JPS6016989A - オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物 - Google Patents

オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物

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JPS6016989A
JPS6016989A JP58123698A JP12369883A JPS6016989A JP S6016989 A JPS6016989 A JP S6016989A JP 58123698 A JP58123698 A JP 58123698A JP 12369883 A JP12369883 A JP 12369883A JP S6016989 A JPS6016989 A JP S6016989A
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acid
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Yoshio Hamashima
浜島　好男
Koji Ishikura
公二 石倉
Tadatoshi Kubota
忠俊 久保田
Kyoji Minami
南　恭二
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は次式（Ｉ）で表わされる７β−オキソ異項環
カルボンアミドー３−セフェム−４−カルボン酸誘導体
、その製法、使用法およびこの化合物を有効成分とする
薬剤に関する： Ｒ （■）Ｃ００Ｒ２ （式中、ｋは水素原子またはメトキシ基を、ｋｌは水素
原子または置換基を、 飲は水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保護基を、 Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基またはＳＯ□基を、 Ｙはへテロ原子を鎖中に有するアルキレン基を、Ｚは水
素原子または置換基を、 それぞれ示す）。
前記式（Ｉ）における各符号を以下に説明する。
Ｒ１で示される置換基は異項環アンモニオ基と対イオン
であるか、アシルオキシ基、ハロゲン原子または異項環
チオまたはスルホキシド基である。
ここに異項環アンモニオ基としては、ピリジニウム、カ
ルバモイルピリジニウム、アルキルピリジニウムなどを
例示できる。対イオンとしては、ハロゲン、硝酸、硫酸
、アルカン酸などのアニオンや、４位のカルボキシが電
離したカルボキシレートを意味する場合もある。
アシルオキシとしてはアルカノイルオキシ、とくにアセ
チルオキシと炭酸系アシルオキシ、とくにカルバモイル
オキシやその保護体が好適であるが、他のアラルカッイ
ルオキシ、アロイルオキシアルキルスルホニルオキシ、
アリールスルホニルオキシなども含むものとする。
ハロゲン原子としては塩素と臭素が好ましい。
異項環チオ基としては、窒素、酸素、硫黄から選ばれた
異原子を含む５〜６員環の単環または双環共役異項環が
置換したチオ基であって、この異項環には各種の置換基
を有し得る。
異項環としては、前記定義の範囲内のものが含まれるが
、異原子数３ないし４の五員環のものが特に望ましい。
特ζこ好ましいものはトリアゾール、　。
オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾールであ
り、また、イミダゾール、トリアジン、ジヒドロトリア
ジンも好例である。
各種置換基としては、アルキル、シアノアルキル、カル
ボキシアルキル、カルバモイルアルキル、ヒドロキサモ
イルアルキル、アルコキサモイルアルキル、アミノアル
キル、Ｎ−アルキル化アミノアルキル、ウレイドアルキ
ル、ハロアルキル、カルバモイルハロアルキル、アリー
ルチオアルキル、異項環チオアルキル、スルファモイル
アルキル、アルケニル、カルボキシ、アミノ、ニトロ、
ヒドロキシ、オキソ、ハロゲンなど、炭素、窒素、酸素
、ハロゲンなどの原子を介して結合するものが好ましい
。これらの置換基は、更に同種または異種の置換基を有
していてもよく、また、カルボキシ、カルバモイル、ア
ミノ、ヒドロキシ、オキソ等は、常用の保護基で、反応
または利用の目的で修飾してあってもよいものとする。
また、二辺上の置換基が結合して、全体として環状基を
形成していてもよい。
Ｒ２で表わされるカルボキシ保護基としては、ペニシリ
ン、セファロスポリンの化学の分野で、分子中の他の部
分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能のものとし
て知られている保護基、たとえばアラルキルエステル（
ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキ
シベンジル、エトキシベンジル、ニトロベンジル、アミ
ノベンジル、ジフェニルメチル、フタリジル、フェナシ
ルなどのエステル）、置換アルキルエステル（トリクロ
ロエチル、【−ブチル、アリルなどのエステル）、アリ
ールエステル（ペンタクロロフェニル、インダニルなど
のエステル）、Ｎ−ヒドロキシアミノ化合物のエステル
（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセト
アルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドなどとのエステル）、炭酸または
カルボン酸との酸無水物などを構成する保護基かある。
置換アミド、置換ヒドラジドなどで反応性の高いアミド
も均等なカルボキシ保護基として、これに含めるものと
する。この保護基部分は前記のような各種置換分を有し
ていてもよい。
とくに、アルキル、アルカノイルオキシアルキル、アル
コキシアルキルまたはアミノアルコキシアルキルなどの
アルキルエステル類を形成する基、ベンジル、Ｐ−ニト
ロベンジル、フェナシル、フタリジルなどのアラルキル
エステル類を形成する基、フェニル、ハロフェニルなど
のアリールエステル類を形成する基が好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物のうち、とくに有用なカルボ
キン誘導体は医薬用に適するものとして当業者によく知
られている誘導体であり、それは主として軽金属塩と薬
理学的活性エステルである。
軽金属塩としては、好ましくは周期律表第工〜■属、第
２〜４周期に属する、生理学的に受器しうるイオンとな
りうる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムな
どの塩を例示できる。
薬理学的活性エステルとしては、主に経口または非経口
投与において強い抗菌性を示すエステル、とくに置換ア
ルキルエステル（アルカノイルオキシアルキルエステル
、アルコキシホルミルオキシアルキルエステル、２−オ
キソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステルなト）、
置換アルキルエステル類ルェナシルエステル、フタリジ
ルエステルｆ、Ｋ　ト）　、置換アリールエステル（フ
ェニルエステル、キシリルエステル、インダニルエステ
ルなど）がよく知られており、これらは化合物（Ｉ）に
も利用できる。
Ｙで表わされるヘテロ原子を鎖中に有するアルキレン基
は、好ましくは３〜７個の原子鎖をもつ二価の基であっ
て、主鎖には不飽和結合を含まないものとし、その主鎖
には少くとも１個のへテロ原子、好ましくは窒素、酸素
または硫黄原子を有する。硫黄原子はスルフィド、スル
ホキシド、スルホンのいずれでもよい。
Ｚで表わされる置換基は１〜４個の置換基であって、ア
ルキル、置換アルキル、アラルキル、アルキリデン、ア
リール、アルカノイノヘニトリル、カルバモイル、カル
ボキシなどの炭素基、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ
などの酸素基、アルカンスルホニル、アリールスルフェ
ニルなどの硫黄基、塩素、臭素、ふっ素、よう素などの
／Ｓロゲンその他であって、さらにこのような置換基を
有していてもよいものとする。
なお硫黄原子上の置換基として、スルホキシド、スルホ
ン等はオキソ置換基を有するものと解する。
前記各基の定義中、アルキル部分は直鎖、分枝または環
状のアルキル基である。
アシル部分は、直鎖、分枝または環状のアルカメイル、
アルケノイル、カルボアルコキシ、カルバモイル、スル
ホ、アルキルスルホニル、スルファモイル、アリール部
分が窒素、酸素、硫黄などのへテロ原子を有する異項環
であってもよい単環または双環のアロイル、アラルカッ
イル、アリールアルケノイル、カルボアラルコキシ、ア
リールスルホニルなどのアシル基である。
アリール部分は、単環または双環の、５員環または６員
環アリール基であって、骨格に窒素、酸素、硫黄などの
へテロ原子を有する異項環であってもよい。ここに、異
項環基の代表例としては、ピリル、フリル、チェニル、
ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、チアゾリル
、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジゾリル、テ
トラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、
ピリジル、ピロニル、チオピロニル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベ
ンゾフリル、ベンゾチェニル、テトラゾロピリダジニノ
ペプリニル、キノリル、イソキノリル、ピリドピリジル
、ベンゾピロニルなどがある。
前記各基は、さらに骨格中に不飽和結合、ヘテロ原子な
どを有し得る。
また、各基は各種置換基を有し得る。ここに、置換基と
しては、炭素基（アルキル、アルケニル、アルキリデン
、アルキニル、アラルキル、アリール、カルボキシ、保
護カルボキシ、カルバモイル、アルカノイル、アルケノ
イル、アラルカッイル、アロイル、アミノアルキル、シ
アノなど）、窒素基（アミノ、ヒドラジニル、アシド、
ジアゾ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル化ア
ミノ、アルキリデンアミノ、イミノ、ニトロソ、ニトロ
など）、酸素基（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アリールオキシ、アシルオキシ、オキソなど）、硫
黄基（メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アシ
