JPS62129274A - アザシクロアルカン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用ハエ 本発明は薬物の浸透性および透過性を増大させ、且つ生
体膜に対する刺激作用および全身的毒性が低い、安全性
の高い新規なアザシクロアルカン誘導体に関するもであ
る。

詳細には、皮膚および粘膜等の生体膜に適用する薬物、
すなわち経皮および直腸、鼻１ロ腔、膣等の経粘膜投与
において薬物の浸透性もしくは透過性を高める吸収促進
剤の開発を目的としたものである。

また、本発明の化合物は、透過等を増強させる薬物とし
て医薬品のみならず、医薬部外品等の化粧品および農薬
や殺虫剤等にも利用可能なものである。

更に本発明の他の目的は、薬物の生体膜からの吸収の増
強作用を有すると共に、それ自身抗菌作用を有するアザ
シクロアルカン仄導体に関するものである。

（’Ｕ）従来の技術 アザシクロアルカン誘導体に関しては、従来、特開昭５
２−１０３５号公報、特開昭５６−４９３１６号公報、
特開昭５７−１４２９１８号公報、特開昭５８−２１０
０２６号公報、および特開昭５８−２１００６６号公報
等において報告されている。しかし、吸収促進作用を有
するこれらの公知化合物は、Ｎ−位に対する置換基とし
てアルキル基、フェニル置換アルキル基および置換また
は無置換のフェニル基を有する誘導体に関するもののみ
であり、本願発明の化合物については、全く開示もなけ
ればそれを示唆する記載もない。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 近年、経皮吸収を目的とした製剤の開発について、その
関心は次第に高まりつつある。その理由は、経皮的に局
所性または全身性にその薬理作用を期待する薬物を投与
した場合、薬物の持続性を維持できること、薬物の吸収
速度の調節が容易であり投与過剰による副作用の防止が
可能なこと、経口投与等にみられるような肝臓による初
回透過効果による代謝の影響等が少なく薬物の有効利用
が可能であること、肝臓障害等を伴う薬物でも比較的安
全に投与できること等の利点を有するためである。しか
し、正常な皮膚は当該外界からの刺激に対する保護作用
を有するため、薬物の吸収・透過は比較的困難なものと
なっている。従って、薬物を軟膏、クリーム、ゲル、ロ
ーションまたは貼付剤の剤型で投与しても、目的とする
薬効を充分に発現するために必要な薬物量が、容易に吸
収され難いのが現状である。

また、皮膚以外の生体膜からの吸収経路、例えば経口、
直腸１口腔、鼻、舌下環の投与方法においても薬物によ
ってはそれに関わる生体膜を浸透もしくは透過し難＜、
ハイオアバイラビリティの低い薬物が数多（見られる。

従って、生体膜への浸透・透過の低い薬物のパイオアバ
イラビリティを充分に高め、且つ刺激や組織壊死等を生
じたり、全身毒性を生じたりしない安全性の高い吸収促
進剤が望まれている。

そこで本発明者らは、従来公知のジメチルスルホキシド
やアザシクロアルカン誘導体が有する吸収促進作用より
さらに優れた作用を有し、且つ安全性の高い化合物で、
しかも抗菌作用をも具備する化合物を開発するために鋭
意研究を重ねた結果、エーテル結合を有するアルキル基
をＮ位に置換しでなるアザシクロアルカン誘導体が、そ
の目的に充分適合し得ることを見い出し、本発明を完成
したちのである。

本発明は下記一般式（１） （式中、Ｒはアルキル基、ｍは５〜７の整数、ｎは３〜
１５の整数を意味する）で表わされるアザシクロアルカ
ン誘導体に関するものである。

前記一般式（１）のＲについて更に具体的に説明すると
、アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル。

オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ト
リデシル、テトラデシル５　ペンタデシル。

ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、エイコシル等の直鎖状および分枝状アルキル基を意
味するものである。

