JPS6239572A - アザシクロアルカン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は薬物の浸透性および透過性を増大させ、且つ生
体膜に対する刺激作用および全身的毒性が低い、安全性
の高い新規なアザシクロアルカン誘導体に関するもので
ある。

詳細には、皮膚および粘膜等の生体膜に適用する薬物、
すなわち経皮および直腸、鼻１ロ腔、膣等の経粘膜投与
において薬物の浸透性もしくは透過性を高める吸収促進
剤の開発を目的としたものである。

また、本発明の化合物は、透過等を増強させる薬物とし
て医薬品のみならず、医薬部外品等の化粧品および農薬
や殺虫剤等にも利用可能なものである。

更に本発明の他の目的は、薬物の生体膜からの吸収の増
強作用を有すると共に、それ自身抗菌作用を有するアザ
シクロアルカン誘導体に関するものである。

（ロ）従来の技術 アザシクロアルカン誘導体に関しては、従来、特開昭５
２−１０３５号公報、特開昭５６−４９３１６号公報、
特開昭５７−１４２９１８号公報、特開昭５８−２１０
０２６号公報、および特開昭５８−２１００６６号公報
等において報告されている。しかし、吸収促進作用を有
するこれらの公知化合物は、Ｎ−位に対する置換基とし
てアルキル基、フェニル置換アルキル基および置換また
は無置換のフェニル基を有する誘導体に関するもののみ
であり、本願発明の化合物については、全く開示もなけ
ればそれを示唆する記載もない。

（ハ）　８が解決しようとする問題点 近年、経皮吸収を目的とした製剤の開発について、その
関心は次第に高まりつつある。その理由は、経皮的に局
所性または全身性にその薬理作用を期待する薬物を投与
した場合、薬物の持続性を維持できること、薬物の吸収
速度の調節が容易であり投与過剰による副作用の防止が
可能なこと、経口投与等にみられるような肝臓による初
回通過効果による代謝の影響等が少なく薬物の有効利用
が可能であること、肝臓障害等を伴う薬物でも比較的安
全に投与できること等の利点を有するためである。しか
し、正常な皮膚は当然外界からの刺激に対する保護作用
を有するため、薬物の吸収・透過は比較的困難なものと
なっている。従って、薬物を軟膏、クリーム、ゲル、ロ
ーションまたは貼付剤の剤型で投与しても、目的とする
薬効を充分に発現するために必要な薬物量が、容易に吸
収され難いのが現状である。

また、皮膚以外の生体膜からの吸収経路、例えば経口、
直腸１口腔、鼻、舌下環の投与方法においても、薬物に
よってはそれに関わる生体膜を浸透もしくは透過し難く
、パイオアバイラビリティの低い薬物が数多く見られる
。従って、生体膜への浸透・透過の低い薬物のパイオア
バイラビリティを充分に高め、且つ刺激や組織壊死等を
生じたり、全身毒性を生じたりしない安全性の高い吸収
促進剤が望まれている。

そこで本発明者らは、従来公知のジメチルスルホキシド
やアザシクロアルカン誘導体が有する吸収促進作用より
さらに優れた作用を有し、且つ安全性の高い化合物で、
しかも抗菌作用をも具備する化合物を開発するため鋭意
研究を重ねた結果、スルフィド結合を有するアルキル基
をＮ位に置換してなるアザシクロアルカン誘導体が、そ
の目的に充分適合し得ることを見い出し、本発明を完成
したものである。

本発明は下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒはアルキル基、ｍは５〜７の整数、ｎは３〜
１５の整数を意味する）で表わされるアザシクロアルカ
ン誘導体に関するものである。

前記一般式（Ｉ）のＲについて更に具体的に説明すると
、アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル。

オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ト
リデシル、テトラデシル、ペンタデシル。

ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、エイコシル等の直鎖状および分枝状アルキル基を意
味するものである。

本願発明の化合物は、いずれも文献未載の新規化合物で
あり、以下に記載する方法、またはその他の公知方法に
よっても収率よく製造することができる。

製造法１ ０゜ （式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ−、ｍ　ｓｎは前
記と同じ意味を有する。） アザシクロアルカン−２−オンとアルカリ触媒、例えば
ナトリウムアルコラードあるいは水素化ナトリウム等、
または相間移動触媒、例えば硫酸テトラブチルアンモニ
ウム等の存在下、反応に関与しない溶媒中（例えば、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、
エタノール、ジメチルホルムアミドあるいはジメチルス
ルホキシド等）０〜３００℃、好ましくは０〜１００℃
で０、５〜２０時間程、窒素雰囲気下または非存在下で
もって処理することにより（ｎ）を生成させ、これに過
剰モルのジハロゲノアルキル類を加えて（Ｉ［Ｉ）を合
成する。更に得られた（Ｉ［［）とハロゲノアルキル類
を相間移動触媒（例えば、セチルトリブチルホスホニウ
ムプロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、
セチルトリメチルアンモニウムプロミド等）の存在下、
硫化ナトリウムのアルカリ水溶液中、０〜３００℃、好
ましくは０〜１００℃にて２〜１０時間程、窒素雰囲気
上反応させることにより目的化合物（Ｉ）を得ることが
できる。