ルチオ、チオキソ、スルフィニル、スルホニル、スルホ
、保護スルホなト）、りん基（ホスホなど）、ハロゲン
原子（ふっ素、塩素、臭素、ヨード）、その他の置換基
を例示できる。これらは更に同種または異種の置換基を
有し得る。また、二種以上の置換分が結合して環状基を
形成してもよい。
また、保護基としては、反応中に好ましくない変化を起
しうるヒドロキシ、アミノ、メルカプト、その他の茶に
は、適当な炭化水素基、アシル、アルキル化シリル、ア
ルコキシシリル、アルキルホスフィニルなどを、カルボ
キシ、スルホなどにはエステル、酸無水物、アミド、ヒ
ドラジドなどを形成する基など、当技術分野で利用され
ている保護基が用いられる。特に、分子中の他の部分に
悪影響なく着脱できることが知られている部分構造を有
する基が好ましい。
特に有用な置換基は、アルキル、アルケニル、ハロアル
ギル、シアン、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキ
シアルキル、ヒドロキシアミノカルボニルアルキル、カ
ルバモイルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル
、ウレイドアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒド
ロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオア
ルキル、アリールチオアルキル、アリールチオアルキル
、ハロアルキル、スルファモイルアルキル、アルコキシ
スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルニト
ロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アシルオキ
シ、アリールオキシ、オキソ、ハロゲンなどである。こ
れらは、さらに常用の置換基や保護基を有し得る。
化合物ＣＩ）は好気性または嫌気性のダラム陽性菌（ブ
ドウ球菌など）、グラム陰性菌（大腸菌など）にたいし
て抗菌作用を示し、感受性細菌の殺菌、静菌を目的とし
て、疾病の予防、治療のため医薬、動物薬として、また
殺菌剤、防腐剤、保存剤などとしても利用できる。
化合物ＣＩ）は安定であり、副作用が少なく、さらに他
剤耐性菌にも有効な抗菌作用や吸収、分布、代謝、排泄
などの薬理学的特性の点で、特に高血中濃度が持続する
点ですぐれている。
医薬として利用するときは、要すれば常用の添加剤を加
えて製剤化し、これを化合物（Ｉ）として外用では１０
μｇ〜１〜　、静脈注射では０．２〜５ダ、経口投与で
は１〜２ｇの日用量で外用、局所、経口、注射など常法
により投与すれば、感受性細菌感染症を予防または治療
することができる。
このような製剤としては、アンプル剤、バイヤル剤、粉
剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、ドライシ
ロップ剤、けんだく剤、液剤、乳剤、軟こう剤などとし
て、注射剤、内服剤、吸入剤、湿布剤、点眼剤、点鼻剤
、点耳剤、口腔剤、坐剤、スプレー剤などを例示でき、
それぞれ内用、外用または局所投与用などに利用できる
。
化合物（Ｉ）のうち、カルボン酸と軽金属塩は静脈注射
、点滴、筋肉注射、皮肉注射、皮下注射用などに、要す
れば安定化剤や溶解補助剤とともに、アンプル剤、バイ
ヤル剤などの注射剤として利用できる。薬理学的活性エ
ステルは粉剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ドラ
イシロップ剤、液剤、錠剤、けんだく剤などとして内服
用に、また、液剤、乳剤、軟こう剤、坐剤、スプレー剤
などとして外用ないし局所投与に利用できる。
化合物ＣＩ）は、また、その定義内外の他の抗菌化合物
の合成原料や細菌の感受性検定試験用材料として利用す
ることもできる。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、以下の方法で製造す
ることができる。
１）塩の製造 セフェム環の４位かカルボキシである化合物（Ｉ）に塩
基を作用させるか、交換分解法により他種カルボン酸の
軽金属塩を作用させると軽金属塩である化合物ＣＩ）を
製造できる。操作法はこの分野で用いられている方法か
適用できる。たとえば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中
和する方法、アルコール、ケトン、エステルなどの極性
有機溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させ
たのち、難溶性溶媒を加えて目的とする塩を析出させる
方法などが好ましい。
反応は通常５０“Ｃ以下で行なうと１〜１０分間で終了
するが、副反応がなければさらに長時間放置することも
できる。
このようにして製造した塩は、結晶、粉末などの固体と
して分離したのち製剤化するか、凍結乾燥法などにより
抗菌製剤とすることができる。
２）カルボキシ保護基の脱離 カルボキシ保護基をもつ化合物（Ｉ）は、以下に例示す
る脱保護反応に付して、カルボキシ化合物（Ｉ）とする
ことができる。この脱保護反応には、たとえば下記のよ
うな、この分野で常用の操作法を適用することができる
。
ａ）反応性の高いエステル、アミド、無水物などの形の
カルボキシ保護基は酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂
と水性溶液中で接触させることにより脱保護できる。反
応性が低いときにも、公知の方法によって反応性を高め
れば、容易に脱保護することができる場合もある。代表
例としては、たとえばトリクロルエチルエステル、Ｐ−
二トロベンジルエステル、フェナシルエステルなトラ金
属と酸、接触還元、ジチオン酸塩などで処理して脱保護
する方法がある。
ｂ）アラルキルエステルは接触還元により脱保護できる
こともある。この場合、パラジウム、ニッケルなどの触
媒の存在下に水素を常法に従って作用させる。
Ｃ）　アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエス
テル、スルホニルエチルエステルナトハ加溶媒分解反応
などによって脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイス
酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸などを、要すればカ
チオン捕捉剤の存在下に作用させる。
ｄ）　フェナシルエステル、アルケニルエステル、ヒド
ロキシアラルキルエステルなどは、塩基や核剤の作用で
、また、光化学的活性なフェナシルエステルなどは光照
射により脱保護できる。
ｅ）２−アルケニルエステルにアルカン酸アルカリ金属
とパラジウム−トリフェニルホスフィンを作用させれば
アルカリ金属塩を製造できる。
ｆ）その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。
３）３位置換基の導入 化合物（Ｉ）の３位が脱離基置換メチル基である化合物
に対応する異項環チオール、芳香族塩基またはそれらの
反応性誘導体を作用させれば目的とする化合物（Ｉ）を
製造することができる。ここに、脱離基としてはハロゲ
ン、スルホニルオキシ、アルカノイルオキシ基などの活
性脱離基がよい。前記チオールの反応性誘導体としては
、アルカリ金属塩、アンモニウム塩、カルボン酸チオー
ルエステルなどが好ましい。反応は無水溶媒中でも、含
水溶媒中でもＯ″Ｃ〜６０゛Ｃで十分進行する。この反
応は脱水剤、塩化ホスホリル化合物、ロダン化合物など
により、促進される。
３位にカルバモイルオキシメチル基をもつ化合物（Ｉ）
は、４位カルボキシの保護された３−ヒドロキシメチル
化合物ＣＩ）にＮ−保護力ルバミン酸の反応性誘導体を
作用させたのち、最終生成物にカルバモイルオキシメチ
ル基を残せる時点で脱保護する方法を用いる。
４）アミド化 下記アミン（ｎ）またはその反応性誘導体にカルボン酸
（Ｈ）またはその反応性誘導体を作用させれば、目的と
する化合物（Ｉ）またはその誘導体を製造できる。
（Ｈ）　ＣＯＯＲ２ に アミン（ＩＩ）の反応性誘導体としては７位のアミノ基
が、シリル基（トリメチルシリル、メトキシジメチルシ
リル、【−ブチルジメチルシリルなど）、スタニル基（
トリメチルスタニルなど）、アルキレン基（アルデヒド
、アセトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステル、
アセトアセトニトリル、アセトアセトアニリド、シクロ
ペンタンジオン、アセチルブチロラクトンなどと結合し
た形のエナミノ基の部分）、アルキリデン基（１−ハロ
アルキリデン、１−ハロアラルキリデン、］−アルコキ
シアルキリデン、１−アルコキシアラルキリデン、■−
アルコキシー１−フェノキシアルキリデン、アルキリデ
ン、アラルキリデンなど）、酸（鉱酸、カルボン酸、ス
ルホン酸などとの塩の形で）、その他の基で活性化され
たものと、分子中の他の官能基を前記のように保護した
ものなどを例示できる。
カルボン酸（ＩＴ）の反応性誘導体は酸無水物、酸ハロ
ゲン化物、活性エステル、活性アミド、アジドなど常用
のアシル化用誘導体である。
このアシル化に使用できるアシル化剤とその使用態様を
以下に列挙する。
１）遊離酸（ＴＩＩ）　縮合剤〔カーポジイミド（Ｎ。
Ｎ′−ジエチルカーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカーポジイミドなど）、カルボニル化合物（カル
ボニルジイミダゾールなど）、インキサシリニウム塩、
アシルアミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシカル
ボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど）、アミド化酵
素、その他〕の存在下、好ましくは活性水素のない溶媒
（ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル、アミド溶
媒などとその混合物）中、好ましくはアミン（ＩＩ）に
対してカルボン酸（■）１〜２モルと縮合剤１〜２モル
を作用させる。
１１）酸無水物　これにはカルボン酸（■）の対称無水
物、混合酸無水物〔鉱酸（りん酸、硫酸、炭酸半エステ
ルなど）、有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホ
ン酸など）との混合無水物など〕、分子内無水物（ケテ
ン、インシアネートなど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン
化水素との混合無水物）などを含む。
好ましくは酸無水物１〜２モルを、１〜０モルの酸捕捉
剤〔無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの
酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機塩基
（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（アル
キレンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、ピリジ
ニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジンなど）、
吸着剤（セライトなど）、その他〕の存在下、好ましく
は活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素、ニトリル
、エーテル、アミド溶媒などまたはその混合物）中、ア
ミン（ＩＩ）またはその反応性誘導体と反応させる。
１１１）酸ハロゲン化物　これはカルボン酸（］Ｔｒ）
のハロゲン化水素酸との混合酸無水物であって、前項に
準じて酸捕捉剤１〜１０モルの存在下、溶媒（と＜に、
ハロゲン化水素、ニトリル、エーテル、エステル、ケト
ン、ジアルキルアミド、水系溶媒など、またはその混合
物）中、アミン（、［）またはその反応性誘導体１モル
に対して酸ハロゲン化物、好ましくは１ないし２モルを
作用させる。
ＩＶ）　活性エステル　これにはカルボン酸（ＩＩＩ）
のエノールエステル（ビニルエステル、インプロペニル
エステルなト）、アリールエステル（フェニルエステル
、ハロフェニルエステル、ニトロフェニルエステルなど
）、異項環エステル（］−４）’ロキシベンゾトリアゾ
ールとのエステルなど）、Ｎ−ｔ：　トロキシ化合物と
のエステル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル
、チオエステルなど、公知の活性化エステル基によるア
シル化剤を含む。たとえば、後記のような方法で反応さ
せる。
また、低、ｌアルキルエステルのような酵素化学的活性
エステルは、水性溶媒中アミド化酵素の存在下に常法に
より反応させる。
■）活性アミド　これにはカルボン酸（Ｉｆ）の芳香族
アミド（イミダゾール、トリアゾール、２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリンなどとのアミド）、ジアシル
アニリンなどが含まれる。これも、たとえば後記のよう
な条件下に反応させる。
Ｖｉ）　ホルムイミノ化合物　たとえばカルボン酸（■
）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムイミノエステルハライドな
どである。
前記したｉＶ）〜Ｖ＋）の反応においては、好ましくは
活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素、エーテル、
ケトン、ニトリル、エステル、アミド系Ｍ媒などまたは
その混合物）中、アミン（１’ｒ）またはその反応性誘
導体１モルに対してカルボン酸（２）の反応性誘導体１
〜２モル当量を一り０℃〜４０゛Ｃで１時間〜５時間作
用させる。
５）メトキシ化 化合物（Ｉ）の７位にメトキシ基のない化合物にＮ−ハ
ロゲン化剤、脱ハロゲン化水素剤とメタノールとを作用
させれば、対応する化合物ＣＩ）を製造できる。この際
７位水素の立体配位には係りなく７β−アミド−７α−
メトキシ体が生成する。
操作方法には例えば次のようなものがある。
ａ）アルキルヒポクロリド（【−ブチルヒポクロリドな
ど）とアルカリ金属メトキシド（リチウムメチレート、
ナトリウムメチレートなと）とをメタノール中で作用さ
せる。
ｂ）ハロゲン分子と塩基（リチウムメトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、マグネシウムメトキシドなど金属アル
コキシド、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−５
−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、ピコリン
など）とをメタノール中で作用させる。
Ｃ）次亜ハロゲン酸塩、次亜ハロゲン酸エステル、Ｎ−
ハロアミド、Ｎ−ハロイミドなどのＮ−ハロゲン化剤と
アルカリ金属アルコキシド、アリールアルカリ金属など
の脱ハロゲン化水素剤を作用させたのち、メタノールを
作用させる。
６）カルボキシ基その他の反応性官能基の保護前記各製
造法において、また、化合物（Ｉ）に化学反応を施こし
て、他の化合物（Ｉ）などに変化させるときなどに、目
的とする基以外の反応性官能基を保護しておく必要があ
る場合がある。この場合、その反応性官能基の種類に応
じてこの分野でよく用いられている方法を援用して保護
することができる。このような方法は前記のような各種
成書に詳述されている。
前記各項における反応性基の保護のための保護基および
その導入、脱離法については、例えばＪ。
Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ　Ｅｄ、、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｙ’　ｐ、１８３（１９７３）　ＰＬＥＵＭ　Ｐｒ
ｅｓｓ。
Ｎ、Ｙ、　ｉやＳ、Ｐａｔａｉ、　Ｅｄｉｔ、、　’Ｔ
ｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ
　Ｇｒｏｕｐｓ”　、　Ｐ、５０５（１９６９）　、Ｔ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌ、、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌ
ｅｙ　ｇｅ　５ｏｎｓ　Ｌｔｄ、Ｌｏｎｄｏｎ；Ｆｌｙ
ｎｎ　Ｅｄ、’Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ
　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ″Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓ　、へ、Ｙ、（１９７２）などの成書ないし各種特
許文献などに詳記されている方法を利用することもでき
る。
たとえば、ヒドロキシ基にはアシル化、エーテル化など
、アミノ基にはアシル化、エナミン化、シリル化など、
カルボキシ基にはエステル化、アミド化、酸無水物化な
どを常法により施こすことかできる。また、薬理学的性
質を改変して所望の性質を与えるために、薬理学的活性
エステルとする場合も、この項の反応に含めるものとす
る。この場合、カルボン酸（Ｉ）に塩基を作用させて塩
とし、これに所望エステル基のハライドを作用させて目
的とする化合物（Ｉ）を合成することもできる。
７）反応条件 前記合成方法（１）−（６）は通常−３０゛Ｃ〜１００
゛Ｃ１とくに一２０゛Ｃ〜５０゛Ｃの温度で１０分間〜
５時間かけて反応させることが多い。これらは溶媒中、
要すれば無水条件下に実施する。その他の常法は、いず
れも適用できる。反応用溶媒としては、炭化水素、ハロ
ゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、ニトロ
炭化水素、ニトリル、アミド、スルホキシド、カルボン
酸、有機塩基、アルコール、水、その他の系列に属する
工業用溶媒またはその混合物を利用できる。
８）後処理 反応液から未反応原料、副生成物、溶媒などの夾雑物を
抽出、蒸発、洗浄、乾燥などの常法により除去したのち
、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィー
など、常用の後処理法を組合せて生成物を単離すること
ができる。
９）実施例と製造例 以下に実施例と製造例を示して本発明の詳細な説明する
。
生成物の物理定数は、表にまとめて記載した。
表中、ＩＲは、（７ｆｆ”値を、ＮＭＲはδ値を、Ｊ値
は結合定数をＨｚ値で示す。
実施例中、量を表わす部はβ−ラクタム原料１重量部に
対する重量の割合を、モル当量数は原料β−ラクタム１
モルに対するモル数を示す。
後処理には、反応液に通常、必要に応じて水、ジクロロ
メタンなどの溶媒を加え、水洗、乾燥、減圧濃縮して得
られる残留物を、必要ならシリカゲル・クロマトグラフ
ィーで精製したのち、結晶化、沈殿、口過などで採取す
る方法を組合せて用いる。生成物の物理定数の測定値は
標品と一致する。
使用した略号は、以下の通りである。
Ｐｈ　：フェニル基 Ｍｅ　：メチル基 ＥＬ　：エチル基 ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル基 ＢＨニジフェニルメチル基 ＰＯＭ：ピパロイルオキシメチル基 ＢＡＫ：　ＣＨ（ＣＨ３）０ＣＯＯＣ２Ｈ５−５ＪＮ７
′ＩＮ （イ） 製造例１ ジイソプロピルアミン１．８２＋＋＋ｌを含むテトラヒ
ドロフラン２０ｍ／中に１５％−ｎ〜ブチルリチウム・
ヘギサン溶液７．５　ｍｌ！を滴下し、２５分間かきま
ぜたのち、１−メチル−２−アゼチジノンを一７０℃で
滴下し、２０分後戻酸ジエチル１．３３　ｍｌＶを加え
、２．５時間かきまぜたのぢ１０％塩酸１５ｙｎｌを加
え、酢酸エチルで抽出する。溶媒を留去すれば１−メチ
ル−２−オキソアゼチジン−３−力これをアセトン５倍
量中、ＩＮ−水酸化ナトリウムで加水分解したのち酸性
部分を取れば対応するカルボン酸を得る。無色油状物。
ｍ、２Ｈ）、４．６−４．２５（ｍ、ＩＨ）。
ＣＩ！８Ｈ 水素化ナトリウム７０４■、マロン酸ジエチル３耐とか
らテトラヒドロフラン１０Ｍｔｌ中で調製したソジオマ
ロン酸ジエチル溶液にアナリジン−１−カルボン酸ベン
ジル１．８ｇを加え、室温に２２時間放置する。１０％
燐酸で中和し、水洗、乾燥し、濃縮すれば１−カーボベ
ンゾキシー２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチ
ル１．８５９を得る。油状物。
ＩＲ：ｐＣＨ”３　１７ｇ５．１７３ｏｃｙｎ　’　。
ａｘ この生成物をエタノール中、１０％パラジウム炭の存在
下加水分解すれば２−オキソピロリジン−３−カルボン
酸エチルを得る。ｍＰ　７４．５−７５．５℃。
ＩＲ：　ｖＣＨ”３　３４４０．１７３５．１７１０ｚ
　１゜ａｘ これをＩＮ−水酸化す）　ＩＪウムで室温で３０分間加
水分解すれば２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を
