KR970008113B1 - 엔(n)-노르말-알카노일아만타딘 유도체 - Google Patents

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    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
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Abstract

요약없음.

Description

엔(N)-노르말-알카노일아만타딘 유도체
본 발명은 유용한 경피흡수 촉진작용을 가지고 있는 일반식( I )의 신규한 N-n-알카노일 아만타딘 유도체, 그의 제조방법 및 그의 경피흡수 촉진제로서의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, R은 탄소수 7이상의 고급 알킬 래디칼을 나타내며, 바람직하게는 C7-C13알킬 래디칼을 나타낸다.
피부는 인체의 수분을 유지하고 외부로부터의 이물질(extraneous substance)의 체내유입을 막기 위한 보호막으로서 작용하는데, 특히 피부조직중 각질충(stratum comeum)이 주된 역할을 하고 있다. 따라서 정상적인 상태에서 피부는 인체에 있어서의 가장 기본적인 방어기구가 되지만, 질환이나 질병등이 있는 상태에서 피부를 통하여 약물을 투여하고자 하는 경우에는 오히려 피부의 각질층이 약물의 체내 흡수를 방지하는 일종의 차단막으로 작용할 수 있다.
특히 최근에는 경구투여나 주사제에 의한 부작용 및 약효감소 등을 방지하고, 목적하는 특정 부위에 국소적으로 고농도의 약물이 침투되도록 할 목적으로 약물을 피부의 일부에 적용하여 흡수시키는 투여방법들이 광범위하게 연구되고 있으며, 이러한 목적을 달성하기 위한 하나의 수단으로 활성약제를 약물의 경피흡수를 촉진시키는 화합물과 병용하는 방법이 제안되고 있다.
본 발명자들은 이러한 연구목적의 일환으로서, 다양한 화합물들에 대해 의약품의 제제화 및 화장품 제조 분양서 약물의 피부를 통한 체내 흡수를 촉진시키는 작용에 관하여 검토하여 보았다. 그 결과, 공지의 항바이어스제인 아만타딘(트리사이클로[3.3.1.3.7]데칸-1-아민)의 아미노그룹(NH2)에 n-알카노산 잔기를 결합시켜 형성되는 특정의 유도체가 모화합물인 아만타딘으로부터는 전혀 예상할 수 없었던 놀라운 경피흡수 촉진작용을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 상기 일반식( I )의 신규한 N-n-알카노일아만타딘 유도체에 관한 것이다.
상기 일반식 ( I )에서 R은 바람직하게는 탄소수 7 내지 13의 알킬 래디칼이며, 특히 바람직하게는 헵틸(C7), 노닐(C9), 운데실(C11) 또는 트리데실(C13) 래디칼이다.
본 발명에 따라 또한, 일반식( I )의 신규한 N-n-알카노일아만타딘의 제조 방법이 제공된다. 즉, 본 발명에 방법에 따르면 일반식( I )의 화합물은 아만타딘과 알카노산으로부터 공지의 아미드 축합반응에 의해 제조되는데, 예를 들면, 우선 일반식(Ⅲ)의 알카노산을 트리에틸아민을 함유하는 불화성 유기용매중에서 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 에스테르 화합물을 생성시킨 후, 생성된 일반식(Ⅳ)의 화합물을 트리에틸아민을 함유하는 불화성 유기용매중의 아만티딘(Ⅱ)과 반응시킴으로써 제조된다.
상기식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응에서 사용되는 불활성 유기용매는 유기합성시에 통상적으로 사용되는 불활성 유기용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 바람직하게는 클로로포름, 디에틸에테르, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있으며, 특히 클로로포름이 바람직하다. 반응물로 사용되는 일반식()의 알카노산은 탄소수 7이상, 바람직하게는 탄소수 7 내지 13의 알카노산이며, 특히 C7,C9, C11, C13의 n-알카노산이 바람직하다.
