KR910000479B1 - 아자시클로알칸유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

일반식

[식중, A는 -CH₂-, B는 S 또는 O,R'은 수소원자, 알킬기, m은 1∼3의 정수를 의미한다]의 화합물을 0-300℃에서, 용매 및 알카리촉매 또는 상간 전이촉매의 존재하에서 처리하여 일반식

[식중 M은 알카리금속이온, A, B, R', m은 상기와 동일하다]의 화합물을 제조하고, 일반식 R-(CH₂)_n-X

[식중, R은 -SR"(R"은 알킬기, 알킬티오알킬기, 알킬옥시알킬기, 치환아미노알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 벤조일기, 치환벤조일기) 또는 -OR"(OR"은 상기와 동일), 알킬기 또는 치환아미노기, X는 할로겐원자, 메실기 또는 토실기, n은 2-15의 정수를 의미한다]의 화합물로 처리하여, 일반식

[식중, A, B, R, R', m 및 n은 상기와 동일하다]로 표시되는 아자시클로알칸유도체(I)를 제조하는 방법.

Description

[발명의 명칭]

아자시클로알칸유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

[발명의 분야]

본 발명은 약의 투과성 및 침투성을 증대시키며, 생체막에 대해서 저자극성이고 전신독성이 낮은 아자시클로알칸유도체의 제조방법에 관한 것으로, 아자시클로알칸유도체는 약의 침투성을 촉진시키기 위한 제(濟)로서의 의약뿐만 아니라 화장품, 농약, 살충제등에 유용하다.

[종래기술]

이제까지 공지된 흡수촉진제로는 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드 및 피롤리돈등의 유기용매, 일본국 특허출원 공개공보 52-1035에 개시된 1-n-도데실아자시클로헥탄-2-온(아존), 일본국 특허출원 공개공보 60-13711 및 60-36423에 개시된 N-(2-히드록시에틸)피롤리돈등의 화합물이 알려져 있다.

또한, "Z hur. obshchei Khim. 30, 410(1960)"에 1-(2-프로필티오에틸)아자시클로펜탄-2-온이 보고되어 있으나, 본 발명의 화합물에 의해서 발휘되는 흡수촉진작용에 관해서 발표하거나 제안하지는 않았다.

[본 발명이 해결하고자 하는 문제점]

근래에, 경피흡수를 촉진시키는데 유용한 제약개발에 관심이 증가되어 왔다. 그 이유는, 경피적으로 국소 또는 전신 약리작용을 가질것으로 기대되는 약을 투여하는 경우, 약의 효력을 지속시킬 수 있고, 약의 흡수 속도를 쉽게 조절할 수 있으며, 약의 과다한 투여에 의해 발생하는 부작용을 방지할 수 있으며, 경구투여등의 경우와 같이 간을 통하여 맨 처음 통과되기 때문에 대사의 영향들이 적고 약을 효과적으로 이용하는 것이 가능하며, 비록 사용했을때 간장장애를 일으킬 수 있는 것들이지만 상당히 안전하게 투여될 수 있기 때문이다.

정상적인 신체피부는 외부로부터의 자극에 대해서 자연히 보호작용을 하기 때문에, 피부를 통하여 약을 흡수, 침투시키는데 상당히 어렵다고 간주된다. 따라서, 비록 약을 연고제, 크림, 겔, 로우션 또는 플라스터형으로 투여한다 할지라도, 목적하는 약효를 충분히 성취하기에 필요한 양을 쉽게 흡수시키는 것은 현재로는 어려운 일이다.

비록 약을 경피, 경구, 직장, 구강, 코 또는 혀밑으로 투여한다 할지라도, 상당수의 약은 생체막을 통하여 투과 또는 침투되기 어렵다. 따라서, 이 약들은 생체이용도(bioavailability)가 낮다.

따라서, 피부등의 생체막을 통하여 투과성, 침투성 및 흡수성을 충분히 증가시키고, 실용적인 온도로 사용하였을때 만족한 약리효능을 발휘하며, 이들 자신의 국소 및 전신독성이 낮고 유용성 및 안정성이 매우 높은 흡수촉진제를 찾으려고 애써왔다.

이미 공지된 흡수촉진제들은 생체막을 통하여 투과 및 침투가 불충분한 약의 생체이용도를 향상시키기에 아직도 충분히 만족스럽지 못하고, 또한 이들중 일부는 피부에 자극적이고 반복해서 투여하는 경우 부작용이 심하고 조직을 변색시킨다. 따라서 이들은 일반적으로 적용 및 사용방법이 제한되고, 실용성에 대한 문제가 해결되지 않는다.

본 발명자들은 지금까지 알려진 디메틸술폭시드 및 아자시클로알칸유도체의 것들보다 실용적인 농도에 있어서 더 우수한 흡수촉진작용을 가지며 안전성이 높은 화합물을 개발하기 위해 예의 연구한 결과, 하나 또는 둘의 에테르결합, 티오에테르 또는 아미노 결합이 N-위치에서 치환되는 아자시클로알칸유도체, 또는 하나의 메틸렌사슬을 산소원자나 황원자로 치환하는 아자시클로알칸유도체인 소정의 화합물을 발견하였다.

이들 소정의 화합물은 본 발명의 목적에 완전히 알맞으며, 본 발명의 제조방법으로 얻은 화합물이다.

[발명의 요약]

본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 아자시클로알칸유도체의 제조방법에 관한 것이다.

식중 A는 CH₂-,B는 황 또는 산소, R은 -SR", -OR"(여기서 R"는 알킬기, 알킬티오알킬기, 알킬옥시알킬기, 치환아미노알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 벤조일기, 치환벤조일기), 알킬기 또는 치환아미노기를 나타내고, R'는 수소원자, 알킬기를 나타내며, m은 1∼3의 정수, n은 2∼15의 정수를 의미한다.

일반식(I)의 기호 R, R' 및 R"에 대해서 이하에 보다 상세하게 설명한다. 기호 R로 표시되는 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 또는 아이코실기등의 1∼20의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기이다.

기호 R로 표시되는 치환아미노기는, (1) -NH-R'(식중 R'는 탄소원자 1∼20의 알킬기를 나타낸다), (2)(식중 R¹및 R²는 각각 탄소원자 1-20의 알킬기를 의미한다), (3) 피롤리디노, 피페리디노, 모르포리노, 피페라디노 또는[식중 R³는 저급알킬기, 히드록실기로 치환되는 저급알킬기, 벤질기 또는 치환벤질기(예를들면, 치환체는 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기 또는 그 에스테르이다), 또는 (4) -NH-R⁴(식중 R⁴는 페닐기, 벤조일기, 치환페닐기, 치환벤조일기(예를들면, 치환체는 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기 또는 그 에스테르를 들수 있다) 또는 헤테로 고리기(예를들면, 피리딜, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리미딘, 피라졸, 피라진, 피란, 피롤 또는 피리다진기)]이다.