得る。ｍｐ、　１２２−１２７”Ｃ０製造例３ マロン酸ジエチル６、１　ｍｌをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３０Ｍ／にとかじ、６０ｆ６水素化ナトリウム
１．６ｇを加え、Ｏ”Ｃで８分間かきまぜたのち、クロ
ロアセトアミド１．８７ｇを加えて室温で３．５時間か
きまぜる。酢酸で中和し、酢酸エチル可溶部を分取し、
水洗、濃縮すれば２，５−ジオキソピロリジン−３−カ
ルボン酸エチルを得る。油状物。
ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３　１．３３（ｔ　、３Ｈ，７Ｈｚ
）　、４．２８（Ｐｍ ｑ、２Ｈ，７Ｈｚ）、９．０３（ｂｒｓ、ＩＨ）。
これをＩＮ−水酸化ナトリウムで加水分解し、酸性部分
を分取し、水洗、濃縮すれば２．５−ジオキソピロリジ
ン−３−カルボン酸を得る。
ｍＰ、１２０−１２６”Ｃ（分解）。
製造例４ （２） アミン（１）１モルとアルデヒド（２）１モルを冷却丁
に１〜５時間反応させ、生成するイミン（３）をトルエ
ン中チオグリコール酸１モルと１／１００量のＰ−トル
エンスルホン酸−水和物と１〜３０時間反応させ、水洗
、濃縮すればチアゾリジン（４）を得る。
これにりチウムジイソプロピルアミド２モルの存在下に
テトラヒドロフラン１０倍量中クロロギ酸エチル１モル
と−７０”Ｃ〜−２０”Ｃで０．１〜１時間反応させて
チアゾリジノンカルボン酸エチル（５−エチルエステル
）としたのち、エタノール中、ＩＮ−水酸化ナトリウム
で、Ｏ”Ｃ〜３０”Ｃで加水分解すれば２−オキソチア
ゾリジン−５−カルボン酸（５）を得る。生成物の赤外
吸収スペクトルを次頁の表に示す。
製造例５ ３−メチル−２，２−シアノメチレンチアゾリジン−４
−オン３０８１７ｇをテトラヒドロフラン４　ｍｌにと
かし、これにジイソプロピルアミン３３６μｌとｎ−ブ
チルリチウムの１６％ｎ−ヘキサン溶液１、５　ｍｌか
ら調製したジイソプロピルリチウムアミドのテトラヒド
ロフラン２Ｑｍｌ溶液に一７０°Ｃに保ちながら滴下す
る。５分後、エチルクロロホーメート２２８μｌを加え
、同温で３０分間反応させたのち、０“Ｃに昇温し、酢
酸で中和、濃縮する。
残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗、濃縮すれば３−メチ
ル−２，２−シアノメチレン−４−オキソチアゾリジン
−５−カルボン酸エチル１０５〜を得る。
３Ｈ）、４．２８（Ｑ　、２Ｈ，７Ｈ２）、４．８０（
Ｓ　、ＩＨ）、４．．８７（Ｓ、ＬＨ）。
この生成物４３５ｑをメタノール２０ｍ１＋ことかし、
痕跡量のヨードとマグネシウム１．１ｇを加え、０“Ｃ
で３０分と室温で３５時間かきまぜる。塩酸酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮す
れば２−シアノメチル−３−メチル−４−オキソチアゾ
リジン−５−カルボン酸エチル２８２ダを得る。
３Ｈ）　、３．１３（ｄ　、２Ｈ，９Ｈｚ）　、４．２
５（Ｑ　、２Ｈ，７Ｈ２）。
４．３５　（Ｓ　、　ＬＨ）　、　４．７−５．０　（
ｍ　、　ＩＨ）。
これをエタノール３ｍ１ｊことかし、水冷下にＩＮ−水
酸化すｌ−ＩＪウム３肩ｌを加えて４５分間かきまぜる
。希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥し
、濃縮すれば２−シアノメチル−３−メチル−４−オキ
ソチアゾリジン−４−カルホン酸１９７ダを得る。
製造例６ テトラヒドロフラン４０ｍ１中、ジイソプロピルアミン
３．６４　ｍｌとｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサ
ン溶液）１６ｍ／より調製したジイソプロピルリチウム
アミドを一７０’Ｃ＋こ冷やし、γ−ブチロラクトン１
．５４　＃ｌｔを４５分間に加え、次いでエチルクロロ
ホーメート１．８＊ｌＶを同温で添加し、６０分間かき
まぜる。塩酸で中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を洗滌、濃縮すればγ−ブチロラクトンーα−
カルボン酸エチルエステル１．３５５ｇを得る。
ＩＨ，７Ｈｚ、ｌ０Ｈ２）、４．２７（Ｑ、２Ｈ，７）
ＩＺ）。
この生成物３１６ｑをＩＮ−水酸化すＩ−ＩＪウム４＃
Ｉ／中水冷下に８０分間かきまぜたのち、塩酸で中和し
、減圧濃縮したのち、エーテル抽出する。
抽出液を濃縮すればγ−ブチロラクトンーα−カルボン
酸２６ＯＮを得る。
製造例７ チオグリコールｅ　１．４　ｍｅ＋こパラホルムアルデ
ヒド９．０ｇとｐ−トルエンスルホン酸−水和物０．４
ｇをとかし、−夜装置する。反応液を蒸留すれば５−オ
キソ−１，３−オキサチオラン３．１４ｇを得る・　ｂ
Ｐ１５８５°Ｃ・ ＮＭＲ、δＣＤ”３　３．６０（Ｓ、２Ｈ）、５．２３
（Ｓ、２Ｈ）。
Ｐｍ ジイソプロピルアミン３．１罰、ｎ〜ブチルリチウム１
４ｍ１（１，６Ｍヘキサン溶液）とテトラヒトｏ７う７
４０ｍ１から調製したジイソプロピルリチウムアミド溶
液を一７０’Ｃに冷やし、５−オキソ−１，３−オキサ
チオラン１．０４ｉｆを加え、ざらにＰ−メトキシベン
ジル・クロロホーメートを加える。３０分後、塩酸酸性
とし、濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥し、濃縮すれば５−オキソ−１，３−オキサ
チオラン−４−カルボン酸Ｐ−メトキシベンジルエステ
ル２６５■を得る。
５．１１（Ｓ、２Ｈ）、５．１８；５．３５（ＡＢｑ、
２Ｈ，６Ｈｚ）。
６．８０；７．２５（ｄｄ、４Ｈ，８Ｈｚ）。
これにアニソール０．５　ｍｌ　、ジクロロメタン２ｍ
ｌとトリフルオロ酢酸０．５　ｍｌをｏＣで加え、９０
分間後、減圧濃縮する。残渣をｎ−ヘキサン中でがきま
ぜれは５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−カル
ボン酸２６５〜を得る。
ＡＢ　ｑ　、　２Ｈ、５Ｈｚ’）。
製造例８ チオエタノールアミン塩酸塩１．１．４ｇをエタノール
２０ｍ１にとかし、これにクロロマロン酸エチルエステ
ル１．６　ｍｌを加え、水冷下にかきまぜながらナトリ
ウムエトキシド（ＩＮ−エタノール溶液）２０ｍｌを滴
下する。２時間後、塩酸エタノールで中和し、濃縮する
。残留物をジクロロメタン中でかきまぜ、不溶物をＦ去
し、Ｐ液を濃縮して得た残渣を酢酸エチルより再結晶す
れば３−オキソ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−１，４−チアジン−２−カルボン酸エチルエステル９
７０〜を得る。ｍｐ、　９５〜９７Ｃ８ ＩＲ：ｙＣＨ”３　３３９０，１７３０．１６７０ｆｆ
　１８ａＸ 製造例９ チオエタノールアミン塩酸塩４．５４ｇとクロロ酢酸エ
チルエステル３．５２ｍｅを含むエタノール１００　ｒ
ｎｌをかきまぜながらトリエチルアミン１２，３ｍｌを
滴下する。混合物を４時間還流したのち減圧濃縮する。
残渣を酢酸エチル中でかきまぜ、不溶物を痙去し、Ｆ液
を減圧濃縮すれはチオモルホリン−３−オン３．４８１
ｉ’を得る。
ＮＭＲ：δＣＪ）Ｃ４３３，２７（ｓ、２Ｈ）。
Ｐｍ 製造例１０ ３−オキソチオモルホリン−２−カルボン酸をジクロロ
メタン中、ジフェニルジアゾメタン１モル当量を作用さ
せて対応するジフェニルメチルエステルを製造する。
このエステル３２７ｑをジクロロメタン２ｙｎｌにとか
し、０．Ｎ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセト
アミド１．１　ｍｌと塩化アセチル０．２８　ｔｎｌと
を加えて室温で２時間かきまぜる。反応液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルｌことかす。溶液を水洗、乾燥、濃縮す
れば１−アセチル−３−オキソチオモルホリン−２−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル３０２〜を得る。
ＩＲニジＣＩ（Ｃ１３１７１０ｍ−１゜ａｘ このアセチル化合物３０２ｑをジクロロメタン２ｍｌ中
、アニソール０．５　ｒＩｌｅとトリフルオロ酢酸Ｑ、
　５　ｍｌと１時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、
残渣を石油エーテル中でかきまぜれは４−アセチル−３
−オキソチオモルホリン−２−カルボン酸を得る。この
生成物は精製することなく１−デチアー１−オキサー３
−セフェム−４−カルボン酸エステルのアミド化に利用
できる。
同様の反応を利用して、４−シアノアセチル−３−オキ
ソチオモルホリン−２−カルボン酸ジフェニールｌ　ｆ
ｋエステル（ＩＲ：　νＣＦ′”３１７１０ａ　１）ａ
ｘ を製造したのち、脱保護すれば４−シアノアセチル−３
−オキソチオモルホリン−２−カルボン酸を得る。
製造例１１ ３−オキソチオモルホリン１モル当量と水素化ナトリウ
ム１．０モル当量をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフラン１０倍量にとがし、−１００で１
時間かきまぜたのち、ヨード化アルキルまたは硫酸アル
キル１．０〜１．４モル当量を加え、−１０″Ｃ〜１ｏ
−ｃで２時間かきまぜる。
反応液を１０％塩酸で中和したのち、減圧濃縮する。残
渣を酢酸エチルにとかし、水洗、乾燥後、濃縮すれば４
−アルキルチオモルホリン−３−オンを８０〜９０％の
収率で得る。
第１表（つづき） 製造例１２（その１） チオモルホリン−３−オン１モル当量を５〜４０倍量の
テトラヒドロフラン中、リチウムジインプロピルアミド
１．０〜２．０モル当量と一１０〜５０Ｃで１〜３時間
かきまぜる。これにエチル・クロロホーメート１．０〜
２０モル当量を加えて１〜３時間かきまぜる。反応液を
塩酸酸性とし、減圧濃縮して得た残留液を酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮すれば３−
オキソチオモルホリン−２−カルボン酸エチルエステル
を８０〜９０％の収率で得る。
この生成物を３〜１０倍量のエタノール中、ＩＮ−水酸
化ナトリウム水１，０〜２．０モル当量と１０〜４０Ｇ
で３０分〜３時間かきまぜる。反応液を塩酸で中和し、
有機溶媒を留去する。残留液をジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮すれば３−オキソチオ
モルホリン−２−カルボン酸を８０〜９５≠の収率で得
る。
ｘ−ｆ−ルエステルおよびカルボン酸のＮＭＲスペクト
ルを第２表に示す。なお、表中、”ｎｅｘｔ’は生成物
の物理定数を測定することなく、７β−アミノ−７α−
メトキシ−３−置換メチル−１−テチアー１−オキサー