본 발명의 신규한 N-n-알카노일아만타딘(Ⅰ)의 제조방법을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명의 출발물질로 사용한 아만타딘(Ⅱ)을 동물량의 트리에틸아민을 함유하는 불활성 유기용매에 용해시키고 빙냉하에서 약 1시간 동안 교반한다. 별도로 일반식(Ⅲ)의 알카노산을 등몰량의 트리에틸아민을 함유하는 불활성 유기용매에 용해시키고 빙냉하에서 동몰량의 에틸클로로포르메이트를 가하고, 약 30분 내지 약 1시간 동안 교반하여 에스테르 화합물(Ⅵ)을 생성시킨다. 상기에서 형성된 아만타딘 반응물에 상기 에스테르 화합물(Ⅵ)을 서서히 적가하면서 혼합한 다음, 불활성 기체를 주입하여 상온에서 5시간 이상 교반하여 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 생성물은 통상의 방법에 따라, 예를들면 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 반응용매를 감압하에 증발시키고 수득된 고형물을 재결정하고 칼럼 크로마토 그래피에 의해 정제하여 목적하는 일반식( I )의 최종 화합물을 수득한다.
본 발명은 또한 신규한 일반식( I )의 화합물의 경피흡수촉진제(transdermal penetration enhancer)로서의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명에 따르는 일반식( I )의 화합물은 경피투여를 목적으로 하는 활성 약제와 배합된 약제학적 조성물의 형태로 사용된다. 약제학적 조성물로 배합시에, 본 발명에 따르는 경피흡수 촉진제의 사용량은 경피투여를 목적으로 하는 활성 약제의 종류 및 그의 특성 및 사용량, 경피투여제형 등에 따라 달라지지만, 일반적으로는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1중량%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따르는 경피흡수촉진제( I )는 약제학적 조성물로 배합시에 활성약제 이외에 통상적으로 이용되고 있는 다른 경피흡수촉진제, 예를 들면 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 경피투여 제형의 제조에 적합한 약제학적 분야에서의 통상의 담체, 예를 들면 보조제, 부형제, 기제, 계면활성제등과 함께 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 N-n-알카노인 아만타딘은 피부조직중 각질충에 침투하여 각질의 치밀한 조직을 느슨하게 만들어 그 유동성을 증가시킴으로써 약물의 유입을 증가시키는 효과가 있다. 이러한 경피흡수촉진 효과는 문헌[참조 : J Pharm. Sci., 57(10); 1732-1737(1968), J Pharm. Sci., 79(12), 1065-1071(1990)]에 기술로된 방법에 따라 시험하였다. 실험동물로는 웅성토끼(New Zealand white rabbit)를 사용했다. 본 발명의 경피흡수 촉진제 화합물( I ) 1.6밀리몰을 살리실산 5g, 테르라메틸우레아 5g 및 충분량의 백색 바셀린과 혼합하여 100g의 연고를 제조하여 시험제약로 사용하고, 대조군으로는 살리실산 5g, 테르라메틸우레아 5g 백색 바셀린 90g을 혼합하여 제조한 연고제를 사용하였다. 실험전에 털을 제지한 토끼의 등부위(shaved back skin, 4×7㎠)에 각각 이들 연고 5g를 균질하게 도포한 후 알루미늄 호일 및 반창고로 도포부위를 보호하고 실험기간 동안 토끼 고정대에 유지시킨다. 일정시간 마다 혈액내에 침투된 살리실산의 정도를 측정하기 위하여 주기적으로 귀정맥(earvein)에서 혈액을 채취하고 원심분리하여 혈장을 얻어 3가 철(Fe3+)로 발색시켰다. 흡광도를 분광 광도계로 측정하여 살리실산의 농도를 측정하여 시간에 따른 약물의 혈중농도 곡선에서 곡선이하의 면적(area under curue, AUC)으로서 본 화합물의 경피 흡수 촉진작용을 평가하였다. 이러한 시험을 5회 반복하여 구한 평균값 및 편차는 다음 표 1과 같다.