기호 R'로 표시되는 알킬기는 탄소원자 1-20의 알킬기이다. 기호 R"로 표시되는 알킬기는 탄소원자 1-20의 알킬기이고, 알킬티오알킬기, 알킬옥시알킬기 또는 치환아미노알킬기에서의 알킬치환체는 상술한 바와 같이 탄소수가 1-20인 알킬기를 의미한다. 치환아미노알킬기에서의 아미노치환체는 상술한 바와같이 R에 있어서의 치환아미노기를 의미한다. 또한, 치환페닐 또는 치환벤조일기로는 1-3의 치환체를 갖는 페닐 또는 벤조일기를 들수 있으며 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자 등의 할로겐원자; 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시등의 저급알콕시기; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실등의 저급알킬기; 히드록시기; 트리플루오로메틸기; 아실옥실기; 니트로기; 아미노기; 카르복시기; 상술한 바와 같이 탄소원자가 1-12인 알킬옥시카르보닐기를 들수 있다.

본 발명의 화합물의 제조방법을 설명한다.

[제조법]

[식중 M은 알칼리금속이온, X는 할로겐원자, 메실기 또는 토실기, R은 -SR", -OR"(R"는 앞에서 정의한 바와같음), 알킬기 또는 치환아미노기를 A, R', B, m 및 n은 각각 앞에서 정의한 바와 같다]

상기 연쇄화학반응으로 나타낸 바와같이, 고리형화합물(II)를 나트륨 알코올레이트 또는 수소화나트륨등의 알칼리촉매나, 황산수소테트라-n-부틸암모늄등의 상간 이동촉매의 존재하에, 반응에 참여하지 않는 용매(벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드등)에서 0-300℃, 바람직하게는 0-100℃에서 0.5-20시간 질소가스분위기하에서 또는 질소가스분위기 없이 처리하여 화합물(III)을 얻고 이어서 이 화합물을 할로겐화 알킬과 반응시켜 최종화합물(I)을 얻는다.

본 발명으로 제조되는 화합물과 함께 사용되는 약은, 생체막을 통과하는 침투성 또는 투과성이, 촉진제를 필요로하는 정도로 낮은 약들이며, 예를들면 항생물질, 화학요법제, 세균발육억제제, 살균제, 소독제, 항진균제, 비스테로이드계 항염증제, 스테로이드계, 항염증제, 제암제, 향정신제, 국소마취제, 항퍼어킨소병제, 성호르몬제, 항발한제, 선스크린제, 항알레르기제, 항부정맥제, 혈압강하제, 혈관확장제, 혈관보강제, 골격근이완제, 제토제, 건선치료제, 피부연화제, 피부완화제, 프로스타글란딘류, 지용성 비타민류, 효소류, 팹티드호르몬류, 당뇨병치료제, 방충제, 살충제 및 농약 등을 열거할 수 있다.

본 발명에서 사용될 수 있는 약들의 구체적인 예는 다음과 같다.

1. 항생물질

이 약제로는 페니실린 G, 페니실린 V, 메티실린, 옥사실린, 클록사실린, 암피실린, 헤타실린, 시클라실린, 아목시실린, 카르베니실린 및 술베니실린등의 페니실린형 항생물질 ; 세파로리딘, 세파로틴, 세파졸린, 세파로글리신 및 세파렉신 등의 세라로스린형 항생물질 ; 스트렙토마이신, 카나마이신, 디베카신, 젠타마이신 및 후라디오마이신등의 아미노글리코시드형 항생물질 ; 옥시테트라 사이클린, 테트라사이클린, 디메틸 클로르테트라사이클린, 독시사이클린 및 미노사이클린등의 테트라사이클린형 항생물질 ; 에리트로마이신, 류코마이신 및 조사마이신등의 매크롤라이드형 항생물질; 린코마이신, 클린다마이신등의 린코마이신형 항생물질; 클로람페니콜, 미카마이신, 그라미시딘, 그라미시딘 S, 카프레오마이신, 사이클로세린, 엔비오마이신, 리파마이신, 나이스타틴, 트리코마이신, 암포테리신 B, 그리세오풀빈, 바리오틴, 피롤니트린, 식카닌, 니트로 푸란토인, 5-요오드-2-데옥시우리딘, 세파메진, 포스포마이신 또는 N-포름이미드일 티에나마이신-1 수화물등을 열거할 수 있다.

2. 화학요법제

이 약제로는 아세트산 마페니드, 술파디아진, 술파디아진온, 술파메톡사졸나트륨, 술피소미딘, 술피소미딘 나트륨 또는 날리딕산등의 외용 술파미드를 들 수 있다.

3. 세균발육억제, 살균 또는 소독제

이 약제로는 요오드, 포비돈 요오드, 디요오도히드록시프로판, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화메틸로사닐린, 헥사클로로펜, 클로로헥사이딘 또는 벤조일 퍼옥사이드 톨나프테이트를 열거할 수 있다.

4. 항진균제

이 약제로는 나프티오메이트, 클로트리마졸, 그리세오풀빈, 식카닌, 트리코마이신, 니스타틴, 피롤니트린, 엑살아미드, 콜로코나졸 염산염, 질산이소코나졸, 질산에코나졸, 질산옥시코나졸, 질산술코나졸, 미코나졸, 티오코나졸, 톨시클레이트 바리오틴, 할로프로진, 페닐 11-요오드-10-운데시노에이트, 비포나졸, 나프티핀, 케트코나졸 또는 시클로피록스 올라민을 열거할 수 있다.

5. 비스테로이드계 항염증제

이 약제로는 살리실산, 아스피린, 아세트아미노펜, 아미노피린, 안티피린, 옥시펜부타존, 술피린, 인도메타신, 디클로페낙나트륨, 이부프로펜, 술린닥, 나프록센, 케토프로펜, 에토페나메이트, 살리실아미드, 트리에탄올아민 살리실레이트, 플루페남산, 메클로페남산, 콜히친, 부펙사막, 알로푸티놀, 옥시푸리놀, 이부페낙, 펜부펜, 디풀루니살, 알클로페낙, 페닐부타존, 메페남산, 페노프로펜, 벤다작, 피록시캄 또는 플루르비 프로펜을 들 수 있다.

6. 스테로이계 항염증제

이 약제로는 암시노니드, 발레르산 아세트산 프레드리솔론, 발레르산 디플루코르톨론, 발레르산 베타메타손, 아세트산 베타메타손, 아세트산 덱사메타손, 디프로피온산 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론 아세토니드,히드로코르티손, 피발산 풀루메타손, 풀루코시노니드, 풀루코시놀론 아세토니드, 풀루오로메톨론, 풀루드록시코르티드, 프레드니솔론, 프로피온산 클로베타솔, 프로피온산 베클로메타손, 베티아메타손, 메틸 프레드니솔론, 아세트산 메틸 프레드니솔론 또는 부티르산 히드로코르티손을 들 수 있다.

7. 제암제

이 약제로는 5-풀루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 블레오마이신, 미토마이신 C, 아드리아마이신, 카르보콘, 악티노마이신 C, 다우노로비션, 네오카르지노스타틴, 크로모마이신 A, L-아스파라퀴나아제, 피시바닐, 빈블라스틴 및 빈크리스틴을 들 수 있다.