製造法２ （式中、Ｘはハロゲン原子またはメシル基またはトシル
基を、Ｒ，ｍ、ｎは前記と同じ意味を有する。） 製造法１により合成される合成中間体（ＩＩＩ）とメル
カプタン類を通常公知の脱ハロゲン化剤（例えば、１．
５−ジアザビシクロ（４，３，０）ネンー５（ＤＢＮ）
　、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン
−７（ＤＢＵ）等）存在下、反応に関与しない不活性溶
媒中（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドあ
るいはジメチルスルホキシド等）０〜３００℃、好まし
くは０〜１００℃で０．５〜２０時間程、窒素雰囲気下
または非存在下でもって処理することにより目的物（Ｉ
）が得られる。

その他の製造法として下記に示す方法等がある。

製造法３ Ｒ３Ｈ＋　　Ｘ（ＣＨｚ）ｎＸ　　　　　−’　　ＲＳ
（ＣＨｚ）ｎＸ（ＩＶ） （式中、Ｘはハロゲン原子またはメシル基またはトシル
基を、Ｒ，ｍ、ｎは前記と同じ意味を有する。） なお、本製造法は通常行われるＮ位に対するアルキル化
の方法に従って収率よく目的化合物（Ｉ）を得ることが
できる。

製造法４ （式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ，ｍ、ｎは前記と
同じ意味を有する。） なお、本製造法は通常行われるメルカプト基の水素原子
に対するアルキル化の方法に従って収率よ（目的化合物
（Ｉ）を得ることができる。

（ホ）作用 本願発明の化合物アザシクロアルカン誘導体は、薬物に
適当量配合することにより、薬物の浸透性もしくは透過
性を顕著に高める作用を有するものである。

更に本願発明の化合物の局所刺激性等は極めて弱く、ま
た急性毒性試験においては著しく低い毒性を有するもの
である。

また、本願発明の化合物はそれ自身抗菌作用を有するも
のである。

以下、薬理実験例でもって本発明化合物の作用および有
用性について述べる。

薬理実験Ｉ　　Ｐｉｎｄｏｌｏｌに対する経皮吸収促進
作用Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット　（体重約２００〜２５
０　ｇ）を１群４匹として用いた。電気バリカンおよび
電気カミソリで剪毛した背部に、Ｐｉｎｄｏｌｏｌを４
％含有スるプロピレングリコール／エタノール＝１：１
溶液を１５０μＮ　／　２．５　ｘ　２．５　ｃｒｉに
密封塗布した。適用３時間後に採血し、血中のＰｉｎｄ
ｏｌｏｌ濃度を液体クロマトグラフィーにより定量した
。なお、被験化合物および比較薬として用いた公知の吸
収促進剤であるＡｚｏｎｅ■　（Ｉ−ｎ−ドデシルアザ
シクロへブタン−２−オン）およびＤＭＳＯ（ジメチル
スルホキシド）は、いずれも３％濃度で比較検討した。

得られた結果を表１に示す。

表１ 本願発明化合物は、対照群と比較して顕著なＰｆｎｄｏ
ｌｏｌの吸収増大が認められた。また、本願化合物は公
知のＤＭＳＯと比較していずれの化合物も吸収促進作用
を示し、Ａｚｏｎｅ■と比較しても良好な吸収促進作用
を示すことが認められる。

また、本実験において投与部位の皮膚は、本願化合物を
用いた場合、紅斑や浮腫等の異常は全く認められなかっ
た。

薬理実験２　　Ｐｈｅｎｏｌ　ｒｅｄに対する吸収促進
作用ヘアレスマウス（体重２７〜３０ｇ）の背部皮膚を
用いて、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで難吸収性の化合物であるＰ
ｈｅｎｏｌ　ｒｅｄの皮膚透過性に及ぼす影響を検討し
た。

すなわち、拡散セルに背部皮膚を装着し、ドナー側にＰ
ｈｅｎｏｌ　ｒｅｄ　２　ｍＭを含む生理食塩水溶液を
０．５ｍｌ、またレセプター側に生理食塩水を入れ、Ｐ
ｈｅｎｏｌ　ｒｅｄのレセプター側への経時的な透過量
を吸光度計（００５５９ｎｍ）にて測定した。