３−セフェム−４−カルボン酸エステルと縮合させて所
期構造の化合物を合成し得たことを示す。
計 同−化合物はＮ−アルキルシステアミンにクロロマロン
酸エステルと反応させたのち、加水分解して製造するこ
ともできる。
製造例１２（その２） ＮＨ２ＮＴ−Ｉ２ ２−ジフェニルメトキシカルボニル−チオモルホリン−
３−オン３２７ｆ’１．Ｎ１ｍＭ）をジクロロメタン８
　ｍｌにとかし、ビストリメチルシリルトリフロロアセ
トアミド０．５３　Ｍｅを加える。次いでトリクロロア
セチルイソシアネート０．１８　ｍｌを加え、３０分間
かきまぜ、更にトリクロロアセチルイソシアネー）　０
．０６　ｍｌを追加して３０分間かきまぜる。反応液を
濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト上に
吸着させ、ジクロロメタン−ジクロロメタンと酢酸エチ
ルの混液（９／１）でＭ出させ、溶出液を濃縮すれば２
−ジフェニルメトオキシカルボニル−４−カルバモイル
−チオモルホリン−３−オン３３２■（８９，６％）を
得る。
４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．４８（Ｓ　、ＩＨ）、６．
９０（Ｓ　、ＩＴ（）。
７．０３〜７．６３　（ｍ　、　１０Ｈ）。
このジフェニルメチルエステル体をジクロロメタン３ｔ
ｎｌにとかし、氷水冷却下、アニソール１ｍｌ。
トリフロロ酢酸１．５ｍｌを加えて１時間かきまぜる。
反応液を濃縮して得られる残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し
、不溶残渣としてカルボン酸を得る。このカルボン酸は
物理定数を測定することなく、７β−アミノ−７α−メ
トキシ−３−置換メチル−１＝デチアー１−オキサ−３
−セフェム−４−カルボン酸エステルと縮合させる。
製造例１３ ヘーメチルプロピレンイミン１．２ｇとチオグリコール
酸エチルエステル１．５２ｍ１を混合すると直ちに反応
して２−（２−メチルアミノプロピル）チオ酢酸エチル
エステルを得る。
””Ｖ””　１７３０．１６３０ａｍ　’。
ａＸ これをＩＭ−ナトリウムエチレート・エタノール溶液１
４　ｍｌにとかし、１５分間加熱還流する。
反応液を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮すれは４，５−ジメチ
ルチオモルホリン−３−オン１．５５ｙを得る。
ＮＭＲ：δＣ１″Ｃ召３１．４２（ｄ　、３Ｈ，７Ｈｚ
）　、２．５２〜Ｐｍ ３．１５（ｍ、２Ｈ）　、２．９７（Ｓ　、３Ｈ）　、
３．１７　；３．４３（Ａ’Ｂ（１゜２Ｈ，１６）１２
）。
製造例１４ β−ニトロスチレン４４７ｍ１をエーテル１０ｒｔｔｌ
にとかし、チオグリコール酸エチルエステル０．３３ｍ
１とトリエチルアミン４２μ召を加えて３０分間かきま
ぜる。反応液を濃縮すれば（１−フェニル−２−二トロ
エチル）チオグリコール酸エチルエステル７１８〜を得
る。
ＮＭＲ：δＣ１）Ｃ’３１．２７（ｔ　、３Ｈ，７１（
ｚ）　、３．０８（Ｓ。
Ｐｍ ２Ｈ）　、４．１５（（１，２Ｈ，７Ｈ２）　、４．８
２（Ｓ　、３Ｈ）、７．３５（Ｓ、５Ｈ）。
鉄粉１．、１５９で（１−フェニル−２−ニトロエチル
）チオクリコール酸エチルエステル１．０８ｇを酢酸の
存在下に還元すれは６−フェニル−３−オキソチオモル
ホリン２４６　ｍｌを得る。
Ｎ’ＭＲ：δＣ１）Ｃ’３３．４０（ｓ　、　２Ｈ）　
、４．２８（ｔ　、ｌｒｉ。
Ｐｍ ７Ｈｚ）、７，３３（ｓ、５Ｈ）。
製造例１５ Ｉ」 ニトロメタン１０．８ｍＪをエタノール１０ｍ１にとか
し、これにｌ０Ｎ−水酸化ナトリウム水０．８　＠ｅと
水１．５ｍ／とを加え、かきまぜながらアセトアルテヒ
ド１．１．２ｍｌを滴下する。１日後蒸留すれば１−ニ
トロ−２−プロパツール９．７０ｇを得る。
ｈｐ３６７−７０Ｃ６ これに塩化アセチルｌ　５　ｍｌを加えて３時間加熱還
流する。反応液を濃縮したのち蒸留すれば２−アセトキ
シニトロプロパン８．７４ｆｌを得る。ｂＰ７７０Ｃ。
メタノール４９ｍ１にナトリウム２．２５ｇを加え、こ
れにチオクリコール酸エチルエステル９．８１をメタノ
ール２０ｍ１にとかして滴下する。ついで２−アセトキ
シニトロプロパン８．７４ｆｌをメタノール２０ｄにと
かして加え、２日間放置する。溶媒を留去した反応液を
エーテルにとかし、水洗、乾燥し、蒸留すれば（１−二
トロー２−プロピル）チオ酢酸エチルエステル５．６９
’を得る。Ｉ）Ｐｌ、、２１０５〜１１１Ｃ０ 鉄粉７．３５ｇを酢酸０．６４　ｍｌを含む水中で１時
間加熱還流して活性化する。これに（１−ニトロ−２−
プロピル）チオ酢酸エチルエステル４．９２ｇとエタノ
ール６ｍｌを加えて一夜加熱還流する。
不溶物を戸去した反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに
とかし、水洗、乾燥後、濃縮すれは６−メチル−３−オ
キソチオモルホリン１．３７ｇを得る。
ＮＭＲ：δＣｒ）Ｃ１３１，３０（ｄ、３Ｈ，６Ｈ２）
、３．３０（Ｓ。
Ｐｍ ２■］）。
製造例１６ ω−シアノアリルプロミド９．０７ｇをテトラヒドロフ
ラン６０ｍ１にとかし、これを−６５Ｇに冷却士し、チ
オグリコール酸メチルアミド６、１３　ｍｌとトリエチ
ルアミン９．５　ｍｌとを加え、１５分後冷却を中止し
て０′Ｃまで昇温させる。反応液を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮すれば５
−シアノメチル−４−メチル−３−オキソチオモルホリ
ン６．８６ｇを得る。
ＩＲ：　ｖＣｆ４”３３４００　、２２３０　、１６７
０ｚ　”。
ａｘ 製造例１７ マロン酸ジエチル２．３　ｙｘｌをテトラヒドロフラン
２、３　ｍｌにとかし、ＯＣに冷却し、水素化ナトリウ
ム４００　ｍ９を加える。１０分間かきまぜたのぢ、こ
れにアクＩＪ　）げミド７１０πｇを加えてｏ′Ｃで７
０分間および室温で３．５時間反応させる。反応液に酢
酸０．７　ｍｌを加えて２０分間かきまぜたのち、酢酸
エチルを加えて不溶物をＰ去する。ｐ液を濃縮して得ら
れる残渣をｎ−ヘキサン中でかきまぜれば２．６−シオ
キソピペリジンー３−カルボン酸エチルエステル１．、
１８　ｇを得る。ｍｐ、　６９−７４°Ｃ０この生成物
５５５■をＩＮ−水酸化ナトリウム水６．６　ｍｌにと
かし、ＯＣで３５分間かきまぜる。
反応液１こ１０％塩酸を加え、減圧乾固したのち、ジク
ロロメタン可溶部をとり、ベンゼンから結晶化させれば
２，６−シオキソピペリジンー３−カルホン酸９９■を
得る。ｍＰ、１１６−１１８００製造例１８ ＣＨ３ ３−オキソモルホリン１．０１ｇに水冷下６０％水素化
ナトリウム５５０〜を加えて９０分間かきまぜる。つい
でヨードメチル１．２５　ｍｌを加えて６０分間反応さ
せ、塩酸酸性とし、溶媒留去する。残渣を酢酸エチルに
とかし、水洗、乾燥し、濃縮すれば４−メチルモルホリ
ン−３−オン４５８〜を得る。
ジイソプロピルアミン１．４ｍＪ、ｎ−ブチルリチウム
６、３　ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍ１の混液を一
６０Ｃに冷却し、これに前段の生成物４５８πｇをテト
ラヒドロフラン２ｍｌにとかして加え、３０分間かきま
ぜる。次いで、エチルクロロホーメートＬ２ｍｌを加え
て３０分間かきまぜたのち、塩酸で中和したのち濃縮す
る。残渣を酢酸エチルにとかし、水洗、乾燥し、濃縮す
れば４−メチル−３−オキソモルホリン−２−カルボン
酸エチルエステル３６８ｍｇを得る。
３Ｈ）　、４．．２３（ｑ、２Ｈ，７Ｔ−ＴＺ）　、４
．６５（Ｓ　、ＩＨ）。
この生成物３０８ＩＩ！１２をＩＮ−水酸化ナトリウム
水４ｍｌと６０分間かきまぜたのち、反応液を塩酸酸性
として濃縮する。残渣をジクロロメタン−メタノール混
液で抽出すれば４−メチル−３−オキソモルホリン−２
−カルボン酸１７２〜を得る。
この生成物は物理定数を測定せずに７−アミノ−１−オ
キサセファロスポリン核のアシル化に用いて所期の化合
物を得た。
製造例１９ ３−オキソチアン−２−カルボン酸エチルエステル２．
０ｇをメタノール８ｍｌとオルトギ酸メチルエステル２
０ｍ１との混液にとかし、Ｐ−トルエンスルホン酸−水
和物１２０■を加えて一夜加熱還流する。反応液を減圧
濃縮し、残留物を酢酸エチルにとかし、水洗、乾燥し、
濃縮すれば３，３−ジメトキシチアン−２−カルボン酸
エチルエステル１．３２１７を得る。
６Ｈ）、３．５７（Ｓ、ＩＨ）、４．２６（ｑ、２Ｈ，
７Ｈｚ）。
この生成物１．０４ｇをメタノール２０ｍ１にとかし、
ＩＮ−水酸化ナトリウム水１８ｍ／を加え、６０Ｃで１
８時間かきまぜる。反応液を塩酸酸性とし、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮する。残
留物をベンゼンから結晶化すれば３．３−ジメトキシチ
アン−２−カルボン酸６７５りを得る。
３．５７　（Ｓ　、　ＩＩ（）。
製造例２０ ジイソプロピルアミン３．６ｍｌ、ブチルリチウムヘキ
サン溶液（１７％）１５ｍＪとテトラヒドロフラン４０
ｍ１の混液を一７０Ｃに冷却し、これにδ−ラクトン１
．８６　ｙｎｌのテトラヒドロフラン１．　Ｑ　ｗｅ温
溶液滴下する。６０分間かきまぜたのち、ドライアイス
を加え、３０分後、塩酸酸性として濃縮する。残留液を
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗したのち、５％水
酸化すｌ−ＩＪウム水で抽出する。抽出液を塩酸酸性と
し、酢酸エチルエステルで再抽出する。再抽出液を水洗
、乾燥し、減圧濃ｉすれば３−カルボキシ−δ−ラクト
ン８９０〜を得る。
製造例２１ ２−（２−ヒドロキシエチル）チオ酢酸３．３８ｇを酢
酸エチル５０ｍ１にとかし、これに４−ジメチルアミノ
ピリジン０．１　ｍｌとＮ、Ｎ／−ジシクロへキシルカ
ーポジイミド６．１５ｇを加え、室温で一夜放置する。
不溶物をＰ去した反応液を濃縮１．たのち減圧蒸留すれ
ば２−オキソ−１，４−オキサチアン０．９０　Ｆ／　
（ｂｐ２５１２５Ｃ）を得る。
この生成物をジイソプロピルアミン３．５　ｍｌ　、ブ
チルリチウムヘキサン溶液（１７％）１５．６ｍ／、テ
トラヒドロフラン４Ｑｍ／！の混液に一７０Ｃで滴下し
、６０分間反応させる。これにドライアイスを加えて１
時間かきまぜたのち、塩酸酸性とし、濃縮する。残留液
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を５′ｉｏ炭酸水素ナ
トリウム水で抽出する。水性抽出液を塩酸酸性とし、酢
酸エチルで抽出する。
再抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮したのち、蒸留すれ
ば２−オキソ−１，４−オキサチアン−３−カルボン酸