8. 향정신제

이 약제로는 클로르프로마진, 클로르디아제폭시드, 레제르핀, 에티졸람, 옥사졸람, 멕사졸람 또는 할록사졸람을 들 수 있다.

9. 국소마취제

이 약제로는 벤조카인, 프로카인, 프로폭시카인, 디부카인, 리도카인, 메피바카인, 부피바카인 또는 테트라카인을 들 수 있다.

10. 항퍼어킨손병제

이 약제로는 L-도파 또는 클로르족사존을 들 수 있다.

11. 성호르몬제

이 약제로는 에스트로겐, 안드로겐, 에스트라디올, 테스토스테론 또는 프로제스테론을 열거할 수 있다.

12. 항발한제

이 약제로는 프로판테린브로마이드, 스코폴라민 또는 아실록시메틸암모늄염을 열거할 수 있다.

13. 선스크린제

이 약제로는 P-아미노벤조산 또는 P-디메틸아미노벤조산을 들 수 있다.

14. 항알레르기제

이 약제로는 크로모글릭산 나트륨 또는 케토티펜을 들 수 있다.

15. 항부정맥제

이 약제로는 아세부톨올, 알프레놀롬, 인데놀롤, 카테올롤, 부쿠몰올, 부페톨올, 부프라놀롤, 프로프라놀롤 또는 핀돌올을 들 수 있다.

16. 혈압강하제

이 약제로는 레제르핀, 레신니민, 라우월피아 알칼로이드, 클로니딘, 프로조신, 메실산 디히드로 에르고톡신, 메티크란, 메틸도파, 구아네티딘 또는 베타니딘을 들 수 있다.

17. 혈관확장제

이 약제로는 에풀록세이트, 에타페논, 옥시페드린, 카르보크로멘, 딜라젭, 딜티아젬, 트리메타지딘, 4질산 펜타에리트리틸, 디피리다몰, 2질산 이소소르비드, 트라피딜, 니트로글리세린, 니페디핀, 프레닐아민, 몰시도민, 트롤니트레이트, 헥사니코틴산 이노시톨, 이속스수프린, 나일리드린 니카메테이트, 시클란데레이트, 신나리진, 니코티닐 알코올 또는 헤프로니케이트를 들 수 있다.

18. 혈관보강제

이 약제로는 루틴을 들 수 있다.

19. 골격근이완제

이 약제로는 디아제팜을 들 수 있다.

20. 제토제

이 약제로는 클로르프로마진을 들 수 있다.

21. 건선치료제

이 약제로는 메톡살렌을 들 수 있다.

22. 피부연화제 또는 피부완화제

이 약제로는 히드로퀴논, 요소, 헤파린 또는 황산콘드로이닌을 들 수 있다.

23. 프로스타글란딘류

이 약제로는 프로스타 글란딘 F₂, 프로스타 사이클린, 프로스타 글란딘 E1, 프로스타글란딘 E₂, 7-티아프로스타글란딘 E₁, 16, 17, 18, 19, 20-펜탄올-15-시클로헥실-7-티아프로스타글란딘 E₁, 16, 17, 18, 19, 20-펜탄올-15-시클로펜틸-7-티아프로스타글란딘 E₁, 16, 16-디메틸-7-티아프로스트 글란딘 E₁, 17,20-디메틸-7-티아프로스타글란딘 E₁, 16, 17, 18, 19, 20-펜탄올-15-시클로헥실-△₂-7-티아프로스타글란딘 E₁, 16, 16-디메틸-△₂-프로스타글란딘 E₁, 7-풀루오로프로스타사이클린, 5-풀루오로프로스타사이클린, 16, 17, 18, 19, 20-펜탄올-15-시클로헥실프로스타사이클린 또는 16, 17, 18, 19, 20-펜탄올-15-시클로펜틸프로스타사이클린을 열거할 수 있다.

24. 지용성 비타민류 및 수용성 비타민류

수용성 비타민류로는 비타민 B₁, 비타민 B₂, 비타민 B₆, 니코틴산, 니코틴 아미드, 판토텐산, 바이오틴, 비타민 B₁₂, 비타민 C, 리포산 및 이노시톨을 들 수 있다.

지용성 비타민류로는 비타민 A, 비타민 D, 비타민 D₂, 비타민 D₃, 비타민 E, 비타민 K₁, 비타민 K₂, 우비퀴논, 비타민 F, 1α,25-디히드록시콜레칼시페롤, 1,25-디히드록시 비타민 D₃, 1α-히드록시 비타민 D₃, 1, 24-디히드록시 비타민 D₃, 24, 25-디히드록시 비타민, 1α, 25-디히드록시 비타민 D₃, -26, 23-락톤 및 25-히드록시 비타민 D₃-26, 23-락톤을 들수 있다.

25. 효소제제

이 약제로는 트립신, 파파인, 프로테아제, 리소자임, 스트렙토키나아제, 플라스민, 우로키나아제, 히알루로니다아제, α-카이모트립신, 세라티오펩티다아제, 브로멜라인 또는 세미알칼리펩티다아제를 들수 있다.

26. 펩티드 호르몬

이 약제로는 인슐린, 안지오텐신, 바소프레신 펠리프레신, 프로티렐린, 고나도 트로핀 호르몬, 코르티코트로핀, 프롤락틴, 소마트로핀, 티로트로핀, 황체형성 호르몬, 칼시토닌, 칼리크레인, 글루카곤, 옥시토신, 가스트린 또는 세크레틴을 들 수 있다.

27. 당뇨병 치료제

이 약제로는 클리벤클라미드 또는 글리클라지드를 들 수 있다.

28. 기타

강심제, 기침약, 거담약, 인터페론, 인터로이킨등이 있다.

흡수촉진제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 원하는 양만큼 상술한 약에 첨가할 수 있으나, 안전하고 유효한 양으로서는 전체조성의 0.001∼25%가 바람직하고, 0.01∼20%가 보다 바람직하다.

본 발명의 흡수촉진제 및 약은, 피부, 모발 또는 손톱등에 적용하는 외용제로서 사용하기 위하여, 또는 그외의 생체막등에 적용하는 제제, 예를들면 경구투여제, 좌제, 구강투여제, 질투여제, 코투여제 또는 안제등으로서 사용하기 위하여 좌제, 플라스틱, 테이프, 카타플라스마, 페이스트, 연고, 겔, 크리임, 로우션, 리니먼트제, 드라이시럽, 에어로솔, 정제, 과립제 또는 필름제등으로 혼합, 성형될 수 있다. 성형하기전에, 상기 혼합물 또는 조성물을 얻어지는 약의 형태에 따라서 다른 성분들과 혼합할 수 있다.

