JP2538513B2 - 吸収促進剤および該吸収促進剤を含有する外用製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬物の浸透性および透
過性を増大させ、かつ生体膜に対する刺激作用および全
身的毒性が低いアザシクロアルカン誘導体を吸収促進活
性成分とする吸収促進剤、並びに該成分と薬物とを含有
する外用製剤に関するものである。

【０００２】また、本発明にかかる化合物（アザシクロ
アルカン誘導体）は薬物送達を促進する成分として医薬
品のみならず医薬部外品等の農薬および殺虫剤等にも利
用可能なものである。

【０００３】

【従来の技術】現在、公知の吸収促進剤としてはジメチ
ルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ピロリドン等
の有機溶媒、および特開昭５２−１０３５号公報におい
て例えば１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
ン（エイゾン）、特開昭６０−３６４２３号公報におい
て例えばＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン等の
化合物が知られている。

【０００４】また、１−（２−プロピルチオエチル）ア
ザシクロペンタン−２−オンが“Ｚｈｕｒ． ｏｂｓｈ
ｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ ．３０，４１０８（１９６０）”
に報告されているが、本発明にかかる化合物が有する吸
収促進作用に関しては、全く開示もなければそれを示唆
する記載もないものである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】近年、経皮吸収を目的
とした製剤の開発について、その関心は次第に高まりつ
つある。その理由は、経皮的に局所性または全身性にそ
の薬理作用を期待する薬物を投与した場合、薬物の持続
性を維持できること、薬物の吸収速度の調節が容易であ
り投与過剰による副作用の防止が可能なこと、経口投与
等にみられるような肝臓による初回通過効果による代謝
の影響等が少なく薬物の有効利用が可能であること、肝
臓障害等を伴う薬物でも比較的安全に投与できる等の利
点を有するためである。しかし、正常な皮膚は当然外界
からの刺激に対する保護作用を有するため、薬物の吸収
・透過は比較的困難なものとなっている。従って、薬物
を軟膏、クリーム、ゲル、ローションまたは貼付剤の剤
型で投与しても、目的とする薬効を充分に発現するため
に必要な薬物量が容易に吸収され難いのが現状である。

【０００６】また、皮膚以外の生体膜からの吸収経路、
例えば経口、直腸、口腔、鼻、舌下等の投与方法におい
ても薬物によってはそれに関わる生体膜を浸透もしくは
透過し難く、バイオアベイラビリティの低い薬物が数多
く見られる。

【０００７】従って、皮膚およびその他の生体膜に対す
る浸透・透過・吸収を充分高め、実用的使用濃度におい
て充分な薬理効果を示し、かつそれ自身の局所毒性や全
身毒性等が少ない、有用性および安全性の高い吸収促進
剤が望まれている。

【０００８】しかしながら、現在、公知の吸収促進剤は
生体膜への浸透・透過の低い薬物のバイオアベイラビリ
ティを高めるには未だ充分でなく、また皮膚刺激や連投
による組織の変色や重篤な副作用を呈するものもあり、
一般的な適応や使用法が制限されるなど実用性に問題が
残っているのが現状である。

【０００９】そこで本発明者らは、従来公知のジメチル
スルホキシドやアザシクロアルカン誘導体が有する吸収
促進作用より実用的濃度においてさらに優れた吸収促進
活性を有し、かつ安全性の高い吸収促進剤を開発するた
めに鋭意研究を重ねた結果、チオエーテル結合を有する
アルキル基をＮ位に置換してなるアザシクロアルカン誘
導体を吸収促進活性成分とする吸収促進剤が上記目的に
充分適合し得ることを見い出し本発明を完成したもので
ある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（１）

【００１１】

【化３】 （式中、Ｒはアルキル基、ｍは２〜４の整数、ｎは１〜
１５の整数を意味する）で表わされるアザシクロアルカ
ン誘導体から選ばれる少なくとも一種の化合物を吸収促
進活性成分とする吸収促進剤に関するものである。

【００１２】また、本発明は、上記一般式（１）で表わ
されるアザシクロアルカン誘導体から選ばれる少なくと
も一種の化合物からなる吸収促進活性成分と、薬物とを
含有する外用製剤に関するものである。

【００１３】一般式（１）中のＲについて更に具体的に
説明すると、アルキル基とはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル等の
直鎖状および分枝状アルキル基を意味するものである。