本願発明の化合物は、いずれも文献未載の新規化合物で
あり、以下に記載する方法、またはその他の公知方法に
よっても収率よ（製造することができる。

製造法１ （式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ，ｍ、ｎは前記と
同じ意味を有する） アザシクロアルカン−２−オンとアルカリ触媒、例えば
ナトリウムアルコラードあるいは水素化ナトリウム等、
または相間移動触媒、例えば硫酸テトラブチルアンモニ
ウム等の存在下、反応に関与、（ しない溶媒中（例えば、ベンセン、トルエン、テトラヒ
ドロフラン、メタノール、エタノール、ジメチルホルム
アミドあるいはジメチルスルホキシド等）０〜３００℃
、好ましくは０〜１００℃で０．５〜２０時間程、窒素
雰囲気下または非存在下でもって処理することにより　
（■）を生成させ、これに過剰モルのジハロゲノアルキ
ル類を加えて（ＩＩ［）を合成する。更に得られた（Ｉ
ＩＩ）とアルコール類をアルカリ触媒、例えばナトリウ
ムアルコラード、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等
の存在下、アルコール溶媒中あるいは反応に関与しない
溶媒中（例えばベンゼン、トルエン、ジメチルホルムア
ミド、あるいはジメチルスルホキシド等）０〜３００°
Ｃ１好ましくは０〜１００℃にて２〜１０時間反応させ
ることにより目的化合物（Ｉ）を得ることができる。

製造法２ （ＩＶ） （Ｖ） （式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ，ｍ、ｎは前記と
同じ意味を有する） アルコールとアルカリ触媒、例えば水素化ナトリウムあ
るいは水酸化カリウム等の存在下、反応に関与しない溶
媒中（例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドあるいはジメチルスルホキシド
等）０〜１５０℃で０．５〜２０時間程、反応させるこ
とにより（ＩＶ）を生成させ、これに過剰モルのジハロ
ゲノアルキル類を加えて（Ｖ）を合成する。更にラクタ
ムのアルカリ金属塩と（Ｖ）を反応に関与しない溶媒中
０〜３００℃、好ましくは０〜１５０℃にて２〜２４時
間程反応させることにより目的化合物（■）を得ること
ができる。

その他の製造法として下記に示す方法等がある。

製造法３ （式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ，ｍ、ｎは前記と
同じ意味を有する） （ネ）作用 本願発明の化合物アザシクロアルカン誘導体は、薬物に
適当量配合することにより、薬物の浸透性もしくは透過
性を顕著に高める作用を有するものである。

更に本願発明の化合物の局所刺激性等は極めて弱く、ま
た急性毒性試験においては著しく低い毒性を有するもの
である。

また、本願発明の化合物はそれ自身抗菌作用を存するも
のである。

以下、薬理実験例でもって本発明化合物の作用および有
用性について述べる。

薬理実験Ｉ　　Ｐｉｎｄｏｌｏｌに対する経皮吸収促進
作用：譬１ｓｔａｒ系雄性ラット　（体重約２００〜２
５０　ｇ）を１群４匹として用いた。電気バリカンおよ
び電気カミソリで剪毛した背部にｐｉｎ＋：ｆｌｏｌを
４％含有するプロピレングリコール／エタノール＝１：
１溶液を１５０μｍ　／　２．５　Ｘ　２．５　ｃｎｌ
に密封塗布した。

適用３時間後に採血し、血中のＰｉｎｄｏｌｏｌ４度を
液体クロマトグラフィーにより定量した。なお、被験化
合物および比較薬として用いた公知の吸収促進剤である
Ａｚｏｎｅ　（１−ｎ−ドデシルアザシクロへブタン−
２−オン）およびＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）は
、いずれも３％濃度で比較検討した。

得られた結果を表１に示す。

対象群の皿中ン高度 表１ 本願発明化合物は、対照群と比較して顕著なＰｉｎｄｏ
ｌｏｌの吸収増大が認められた。また、本願化合物は、
公知ＤＭＳＯと比較していずれも吸収促進作用を示し、
Ａｚｏｎｅと比較しても良好な促進作用を示すことが認
、められる。