０．９１７を得る。
ＮＭＲ：　ａ””３４．４　Ｑ　（ｓ　、　ＩＨ）。
Ｐｍ 製造例２２ Ｈ３ＣＨ３ チオグリコール酸エチル１１　ｍｌをエタノール６０ｍ
１にとかし、プロパルギルアミン５．９　ｍｌを加える
。
次いでナトリウムボロハイドライド１．５ｇを加え、５
時間還流させる。反応液をアルコール塩酸で中和して濃
縮する。残渣をジクロロメタンにとかし、水洗、乾燥、
濃縮し、その残渣を酢酸エチルから再結晶すると３−オ
キソ−６−メチレン−２，３，５゜６−テトラヒドロ−
４Ｈ−１，４−チアジン６．６５ｇが得られる。ｍｐ、
　８０〜８２Ｃ０ＩＲ：　ｌ”ＨＣ１′３３４３０　、
１６９５ａ−１゜ａｘ ＮＭＲ：δｄ６Ｔ””ＣＤ３０Ｄ　３．３８　（Ｓ　、
２Ｈ）、４．０７Ｐｍ （ｂｓ　、２Ｈ）、４．９０（ｂｓ、ＩＨ）、５．０７
（ｂｓ、ＩＨ）。
上記生成物５２５ダをテトラヒドロフラン４０ｔｎｌ＋
ことかし、水冷下で水素化ナトリウム（５０％）２３４
ｗＩを加え、室温で３０分間かきまぜた後、ヨードメチ
ル０．３８　ｍｌを加え、更に２時間かきまぜる。反応
液を酢酸酸性として濃縮し、その残渣を酢酸エチルにと
かし、水洗、乾燥、濃縮してクロマトグラフィーにかけ
ると３−オキソ−４−メチル−６−メチレン−２，３，
５，６−チトラヒドロー１．４−チアジン５１６■が得
られる。
ＮＭＲ：δＣＩ）Ｃ’３３．０３（Ｓ　、３Ｈ）　、３
．３８（Ｓ　、２Ｈ）。
Ｐｍ ４．０３（ｂＳ　、２Ｈ）　、４．９８（ｂｓ　、ＩＨ
）　、５．０８（ｂｓ、ＩＨ）。
この生成物５１６〜をテトラヒドロフラン５ｍｌにとか
し、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラ
ン溶液に、−６０Ｃ以下で加えてかきまぜる。次いでク
ロロ炭酸エチル０．６９　ｍｌを加えて２０分間かきま
ぜた後、酢酸酸性として濃縮する。その残渣を酢酸エチ
ルにとかし、水洗、乾燥、濃縮してクロマトグラフィー
にかけるとエトキシカルボニル体７５６〜が得られる。
ＮＭＲ：δＣＩ）Ｃ’３１．３２（ｔ　、３Ｈ，７Ｈ２
）　、３．０８（Ｓ。
Ｐｍ ３Ｈ）、３．８５〜４．５５（ｍ、２Ｈ＋４Ｈ）、４．
３０（４，２Ｈ。
７Ｈｚ　）　、　５．１２〜５．２５　（ｍ　、　２Ｈ
）。
得られたエトキシカルボニル体ヲエタノールｉｃとかし
、ＩＮ−水酸化ナトリウムで加水分解してカルボン酸を
得る。このカルボン酸は直ちに７β−アミノー７α−メ
トキシ−３−置換メチル−１−７’チア−１−オキサ−
３−セフェム−４−カルボン酸エステルと縮合させる。
製造例２３ ｃＨ３ＣＨ３Ｃ１］３Ｃ１］３ ３−オキソ−４−メチル−６−メチレン−２，３゜５，
６−テトラヒドロ−１，４−チアジン１．３（ｌをジク
ロロメタン２０ｍ１にとかし、これに−６０Ｃにて、１
．２Ｍ塩素・四塩化炭素溶液８．４　ｍｌを加え、２０
分間かきまぜる。溶媒を留去し、その残渣をジメチルホ
ルムアミド４　ｒｎｌにとかし、塩化リチウム１．３０
ｇを加えて１．５時間かきまぜる。溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチルにとかして水洗し、乾燥、濃縮してクロマ
トグラフィーにかけるとクロロメチレン体０．４６ｇが
得られる。
４．１０　（ｍ　、　２Ｈ）　、　６．１３　（ｍ　、
　ＩＨ）。
上記生成物０．５０ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌにと
かし、ジイソプロピルアミン０．５　ｉ　ｍｅとｎ−ブ
チルリチウムのヘキサン溶液（１，６Ｍ）２．３ｒＬｌ
から調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒ
ドロフラン溶液に一７０Ｃ以下で加えて２０分間かきま
ぜる。次いでクロロ炭酸エチル０．４．　ｍｌを加え、
１０分間かきまぜた後酢酸酸性とし、溶媒を留去する。
残渣を酢酸エチルにとかし、水洗、乾燥、濃縮してクロ
マトグラフィーにかけるとエトキシカルボニル体０．１
１ｇが得られる。
３）（）　、４．２５（Ｑ　、　２）Ｔ、７Ｔ（Ｚ）　
、３．８３〜４．．５０（ｍ、２Ｈ）。
４．４３　（Ｓ　、　ＬＨ）　、　６．１２　（ｍ　、
　ＩＨ）。
得られたエトキシカルボニル体をエタノールニとかし、
水冷下、ＩＮ−水酸化ナトリウムで加水分解すると目的
とするカルボン酸が得られる。このカルボン酸は直ちに
７β−アミノ−７α−メトキシ−３−置換メチル−１−
デチアー１−オキザ＝３−セフェム−４−カルボン酸ニ
ステルト縮合させる。
製造例２４ クロロマロン酸エチルエステルｌ、　６２　ｐａｌ（Ｄ
　エタノール３０ｍ１溶液に、チオプロパツールアミン
塩酸塩１．２７９を加え、水冷下にかきまぜなからすト
リウムエトキシド（ＩＮ−エタノール溶液）２０ｍｅを
滴下する。この混合液を５時間加熱還流した後濃縮し、
残留物をジクロロメタン中でかきまぜ、不溶物を戸去す
る。ｐ液を濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、溶出物を酢酸エチルから再結晶す
ると３−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，４−チアゼ
ピン−２−カルボン酸エチルエステル３０９〜が得られ
る。
ｍＰ、１．４５〜１４６Ｇ。
２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ，５Ｈｚ）
、３．２〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２８（Ｑ、２Ｈ
，７Ｈ２）、４．３５（Ｓ、ＩＨ）。
６．９３（ｂｒｓ　、ＩＨ）。
この生成物をＩＮ−水酸化ナトリウムを用いてＯＣで４
０分間加水分解すると、３−オキソ−２Ｈ−テトラヒド
ロ−１，４−チアゼピン−２−カルボン酸が得られる。
２．９７（ｔ、２Ｈ，５Ｈｚ）、４．３３（Ｓ、ＩＨ）
。
製造例２５ クロロ酢酸メチルエステル１．０９ｇのエタン−／ｌ／
　６０　ｍ１ｍ液に、チオプロパツールアミン塩酸塩１
．２８ｇを加え、水冷下ζこかきまぜながらナトリウム
エトキシド（ＩＮ＝エタノール溶液）２０ｍｌを滴下す
る。この混合液を５５Ｃで４時間かきまぜた後、ナトリ
ウムエトキシド１ｄを追加し、さらに３時間かきまぜる
。室温で３日間放置した後濃縮し、残留物をジクロロメ
タン中でかきまぜ、不溶物を戸去する。Ｐ液を濃縮して
得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると
、３−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，４−チアゼピ
ン１．０６ｇが得られる。ｍｐ、１４５〜１４６Ｃ０２
Ｈ）、３．２〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２８（Ｓ　
、２Ｈ）、６．６（ｂｒｓ、ＩＨ）。
この生成物６５５■をテトラヒドロフラン３０ｍ１に懸
濁し、これに水素化ナトリウム（５０％）２６０〜を水
冷下で加え、２０分間かきまぜる。
ヨウ化メチル０．４０　ｍｌを水冷下に加え、室温でさ
らに１時間２０分かきまぜる。反応液に水を加え、ジク
ロロメタンで２回抽出する。抽出液を乾燥、濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると４−メ
チル−３−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，４−チア
ゼピン６９７〜が得られる。
”Ｐ、１０９〜１１０Ｃ８ Ｉ　Ｒ：　ｖ　ＣＨ”３１６５０４ｍ　’　。
ａＸ ＮＭＲ：δＣＩ）Ｃ’３１．８〜２．２　（ｍ　、　２
Ｈ）　、　２．８〜３．０　（ｍ。
Ｐｍ ２Ｈ）、３．００（Ｓ、３Ｈ）、３．３８（Ｓ、２Ｈ）
、３．４〜３．５５（ｍ、２Ｈ）。
上記生成物５８０〜のテトラヒドロフラン１２ｍ１溶液
を、リチウムジイソプロパミド２．５モル当量のテトラ
ヒドロフラン１５ｎｔｅ溶液に、−７０Ｃで滴加し、１
時間かきまぜる。次いでエチルクロロホルメート１．２
＋１＋（！のテトラヒドロフラン３ｍ１ｍ液を滴下して
１０分間反応させた後、１０％塩酸１３　ｒｎｅを加え
、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した
後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
すると４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−
１，４−チアゼピン−２−カルボン酸エチルエステル８
４７ｍｇが得られる。シロップ状。
■Ｒ：・ＣＨＣβ３１７４０　、１６６０ｍ−１゜ａＸ ＮＭＲ：δＣＩ）Ｃ’３１．３２（ｔ　、３Ｈ，７Ｈ２
）　、　１．８〜２．２Ｐｍ （ｍ、２Ｈ）、２．８３〜３．０２（ｍ、２１（）、３
．０２（Ｓ、３Ｈ）。
３．３８〜３．６３（、ｍ、２Ｈ）、４．２８（’１，
２Ｈ，７Ｈ２）、４．５５（Ｓ、］、Ｈ）。
この生成物７８７　ｍｌ／をＩＮ−水酸化ナトリウムを
用いてＯＣで１時間加水分解すると、４−メチル−３−
オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−２
−カルボン酸の結晶７５６　ｍｇが得られる。
ＩＲ：ｌ”ｕＪ０ｒ１７４０．１６０５１−１゜ａｘ ＮＭｋ：δＣ１）Ｃ１３−ＣＤ３０Ｄ１．７〜２．２（
ｍ、２Ｈ）。
Ｐｍ ２．８〜３．１（ｍ、２Ｈ）、３．０３（Ｓ　、３Ｈ）
、３．３〜３．７（ｍ。
２Ｈ）、４．５３（ｓ　、　ＩＨ）。
製造例２６ ブチルリチウムのへキサン溶液（０，１０Ｍ）６３ＩＩ
Ｉｌをテトラヒドロフラン１００ｊＩｌと混合し、これ
にジイソプロピルアミン１４．０肩１Ｖ（０，１０Ｍ）
を−５０６で加えた後、−５〜−７°Ｃで２０分間かき
まぜる。次いで一５０Ｃに冷却し、出発物質であるラク
タム１１．３　ｆ　（０，１０Ｍ）のテトラヒドロ７　
ラフ　３０　ｍｌ溶液を滴加し、−２０〜−１５’Ｃで
１０分間かきまぜた後−７０’Ｃに冷却し、ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液（０，１０Ｍ）６３ｍｌを追加し、
−１０〜−５′Ｃで１０分間かきまぜる。
次いで一７０Ｃでドライアイスを加え、２時間を要して
ＯＣまで昇温させ、希炭酸ナトリウム水溶液および酢酸
エチルを加える。水層を濃塩酸で中和し、食塩を加えた
後メチルエチルケトンで抽出する。抽出液を飽和食塩水
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
すると油状残留物が得られる。この油を酢酸エチルから
結晶化させると目的物８１０１１Ｗが得られる。ｍｐ、