【００１４】本発明にかかる化合物は、以下に記載する
方法、またはその他の公知方法によっても収率よく製造
することができる。

【００１５】以下、本発明にかかる化合物の製造法を例
示する。

【００１６】製 造 法 １

【００１７】

【化４】 （式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ、ｍ、ｎは前記と
同じ意味を有する）アザシクロアルカン−２−オンとア
ルカリ触媒、例えばナトリウムアルコラートあるいは水
素化ナトリウム等、または相間移動触媒、例えば硫酸テ
トラブチルアンモニウム等の存在下、反応に関与しない
溶媒中（例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドあ
るいはジメチルスルホキシド等）０〜３００℃、好まし
くは０〜１００℃で ０．５〜２０時間程、窒素雰囲気
下または非存在下で処理することにより化合物（２）を
生成させ、これに過剰モルのジハロゲノアルキル類を加
えて化合物（３）を合成する。更に得られた化合物
（３）とハロゲノアルキル類を相間移動触媒（例えばセ
チルトリブチルホスホニウムブロミド、セチルトリメチ
ルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウ
ムブロミド等）の存在下、硫化ナトリウムのアルカリ水
溶液中、０〜３００℃、好ましくは０〜１００℃にて２
〜１０時間程、窒素雰囲気下反応させることにより目的
化合物（１）を得ることができる。

【００１８】製 造 法 ２

【００１９】

【化５】 （式中、Ｘはハロゲン原子またはメシル基またはトシル
基を、Ｒ、ｍ、ｎは前記と同じ意味を有する）製造法１
より合成される合成中間体（３）とチオール類を通常公
知の脱ハロゲン化剤（例えば、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）等）存
在下、反応に関与しない不活性溶媒中（例えば、ベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミドあるいはジメチルスルホ
キシド等）０〜３００℃、好ましくは０〜１００℃で
０．５〜２０時間程、窒素雰囲気下または非存在下で処
理することにより目的化合物（１）が得られる。

【００２０】製 造 法 ３

【００２１】

【化６】 （式中、Ｒ、ｍ は前記と同じ意味を、ｎは２〜１５の
整数を意味する）１−（ｎ−アルケニル）アザシクロア
ルカン−２−オン（４）とチオール類を通常公知のラジ
カル重合開始剤（例えば過酸化ベンゾイル、アゾビスイ
ソブチロニトリル等）存在下、反応に関与しない不活性
溶媒中（例えばベンゼン、トルエン等）０〜１５０℃で
２〜１８時間程、窒素雰囲気下または非存在下で処理す
ることにより目的化合物（１）が得られる。

【００２２】その他の製造法として次に示す方法等があ
る。

【００２３】製 造 法 ４

【００２４】

【化７】 （式中、Ｘはハロゲン原子またはメシル基またはトシル
基を、Ｒ、ｍ、ｎ は前記と同じ意味を有する）なお、
本製造法は通常行なわれるＮ位に対するアルキル化の方
法に従って収率よく目的化合物（１）を得ることができ
る。

【００２５】製 造 法 ５

【００２６】

【化８】 （式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ、ｍ、ｎは前記と
同じ意味を有する。）なお、本製造法は通常行なわれる
メルカプト基に対するアルキル化の方法に従って収率よ
く目的化合物（１）を得ることができる。

【００２７】上記一般式（１）で表わされる本発明にか
かるアザシクロアルカン誘導体は、種々の薬物の生体膜
に対する浸透性および透過性を顕著に増強し、かつ生体
膜への局所毒性および全身毒性等は極めて弱く安全性が
高いという優れた特性を有している。本発明の吸収促進
剤は、上記アザシクロアルカン誘導体を吸収促進活性成
分とするものである。本発明にかかるアザシクロアルカ
ン誘導体は、前記一般式（１）で表わされる化合物のう
ち一種、あるいは複数種の混合物であってもよい。ま
た、本発明の吸収促進剤にあっては、上記アザシクロア
ルカン誘導体を他の従来の吸収促進活性成分と組合せて
使用することも可能である。

【００２８】本発明の吸収促進剤が適用される薬物は、
生体膜浸透性あるいは透過性が、増強剤を必要とする程
度に低い薬物であり、例えば抗生物質、化学療法剤、静
菌・殺菌・消毒剤、抗真菌剤、非ステロイド系抗炎症
剤、ステロイド系抗炎症剤、制癌剤、向精神剤、局所麻
酔剤、抗パーキンソン病剤、性ホルモン剤、抗発汗剤、
サンスクリーン剤、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗高
血圧剤、血管拡張剤、血管補強剤、筋弛緩剤、制吐剤、
乾癬治療剤、皮膚軟化剤、皮膚緩和剤、プロスタグラン
ジン類、脂溶性ビタミン類、酵素類、ペプチドホルモン
類、糖尿病治療剤、多糖類、動植物抽出エキス類、菌体
エキス類、診断薬、防虫剤、殺虫剤、染色剤、農薬など
が挙げられる。