また、本実験において投与部位の皮膚は、本願化合物を
用いた場合、紅斑や浮腫等の異常は全く認められなかっ
た。

薬理実験２　　Ｐｈｅｎｏｌ　ｒｅｄに対する吸収促進
作用ヘアレスマウス（体重２７〜３０ｇ）の？ＨＩ（皮
膚を用いて、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで難吸収性の化合物であ
るＰｈｅｎｏｌ　ｒｅｄの皮膚透過性に及ぼす影害を検
討した。

すなわち、拡散セルに背部皮膚を装着し、ドナー側にＰ
ｈｅｎｏｌ　ｒｅｄ　　２　ｍＭを含む生理食塩水溶液
を０、５　ｍ　Ｅ、またレセプター側に生理食塩水を入
れ、Ｐｈｅｎｏｌ　ｒｅｄのレセプター側への経時的な
透過量を吸光度計（００５５９ｎｍ）にて測定した。

得られた結果を表２に示す。

対照群の４８時間での透過量 表２ Ｐｈｅｎｏｌ　ｒｅｄの皮膚からの透過量は、対照群で
は極めて少ないが、本願化合物の３％添加により約３５
倍もの顕著な増大作用を示した。また、この作用は、比
較化合物として用いたＡｚｏｎｅよりも著しいものであ
った。

薬理実験３　皮膚−次刺激作用 本願化合物の局所毒性の一環として、家兎での皮膚−次
刺激試験を実施した。

すなわち、前日に背部を剪毛した３匹の日本在来種家兎
（体重２．５〜３．０ｋｇ）の背部に本願化合物を３％
含有するポリエチレングリコール３００溶液１００μ２
を滴下したパンチテスト用絆創膏を２４時間密封貼付し
た。絆創膏除去０，２４゜４８時間後の皮膚反応をＤｒ
ａｉｚｅの方法に準じて評価した。

得られた結果を表３に示す。

０〜２点□軽度 ２〜６点□中程度 ６〜８点□強度 表３ 本願化合物は、対照群と同様、はとんど皮膚刺激作用は
認められなかった。しかし、比較化合物として用いたＡ
ｚｏｎｅには中程度の刺激作用が４８時間後まで持続し
て認められた。

本実験結果より、本願化合物の皮膚刺激作用は、極めて
弱いことが判明した。

薬理実験４　急性毒性試験 本願化合物の全身毒性の一環として、ラットでの経口お
よび皮下投与における急性毒性試験を実施した。

すなわち、１ｙｉｓｔａｒ系雄性ラツト（体重１００〜
１２０ｇ）を１群４匹とし、経口投与の場合５ｇ／　ｋ
ｇを、皮下投与の場合３　ｇ　／　ｋｇを投与し、投与
後１週間の一般症状、体重変化および死亡の有無を観察
した。

得られた結果を表４に示す。

表４ 本願化合物は、経口および皮下の両投与経路においても
異常な症状および死亡例は認められなかった。また、経
口投与の場合、胃、腸、粘膜を、皮下投与の場合、背部
皮膚および皮下′！ＦＪ１ｍの異常を１週間の試験終了
後、剖検したが、いずれも異常所見は認められなかった
。

以上の結果から本願化合物は、極めて高い安全性を有す
ることが判明した。

以上の薬理実験の結果から明らかな如く、本願化合物は
生体膜からの薬物の浸透・透過に対して公知化合物のＤ
ＭＳＯやＡｚｏｎｅより強力な増強作用を有するもので
ある。

また、本願化合物は局所刺激作用、全身毒性（急性毒性
）が極めて低く、高い安全性を有することが判明した。

愁り爽旋勇 以下に実施例を示し本発明を具体的に説明するが、勿論
、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではな
い。

