カプチドのエタノール溶液を一７０°Ｃで加え、−６３
”Ｃ〜−７０°Ｃで２時間かきまぜる。反応液を酢酸エ
チルに注ぎ、水洗、乾燥し、溶媒留去する。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフ（ベンセン−酢酸エチル−３：
／）して精製すればオキシドげ）を得る。収率：５７２
％。

実施例ざ　（スルホキシドの還元） （３’）　−一→ オキシド（３）乙ワθｍｇをアセトン１０ｎｒｔにとか
し、−３，ｊ’Ｃでよう化カリウムｆ１３■とアセチル
クロリド３３θＩｙとを加え、−２３〜−スθ°Ｃで９
０分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、希チ
オ硫酸ナトリウム水と冷戻酸水素ナトリウム水で洗い、
乾燥、溶媒留去すればスルフィド（≠）を得る。収率：
ｇよ乙％。

実施例９　（アミノおよびカルボキシ脱保護）スルフィ
ト（≠）ｓｓｏｍｙをアニソール／θｍｌにとかし、−
３０°Ｃで塩化アルミニウム／、２１１−ｇのアニソー
ル！；ｍｅ溶液を加え、３時間かきまぜる。

反応液を希塩酸でうすめ、酢酸エチルで洗う。水層を合
成吸着剤ａｐ、、ｚ０（三菱化成（株）製）で精製すれ
ばアミノカルボン酸（３）を得る。収率ニア　１１、　
！％０ 実施例／θ 実施例７から実施例９までの方法に準じて下式の反応を
行なえば、下記カルボン酸（５）を得る（以下余白） ｆＱ　ｆｉ 山　国 製造例　（閉環によるアミン（７）の製造）（ｉ）グリ
コレート（／’）　２２．ｆ　Ｉをジクロルメタン３０
０ｘｌに懸濁し、ピリジン’Ａ６３ｔｗｌと塩化チオニ
ル’１ｔｔｔｌを一２θ〜−，２３°Ｃで２を分間に加
えたのち、−２０’Ｃで／θ分、θ°Ｃで３０分間かき
まぜる。反応液を氷水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶液にピリジンｌＡＡ　３　ｍｌとトリフエニ下 ルホスフイン／３９を加えて室温ス時間と還へ２時間か
きまぜる。反応液を水洗し、シリカゲル上カラムクロマ
トグラフ（ベンゼン−酢酸エチル（２：ｌ））で精製す
ればホスホラニリデンエステル＜２）２０／３！を得る
。

（以下余日） （ｉｉ）ホスホラニリデンエステル（２）　／乙、６．
５′！をジオキサンざθｔｔｔｌにとかし、９９％過塩
素酸銀−水和物、５：ざ７ｇの水／９ｙｘｉ溶液と１０
％過塩素酸水Ｚ９乙ｗｅとを室温で加え、７時間かきま
ぜる。

反応液を氷水−ジクロロメタンに加え、有機層を分取、
水洗、乾燥後、溶媒留去すれば銀メルカプチド（３）を
得る。

（ｉｉｉ）　銀メルカプチド（Ｊ）をへキサメチルホス
ホロトリアミドｌθθゴにとかし、これに／−ジフルオ
ロメチルチオ−３−クロロアセトン（’ｌ）３．９　！
；ｆとよう化ナトリウム３．　！；　３　（Ｉを加えて
室温で２時間かきまぜる。この反応液を水−酢酸エチル
に注入し、有機層を水洗、乾燥、溶媒留去する。残留物
をシリカゲル・クロマトグラフ（ベンセン−酢酸エチル
−／：／）で精製すればケトン（り）を得る。

なお、／−ジフルオロメチルチオ−３−クロロアセトン
（り）は次のようにして合成できる。

ＣＩ（１７′５ＣＨＣＯＣ１−一→ＣＨＦ、２ＳＣＨユ
ωＯ１（ユｃ＋　（＋）　２ Ｎ−ニトロソメチル尿素２θ乙ｇから調製したジアゾメ
タンのエーテル２Ｏθｔｔｌ溶液にジフルオロメチルチ
オ酢酸塩化物ｉｏｙのエーテル２θｍｌ溶液を水冷下に
２０分間に滴下し、同温で２θ分間、室温で２時間かき
まぜる。次いで塩化水素ガスを水冷下３０分間導入する
。反応液に氷水を加え、エーテル層を分取、水洗、乾燥
し、溶媒留去したのち減圧蒸留すればｂｐ、　３２〜ｊ
３°Ｃの無色液体として（ｌＡ）を得る。

（以下余白） （６）　ｃｏｏｃｉ−ｉｐ　ｂ　、２ （ｉｖ）ケトンＣＪ）Ｋ　３ざｉｙを卜に−ｒ−ン２０
θｍｌ　ニとかし、ハイドロキノン／とθ〜を加え、／
弘時間加熱還流する。トルエンを減圧留去し、残留物を
シリカゲル・クロマトグラフ（ベンセン−酢酸工チに＝
２　：　／　）で精製すればセフェム（乙）ｌＡｌｌ−
２ｇを得る。

（ｖ）セフェム（乙’）’Ａ’Ａ２９をジクロロメタン
ざθｍｌにとかし、氷冷下、ピリジンｉ　３３　ｍｌと
五塩化りん３／７ｆとを加え、０°Ｃで７０分間および
室温で９０分間かきまぜる。これに水冷メタノール／／
θ献を−グ！〜−！；　ｊ　℃で加え、ｏ”ｃで３θ分
間かきまぜる。反応液に氷水を加え、ジクロ口メタン層
を分取する。これを水洗、乾燥、溶媒留去する。残渣を
シリカゲル・クロマトグラフ（ベンゼン−酢酸エチル＝
２：／）で精製すればアミン（７Ｌ２．乙と乙ｆを得る
。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　下式で示される７β−アシルアミノ−３−（ジ
   フルオロメチルまたはシアノメチル）チオメチル−３−
   セフェム−グーカルボン酸ｇ　導体。 尽 （式中、Ｒは水素原子またはアシル基。 Ｒ′は水素原子またはメトキシ基。 Ｒ２はジフルオロメチルまたはシアノメチル基。 ビは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保護基。 Ｘは−８−または−５Ｏ−。 をそれぞれ示す） （２、特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
   抗菌剤。 （３）特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌と接
   触させて殺菌する方法。 （４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、異項
   環チオ化、メトキシ化。 核合成、脱保護、造塩またはエステル化によって製造す
   る方法。