예를들면, 조성물이 연고제로 성형되는 경우에는, 밀랍, 식물유, 라놀린, 붕산, 백색와셀린(와셀린) 등과 미리 첨가할 수 있다. 조성물이 크림임제로서 사용되는 경우에는, 유지, 랍(wax), 고급지방산, 고급알코올등과 첨가할 수 있다. 로우션제의 경우에는, 조성물을 에탄올, 글리세린, 부틸렌글리콜 등과 혼합할 수 있다. 용액제를 제조하는 경우에는, 조성물을 통상 에탄올, 정제수, 글리콜등과 혼합할 수 있다. 현탁제를 제조하는 경우에는, 조성물을 트라간트, 아라비아고무, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, CMC등과 혼합할 수 있다. 좌제의 경우에는, 조성물을 카카오버터, 파암유, 코코넛유등과 혼합할 수 있다. 정제, 과랍제등의 경우에는, 조성물을 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필, 메틸셀룰로오스, 결정셀룰로오스, 전분등의 통상 사용되는 기재와 혼합할 수 있다. 필름제의 경우에는, 조성물을 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐알코올등과 혼합할 수 있다.

제제용의 기재를 함유하는 이와같이 혼합된 조성물, 본 발명의 흡수촉진제 및 약은 통상 사용되는 공지방법으로 제조할 수 있다.

[실시예]

본 발명을 다음 실시예로서 구체적으로 설명하며, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

60% 수산화나트륨 0.93g과 건조톨루엔 100ml의 혼합물에 n-옥틸알코올 3.00g을 적하하고 1시간 가열환류한후 1,3-디브로모프로판 14.1g을 첨가하고 다시 12시간 환류한후 여과하여 불용성물질을 제거하고 여과액을 얻었다. 얻어진 여과액을 수세, 건조한후, 용매를 유거하고 최종적으로 증류하여 무색투명물질을 얻었다. 얻어진 물질 4.59g을 아자시클로헵틴-2-온 2.07g, 60% 수소화나트륨 0.80g 및 건조톨루엔 150ml의 혼합물에 첨가하여 12시간 환류시킨후 여과하여 불용성물질을 제거하고 여과액을 얻었다. 얻어진 여과액을 수세, 건조하고, 용매를 증류에 의해서 제거한후 최종적으로 증류하여 다음의 형상, 컬럼온도 및 원소분석을 갖는 무색의 1-[3-(n-옥틸옥시)프로필]아자시클로헵탄-2-온 3.60g을 얻었다. 최종증류는 일본국 시바타가가꾸 키카이 K, K(시바타화학장치회사)에서 제조한 회전 글라스 튜우브오븐 GTO. 250R을 사용하여 행하였다. 이 증류가 행해진 온도 및 압력을 편의상 이하 "컬럼온도"로 표시한다.

[실시예 2]

살리실산 메틸 3.04g과 1, 5-디브로모펜탄 18.4g을 50% 수소화나트륨 1.60g의 톨루엔 용액에 첨가하고 100℃까지 3시간동안 가열한후, 수세, 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하고 다시 증류하여 오일물질을 얻었다. 얻어진 오일물질과 아자시클로헵탄-2-온 나트륨염 2.70g의 혼합물을 톨루엔 용매중에서 100℃까지 5시간 가열하고, 수세, 건조한후 감압증류하여 용매를 제거하고 최종적으로 증류하여 다음의 형상, 컬럼 온도 및 원소분석을 갖는 무색의 1-[5-(2-메톡시카르보닐페녹시)펜틸]아자시클로헵탄-2-온 4.90g을 얻었다.

[실시예 3]

디에틸아민 2.92g, 1, 6-디브로모헥산 29.3g 및 벤젠 100ml의 혼합액에 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데센 7(DBU)6.10g의 벤진용액을 적가한후, 2시간환류한다. 그후, 불용물 여과하고, 여액을 수세, 건조후 용매를 유거한후 증류에 의해 무색유상의 물질을 얻는다.

2-피롤리돈 2.52g과 60% 수소화나트륨 1.32g으로 조제한 2-피롤리돈 나트륨염의 톨루엔 80ml액에 상기 증류물 7.08g을 가하여 12시간 환류한다.

반응액은 불용물 여과하고, 여액을 수세, 건조후 용매를 유거한후 감압증류하여 무색의 1-(6-디에틸아미노헥실)아자시클로헵탄-2-온 5.74g을 얻는다.

이 물질의 형상, 컬럼온도 및 원소분석치는 다음과 같다.

[실시예 4]

n-헥실메르캅탄 4.72g, 1.5-디브로모헵탄 27.6g 및 테트라히드로푸란 150ml의 혼합액에 트리에틸아민 4.04g의 테트라히드로푸란 용액을 적가한후, 2시간 환류한다. 냉각후, 불용물 여과하고, 여액을 감압건조한다. 잔사에 물을 가하여 불용물을 에타르추출하고, 수세, 건조후 용매를 유거한후 증류하여 무색의 유상물을 얻는다. 실시예 3의 방법을 이용하여 조제한 2-피롤리돈 나트륨염 3.21g의 톨루엔 100ml액에 상기 유상물 8.01g을 가하여 12시간 환류한다.

반응액은 불용물을 여과하고, 여액을 수세, 건조후 용매를 유거한후 감압증류하여 무색의 1-[5-(n-헥실티오)펜틸]아자시클로펜탄-2-온 6.23g을 얻는다.

이 물질의 형상, 컬럼온도 및 원소분석치는 다음과 같다.

[실시예 5]

60% 수소화나트륨 1.54g의 톨루엔 70ml 혼합액에 n-옥틸알콜 4.55g의 톨루엔 용액을 적가하여 1시간 환류후, 1,4-디브로모부틴 21.2g을 가하고 다시 12시간 환류한다. 이어서 불용물을 여과하고, 여액을 수세, 건조후, 용매를 유기한후 증류에 의해 무색의 유상물을 얻는다.

다시, 2-피페리돈 2.97g과 60% 수소화나트륨 1.32g으로 제조한 2-피페리돈나트륨염의 톨루엔 100ml액에 상기 유상을 7.95g을 가하여 12시간 환류한다.

반응종료후, 불용물을 여과, 여액을 수세, 건조하고, 용매를 유거한 후 감압증류하여 무색의 1-[4-(n-옥틸옥시)부틸]아자시클로헥산-2-온 6.33g을 얻는다. 이 물질의 형상, 컬럼온도 및 원소분석치는 다음과 같다.

[실시예 6]

이소헥실메르캅탄 5.28g, 1, 5-디브로모펜탄 30.4g과 벤젠 150ml의 용액에 파리딘 3.08g을 적가한후, 1시간 환류한다. 이어서, 불용물을 여과하고, 여액을 수세, 건조후, 용매를 유거한후 증류에 의해 무색의 유상물을 얻는다.

실시예 1의 방법을 사용하여 조제한 아자시클로헵탄-2-온, 나트륨염 4.05g의 톨루엔 100ml액에 상기 유상물 8.43g을 가하여 12시간 환류한다. 반응종료후, 불용물 여과하고, 여액을 수세, 건조후 용매를 유거한다. 계속해서 강압증류를 행하여 1-[5-(이소헥실티오)펜틸]아자시클로부난-2-온 6.12g을 얻는다.

이 물질의 형상, 컬럼온도 및 원소분석치는 다음과 같다.