実施例１ ６０％の水素化ナトリウム０．９３　ｇおよび乾燥トル
エン１００ｍ１の混合物にｎ−オクチルアルコールのト
ルエン溶液３．　ＯＯｇを滴加した。滴加終了後１時間
還流して、１．３−ジブロモプロパン１４、１　ｇを加
え１２時間還流した。次いで不溶物を濾過し、濾液を水
洗・乾燥した後、溶媒を留去し蒸留によって無色透明の
物質を得た。更に、この物１１４．５９　ｇをアザシク
ロペンクン−２−オン２、０７　ｇと６０％水素化ナト
リウム０．８０　ｇおよび乾燥トルエン１５０ｍ１の混
合物に加え１２時間還流した。反応液を濾過して不溶物
を除き、濾液を水洗・乾燥し、溶媒を減圧留去した。蒸
留により無色の１−（３−オクチルオキシプロピル）ア
ザシクロへブタン−２−オン３．６０　ｇを得た。

この物質の形状、沸点および元素分析値は下記の通りで
あった。

形　　　状　　無色透明オイル 沸　　　　点　　　１２１〜１２４　　℃１０．３ｍｍ
Ｈｇ元素分析値　　Ｃ＋　７Ｈ３ｚＮｏ□ 理論値　Ｃニア２．０４　Ｉ（：１１．７３　Ｎ７４．
９４実測値　Ｃニア１．９２　Ｈ：１１．８５　Ｎ：４
．９１実施例２ ６０％の水素化ナトリウム１．３２　ｇおよび乾燥トル
エン１００ｍ１の混合物にアザシクロへブタン−２−オ
ン３．３９　ｇのトルエン溶液を滴加した。

滴加柊了後１時間還流して、１，４−ジブロモブタン１
９．４　ｇを加え１２時間還流した。次いで不溶物を濾
過し、濾液を水洗・乾燥した後、溶媒を減圧留去し蒸留
することによって無色透明の物質が得られた。更に、こ
の物質５．６５　ｇをｎ−へブチルアルコール２．６４
　ｇと６０％水素化ナトリウム１、ＯＯｇおよび乾燥ト
ルエン１５０ｍ１の混合物に加え１２時間還流した。反
応液を濾過して不溶物を除き、濾液を水洗・乾燥し、溶
媒を減圧留去した。蒸留により無色の１−（４−ヘプチ
ルオキシブチル）アザシクロへブタン−２−オン４．５
３　ｇを得た。

この物質の形状、沸点および元素分析値は下記の通りで
あった。

形　　　状　　無色透明オイル 沸　　　　点　　　１１７〜１２２　　℃１０．２ｍｍ
Ｈｇ元素分析値　　Ｃ＋ｄｈＪＯ□ 理論値　Ｃニア２．０４　Ｈ：１１．７３　Ｎ：４．９
４実測値　Ｃニア１．９６１１：１２．ＯＩ　Ｎ：４．
９２実施例３ ６０％の水素化ナトリウム１．３２　ｇおよび乾燃トル
エン１００ｍ１の混合物にアザシクロへブタン−２−オ
ン３．３９　ｇのトルエン溶液を滴加した。

滴加終了後１時間還流して、１，５−ジブロモヘプタン
２０．７　ｇを加え１２時間還流した。次いで不溶物を
濾過し、濾液を水洗・乾燥した後、溶媒を減圧留去し蒸
留することによって無色透明の物質が得られた。更に、
この物質６．４８　ｇをｎ−ヘキシルアルコール２．５
２ｇ、粉末状の水酸化カリウム２．７７　ｇおよびジメ
チルスルホキシド３０ｍ１の混合物に加え、室温にて１
日攪拌した。ジクロルメタンで抽出、水洗、乾燥し、溶
媒を減圧留去した。蒸留により無色の１−（５−へキシ
ルオキシペンチル）アザシクロへブタン−２−オン４．
１６ｇを得た。

この物質の形状、沸点および元素分析値は下記の通りで
あった。

形　　　状　　無色透明オイル 沸　　　　点　　　１１９〜１２２　　°Ｃ１０，２ｍ
ｍＨｇ元素分析値　　Ｃ＋　Ｊ：＋３ＮＯｘ 理論値　Ｃニア２．０４　Ｈ：１１．７３　Ｎ：４．９
４実測値　Ｃニア１．８２　Ｈ：１１．６３１Ｊ：４．
９４実施例４〜１２ 実施例１〜３の方法に準じて、以下の化合物を合成した
。