１２７〜１２８Ｃ６ ２Ｈ）、３．６２（Ｌ、ＩＨ，５Ｈｚ）。
４ 出発物質であるジエステル体１．４ｇをエタノール１０
ｍ（！ｆことかし、パラジウム／炭素で接触還元する。
理論量の水素を消費すれば反応液をｐ過し、Ｐ液を濃縮
すれば２−オキソピペラジン−３−カルボン酸エチル０
．６８ｇが得られる。
この生成物１４０〜を酢酸エチル２ｍｉに懸濁し、２−
【−ブトキシカルボニルチオ−４，６−シメチルピリミ
ジン１９５Ｆ’ｌ＆を加えて室温で一夜反応させた後、
クロマトグラフィにかけると２−オキソ−【−ブトキシ
カルボニル−ピペラジン−３−カルボン酸エチル９０〜
が無色結晶として得られる。
ｍｐ、　８６〜８７　Ｃ０ Ｓ、９Ｈ）、３．２８〜４．０６（ｍ、４Ｈ）、４．２
５（（１，２Ｈ。
８．０Ｈｚ）、４．９８（Ｓ、ＩＨ）、７．５３（ｂｓ
、ＩＨ）。
上記生成物４００　ｍｌのエタノール４耐溶液にＩＮ　
−Ｎ　ａＯＨ２ｍｌを冷時添加し、次いで室温で５０分
間かきまぜる。水冷した後結晶を戸数し、エタノールと
エーテルの混液で洗浄すると無色板状晶の２−オキソ−
【−ブトキシ力ルポニルーピペラジン−３−カルボン酸
のナトリウム塩が得られる。
元素分析値（Ｃ０゜Ｉ］１．Ｎ２０５Ｎａとしテ）。
計算値（％）　４５．１２　５．６８　１０．５２実測
値（％）　４５．３８　５．７５　１０．４８一方、先
に得た２−オキソピペラジン−３−カルボン酸エチル０
．３４１７のテトラヒドロフラン溶液にベンジルクロロ
ポルメート３４０ｍ１．次いでトリエチルアミン２０２
〜を−２００で滴下し、３０分間反応させた後反応液を
減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出してカラム
クロマトグラフィ一により精製すると油状の２−オキソ
−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−３−カル
ボン酸エチル３２０■が得られる。
ＩＲニジＣＨＣｌ３　３３９０，１７４０．１６８９ｚ
ｌ。
ａＸ （ｍ、６Ｈ）、５．０３（Ｓ、ＬＨ）、５．１０（Ｓ、
２Ｈ）、７．２２（Ｓ　、５Ｈ）　、７．４８ＣＩ）ｓ
　、ＩＨ）−■二記生成物４２５〜をエタノール３ｍｌ
にとかし、ｌ　Ｎ　−ＮａＯＨ１，、７５ｍｌを加える
。水冷下に９０分間攪拌し、析出する結晶を戸数してエ
タノールで洗浄すれば、無色針状晶の２−オキソ−４−
ベンジルオキシカルボニルピペラジン−３−カルボン酸
のナトリウム塩が得られる。
ＩＨ）、５．１５（Ｓ、２Ｈ）、７．３７（Ｓ、５Ｈ）
。
（２）　（１） 上式のアシル化反応により、対応する７β−アミノ化合
物（２）１モルに、例えば次の方法によって、７β位側
鎖に対応するカルボン酸（３）またはその反応性誘導体
を反応させればアミド（１）を合成できる。
１）ジクロロフッ２１０容重、２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキシリン１．１モル
、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミド１．１モル
、ピリジン１．５モルとカルボン酸（３）１．１モルの
混合物中Ｑ　”Ｃ〜室温で１〜６時間かきまぜる。
２）酢酸エチル１０倍容中、ジターピリジルジスルフィ
ド１．１モル、トリフェニルホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸（３）　１．１モルの混合物中、１０〜５０Ｃ
で２〜６時間かきまぜる。
３）ジクロロメタン３倍容、カルボン酸（３）　１．１
モル、１，３．５−トリピリジニウムトリアジン・トリ
クロリド４モルの混合物中、−１０〜ＩＯＣで１〜５時
間かきまぜる。
４）四塩化炭素３０倍容重１−メチルモルホリン１．５
モル、トリスジエチルアミノホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸（３）　１．１モルの混合物中、−２０〜ＩＯ
Ｃに１〜５時間放置する。
５）クロロホルム１０容重とジメトキシエタン１０倍容
、ピリジン１．５モルおよびカルボン酸（３）とインブ
トキシぎ酸との混合無水物の混合物を一５〜ＩＯＣで３
０分〜６時間攪拌する。
６）酢酸エチル１０倍容、１，２−ジクロロエタン１０
容重、１−メチルモルホリン１．５モル、カルボン酸（
３）の対称無水物１．１モルの混合物中１０分〜２時間
加熱還流する。
７）ジグ０口フ２フ１０倍容、ピリジン１．５モルとカ
ルボン酸（３）とメタンスルホン酸の混合無水物１．１
モルの混合物中ＯＣから室温に昇温しながら１〜３時間
かきまぜる。
８）酢酸エチル１０倍容、りん酸ジエチルとカルボン酸
（３）との混合酸無水物１．５モルおよびピリジン１．
５モルの混合物中、０〜１０Ｃで１〜５時間かきまぜる
。
９）酢酸エチル７四日、ジグ０口フ２フ１０倍容、ピリ
ジン１モルおよびカルボン酸（３）とりん酸ジクロリド
との混合酸無水物１．１モルの混合物中、ＯＣ〜室温で
１〜３時間かきまぜる。
１０）　ルチジン１．５モル、ジクロロメタン１０ｍ１
１　りん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン
酸（３）との混合無水物１．１〜２モルの混合物中、０
〜３０Ｃで１〜４時間かきまぜる。
１１）　ジク四日メタン５倍容、トリフルオロ酢酸無水
物１．５モノペピリジン３モルおよびカルボン酸（３）
１．５モルの混合物中、０″′Ｃ：〜室温で１へ・５時
間かきまぜる。
１２）ジグ０口フ２フ１０倍容、りん酸ジエチルの臭化
物１．２モル、１−メチルモルホリン２．５モルおよび
カルボン酸（３）１．２モルの混合物中、ＯＣ〜室温で
１〜３時間かきまぜる。
１３）化合物（２）のセフェム環の４位置換基がカルボ
キシ基の場合、これを炭酸水素ナトリウム２．５モルを
含む水１０倍四日とかし、カルボン酸（３）の塩化物１
．１モルを滴加し、−５′Ｃ〜室温で３０分〜２時間反
応させる。
１４）　化合物（２）のセフェム環の４位がカルボキシ
ノ場合に、これに塩化トリメチルシリルトトリエチルア
ミンを１．２モルつつ作用させてｏ−シリル化し、ピリ
ジン４モル当量とカルホン酸（３）の塩化物１．１モル
を一３０′Ｃで加え、３０分〜２時間反応させたのち、
シリルエステルを酸で加水分解する。
１５）　ピコリン４モルとカルボン酸（３）の塩化物１
．２モルをジク四日メタフ２０倍容にとがした溶液中、
ＯＣ〜−３０Ｃで３０分〜２時間かきまぜる。
１６）　ジメチルホルムアミド２四日と酢酸エチル１０
倍容との溶液中、トリエチルアミン１．１モルとカルボ
ン酸（３）の塩化物１．１モルの混合物をＯＣ〜−２０
Ｃで３０分〜３時間かきまぜる。
１７）ジク０口メタン３０倍容、塩化シアヌル１．１モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸（３）　１．１モルの
混合物中−３０〜ＩＯＣで３０分〜２時間かきまぜる。
１８）　ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化りん１．１
モル、ピリジン１．５モル、カルボン酸（３）１．１モ
ルの混合物中、−１０〜ＩＯＣで２０分〜２時間かきま
ぜる。
１９）７β−アミノ化合物（２）に塩化トリメチルシリ
ルを作用させて　Ｎ　−トリメチルシリル体とし、この
１モルに対してオキシ塩化りん１．％％カルボン酸（３
）　１．２モルおよびピリジン４モルをジクロロメタン
５倍重量中ＱＣ〜室温で３０分〜２時間作用させる。
２０）　ジク四回メタフ８倍容、塩化チオニル１，５モ
ル、ピリジン２．５モル、カルボン酸（３）１．１モル
の混合物中、−３０〜ＯＣで１〜５時間がきまぜる。
２１）　クロロホルム３陪賓、トルエン１倍容、カルボ
ン酸（３）　１．１モル、ピコリン２モル、塩化オキサ
リル１モルの混合物中、−５０〜ＩＯＣで１０分〜２時
間かきまぜる。
２２）　ジク四日メタフ２０倍容、ピリジン３モル、カ
ルボン酸（３）の１−オキシベンゾトリアゾールエステ
ル３モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミド３
モルの混合物中、１０〜５０Ｃで５〜３０時間かきまぜ
る。
２３）　ジク四日メタフ２０倍容、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール２．１モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシル
カーポジイミド２．５モルとカルボン酸（３）２モルの
混合物中、室温で１〜１５時間がきまぜる。
２４）　ジオキサン１０倍容、カルボン酸（３）のフタ
ルイミド２モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカ−ポジイ
ミド２モルの混合物中、１０〜５０Ｇで２〜８時間かき
まぜる。
２５）　メチシイソブチルケトン１０倍容、カルボン酸
（３）のザクシンイミド１．５モルとＮ、Ｎ−ジシクロ
へキシルカーポジイミド１．５モルの混合液中、０〜４
０Ｃで２〜９時間かきまぜる。
２６）　カルボニルジイミダゾール１．１モル、テトラ
ヒドロフラン１０倍容、ジメチルアセトアミド５陪賓、
カルボン酸（３）　１．１モルの混合物中、ＯＣ〜室温
で１〜５時間かきまぜる。
２７）　ジメチルホルムアミド５四日中、カルボン酸（
３）とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー［薬１．
１モルとジメチルアニリン１．３モルの混合物中、室温
で１〜５時間かきまぜる。
２８）　ジク０口メタン１０倍容、ジメチルホルムアミ
ド５四日、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミド１
，１モル、ピコリン１．２モル、カルボン酸（３）１．
１モルの混合物中、２時間〜２４時間加熱する。
なお上記記載中、容積は原料アミン（２）のグラム数に
対するｍｔ！、数の割合、モル当量数は原料アミン（１
）１モル当量に対するモル当量数を示すものとする。
生成物は、必要に応じてジクロロメタンなどの溶媒を加
え、ｐＨを調節し、水洗、乾燥、濃縮したのち、要すれ
ばシリカゲル上のクロマトグラフ、結晶化、吸着などで
精製して採取する。物理化学的定数の測定値は標品と一
致する。
（ｋ２−＝−ＣＩ］Ｐｈ２　またはＣＨ２Ｃ６Ｈ４０Ｃ
Ｈ３−Ｐ）■）Ｐ−メトキシベンジルエステルまたはジ
フェニルメチルエステル（１）１部をジクロロメタン０
．３〜３部、トリフルオロ酢酸０．３〜３部およびアニ
ソール０．５〜５部ζこ溶かし、−１０〜４０Ｃで１０
分〜３時間かきまぜる。反応液を減圧下に濃縮して溶媒
と試薬を留去し、残留物をベンゼンで洗えば対応する遊
離酸（２）を７０〜９０％の収率で製造できる。
２）前詰出発物質（１）１部をジクロロメタン５〜９部