【００２９】これらの薬物の具体例は、以下の通りであ
る。

【００３０】１）抗生物質 例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキ
サシリン、クロキサシリン、アンピシリン、ヘタシリ
ン、シクラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、
スルベニシリン等のペニシリン型抗生物質。

【００３１】セファロリジン、セファロチン、セファゾ
リン、セファログリシン、セファレキシン等のセファロ
スポリン型抗生物質。

【００３２】ストレプトマイシン、カナマイシン、ジペ
カシン、ゲンタマイシン、フラジオマイシン等のアミノ
グリコシド型抗生物質。

【００３３】オキシテトラサイクリン、テトラサイクリ
ン、ジメチルクロルテトラサイクリン、ドキシサイクリ
ン、ミノサイクリン等のテトラサイクリン型抗生物質。

【００３４】エリスロマイシン、ロイコマイシン、ジョ
サマイシン等のマクロライド型抗生物質。

【００３５】リンコマイシン、クリンダマイシン等のリ
ンコマイシン型抗生物質。

【００３６】クロラムフェニコール、ミカマイシン、グ
ラミシジン、グラミシジンＳ、カプレオマイシン、サイ
クロセリン、エンビオマイシン、リファンピシン、ナイ
スタチン、トリコマイシン、アムホテリシンＢ、グリセ
オフルビン、バリオチン、ピロールニトリン、シッカニ
ン、ニトロフラントイン、 ５−ヨード−２−デオキシ
ウリジン、セファメジン、フォスフォノマイシン、Ｎ−
ホルムイミドイルチェナマイシン １水和物などが挙げ
られる。

【００３７】２）化学療法剤 酢酸マフェニド、スルファジアジン、スルファジアジン
銀、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフィソミ
ジン、スルフィソミジンナトリウム等の外用サルファ剤
が挙げられる。

【００３８】３）静菌・殺菌・消毒剤 ヨウ素、ポビドンヨード、ジヨードヒドロキシプロパ
ン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化
メチルロザニリン、ヘキサクロロフェン、クロルヘキシ
ジン、ベンゾイルパーオキサイドトルナフタートなどが
挙げられる。

【００３９】４）抗真菌剤 ナフチオメート、クロトリマゾール、グリセオフルビ
ン、シッカニン、トリコマイシン、ナイスタチン、ピロ
ールニトリン、エキサラミド、塩酸クロコナゾール、硝
酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナ
ゾール、硝酸スルコナゾール、ミコナゾール、チオコナ
ゾール、トルシクラート、バリオテン、ハロプロジン、
フェニルヨードウンデシノエート、ビフォナゾール、ナ
フティフィン、ケトコナゾール、シクロピロックス、オ
ラミンなどが挙げられる。

【００４０】５）非ステロイド系抗炎症剤 例えばサリチル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、
アミノピリン、アンチピリン、オキシフェンブタゾン、
スルピリン、インドメタシン、ジクロフェナックナトリ
ウム、イブプロフェン、スリンダック、ナプロキセン、
ケトプロフェン、エトフェナメート、サリチルアミド、
トリエタノールアミンサリチレート、フルフェナム酸、
メクロフェナム酸、コルヒチン、ブフェキサマック、イ
ブフェナック、ロキソプロフェン、フェンブフェン、ジ
フルニサル、アルクロフェナック、フェニルブタゾン、
メフェナム酸、フェノプロフェン、ベンダザック、ピロ
キシカム、フルルビプロフェン等が挙げられる。

【００４１】６）ステロイド系抗炎症剤 例えばアムシノイド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草
酸ジフルコルトロン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ベタメ
タゾン、酢酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタ
ゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、
リルシノニド、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾ
ン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フル
オロメトロン、フルドロキシコルチド、プレドニゾロ
ン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸ベクロ
メタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、メチ
ルプレドニゾロンアセテート、酪酸ヒドロコルチゾン等
が挙げられる。