得られた結果を表２に示す。

対照でｆの４８時間での６過重 本願化合物は、対照群と同様、はとんど皮膚刺激作用は
認められなかった。しかし、比較化合物として用いたＡ
ｚｏｎｅ■には中程度の刺激作用が４８時間後まで持続
して認め−られた。

本実験結果より、本願化合物の皮膚刺激作用は、極めて
弱いことが判明した。

薬理実験４　急性毒性試験 本願化合物の全身毒性の一環として、ラットでの経口お
よび皮下投与における急性毒性試験を実施した。

すなわち、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１００〜１
２０ｇ）を１群４匹とし、経口投与の場合５ｇ／　ｋｇ
を、皮下投与の場合３ｇ／ｋｇを投与し、投与後１週間
の一般症状、体重変化および死亡の有無を観察した。

得られた結果を表４に示す。

表４ 表４に示すように、本願化合物では経口および皮下の両
投与経路においても異常な症状および死亡例は認められ
ず、極めて高い安全性を有することが明らかである。ま
た、経口投与の場合、胃、腸、粘膜を、皮下投与の場合
投与部皮下を１週間の観察終了後、剖検したがいずれも
異常所見は認められなかった。

以上の結果から本願化合物は、極めて高い安全性を有す
ることが判明した。

以上の薬理実験の結果から明らかな如く、本願化合物は
生体膜からの薬物の浸透・透過に対して公知化合物のＤ
ＭＳＱやｐｚｏｎｅ■より強力な増強作用を有するもの
である。

また、本願化合物は局所刺激作用、全身毒性（急性毒性
）が極めて低く、高い安全性を有することが判明した。

一ヒジ二に施舅− 以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、勿
論、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものでは
ない。

実施例１ ６０％の水素化ナトリウム１．３２ｇおよび乾燥トルエ
ン１００ｍ１の混合物にアザシクロへブタン−２−オン
３．３９　ｇのトルエンを滴加した。消却終了後１時間
還流して、１．４−ジブロモブタン１９、４　ｇを加え
１２時間還流した。次いで不溶物を濾過し、濾液を水洗
・乾燥した後、溶媒を減圧留去すると淡黄色の物質が得
られた。更にこの物質をｎ−プロピルプロミド３．６９
ｇ、セチルトリブチルホスホニウムプロミド０．６０８
ｇおよび１Ｍ硫化ナトリウム水溶液（含アルカリ）３０
ｎ＋１の混合物に加え４０〜６０℃にて５時間加熱攪拌
した。ジエチルエーテルで抽出、水洗、乾燥し、溶媒を
減圧留去した。蒸留により無色の１−（４−プロピルチ
オブチル）アザシクロへブタン−２−オン１．７９ｇ（
収率２４．６％）を得た。ただし蒸留は柴田化学器械工
業−のガラスチューブオーブンＧＴＯ−２５ＯＲ回転式
を用いて行った。

この物質の形状、沸点および元素分析値は下記の通りで
あった。

形　　　状　　無色透明オイル 沸　　　　点　　　１２２〜１２６　　℃１０．３ｎ＋
ｍＨｇ元素分析値　　Ｃｌ５Ｈ！５ＮＯＳ 理論値　Ｃ：６４．１５　ＦＩ：１０．３５　Ｎ：５．
７５実測値　Ｃ：６４．０２　Ｈ：１０．３９　Ｎ：５
．５０実施例２ ｎ−ブチルメルカプタン２．７０ｇ、１，５−ジブロモ
ペンクン２０．７　ｇ、トリエチルアミン３．０３ｇお
よびベンゼン２００ａ＋１の混合物を３時間還流した後
、水洗、乾燥し、溶媒を減圧留去した。更に蒸留して得
られた油状物とアザシクロへブタン−２−オンのナトリ
ウム塩４．０５　ｇとをトルエン溶媒中１００℃にて５
時間加熱し、水洗、乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣
を蒸留することによって無色の１−（５−ブチルチオペ
ンチル）アザシクロへブタン−２−オン２．０５ｇ（収
率２５．２％）を得た゛。

この物質の形状、沸点および元素分析値は下記の通りで
あった。

形　　　状　　無色透明オイル 沸　　　　点　　　１３３〜１３８　℃１０．３ｍｍＨ
ｇ元素分析値　　Ｃ＋５ｌｂＪＯＳ 理論値　Ｃ：６６．３７　Ｈ：１０．７７　Ｎ：５．１
６実測値　Ｃ：６６．３５　ｔ（：１０．８８　Ｎ：５
．０３実施例３ ６０％水素化ナトリウム１．３２ｇおよび乾燥トルエン
１００ｍ１の混合物にアザシクロへブタン−２−オン３
．３９　ｇのトルエン溶液を滴加した後１時間加熱還流
した。その後１．６−ジプロモヘキサン２２．０　ｇを
加え、更に１２時間還流した。次いで反応物を水洗、乾
燥し、溶媒を減圧留去すると淡黄色の物質が得られた。

