JPS6377865A

JPS6377865A - 異項環化合物

Info

Publication number: JPS6377865A
Application number: JP22290986A
Authority: JP
Inventors: Masayoshi Tsuji; 辻　正義; Toshitaka Inoue; 井上　寿孝; Terumi Yatani; 八谷　照美; Mikio Nakajima; 幹夫中島; Masaru Saida; 斉田　勝; Yuji Shimozono; 下園　雄治; Michiyori Sakai; 美智順境
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1986-09-19
Filing date: 1986-09-19
Publication date: 1988-04-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は薬物の浸透性および透過性を増大させ、かつ生
体膜に対する刺激作用および全身毒性が低い安全性の高
い新規な異項環化合物に関するものである。

詳細には、皮膚および粘膜等の生体膜に適用する薬物、
すなわち経皮および直腸、鼻、口腔、膣等の経粘膜投与
において薬物の浸透性もしくは透過性を高める吸収促進
剤の開発を目的としたものである。

また本発明の化合物は、薬物送達を促進する薬物として
医薬品のみならず、医薬部外品等の化粧品および農薬や
殺虫剤等にも利用可能なものである。

更に本発明の他の化合物は、抗菌作用、鎮痛作用、消炎
作用、抗アレルギー作用、免疫抑制作用、抗血栓作用、
抗潰瘍作用等の優れた薬理活性を有する異項環化合物に
関するものである。

（ロ）従来の技術経皮吸収促進作用を有する化合物としては、従来、特開
昭５２−１０３５号公報、特開昭５６−４９３１６号公
報、特開昭５７−１４２９１８号公報、特開昭５８−２
１００２６号公報および特開昭５８−２１００６６号公
報等におけるアザシクロアルカン誘導体等が報告されて
いる。また本発明の化合物と類似構造を有する化合物と
して、ドイツ特許ＤＥ２２２６２４２号公報及び特開昭
６０−１６９８９号公報等において記載されている。し
かしながら、これらの類似化合物は本発明の化合物特有
の作用効果、つまり吸収促進作用を有することは何ら開
示されておらず、またそれを示唆する記載もないもので
ある。

止（”ン　しようとする間　点近年、経皮吸収を目的とした製剤の開発について、その
関心は次第に高まりつつある。その理由は、経皮的に局
所性または全身性にその薬理作用を期待する薬物を投与
した場合、薬物の持続性を維持できること、薬物の吸収
速度の調節が容易であり投与過剰による副作用の防止が
可能なこと、経口投与等にみられるような肝臓による初
回通過効果による代謝の影響等が少なく薬物の有効利用
が可能であること、肝臓障害を伴う薬物でも比較的安全
に投与できる等の利点を有するためである。

しかし、正常な皮膚は当然外界からの刺激に対する保護
作用を有するため、薬物の吸収・透過は比較的困難なも
のとなっている。従って薬物を軟膏、クリーム、ゲル、
ローションまたは貼付剤の剤型で投与しても、目的とす
る薬効を充分に発現するために必要な薬物量が容易に吸
収され難いのが現状である。

また、皮膚以外の生体膜からの吸収経路、例えば経口、
直腸、口腔、鼻、舌下等の投与方法においても薬物によ
ってはそれに関わる生体膜を浸透もしくは透過し難く、
バイオアベイラビリティの低い薬物が数多く見られる。

従って、皮膚及びその他の生体膜に対する浸透・透過・
吸収を充分高め、実用的使用４度において充分な薬理効
果を示し、かつそれ自身の局所毒性や全身毒性等が少な
い、有用性および安全性の高い吸収促進剤が望まれてい
る。

しかしながら、現在、公知の吸収促進剤は生体膜への浸
透・透過の低い薬物のバイオアベイラビリティを高める
には未だ充分でなく、また皮膚刺激や連設による組織の
変色や重篤な副作用を呈するものもあり、一般的な適応
や使用法が制限されるなど実用性に問題が残っているの
が現状である。