【００４２】７）制癌剤 ５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、メトト
レキサート、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アド
リアマイシン、カルボコン、アクチノマイシンＣ、ダウ
ノルビシン、ネオカルチノスタチン、クロモマイシン
Ａ、Ｌ−アスパラキナーゼ、ピシバニール、ビンプラス
チン、ビンクリスチンなどが挙げられる。

【００４３】８）向精神剤 クロルプロマジン、レゼルピル、クロルジアゼポキシド
等が挙げられる。

【００４４】９）局所麻酔薬 ベンゾカイン、プロカイン、プロポキシカイン、ジブカ
イン、リドカイン、メピバカイン、ブピバカイン、テト
ラカインなどが挙げられる。

【００４５】１０）抗パーキンソン病剤 Ｌ−ドーパ、クロルゾキサゾンなどが挙げられる。

【００４６】１１）性ホルモン剤 エストロゲン、アンドロゲン、エストランジオール、テ
ストステロン、プロゲストロンなどが挙げられる。

【００４７】１２）抗発汗剤 例えばプロパンテリンブロマイド、スコポラミン、第四
級アシロキシメチルアンモニウム塩などが挙げられる。

【００４８】１３）サンスクリーン剤 例えば ｐ−アミノ安息香酸、 ｐ−ジメチルアミノ安
息香酸あるいはそれらのアルキルエステルなどが挙げら
れる。

【００４９】１４）抗アレルギー剤 例えばシクロヘプタジンハイドロクロライド、クロモグ
リク酸ナトリウム、ケトチフェンなどが挙げられる。

【００５０】１５）抗不整脈剤 例えばアセブトロール、アルプレノロール、インデノロ
ール、カルテオロール、ブクモロール、ブフェトロー
ル、ブプラノロール、プロプラノロール、ピンドロール
などが挙げられる。

【００５１】１６）抗高血圧剤 例えばレセルピン、レシナミンなどのラウオルフィアア
ルカロイド類。

【００５２】クロニジン、プラゾシン、ナシル酸ジヒド
ロエルゴトキシン、メチクラン、メチルドーパ、グアネ
チジン、ベタニジンなどが挙げられる。

【００５３】１７）血管拡張剤 例えばエフロキサート、エタフェノン、オキシフェドリ
ン、カルボクロメン、ジラゼプ、ジルチアゼム、トリメ
タジジン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモー
ル、硝酸イソソルビド、トラピジル、ニトログリセリ
ン、ニフェジピン、プレニラミン、モルシドミン、リン
酸トロールニトラート、イノシトールヘキサニコチネー
ト、イソクスプリン、ナイリドリン、クエン酸ニカメタ
ート、シクランデレート、シンナリジン、ニコチニック
アルコール、ヘプロニカートなどが挙げられる。

【００５４】１８）血管補強剤 例えばルチンなどが挙げられる。

【００５５】１９）筋弛緩剤 例えばジアゼパムなどが挙げられる。

【００５６】２０）制吐剤 例えばクロルプロマジンなどが挙げられる。

【００５７】２１）乾癬治療剤 例えばメトキサレンなどが挙げられる。

【００５８】２２）皮膚軟化剤あるいは皮膚緩和剤 例えばヒドロキノン、尿素、ヘパリン、コンドロイチン
硫酸などが挙げられる。

【００５９】２３）プロスタグランジン類 例えばプロスタグランジンＦ₂α、プロスタサイクリ
ン、プロスタグランジンＥ₁、プロスタグランジンＥ₂、
７−チアプロスタグランジンＥ₁、１６，１７，１８，
１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−７−
チアプロスタグランジンＥ₁、１６，１７，１８，１
９，２０−ペンタノル−１５−シクロペンチル−７−チ
アプロスタグランジンＥ₁、１６，１６−ジメチル−７
−チアプロスタグランジンＥ₁、１７，２０−ジメチル
−７−チアプロスタグランジンＥ₁、１６，１７，１
８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−
Δ²−７−チアプロスタグランジンＥ₁、１６，１６−ジ
メチル−Δ²−プロスタグランジンＥ₁、 ７−フルオロ
プロスタサイクリン、５−フルオロプロスタサイクリ
ン、１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５
−シクロヘキシルプロスタサイクリン、１６，１７，１
８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロペンチルプ
ロスタサイクリンなどが挙げられる。

【００６０】２４）脂溶性ビタミン類 例えば１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ₃、１，２４−ジヒドロキシビタミ
ンＤ₃、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、１α
，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−２６，２３−ラク
トン、２５−ヒドロキシビタミンＤ₃−２６，２３−ラ
クトンなどが挙げられる。