更にこの物質をｎ−ペンチルメルカプタン６、２４　ｇ
、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−
７５，４７ｇおよびベンゼン１００ｍ１の混合物に加え
４０〜６０”Ｃで５時間加熱した。次いで酢酸エチルで
抽出し、水洗、乾燥し、溶媒を減圧留去した。蒸留によ
り無色の１−（６−ペンチルチオヘキシル）アザシクロ
へブタン−２−オン６．６９ｇ（収率７４．６％）を得
た。

この物質の形状、沸点および元素分析値は下記の通りで
あった。

形　　　状　　無色透明オイル 沸　　　　点　　　１４６〜１５０　　’Ｃ／　０．５
ａ＋ｍＨｇ元素分析値　　Ｃ＋５ｌｂＪＯＳ 理論値　Ｃ：６８．１７　Ｈ：１１．１０　Ｎ７４．６
８実測値　Ｃ：６８．２０　Ｈ：１１．２９　Ｎ：４．
７５実施例４〜２７ 実施例１〜３の方法に準じて、以下の化合物を合成した
。

本発明のアザシクロアルカン誘導体は１本発明者らによ
って初めて合成された新規構造を有する化合物である。

この化合物は前記薬理実験例がら明らかな如く、薬物の
生体膜の浸透性および透過性に対して顕著な増強作用を
有し、且つ生体膜への局所刺激性、全身毒性等は極めて
弱く、高い安全性を有するものである また、本発明の化合物を薬物とともに含有してなる組成
物は、皮膚、鼻、口腔、直腸、膣等の投与した局所部位
で薬理作用を期待する局所性薬剤・または全身作用を期
待する全身性薬剤いずれにも非常に有用なものである。

なお、本発明化合物とともに使用しうる薬物としては、
ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤、殺菌剤
、制癌剤、抗生物質、抗真菌剤、糖尿病治療剤、抗ヒス
タミン剤、抗喘息剤、利尿剤、局所麻酔剤、性ホルモン
剤、睡眠剤、筋弛緩剤、抗痙中剤、鎮静剤、抗不整脈剤
、抗高血圧剤、血管増強剤、狭心症治療剤、精神安定剤
、プロスタグランジン類、ビタミン類、酵素類、ペプチ
ド、ホルモン類等である。また、製剤形態としては、軟
膏、ゲル、クリーム、エアゾール、リニメント、生薬、
点眼、硬膏、パップおよび口腔等の各製剤として使用し
うるちのである。

更に殺虫剤、農薬、化粧品等にも配合することができる
。

以上詳述した如く、本発明の化合物は、吸収促進作用等
の効力、有用性および安全性等において優れた特徴を有
し、吸収促進剤として医薬産業上非常に有用なものであ
る。

手続補正書３．３） 昭和６１年１１月８日 特許庁長官　　　黒　１）明　雄　殿 １、　事件の表示 昭和６０年　特許願第１７８９３９号 ２、　発明の名称 アザシクロアルカン誘導体 ３、補正をする者 ４、　補正命令の日付　　　　　自発 ５、補正の対象 明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄（ｉ　１．　
；コ、１０ （Ｉ）　　明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の
第９頁上から第７行目の「目的物（ｒ）」とあるを、「
目的化合物（Ｉ）Ｊと訂正する。

（２）　　同書中、第１０頁下から第２行目より最後の
行の「の水素原子Ｊを削除する。

（３）　　同書中、第１４頁上から第１０行目の「背部
皮膚」とあるを、「皮膚」と訂正する。

（４）同書中、第１５頁の表２中に記載の「累積的透過
量」とあるを、「累積透過量」と訂正する。

（５）同書中、第１５真下から第２行目の「皮膚−次刺
激試験」とあるを、「皮膚−次刺激性試験Ｊと訂正する
。

（６）同書中、第１８頁下から第９行目より第６行目の
「また、経口投与の場合、・・・・・は認められなかっ
た。」とあるを、「また、１週間の観察終了時の剖検所
見でも特に問題となるべき異常は認められなかった。」
と訂正する。

（７）同書中、第１９真下から第７行目の「トルエン」
とあるを、ｒトルエン溶液Ｊと訂正する。

（８）　　同書中、第２２頁上から第５行目より第６行
目の「１．８−ジアザビシクロ（５，４，０３ウンデセ
ン−７」とｒ５．４７ｇＪの間に「を」を挿入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはアルキル基、ｍは５〜７の整数、ｎは３〜
   １５の整数を意味する）で表わされるアザシクロアルカ
   ン誘導体。