そこで本発明者らは、従来公知のジメチルスルホキシド
やアザシクロアルカン誘導体が有する吸収促進作用より
実用的濃度においてさらに優れた吸収促進活性を有し、
かつ安全性の高い化合物を開発するために鋭意研究を重
ねた結果、アザシクロアルカンの環内の１個のメチレン
鎖を酸素原子又は硫黄原子で置換してなる異項環化合物
がその目的に充分適合し得ることを見い出し本発明を完
成したものである。

本発明は下記一般式（１）（式中、Ｒはアルキル基を、Ｒｏは水素原子、アルキル
基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、
水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアルコキシ
カルボニル基を、Ａは一〇−又は−８−を、Ｂは−ＣＨ
ｚ−３−〇−３−８−又は−ＮＨ−を、ｍは０〜５の整
数、ｎは１〜１５の整数を意味する）で表わされる異項
環化合物に関するものである。

前記一般式（１）のＲ及びＲｏについて更に具体的に説
明すると、Ｒのアルキル基とは、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル等の
直鎖状および分枝状アルキル基を意味するものである。

またＲ′のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状および分枝状
のアルキル基を、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ基等を、アルキルチオ基は、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基等
を、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基は、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボ
ニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボ
ニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカル
ボニル、ドデシルオキシカルボニル基を意味するもので
ある。更にＲ゛はアシルオキシ基、水酸基、カルボキシ
ル基を意味するものである。

本発明の化合物は、以下に記載する方法またはその他の
公知方法によっても収率よく製造することができる。

以下、本発明の化合物の製造法を例示する。

製造法１（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（Ｉ）（式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ，Ｒ’、Ａ　−、
Ｂ　％　ｍ　、ｎは前記と同じ意味を有する）異項環化
合物（ＩＩ）とアルカリ触媒、例えばナトリウムアルコ
ラードあるいは水素化ナトリウム等、または相間移動触
媒、例えば硫酸テトラブチルアンモニウム等の存在下、
反応に関与しない不活性溶媒中（例えばベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、
ジメチルホルムアミド、あるいはジメチルスルホキシド
等）０〜３００℃、好ましくは０〜１００℃で０．５〜
２０時間程、窒素雰囲気下または非存在下で処理するこ
とにより中間体（Ｉ［Ｉ）を生成させ、これにハロゲン
類を加えて目的化合物（１）を合成する。

製造法２（Ｎ）　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（■）（ＶＩＩ）（式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ，Ｒ’、Ａ、Ｂ％
　ｎは前記と同じ意味を、ｍは０〜４の整数を意味する
）アミノアルコール類またはアミノチオール類（■）とア
ルカリ触媒、例えばナトリウムアルコラードあるいは水
素化ナトリウム等、または相間移動触媒、例えば硫酸テ
トラブチルアンモニウム等の存在下、反応に関与しない
不活性溶媒中（例えばベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムア
ミドあるいはジメチルスルホキシド等）０〜３００℃、
好ましくは０〜１００℃で０．５〜２０時間程、窒素雰
囲気下または非存在下で処理することにより化合物（Ｖ
）を生成させ、これにハロゲノ酢酸エチルを加えて異項
環化合物（Ｖｌ）を合成する。更に化合物（Ｖｌ）とア
ルカリ触媒とを反応に関与しない不活性溶媒中同様に処
理し、中間体（■）を生成させ、これにハロゲン類を加
えて目的化合物（■）を合成する。