【００６１】２５）酵素製剤 例えばトリプシン、パパイン、プロテアーゼ、リゾチー
ム、ストレプトキナーゼ、プラスミン、ウロキナーゼ、
ヒアルロニダーゼ、α−キモトリプシン、セラチオペプ
チターゼ、ブロメライン、セミアルカリペプチターゼな
どが挙げられる。

【００６２】２６）ペプチドホルモン類 例えばインシュリン、アンジオテンシン、バソプレシ
ン、フェリプレシン、プロチレリン、ゴナトロピン放出
ホルモン、コルチコトロピン、プロラクチン、ソマトロ
ピン、サイロトロピン、黄体形成ホルモン、カルシトニ
ン、カリクレイン、パラサイリン、グルカゴン、オキシ
トシン、ガストリン、セクレチン、血清性性腺刺激ホル
モンなどが挙げられる。

【００６３】２７）糖尿病治療剤 例えばグリベンクラミド、グリクラミドなどが挙げられ
る。

【００６４】２８）多糖類 例えばヘパリン、コルドロイチン硫酸などが挙げられ
る。

【００６５】２９）動植物抽出エキス類 例えば人胎盤水溶性エキスなどが挙げられる。

【００６６】３０）菌体エキス類 例えばＰＳＫなどが挙げられる。

【００６７】３１）そ の 他 例えばインターフェロン、インターロイキンなどが挙げ
られる。

【００６８】本発明にあっては、これらの薬物とともに
本発明にかかるアザシクロアルカン誘導体を任意の量で
使用することができるが、安全かつ有効な量としては
０．０１ 〜２０％の割合で配合することが好ましい。

【００６９】本発明の吸収促進剤は、皮膚もしくは毛髪
・爪などに適用する外用剤、またはその他の生体膜等に
適用する製剤、例えば経口剤、坐剤、口腔剤、鼻剤およ
び眼剤等として、軟膏、クリーム剤、ローション剤、溶
液剤、懸濁剤、錠剤、顆粒剤、フィルム剤（例えばシッ
プ剤、硬膏剤、リザーバー型貼付剤）等に成形され、好
ましくは坐剤、口腔剤、鼻剤、眼剤、軟膏、クリーム
剤、ローション剤、溶液剤、懸濁剤、フィルム剤（例え
ばシップ剤、硬膏剤、リザーバー型貼付剤）のような外
用製剤に成形される。

【００７０】本発明の外用製剤は、本発明にかかるアザ
シクロアルカン誘導体と前記薬物とを含有するものであ
り、かかる薬物の生体膜に対する浸透性および透過性が
非常に優れておりかつ安全性にも優れたものである。

【００７１】本発明の吸収促進剤を含有する、本発明の
外用製剤並びにその他の製剤においては、かかる成形し
ようとする剤型に応じて他の成分を含有せしめることが
できる。

【００７２】例えば軟膏剤として成形される場合には、
本発明の吸収促進剤を含有する組成物には、ミツロウ、
植物油、ラノリン、ホウ酸、白色ワセリンなどが加えら
れる。クリーム剤として用いる場合には、油脂、ロウ、
高級脂肪酸、高級アルコールなどが加えられる。ローシ
ョン剤の場合には、エタノール、グリセリン、ブチレン
グリコールなどが、溶液剤の場合には、エタノール、精
製水、グリコールなどが通常使用される。懸濁剤の場合
には、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン、メチルセルロース、ＣＭＣなどが通常使
用される。坐剤の場合には、カカオ脂、パーム油、ヤシ
油、分画ココナッツ油などの油脂およびワセリンなどが
通常使用される。錠剤、顆粒剤、細粒剤等の場合には、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、
デンプンなどの通常使用される基剤が用いられる。また
フィルム剤の場合にも、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコールなどの基剤が使用される。

【００７３】これらの製剤用の基剤等を含有し、かつ本
発明の吸収促進剤を含有する組成物は、通常行なわれて
いる公知の方法によって製造することができる。

【００７４】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、勿論、本発明はこれらの実施例のみに限定さ
れるものではない。

【００７５】実施例１ Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１．１１ｇ、ｎ−ノニルメ
ルカプタン１．６０ｇ、アゾビスイソブチロニトリル
８．０ｍｇおよびベンゼン２０ｍｌの混合物を還流温度
下で２〜３時間加熱攪拌した。反応液を水洗・乾燥した
後、溶媒を減圧留去し蒸留することにより無色の１−
（２−ノニルチオエチル）アザシクロペンタン−２−オ
ン２．０１ｇを得た。