本発明のアザシクロアルカン誘導体は、本発明者らによ
って初めて合成された新規構造を有する化合物である。

この化合物は前記薬理実験例から明らかな如く、薬物の
生体膜の浸透性および透過性に対して顕著な増強作用を
有し、且つ生体膜への局所刺激性、全身毒性等は極めて
弱く、高い安全性を有するものである。

また、本発明の化合物を薬物とともに含有してなる組成
物は、皮膚、鼻、口腔、直腸、膣等の投与した局所部位
で薬理作用を期待する局所性薬剤、または全身作用を期
待する全身性薬剤いずれにも非常に有用なものである。

なお、本発明化合物とともに使用しうる薬物としては、
ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤、殺菌剤
、制癌剤、抗生物質、抗真菌剤、糖尿病治療剤、抗ヒス
タミン剤、抗喘息剤、利尿剤、局所麻酔剤、性ホルモン
剤、睡眠剤、筋弛緩剤、抗痙彎剤、鎮静剤、抗不整脈剤
、抗高血圧剤、血管増強剤、狭心症治療剤、精神安定剤
、プロスタグランジン類、ビタミン類、酵素類、ペプチ
ド、ホルモン類等である。

また、製剤形態としては、軟膏、ゲル、クリーム、エア
ゾール、リニメント、生薬、点眼、硬膏、パップおよび
口腔等の各製剤として使用しうるものである。

更に殺虫剤、農薬、化粧品等にも配合することができる
。

以上詳述した如く、本発明の化合物は、吸収促進作用等
の効力、有用性および安全性に優れた特徴を有し、吸収
促進剤として医薬産業上非常に有用なものである。

特許出願人　　　久光製薬株式会社 代表者　中冨博隆 手続補正書４発、 昭和６１年１２月２６日 １、　事件の表示 昭和６０年　特許願第２４６８８３号 ２、　発明の名称 アザシクロアルカン誘１体 ３、補正をする者 ４、補正命令の日付　　　　　自発 ５、補正の対象 、　−レ （１）　　明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の
第２真上から第２行目の「関するもである」とあるを、
ｒ関するものである」と訂正する。

（２）同書中、第２真上から第４行目の「鼻」とあるを
、「鼻腔ｊと訂正する。

（３）同書中、第３真下から第４行目より第３行目の「
初回透過効果」とあるを、ｒ初回通過効果」と訂正する
。

（４）同書中、第４頁最初の行の「当該」とあるを、「
当然ｊと訂正する。

（５）同書中、第１１頁下から第３行目より最後の行の
（６）　　同書中、第１２頁下から第３行目の「公知」
の次に「化合物の」を挿入する。

（７）同書中、第１５真上から第９行目よりのとあるを
、 ２　　　　　　　　」 と訂正する。

（８）同書中、第１８頁上から第１Ｏ行目より第１１行
目の「ｎ−オクチル了ルコールのトＪレエンン容ン＆３
．ＯＯｇを満願した。」とあるを、「ｎ−オクチルアル
コール３．　ＯＯｇのトルエン溶液を満願した。Ｊと訂
正する。

（９）同書中、第１８頁下から第４行目の「アザシクロ
ペンタン−２−オン」とあるを、「アザシクロへブタン
−２−オン」と訂正する。

αΦ　同書中、第２０頁最後の行より第２１頁最初の行
の「１，５−ジブロモへブタン」とあるを、ｒｌ、、５
−ジブロモペンタン」と訂正する。

αＤ　同書中、第２４頁上から第６行目の「鼻」とある
を、「鼻腔」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはアルキル基、ｍは５〜７の整数、ｎは３〜
   １５の整数を意味する）で表わされるアザシクロアルカ
   ン誘導体。