[실시예 7]

1, 6-디브로모헥산 29.3g의 테트라히드로푸란 150ml용액에 O-메톡시벤조산 나트륨 6.96g을 가하여 3시간 환류하고, 불용물을 여과후, 여액을 강압건조한다. 잔사에 물을 가하여 불용물을 에테르 추출하고, 수세, 건조후, 용매를 유거한후 증류하여 무색의 유상물을 얻는다.

실시예 3의 방법을 사용하여 조제한 2-피롤리돈나트륨염 3.21g의 톨루엔 100ml액에 상기의 유상물 9.45g을 가하여 12시간 환류한다.

반응액은, 불용물 여과하고, 여액을 수세, 건조후 용매를 유거한후 강압증류하여 무색의 1-[6-(0-메톡시페닐카르복시)헥실]아자시클로펜탄-2-온 7.25g을 얻는다.

이 물질의 형상, 컬럼온도 및 원소분석치는 다음과 같다.

[실시예 8]

60% 수소화나트륨 0.44g과 벤젠 50ml의 혼합물에 n-데실알콜 1.58g의 벤젠용액을 적가하여 첨가하고 환류하에서 1시간동안 가열한후, 1, 2-디브로모에탄 5.64g을 첨가하여 다시 15시간 환류한 다음 여과하여 불용성물질을 제가하여 여액을 얻는다. 얻어진 여액을 수세, 건조하고 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 당황색의 10-(2-브로모에틸옥시)데칸 2.18g을 얻는다.

상기 얻은 10-(2-브로모에틸옥시)데칸 2.18g을 2-피롤리돈 0.70g, 60% 수소화나트륨 0.36g 및 1시간동안 환류하여 얻는 벤젠 50ml와의 혼합물에 첨가하여 14시간동안 환류한후에 여과해서 불용성물질을 제거하여 여액을 얻는다. 상기 여액을 수세, 건조하고 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 무색의 1-[2-(데실옥시)에틸]아자시클로펜탄-2-온 1.73g을 얻는다.

상기 얻은 무색화합물은 다음과 같은 형상, 컬럼온도 및 원소분석치를 지닌다.

[실시예 9]

60% 수소화나트륨 0.44g과 건조톨루엔 50ml의 혼합물에 n-헵틸알콜 1.16g의 톨루엔용액을 적가하여 첨가하고 환류하에서 1시간동안 가열한후, 1, 4-디브로모부탄 6.48g을 첨가하여 다시 15시간 환류한 다음 여과하여 불용성물질을 제가하여 여액을 얻는다. 얻어진 여액을 수세, 건조하고 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 당황색의 7-4-브로모부틸옥시)헵탄 1.90g을 얻는다.

상기 얻은 7-(4-브로모부틸옥시)헵탄 1.90g을 2-피롤리돈 0.64g, 60% 수소화나트륨 0.33g 및 1시간동안 환류하여 얻는 건조톨루엔 50ml와의 혼합물에 첨가하여 12시간동안 환류한후에 여과해서 불용성물질을 제거하여 여액을 얻는다. 상기 여액을 수세, 건조하고 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 무색의 1-[4-(헵틸옥시)부틸]아자시클로펜탄-2-온 1.65g을 얻는다.

상기 얻은 무색화합물은 다음과 같은 형상, 컬럼온도 및 원소분석치를 지닌다.

[실시예 10]

n-헥실알콜 1.02g의 1.6-디브로모헥산 7.32g, 분말성수소화칼륨 2.24g 및 디메틸술폭시드 50ml를 함께 혼합하고, 실온에서 15시간 교반하고 디클로로메탄으로 추출하여 추출물을 얻는다. 상기 얻은 추출물을 수세, 건조하고 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 담황색의 6-(6-브로모헥실옥시)헥산 2.16g을 얻는다.

상기 얻은 6-(6-브로모헥실옥시)헥산 2.16g을 2-피롤리돈 0.69g, 60% 수소화나트륨 0.36g 및 1시간동안 환류하여 얻는 벤젠 50ml와의 혼합물에 첨가하여 15시간동안 환류한후에 여과해서 불용성물질을 제거하여 여액을 얻는다. 상기 여액을 수세, 건조하고 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 무색의 1-[6-(헥실옥시)헥실]아자시클로펜탄-2-온 1.70g을 얻는다.

상기 얻은 무색화합물은 다음과 같은 형상, 컬럼온도 및 원소분석치를 지닌다.

[실시예 11]

n-헥실알콜 1.02g의 1,5-디브로모펜탄 6.90g, 분말성수소화칼륨 2.24g 및 디메틸 술폭시드 50ml를 함께 혼합하고, 실온에서 12시간 교반하고 디클로로메탄으로 추출하여 추출물을 얻는다. 상기 얻은 추출물을 수세, 건조하고 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 담황색의 6-(5-브로모펜틸옥시)헥산 1.82g을 얻는다.

상기 얻은 6-(5-브로펜틸옥시)헥산 1.82g을 아자시클로헵탄-2-온 0.82g, 60% 수소화나트륨 0.32g 및 1시간동안 환류하여 얻은 건조톨루엔 50ml와의 혼합물에 첨가하여 12시간동안 환류한 후에 여과해서 불용성물질을 제거하여 여액을 얻는다. 상기 여액을 수세, 건조하고 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 무색의 1-[5-(헥실옥시)펜틸]아자시클로헵탄-2-온 1.57g을 얻는다.

상기 얻은 무색화합물은 다음과 같은 형상, 컬럼온도 및 원소분석치를 지닌다.

[실시예 12]

n-데실메르캅탄 1.74g의 1,2-디브로에탄 5.64g 및 벤젠 50ml의 혼합물에 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데센-7(DBU)1.67g 용액을 적가하여 첨가하고 12시간 실온에서 교반한다. 얻어진 반응혼합물을 수세, 건조하고 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 담황색의 10-(2-브로모에틸옥시)데칸 2.54g을 얻는다.

상기 얻은 10-(2-브로모에틸옥시)데칸 2.54g을 2-피롤리돈 0.77g 60% 수소화나트륨 0.40g 및 1시간동안 환류하여 얻은 건조톨루엔 50ml와의 혼합물에 첨가하여 16시간동안 환류한 후에 여과해서 불용성물질을 제거하여 여액을 얻는다. 상기 여액을 수세, 건조하고 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 무색의 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온 1.95g을 얻는다.

상기 얻은 무색화합물은 다음과 같은 형상, 컬럼온도 및 원소분석치를 지닌다.

[실시예 13]

n-프로필메르캅탄 0.76g의 1,8-디브로모옥탄 8.16g 및 벤젠 50ml의 혼합물에 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데센-7(DBU)1.67g 용액을 적가하여 첨가하고, 18시간 실온에서 교반한다. 얻어진 반응혼합물을 수세, 건조하고 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 담황색의 3-(8-브로모옥틸티오)프로판 2.36g을 얻는다.