【００７６】この物質の形状、沸点および元素分析値は
下記の通りであった。

【００７７】形 状 無色透明オイル 沸 点 １２２ 〜 １２７℃／ ０．２mmＨｇ 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₂₉ＮＯＳ 理 論 値 Ｃ：６６．３７ Ｈ：１０．７７ Ｎ：
５．１６ 実 測 値 Ｃ：６６．４３ Ｈ：１０．６２ Ｎ：
５．２０実施例２ ６０％の水素化ナトリウム０．８０ｇおよび乾燥トルエ
ン１００ｍｌの混合物にアザシクロペンタン−２−オン
１．７０ｇのトルエン溶液を滴加した後、１時間加熱還
流した。その後アリルブロマイド２．４２ｇを加え更に
１２時間加熱還流した。次いで反応物を水洗・乾燥し溶
媒を減圧留去した。蒸留によって得られた油状物２．１
５ｇとｎ−ノニルメルカプタン２．７６ｇ、アゾビスイ
ソブチロニトリル１４ｍｇおよびベンゼン３０ｍｌの混
合物を還流温度下で２〜３時間加熱攪拌した。反応液を
水洗・乾燥した後、溶媒を減圧留去し蒸留することによ
り無色の１−（３−ノニルチオプロピル）アザシクロペ
ンタン−２−オン４．０４ｇを得た。

【００７８】この物質の形状、沸点および元素分析値は
下記の通りであった。

【００７９】形 状 無色透明オイル 沸 点 １２８ 〜 １３２℃／ ０．２mmＨｇ 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₃₁ＮＯＳ 理 論 値 Ｃ：６７．３２ Ｈ：１０．９４ Ｎ：
４．９１ 実 測 値 Ｃ：６７．２２ Ｈ：１０．８８ Ｎ：
４．８７実施例３ ６０％水素化ナトリウム０．６９ｇおよび乾燥トルエン
１００ｍｌの混合物にアザシクロペンタン−２−オン
１．４６ｇのトルエン溶液を滴加した後１時間加熱還流
した。その後１，５−ジブロモペンタン１１．９ｇを加
え更に１２時間加熱還流した。次いで反応物を水洗・乾
燥し溶媒を減圧留去した。蒸留によって得られた油状物
３．２２ｇとｎ−ヘプチルメルカプタン１．８２ｇ、
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７
（ＤＢＵ）２．３０ｇおよびベンゼン１００ｍｌの混合
物を室温で約１日攪拌した。次いで反応液を水洗・乾燥
し溶媒を減圧留去した。蒸留により無色の１−（５−ヘ
プチルチオペンチル）アザシクロペンタン−２−オン
３．６３ｇを得た。

【００８０】この物質の形状、沸点および元素分析値は
下記の通りであった。

【００８１】形 状 無色透明オイル 沸 点 １２９ 〜 １３４℃／ ０．２mmＨｇ 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₃₁ＮＯＳ 理 論 値 Ｃ：６７．３２ Ｈ：１０．９４ Ｎ：
４．９１ 実 測 値 Ｃ：６７．５１ Ｈ：１０．８４ Ｎ：
４．９７実施例４〜１４ 実施例１〜３の方法に準じて、表１に示す化合物を合成
した。

【００８２】

【表１】 実施例１５ 次の軟膏処方が調製される。

【００８３】 実施例１６ 次の軟膏処方が調製される。

【００８４】 実施例１７ 次の溶液処方が調製される。

【００８５】 雌性ヘアレスマウス（９週齢）の背部皮膚を用いてケト
プロフェンの経皮吸収に及ぼす影響を拡散セルを用いて
検討した。すなわち、ドナー側にケトプロフェン製剤
（前記組成物）０．５ｍｌを添加し、レセプター層に透
過するケトプロフェン量を高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）にて測定した。

【００８６】得られた結果を表２に示す。

【００８７】倍率＝被験化合物の４８時間でのケトプロ
フェンの透過量／対照群の４８時間でのケトプロフェン
の透過量

【００８８】

【表２】 表２に示されるように、本発明にかかる化合物の添加に
より顕著な吸収促進作用が認められた。

【００８９】実施例１８ 次のクリーム処方が調製される。

【００９０】 実施例１９ 次の溶液処方が調製される。

【００９１】 雌性ヘアレスマウス（９週齢）の背部皮膚を用いて５−
フルオロウラシルの経皮吸収に及ぼす影響を拡散セルを
用いて検討した。すなわち、ドナー側に５−フルオロウ
ラシル製剤（前記組成物）を０．５ｍｌ添加し、レセプ
ター層に透過する５−フルオロウラシル量をＨＰＬＣに
て測定した。