製造法３ＨＡＣＨ２ＣＯＯＣＨ３＋　　Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−
Ｂ−Ｒ−ｍ−→（ＩＸ）　　　　　　　　　　（Ｘ）（式中、Ｒ％　Ａ、８％　ｎは前記と同じ意味を、βは
高分子量であることを意味する） β−メルカプト酢酸メチルまたはβ−ヒドロキシ酢酸メ
チル（ＩＸ）とアミン類（Ｘ）を無溶媒中、０〜３００
℃好ましくは室温〜１５０℃で０．５〜５時間程、窒素
雰囲気下処理することにより中間体（ＸＩ）を生成させ
、これに過剰のバラホルムアルデヒドと酸触媒、例えば
塩酸、硫酸、酢酸あるいはパラトルエンスルホン酸等の
存在下、反応に関与しない不活性溶媒中（例えばベンゼ
ン、トルエンあるいはキシレン等）０〜１５０℃で０．
５〜５時間程、窒素雰囲気下処理することにより目的化
合物（ＸＩＩ）が得られる。

（ネ）作用本発明の化合物アザシクロアルカンＢＭ’Ａ体は、薬物
に適当量配合することにより、薬物の浸透性もしくは透
過性を顕著に高める作用を有するものである。

また本発明の化合物の局所刺激性等は極めて弱（、また
急性毒性試験においては著しく低い毒性を有するもので
ある。

更に本発明の化合物は、抗菌作用、鎮痛作用、消炎作用
、抗アレルギー作用、免疫抑制作用、抗血栓作用、又は
抗潰瘍作用等の顕著な薬理活性を有するものである。

（へ）実施例以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
勿論、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。

実施例１６０％の水素化ナトリウム３．　ＯＯｇおよびベンゼン
１００ｍ１の混合物にＬ−２−アミノ−１−プロパツー
ル３．　ＯＯｇのベンゼン溶液１０ｍ１を？ｍ加した。

滴加終了後、室温で１時間撹拌し、これにβ−クロル酢
酸エチル４．９０ｇのベンゼン溶液５０ｍ１を約４時間
かけて滴加した。滴加終了後室温で一昼夜攪拌した。次
いで溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶
解しカラムクロマトグラフィー処理することにより５−
メチル−３−モルホリノン３．２５　ｇが得られた。６
０％の水素化ナトリウム１．２４ｇおよびトルエン１０
０ｍ１の混合物に５−メチル−３−モルホリノン３．２
５　ｇのトルエン溶液１０ｍ１を滴加し、その後一時間
程還流してラウリルプロミド７．０５ｇを加え一昼夜還
流した。次いで不溶物を濾過により除き、濾液を水洗・
乾燥した後溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフ
ィー処理及び蒸留により無色の４−ドデシル−５−メチ
ル−３−モル承りノン５．６９ｇを得た。

但し蒸留は、柴田化学器械工業−のガラスチューブオー
ブンＧＴＯ−２５ＯＲ回転式を用いて行いカラム温度と
表示する。

この物質の形状、カラム温度および元素分析値は下記の
通りであった。

形　　　状　　無色透明オイルカラム温度　　１２４〜１３０℃１０．２ｍｍＨｇ元素
分析値　　ＣＩ？Ｈ３３ＮＯＺ理論値　Ｃ：１２．０４　Ｈ：１１．７３　Ｎ：４．９
４実測値　Ｃニア２．１６　Ｈ：１１．６５　Ｎ：４．
９８実施例２ β−メルカプト酢酸メチル１０．６　ｇおよびラウリル
アミン１８．５　ｇの混合物を窒素雰囲気下１００〜１
２０℃で３時間加熱攪拌した。これにバラホルムアルデ
ヒド１２．０ｇ５ｐ−トルエンスルホン酸３．０４　ｇ
およびキシレン３００ｎｌを加え窒素雰囲気下３時間還
流した（なおこの際、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り
付は生成する水を除去しながら反応させた）。次いで溶
媒を減圧留去し、これにクロロホルムを加え抽出し、炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、クロロホルムを減圧留去した。イソプ
ロピルエーテルを展開溶媒として用い、カラムクロマト
グラフィー処理を行い、次いで蒸留して無色の３−ドデ
シル−１，３−チアゾリジン−４−オン２１．３ｇを得
た。