とアニソール２〜８部の混液にとかし、−１０〜ＩＯＣ
で塩化アルミニウム２〜４モル当量を加えたのち、１〜
３時間かきまぜる。反応液を希塩酸と水で洗い、乾燥し
たのち濃縮すれば、対応する遊離酸（２）を８０〜９５
％の収率で製造できる。
カルボン酸（１）ｉｇを０．５％炭酸水素すｌ−ＩＪウ
ム水５ＩＩＩｌにとかし、塩酸でｐＨ７とし、酢酸エチ
ルで洗い、脱塩したのち、１０Ｉ１１／バイアルに入れ
、常法により凍結乾燥すれば、対応するす）　ＩＪウム
塩（２）の粉末を得る。
無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩１ｇを注射用蒸
留水４ｇにとかし、ブドー球菌５ｔａｐｈｙｌｏ−ｃｏ
ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　感染症の患者に一日二回つつ
静脈注射すれば、この感染症を治療することができる。
このナトリウム塩（２）をとり、日本化学療法学会所定
の方法に阜じ最小発育阻止濃度を測定すれ２０３１こ対
し１　ｔｔＱ／ｍｅ以下、大腸菌Ｅｓ　ｃｈｅ　ｒ　ｉ
　ｃｈ　１ａｃｏｌｉＪｃ−２に対して１μＱ　／ｍｅ
以下の価を示す。
実施例４（３位−異項環チオ基の導入）１１４　Ｒ ■）３−クロロメチル化合物（１）１部、異項環チオー
ル・ナトリウム塩１．２当量と臭化テトラブチルアンモ
ニウム触媒量をジクロロメタン１０〜２０部と水１〜５
部とにとかし、室温下３０分〜３時間かきまぜる。有機
層を水洗、乾燥したのち、減圧濃縮すれば対応する異項
環チオ化合物（２）を得る。収率、８０〜９０％。
２）３−クロロメチル化合物（１）１部と異項環チオー
ル・ナトリウム塩１．２当量をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド３〜５部にとかし、水冷下３０分〜３時間かきま
ぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥したのち減圧濃縮すれは、対応する異
項環チオ化合物（２）を得る。収率：８０〜９０％。
実施例５（薬理学的活性エステル） ＲＲ （ｋ４：薬理学的活性エステル 残基） １）カルボン酸カリウム塩（１）１ミリモルをＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド２〜５重量部にとかし、水冷
下にピバリン酸ヨードメチルエステル１〜２当量を加え
て１５分〜２時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでう
すめ、氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥したの
ち、減圧濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶すれ
はカルボン酸のピバロイルオキシメチルエステル（２）
ヲ得ル。
２）前記１）のカリウム塩（１）の代りにナトリウム塩
を用い、同一条件下に反応させれば同一の生成物を製造
することができる。
３）　前記１．）のピバロイルオキシメチルエステル（
２）　２５０　ｍ’／、コーンスターチ１５０１１Ｉ／
とステアリン酸マグネシウム５ダを常法により混合、顆
粒化し、ゼラチンカプセルに充填する。
このカプセル１−３個を１日３回、感受性ブドー球菌感
染症の患者に経口投与すれは、この病気を治療できる。
４）　前記１．）のピバリン酸ヨードメチルエステルの
代りに酢酸ヨードメチルエステルまたはエトキシぎ酸ヨ
ードエチルエステルを用いて同一の条件下に反応させれ
ば対応するアセトキシメチルエステルまたはエトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル（２）を得る。
７α−アミド−３−置換メチル−１−デチアー１−オキ
サー３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（１）１部を
ジクロロメタン１０部にとかし、第三級ブチルヒポクロ
リド１．１モル当量を加えて−２００に３時間放置する
。これに１．２モル当量のリチウムメトキシドをメタノ
ールにとかして加え、３０分間反応させる。反応液を酢
酸酸性とし、ジクロロメタンで希釈する。これを水洗、
乾燥し、減圧濃縮すれば対応する７β−アミド−７α−
メトキシ−３−置換メチル−１−デチアー１−オキサー
３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（２）を４０−８
５％の収率で製造できる。
実施例７（分子の他の部分の変換による合成）１）　Ｓ
−オキシド化 （２） ７β−（４−メチル−３−オキソチオモルホリン−２−
イル）カルボキサミド−７α−メトキシ＝３−（１−メ
チル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチアー１
−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（１）２８３〜をジクロロメタン５　ｍｌ
にとかし、これにｍ−クロロ過安息香酸１１３〜を加え
、２時間かきまぜたのち、５％炭酸水素ナトリウム水で
充分洗い、乾燥し、減圧濃縮すれば対応するＳ→オキシ
ド１−６５〜を得る。収率：５７％。
２）エーテルの加水分解 ７β−（５−エトキシ−３−オキソチオモルホリン−２
−イル）カルボキサミド−７α−メトキシ−３−（１−
メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチアー
１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（１）１３７■をジクロロメタン２．５
　ｍｌにとかし、−１０Ｃでアニソール０．２５−とト
リフルオロ酢酸０．２５ｍ１を順次加え、２５分間かき
まぜたのち、減圧濃縮する。残留物をクロマトグラフし
て精製すれば対応する７β−（５−ヒドロキシ−３−オ
キソチオモルホリン−２−イル）カルボキサミド−７α
−メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−１−デチアー１−オキサ−３−セフェム−４
−カルボン酸（２）を得る。
３）脱ケタール ７β−（３，３−ジェトキシチオピラン−２−イル）カ
ルボキサミド−７α−メトキシ−３−（１−メチル−５
−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル２４７〜をアセトン４ｍ１にとかし、ＩＮ＝塩酸０
．４　ｍｌを加え、室温に８時間放置する。反応液を減
圧濃縮し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、減圧濃縮すれば７β−（３−オキソチオピラン−２
−イル）カルボキサミド−７α−メトキシ−３−（１−
メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチアー
１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル２０１■を得る。
４）側鎖閉環 （２） ７β−（２−（２，２−ジェトキシエチル）チオ−２−
カルバモイルアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（
１−メチル−５−テトラゾリル）−チオメチル−１−デ
チアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（１）　２００〜を酢酸エチル８
　ｍｌにとがし、２０％過塩素酸０．４　ｍｌを加えて
室温で３０分間かきまぜる。反応液を５％炭酸水素ナト
リウム水で中和し、有機層を分取する。これを水洗、乾
燥し、濃縮して得られる残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより分離すれば７β−（５−エトキシ−３−
オキソチオモルホリン−２−イル）カルボキサミド−７
α−メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−１−デチアー１−オキサー３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２）１３０
＃を得る。収率ニア０％。
以上の実施例１〜７で製造された化合物を、その物理定
数と共に以下の第３表に示す。
第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７
Ｄ　３０７／３２　６６４０−４Ｃ３０９／３０　７１
６９−４　Ｃ ７１６９−４Ｃ Ｃ０７Ｄ　３２７１０４　８２１４−４Ｃ３２７１０６
８２１４−４Ｃ ５０１／２０　７１６９−４　Ｃ ５０１１５７７１６９−４Ｃ ５１９１００、８２１４−４Ｃ ／／　Ｃ０７Ｄ　２４１１０８　６９７０−４Ｃ３３５
１０２８２１４−４Ｃ ０発　明　者　石倉公二 奈良市二名町２１３番地の１０ ０発　明　者　久保田忠俊 羽曳野市蔵之内２９５番地 ０発　明　者　南恭二 生駒軍手瀬町７２０番地の４２

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）下記化学構造式で表わされる７β−オキソ異項環
    カルボンアミドー３−セフェム−４−カルボン酸誘導体
    。 ０ＯＲ２ （式中、ｋは水素原子またはメトキシ基を、ｋｌは水素
    原子または置換基を、 ｋ２は水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保護基を
    、 Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基または５０２基を、 Ｙはへテロ原子を鎖中に有するアルキレン基を、Ｚは水
    素原子または置換基を、 それぞれ示す） （２、特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
    抗菌剤。 （３）特許請求の範囲（１）の化合物に感受性のある細
    菌を殺菌または静菌する方法に用いる特許請求の範囲（
    １）の化合物の用途。 （４）特許請求の範囲（１）の化合物を核合成、保護基
    導入、脱保護、アミド化、３位置換基の導入、７位のメ
    トキシ化、造塩またはエステル化によって製造する方法
    。 （５）下式で表わされるカルボン酸とその反応性誘導体
    。 Ｙ−ＣＨＣＯＯＨ Ｉ ＣＯ （式中、ＹおよびＺは特許請求の範囲第１項で定義した
    ものと同意義を示す）
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