【００９２】得られた結果を表３に示す。

【００９３】倍率＝被験化合物の４８時間での５−フル
オロウラシルの透過量／対照群の４８時間での５−フル
オロウラシルの透過量

【００９４】

【表３】 表３に示されるように、対照群に比べ本発明にかかる化
合物は顕著な吸収促進作用が認められるが、比較薬の活
性はほとんど認められなかった。

【００９５】実施例２０ 次の坐剤処方が調製される。

【００９６】 実施例２１ 次の溶液処方が調製される。

【００９７】 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重約２００〜２５０ｇ）
を１群４匹として用いた。電気バリカンおよび電気カミ
ソリで剪毛した背部皮膚にピンドロール含有製剤（前記
組成物）を１５０μｌ／２．５×２．５ｃｍ²に密封貼
付した。適用３時間後に採血し、血中のピンドロール濃
度をＨＰＬＣにより定量した。

【００９８】得られた結果を表４に示す。

【００９９】倍率＝被験化合物のピンドロール血中濃度
／対照群のピンドロール血中濃度

【０１００】

【表４】 表４に示されるように、本発明にかかる化合物は、対照
群に比較して顕著なピンドロールの経皮吸収増大が認め
られ、また、比較化合物と比較しても良好な吸収促進作
用を示した。本実験において投与部位の皮膚は本発明に
かかる化合物を用いた場合、紅斑や浮腫等の異常は認め
られなかった。

【０１０１】実施例２２ 次の溶液処方が調製される。

【０１０２】 雌性ヘアレスマウス（９週齢）の背部皮膚を用いてピン
ドロールの経皮吸収に及ぼす影響を拡散セルを用いて検
討した。すなわち、ドナー側にピンドロール製剤（前記
組成物）０．５ｍｌを添加し、レセプター層に透過する
ピンドロール量をＨＰＬＣにて測定した。

【０１０３】得られた結果を表５に示す。

【０１０４】倍率＝被験化合物の４８時間でのピンドロ
ールの透過量／対照群の４８時間でのピンドロール透過
量

【０１０５】

【表５】 表５に示されるように、対照群に比べ本発明にかかる化
合物は顕著な吸収促進作用が認められる。また、比較化
合物と比較しても同様に顕著な吸収促進作用が認められ
る。

【０１０６】実施例２３ 次のローション処方が調製される。

【０１０７】 実施例２４ 次の溶液処方が調製される。

【０１０８】

【表６】 ２４時間絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重約２
００〜２５０ｇ）を １群４匹として用いた。電気バリ
カンおよび電気カミソリで剪毛した背部皮膚に、グリベ
ンクラミド製剤を１７５μｌ／２．５×２．５ｃｍ²に
密封貼付し、３時間後に２０％グルコース１．５ｍｌを
皮下注射した。グルコース処理２時間後に採血し血糖値
を測定した。なお、正常群として絶食のみを、対照群Ａ
として薬物を含まない基剤だけを、また、対照群Ｂとし
て被験化合物を含まない群をそれぞれ設けた（前記組成
物）。

【０１０９】得られた結果を表７に示す。

【０１１０】抑制率＝［１−（対照群Ｂまたは被験群の
血糖値−正常群の血糖値）／（対照群Ａの血糖値−正常
群の血糖値）］×１００

【０１１１】

【表７】 表７に示されるように、対照群Ｂ（グリベンクラミドだ
け）では、対照群Ａに比べて全く血糖降下作用は認めら
れないが、本発明にかかる化合物には顕著な吸収促進作
用がありグリベンクラミドが経皮吸収され血糖降下作用
が認められた。また、その吸収促進作用は比較薬として
用いたＡｚｏｎｅよりも強力であった。

【０１１２】実施例２５ 次の噴霧スプレーが調製される。

【０１１３】 実施例２６ 次の溶液処方が調製される。

【０１１４】 雌性ヘアレスマウス（９週齢）の背部皮膚を用いて難吸
収性の化合物であるフェノールレッドの透過に及ぼす影
響を拡散セルを用いて検討した。すなわち、拡散セルに
背部皮膚を装着し、ドナー側にフェノールレッド２ｍＭ
を含む生理食塩水溶液（前記組成物）０．５ｍｌを添加
した後、レセプター層に透過するフェノールレッド量を
吸光光度計（ＯＤ ５５９ｎｍ）にて測定した。