形　　　状　　無色透明オイルカラム温度　　１３６〜１４２℃１０．２ｍｍＨｇ元素
分析値　　Ｃ＋ｓＨｚ、ＮＯＳ理論値　Ｃ；６６．３７１１：１０．７７　Ｎ：５．１
６実測値　Ｃ：６６．１２　Ｈ：１０．５８　Ｎ：５．
２３実施例３塩酸２−アミノエタンチオール１１．４ｇ、β−ブロモ
酢酸エチル１４．７ｇ、炭酸カリウム１２．２ｇおよび
エタノール２００ｍ１の混合物を一昼ｐｉ還流した。次
いで不溶物を濾過により除き、エタノールを減圧留去し
た。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で再
結晶を行い３−チオモルホリノン６．７２　ｇを得た。

６０％の水素化ナトリウム２．５３ｇおよびトルエン１
００ｍ１の混合物に先程得られた３−チオモルホリノン
６．７２ｇのトルエン溶液５０ｍ１を滴加した。滴加終
了後１時間還流してラウリルプロミド１４．２ｇを加え
一昼夜還流した。次いで不溶物を濾過により除き、濾液
を水洗・乾燥した後溶媒を減圧留去した。カラムクロマ
トグラフィー処理および蒸留により無色の４−ドデシル
−３−チオモルホリノン１３．３　ｇを得た。

形　　　状　　無色透明オイルカラム温度　　１４２〜１４８℃１０．２ｍｍＨｇ元素
分析値　　Ｃ，ｂＨ３ＩＮＯ５理論値　Ｃ：６７．３１　Ｈ：１０．９４　Ｎ：４．９
１実測値　Ｃ：６７．５６旧１０．８１　Ｎ：４．８３
実施例４〜１１実施例１〜３の方法に準じて、以下の化合物を合成した
。

（ト）発明の蛎果本発明の異項環化合物は、本発明者らによって初めて合
成された新規構造を有する化合物である。

この化合物は薬物の生体膜の浸透性及び透過性に対して
顕著な増強作用を有し、かつ生体膜への局所刺激性、全
身毒性等は極めて弱く、高い安全性を有するものである
。

また、本発明の化合物を薬物とともに含有してなる組成
物は、皮膚、鼻、口腔、直腸、膣等の投与した局所部位
で薬理作用を期待する局所性薬剤、または全身作用を期
待する全身性薬剤いずれにも非常に有用なものである。

なお、本発明の化合物とともに使用しうる薬物としては
、ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤、殺菌
剤、制癌剤、抗生物質、抗真菌剤、糖尿病治療剤、抗ヒ
スタミン剤、抗喘息剤、利尿剤、局所麻酔剤、性ホルモ
ン剤、睡眠剤、筋弛緩剤、抗痙中剤、鎮静剤、抗不整脈
剤、抗高血圧剤、血管増強剤、狭心症治療剤、精神安定
剤、プロスタグランディン類、ビタミン類、酵素類、ペ
プチド・ホルモン類等である。

更に本発明の化合物は、抗菌剤、鎮痛剤、消炎剤、抗エ
レルギー剤、免疫抑制剤、抗血栓剤又は抗潰瘍剤として
有用な化合物である。

尚、本発明化合物の製剤形態としては、軟膏、ゲル、ク
リーム、エアゾール、リニメント、生薬、点眼、硬膏、
パップおよび口腔等の各製剤として使用しうるちのであ
る。

更に本発明の異項環化合物は、殺虫剤、農薬、化粧品等
にも配合することができる。

以上詳述した如く、本発明の化合物は、吸収促進作用等
の効力・有用性および安全性に優れた特徴を存し、吸収
促進剤、又は、その他の薬理活性を有する医薬品として
医薬産業上非常に有用なものである。

特許出願人　　久光製薬株式会社代表者　中冨博隆

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒはアルキル基を、Ｒ′は水素原子、アルキル
基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、
水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアルコキシ
カルボニル基を、Ａは−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｂは−ＣＨ
＿２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を、ｍは０〜５の
整数、ｎは１〜１５の整数を意味する）で表わされる異
項環化合物。