상기 얻은 3-(8-브로모옥틸티오)프로판 2.36g을 2-피롤리돈 0.75g, 60% 수소화나트륨 0.39g 및 1시간동안 환류하여 얻은 건조톨루엔 50ml와의 혼합물에 첨가하여 15시간동안 환류한 후에 여과해서 불용성물질을 제거하여 여액을 얻는다. 상기 여액을 수세, 건조하고 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 무색의 1-[8-(프로필티오)옥틸]아자시클로펜탄-2-온 2.03g을 얻는다.

상기 얻은 무색화합물은 다음과 같은 형상, 컬럼온도 및 원소분석치를 지닌다.

[실시예 14]

n-노닐메르캅탄 1.60g의 1,3-디브로모프로판 6.06g 및 벤젠 50ml의 혼합물에 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데센-7(DBU)1.67g 용액을 적가하여 첨가하고, 실온에서 15시간동안 교반한다. 얻어진 반응혼합물을 수세, 건조하고 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 담황색의 9-(3-브로모프로필티오)노난 2.32g을 얻는다.

상기 얻은 9-(3-브로모프로필티오)노난 2.32g을 아자시클로헵탄-2-온 0.93g, 60% 수소화나트륨 0.36g 및 1시간동안 환류하여 얻은 건조톨루엔 50ml와의 혼합물에 첨가하여 12시간동안 환류한 후에 여과해서 불용성물질을 제거하여 여액을 얻는다. 상기 여액을 수세, 건조하고 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 무색의 1-[3-(노닐티오)프로필]아자시클로헵탄-2-온 2.01g을 얻는다.

상기 얻은 무색화합물은 다음과 같은 형상, 컬럼온도 및 원소분석치를 지닌다.

[실시예 15]

n-부틸메르캅탄 0.90g의 1,6-디브로모헥산 7.32g 및 벤젠 50ml의 혼합물에 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데센-7(DBU)1.67g 용액을 적가하여 첨가하고, 실온에서 10시간 교반한다. 얻어진 반응혼합물을 수세, 건조하고 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 담황색의 4-(6-브로모헥실티오)부탄 2.15g을 얻는다.

상기 얻은 4-(6-브로모헥실티오)부탄 2.15g을 아자시클로헵탄-2-온 0.96g, 60% 수소화나트륨 0.37g 및 1시간동안 환류하여 얻은 건조톨루엔 50ml와의 혼합물에 첨가하여 12시간동안 환류한 후에 여과해서 불용성물질을 제거하여 여액을 얻는다. 상기 여액을 수세, 건조하고 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 무색의 1-[6-(부틸티오)헥실]아자시클로헵탄-2-온 1.81g을 얻는다.

상기 얻은 무색화합물은 다음과 같은 형상, 컬럼온도 및 원소분석치를 지닌다.

[실시예 16]

n-옥틸메르캅탄 1.46g의 1,9-디브로모노난 8.58g 및 벤젠 50ml의 혼합물에 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데센-7(DBU)1.67g 용액을 적가하여 첨가하고, 실온에서 15시간 교반한다. 얻어진 반응혼합물을 수세, 건조하고 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 담황색의 8-(9-브로모노닐티오)부탄 2.86g을 얻는다.

상기 얻은 8-(9-브로모노닐티오)부탄 2.86g을 아자시클로헵탄-2-온 0.928g, 60% 수소화나트륨 0.36g 및 1시간동안 환류하여 얻은 건조톨루엔 50ml와의 혼합물에 첨가하여 18시간동안 환류한 후에 여과해서 불용성물질을 제거하여 여액을 얻는다. 상기 여액을 수세, 건조하고 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 다음 최종적으로 증류하여 무색의 1-[9-(옥틸티오)노닐]아자시클로헵탄-2-온 2.41g을 얻는다.

상기 얻은 무색화합물은 다음과 같은 형상, 컬럼온도 및 원소분석치를 지닌다.

[실시예 17-122]

실시예 1-16와 동일한 방법으로 행하여 일반식(I)로 표시되는 화합물을 제조하였다. 화합물의 일반식에서 사용된 기호 및 컬럼온도를 표 1에 나타낸다.

[표 1]

[실시예 123]

다음 제제형을 갖는 시험용 연고제를 제조하였다.

[실시예 124]

다음 제제형을 갖는 시험용 용액제(린니멘트)를 제조하였다.

확산셀(cell)방법으로 모발이 없는 암컷쥐들(생후 9주)의 등쪽피부를 이용해서 케토프로펜의 경피침투에 대해서 본 발명의 화합물의 효과를 관찰하였으며, 여기서 사용한 확산셀 방법은, 공여체쪽에 상기 시험용액 0.5ml를 첨가하고, 수용체층에 침투하는 케토프로펜의 양을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정한 것이다. 비교하기 위해서 본 발명의 화합물을 함유하는 상기 시험용 용액대신에 본 발명의 화합물을 함유하지 않는 대조용액을 사용하는 것 이외에는 상기 방법과 동일하게 행하였다.

이 결과를 표 2에 나타낸다.

[표 2]

표 2에 나타낸 바와 같이, 첨가된 본 발명의 화합물은 케토프로펜의 침투에 대해서 대단한 촉진작용을 발휘하였다.

[실시예 125]

다음 제제형을 갖는 에어로솔용 실험용액을 제조하였다.

[실시예 126]

다음 제제형을 갖는 실험용 친수연고제를 제조하였다.

상기 시험연고제를 시험용액제 대신에 사용하는 것 이외에는 실시예 124의 방법과 마찬가지로 확산셀 방법에 의해서 본 발명의 화합물의 활성도를 평가하였다.

이 결과를 표 3에 나타낸다.

[표 3]

표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물을 첨가하여 인도메타신의 침투를 향상시켰다.

[실시예 127]

다음 제제형을 갖는 실험용 겔 연고제를 제조하였다.

시험용액제 대신에 상기 시험연고제를 사용한 것 이외에는 실시예 124와 마찬가지 방법으로 확산 셀 방법을 이용하여 활성도를 평가하였다.

이 결과를 표 4에 나타낸다.

[표 4]

표 4에 나타낸 바와같이, 본 발명의 화합물을 첨가하여 인도메타신의 침투를 대단히 향상시켰다.

[실시예 128]

다음 제제형을 갖는 실험용 크리임제를 제조하였다.

[실시예 129]

다음 제제형을 갖는 실험용 마크로골(macrogol) 연고를 제조하였다.

[실시예 130]

다음 제제형을 갖는 시험 용액을 제조하였다.

무게가 200∼250g이고, 전기면도기로 등쪽 피부의 털을 깎은 Wistar계 수컷쥐를 각 그룹당 4마리씩 이용하였다.

각각의 시험용액(핀돌올 함유제제) 150㎕/2.5×2.5㎠을 한 그룹의 실험용 쥐의 등쪽피부에 바르고 밀봉하였다. 시험용액의 적용 3시간후, 시험용 쥐의 피를 채집해서 핀돌올의 혈청농도를 HPLC로 측정하였다. 이 결과를 표 5에 나타낸다.