【０１１５】得られた結果を表８に示す。

【０１１６】倍率＝被験化合物の４８時間でのフェノー
ルレッドの透過量／対照群の４８時間でのフェノールレ
ッドの透過量

【０１１７】

【表８】 表８に示されるように、対照群に比較して本発明にかか
る化合物は顕著な吸収促進作用が認められた。

【０１１８】実施例２７ 次の懸濁処方が調製される。

【０１１９】 実施例２８ 次の錠剤処方が調製される。

【０１２０】 実施例２９ 本発明にかかる化合物の局所毒性の一環として、家兎で
の皮膚一次刺激試験を実施した。

【０１２１】すなわち、前日に背部を剪毛した３匹の日
本在来種家兎（体重２．５〜３．０ｋｇ）の背部に、本
発明にかかる化合物を３％含有するポリエチレングリコ
ール３００溶液１００μｌを滴下したパッチテスト用絆
創膏を２４時間密封貼付した。絆創膏除去０、２４、４
８時間後の皮膚反応をＤｒａｉｚｅの方法に準じて評価
した。

【０１２２】得られた結果を表９に示す。

【０１２３】総合評価＝（０時間後での評価＋４８時間
後での評価）／２ ０ 〜 ２点 軽 度 ２ 〜 ６点 中程度 ６ 〜 ８点 強 度

【０１２４】

【表９】 表９に示されるように、本発明にかかる化合物は、対照
群と同様、ほとんど皮膚刺激作用は認められなかった。
しかし、比較化合物として用いたＡｚｏｎｅには中程度
の刺激作用が４８時間後まで持続して認められた。

【０１２５】本実験結果より、本発明にかかる化合物の
皮膚刺激作用は極めて弱いことが判明した。

【０１２６】実施例３０ 本発明にかかる化合物の全身毒性の一環として、ラット
での皮下投与における急性毒性試験を実施した。すなわ
ち、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１００〜１２０
ｇ）を１群４〜５匹とし、頚部皮下に被験化合物を投与
した。投与後一週間の一般症状、体重変化および死亡の
有無を観察した。

【０１２７】得られた結果を表１０に示す。

【０１２８】

【表１０】 表１０から、本発明にかかる化合物は、皮下投与におい
て異常な症状および死亡例は認められなかった。以上の
結果から本発明にかかる化合物は、極めて高い安全性を
有することが判明した。

【０１２９】以上の実施例の結果から明らかな如く、本
発明にかかる化合物は生体膜、特に皮膚からの薬物の浸
透・透過に対して公知化合物より強力な増強作用を有す
るものであり、局所毒性および全身毒性が極めて低く、
高い安全性を有するため、吸収促進剤として極めて優れ
ていることが判明した。

【０１３０】

【発明の効果】本発明にかかるアザシクロアルカン誘導
体を吸収促進活性成分とする本発明の吸収促進剤は、前
記実施例から明らかな如く、薬物の生体膜の浸透性およ
び透過性に対して顕著な増強作用を有し、かつ生体膜へ
の局所毒性および全身毒性等は極めて弱く高い安全性を
有するものである。

【０１３１】また、本発明にかかるアザシクロアルカン
誘導体を薬物とともに含有してなる、本発明の外用製剤
等の組成物は、皮膚、鼻、口腔、直腸、膣等の投与した
局所部位で薬理作用を期待する局所性薬剤、または全身
作用を期待する全身性薬剤としていずれにも非常に有用
なものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 下園 雄治 佐賀県鳥栖市田代大官町833の１ (72)発明者 香月 真澄 福岡県久留米市善導寺町飯田711 (72)発明者 境 美智順 福岡県三潴郡城島町楢津1412−13

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、ｍは２〜４の整数、ｎは１〜
   １５の整数を意味する）で表わされるアザシクロアルカ
   ン誘導体から選ばれる少なくとも一種の化合物を吸収促
   進活性成分とする吸収促進剤。
2. 【請求項２】一般式（１） 【化２】 （式中、Ｒはアルキル基、ｍは２〜４の整数、ｎは１〜
   １５の整数を意味する）で表わされるアザシクロアルカ
   ン誘導体から選ばれる少なくとも一種の化合物からなる
   吸収促進活性成分と、薬物とを含有する、外用製剤。