비교하기 위해서, 본 발명의 화합물을 제외한 상기 시험용액을 대조용액으로 사용하는 것 이외에는 상기 방법과 동일하게 행하였고, 또한 상기 실험용액중 본 발명의 화합물 대신에 비교화합물을 사용한 비교시험 용액을 사용하여 행하였다.

이 결과를 표 5에 나타낸다.

[표 5]

표 5에 나타낸 바와같이, 실험용액에서 본 발명의 화합물의 사용은 대조군과 비교해서 핀돌올의 경피흡수에 있어서 대단한 증가를 나타냈으며, 또한 비교화합물과 비교하여 핀돌올의 흡수에 대해서 만족한 촉진작용을 나타냈다. 또, 본 발명의 화합물을 함유하는 실험용액을 적용한 등쪽피부부분은 홍반 또는 부종등의 이상한 것이 형성되지 않았다.

[실시예 131]

다음 제제형을 갖는 실험용액을 제조하였다.

실시예 124에서 사용한 실험용액 대신에 상기 실험용액을 사용한 것 이외에는 실시예 124와 동일한 방법으로 확산 방법을 사용하여 본 발명의 활성도를 평가하였다. 이 결과를 표 6에 나타낸다.

[표 6]

표 6에 나타낸 바와같이, 첨가된 본 발명의 화합물은 대조군과 비교하여 핀돌올의 침투에 대해서 현저한 촉진작용을 발휘하였고, 또한 비교화합물과 비교하여 만족한 활성도를 나타냈다.

[실시예 132]

다음 제제형을 갖는 실험용 아크릴테이프를 제조하였다.

피부 표본위에 테이프를 0.785㎠(핀돌 0.8mg포함)크기로 붙이는 것을 제외하고는 실시예 124와 동일한 방법으로 확산셀 방법에 의해 활성도를 평가하였다. 이 결과를 표 7에 나타낸다.

[표 7]

표 7에 나타낸 바와같이, 본 발명의 화합물의 첨가에 의해 실험 테이프로부터 핀돌올의 피부침투가 증강되었다.

[실시예 133]

다음 각각의 제제형을 갖는 대조 및 실험용액을 제조하였다(표 8) :

[표 8]

실험에서, 체중이 200∼250g이고, 24시간 음식물을 주지않고 굶긴 Wistar계 숫놈쥐를 각 그룹당 4마리씩 이용하였다.

상기 표 8에 나타낸 대조용액 A, B 및 실험용액 각각을, 전기가위 또는 전기면도기로 털을 깎은 쥐의, 등쪽피부에 175㎕/2.5×2.5㎠ 양으로 적용하고 밀봉하였다. 밀봉 3시간후, 상기 쥐에 20% 글루코오스 1.5ml를 피하주사하였다. 글루코오스를 주사한 두시간후에 쥐들의 피를 채집하여 혈당치를 특정하였다.

비교를 위해서, 실험용액에 있어서 실시예 12의 화합물 대신에 아존을 사용한 것 이외에는 상기 방법대로 행하였다.

또한, 더 비교하기 위해서, 24시간 동안 굶긴 한그룹의 쥐들(이 그룹을 이하 "정상군"이라한다)의 피를 사용하여 혈당치를 측정하였다. 쥐 그룹에 대조용액 A, 대조용액 B 및 실험용액(이하, 각각 "대조군 A", 대조군 B" 및 "실험군"라한다)을 적용하였다. 이 결과들을 표 9에 나타낸다.

[표 9]

표 9에 나타낸 바와같이, 대조군 B(글리벤클라미드만 사용)는 대조군 A와 비교하여 혈당강하작용에 대해서 어떤 효과도 발휘하지 못하였고, 반면에 실험군 (본 발명의 화합물을 사용)은 글리벤클라미드의 흡수촉진 작용에 대해 현저한 효과를 발휘하였고 따라서 글리벤클라미드가 경피 흡수되어 혈당치가 강하되었다. 또한, 본 발명의 화합물은 비교화합물로서 사용한 아존보다 흡수촉진 작용이 더 우수하다는 것이 판명되었다.

[실시예 134]

다음 제제형을 갖는 시험용 에멀션을 제조하였다.

[실시예 135]

다음 제제형을 갖는 실험용액을 제조하였다.

실시예 124에서 사용한 실험용액 대신에 상기 실험용액을 사용한 것 이외에는 실시예 124와 동일한 방법으로 확산셀 방법을 사용하여 활성도를 평가하였다.

이 결과를 표 10에 나타낸다.

[표 10]

표 10에 나타낸 바와같이, 대조 및 비교화합물이 어떤 활성도 보여주지 못함에 비해서 본 발명의 화합물을 첨가함으로써 5-FU의 침투력을 대단히 향상시켰다.

[실시예 136]

다음 제제형을 갖는 실험용액을 제조하였다.

공여체에 페놀레드 2mM을 함유하는 염화나트륨 주사액 0.5ml를 첨가하고, 하이페이스(high-pace) 흡광도계(559nm)로 수용체에 투과되는 페놀레드의 양을 측정하는 방법인 확산셀 방법으로 모발이 없는 암컷쥐(생후 9주)의 등쪽피부를 사용하여 침투되기 어려운 페놀레드의 경피침투에 대해서 본 발명의 화합물의 효과를 조사하였다.

이 결과를 표 11에 나타낸다.

[표 11]

표 11에 나타낸 바와같이, 실험용액에서 본 발명의 화합물의 사용은 대조와 비교하여 페놀레드의 흡수에 대해 현저한 촉진작용을 나타내었고, 비교화합물과 비교해서 만족한 촉진작용을 나타내었다.

[실시예 137]

다음 제제형을 갖는 실험 로우션을 제조하였다.

[실시예 138]

다음 제제형을 갖는 실험 로우션을 제조하였다.

실시예 124에서 사용한 실험용액 대신에 상기 실험용액을 사용한 것 이외에는 실시예 124와 동일한 방법으로 확산셀 방법에 의해서 활성도를 평가하였고, 피부장벽을 통하여 침투되는 각종 약제의 양을 표준 분석기술을 사용하여 측정하였다.

이 결과를 (3∼7 피부세포의 평균치) 표 12에 나타낸다.

[표 12]

표 12에 나타낸 바와같이 본 발명의 화합물의 사용은 각종 약제의 침투에 있어서 현저한 증가를 나타냈다.

[실시예 139]

정상, 대조 및 실험군에 사용하기 위하여 다음 좌제를 제조하였으며, 각군들은 체중이 2.5∼3.5kg인 숫컷 토끼 5마리로 구성하였다.

[표 13]

세가지 좌제를 각각 0.3g 좌제/kg의 양으로 각 토끼군의 직장에 투여하였다. 이후, 귀의 정맥으로부터 시간이 흐름에 따라 세번 피를 채집하여 글루코오스 옥시다아제 방법으로, 채집한 샘플의 혈당차를 측정하였다.

비교하기 위해서, 실시예 12의 화합물 대신에 아존을 사용한 것 이외에는 상기 절차를 행하였다. 이 결과를, 좌제 투여전의 혈당치에 대한 혈당치의 변화의 항으로 나타낸다.

[표 14]

표 14에 나타낸 바와같이, 대조군(인슐린만 사용)은 정상군에 비해서 혈당치에 대해서 효과를 전혀 나타내지 못하였고, 반면에, 실험군(본 발명의 화합물을 사용)은 현저한 혈당강하를 나타냈으며, 좌약이 삽입된 직장 부분의 점막에 자극적인 증상이 나타나지 않았다.

[실시예 140]

대조 및 실험군용 다음 항생좌제를 제조하였으며, 각군은 체중이 2.5∼3.5kg인 숫토기 5마리로 구성하였다.

[표 15]

다음 실험을 하기전에 각 토끼를 24시간 동안 굶겼다.

각각 두좌제를 0.3kg 좌제/kg의 양으로 토끼군의 직장에 삽입한후, 토끼의 귀 정맥으로부터 피를 채집하고 HPLC에 의해서 항생물질의 혈청농도를 측정하였다. 이 결과를 표 16에 나타낸다.

[표 16]

표 16에 나타낸 바와같이, 본 발명의 화합물은 양 항생물질이 직장 흡수에 대해서 대단한 증강을 나타냈다.

[실시예 141]

다음 제제형을 갖는 실험 좌제를 제조하였다.

상기 좌제를 사용하고 각 군당 3 또는 4마리의 토끼를 사용한 것 이외에는 실시예 151과 동일한 방법으로 행하였다.

이 결과를 표 17에 나타낸다.

[표 17]

표 17에 나타낸 바와같이, 본 발명의 화합물은 인도메타신 및 5-FU의 직장 흡수를 대단히 증강시켰다.

[실시예 142]

다음 제제형을 갖는 실험 좌제를 제조하였다.

[실시예 143]

다음 제제형을 갖는 실험정제를 제조하였다.

상기 결과들로 나타낸 바와같이, 약제로서 사용되는 조성물에 본 발명의 화합물을 첨가하는 경우, 피부 또는 점막을 통한 활동성분의 흡수나 침투가 대단히 증강되었다.

[실시예 144]

본 발명의 화합물의 국소독성을 실험하기위한 한가지 방법으로서, 대상물로 토끼를 사용하여 피부에 대해서 1차피부자극실험을 하였다.

보다 상세하게는, 각각 체중이 2.5∼3.0kg이고 등쪽피부의 털을 깍은 일본 재래종 토끼 3마리의 등쪽피부에, 본 발명의 실시예 12, 41, 8 및 72의 화합물의 3% 실험용액 100μl를 함유하는 폴리에틸렌글리콜 300∼100ml를 적하한 각막의 배치 시험용 반창고를 붙이고 24시간 밀봉하였다. 반창고를 제거후 24,48 및 72시간후의 등쪽 피부자극 반응을 Draize 방법에 준해서 3번씩 평가하였다.

비교하기 위해서, 상기 3% 실험용액 대신에 대조용액(폴리에틸렌 글리콜만 사용)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 방법대로 행하였으며, 또한 3% 실험용액에 본 발명의 화합물 대신 비교화합물 아존을 사용한 것을 제외하고는 상기 방법대로 행하였다.

이 결과를 표 18에 나타내며 종합평가는 다음 식으로 표시되며, 약한 자극(0∼2점), 중간정도의 자극(2∼6점) 및 심한 자극(6∼8점)으로 구분한다.

[표 18]

표 18에 나타낸 바와같이, 본 발명의 화합물은 대조용액과 같이 피부에 대해 자극적인 작용이 거의 없었고, 비교화합물은 72시간의 시간이 경과한후 중간등급의 자극작용을 나타냈다.

상기 테스트로부터 본 발명의 화합물은 피부에 대한 자극작용이 거의 없다는 것을 알았다.

[실시예 145]

본 발명의 화합물이 전신독성을 갖는지 안갖는지에 관해서, 경구 또는 피하투여한 경우에 급성독성이 나타나는지를 알아보기위해 쥐를 사용하여 실험을 행하였다. 보다 상세하게는, 무게는 100∼120g인 Wistar계 숫컷 쥐 4마리를 한군으로하여, 각군의 쥐에 본 발명의 화합물은 0.5ml/100g의 양으로 투여하였다. 투여후 1주일간 일반적 증상, 체중의 변화 및 사망유무를 관찰하였다. 비교하기 위해서, 본 발명의 화합물 대신에 비교화합물을 사용하여 상기 방법을 반복하였다. 이 결과를 하기 표 19에서 LD₅₀으로 나타내었다.

[표 19]

표 19에 나타낸 바와같이 본 발명의 화합물은, 쥐에 경구 또는 피하투여한후 이상한 증상 및 사망이 발생되지 않았다.

본 발명의 화합물은 안정성이 매우 높다는 것을 상기 결과로부터 알 수 있다.

상기 실시예들의 결과들로부터 명백한 바와같이, 본 발명의 화합물에 비해서 생체막, 특히 피부 뿐만아니라, 직장, 코, 입, 질등의 막을 통한 약의 투과 및 침투작용이 대단히 높다는 것이 판명되었다.

이 작용들은 광범위한 각종 의약에 효과적이거나, 약리작용을 증강시킨다. 또, 본 발명의 화합물을 각종의 기재와 혼합하여 각종 의약형태로 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 생체막에 대한 국소 및 전신독성이 대단히 적으므로 높은 안정성을 갖는다.

[본 발명의 효과 또는 장점]

본 발명으로 제조되는 아자시클로알칸 유도체는 본 발명자에 의해 합성된 신규한 구조를 갖는 화합물이다. 이 화합물은 실질적으로 국소 및 전신특성이 없이 생체피부를 통하여 약의 강력한 투과 및 흡수작용을 가지며, 따라서 안정성이 높다.

또한, 약과 함께 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은, 조성물이 투여되는 피부, 코, 입, 직장, 질등에서 약리작용 발휘되기를 기대하는 국소성 약제 뿐만아니라, 전신을 통하여 약리작용을 기대하는 전신성 약제로서도 매우 유용하다.

Claims (1)

1. 일반식

   [식중, A는 -CH₂-, B는 S 또는 O,R'은 수소원자, 알킬기, m은 1∼3의 정수를 의미한다]의 화합물을 0-300℃에서, 용매 및 알카리촉매 또는 상간 전이촉매의 존재하에서 처리하여 일반식

   [식중 M은 알카리금속이온, A, B, R', m은 상기와 동일하다]의 화합물을 제조하고, 일반식 R-(CH₂)_n-X]

   [식중, R은 -SR"(R"은 알킬기, 알킬티오알킬기, 알킬옥시알킬기, 치환아미노알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 벤조일기, 치환벤조일기) 또는 -OR"(OR"은 상기와 동일), 알킬기 또는 치환아미노기, X는 할로겐원자, 메실기 또는 토실기, n은 2-15의 정수를 의미한다]의 화합물로 처리하여 일반식

   [식중, A, B, R, R', m 및 n은 상기와 동일하다]로 표시되는 아자시클로알칸유도체(I)를 제조하는 방법.