[표 1] 약물의 도포후 일정시간에서 살리실산의 혈중농도(AUC, mg%/시간
주 : 화합물 A=N-n-헵타노일아만타딘(R=C7)
화합물 B=N-n-노나노일아만타딘(R=C7)
화합물 C=N-n-운데카노일아만타딘(R=C11)
화합물 D=N-n-트리데카노일아만타딘(R=C13)
이 결과로부터, 본 발명에 따르는 화합물을 경피흡수 촉진제로 함유한 연고에서 살리실산의 피부를 통한 흡수가 대조군에 비해 유의적으로(P<0.01)증가되었음을 알 수 있고, 그 효과는 R의 탄소수가 9일 때, 즉, N-n-노나노일아만타딘의 경우가 가장 우수한 것으로 나타났다.
본 발명에 따르는 일반식( I )화합물의 피부에 대한 자극작용을 문헌[참조 : Int. J. Pharm., 68, 239-253(1991), Transdermal Delivery of Drugs, Vol. 2. CRC press Inc., 1987, 99-106]에 기술된 방법에 따라 실험하였다. 화합물( I )을 각 50중량% 함유하는 바세린 연고를 21일 동안 연속적으로 토끼의 등부위에 도포하여 계속적으로 관찰했다. 그 결과 병리조직학적인 홍진, 홍반 등 육안적 이상 현상은 전혀 나타나지 않았으며, 그 결과 본 발명의 화합물들은 피부에 대한 자극작용이 거의 없는 안전한 경피흡수촉진제임을 알 수 있었다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1 :
N-n-헵타노일아만타딘이 제조
300ml 반응 플라스크내에서 아만타딘 0.01몰을 트리에틸아민 0.01몰을 함유하는 클로로포름 100ml에 용해시키고, 빙냉하에서 약 1시간 동안 교반한다(반응액 A).
별도로 헵타노산(C7) 0.01몰을 300ml 반응플라스크에 도입시키고 트리에틸아민을 0.01몰을 함유하는 클로로포름 100ml에 용해시키고, 생성된 용액에 에틸클로로포르메이트 0.01몰을 가하여 빈냉하에서 30분 내지 약 1시간 동안 교반한다.
생성된 반응 혼합물에 상기에서 수득한 반응액 A를 서서히 적가하면서 혼합한 다음 건조관을 장치한 반응 용기에 N2기체를 주입하며 상온에서 5시간 동안 교반하여 반응시킨다.
수득한 반응혼합물을 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액 각 200ml씩으로 연속적으로 세척한 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로 재결정하고, 칼럼크로마토그래피[전개용매 : 클로로포름 : 에테르(9 : 1)]에 의해 정제하여 표제화합물을 얻는다.
수율 : 72.8%
융점 : 72-74℃
1H-NMR(CDCI3) δ : 0.86, 1.26, 1.56-1.60, 1.67, 2.00-2.09, 5.16
MS(m/z) : 135, 193, 277(M+).
실시예 2 :
N-n-노나노일 아민타딘의 제조
헵타노산 대신에 노나노산(C9)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 표제화합물을 수득한다.
수율 : 75.6%
융점 : 74-75℃
1H-NMR(CDCI3) δ : 0.86, 1.26, 1.56-1.60, 1.67, 2.00-2.09, 5.16
MS(m/z) : 135, 193, 277(M+).
실시예 3 :
N-n-운데카노일 아만타딘의 제조
헵타노산 대신에 운데카노산(C11)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 표제화합물을 수득한다.
수율 : 82.7%
융점 : 75-76℃
1H-NMR(CDCI3) δ : 0.86, 1.26, 1.56-1.60, 1.67, 2.00-2.09, 5.16
MS(m/z) : 135, 193, 333(M+).
실시예 4 :
N-n-트리데카노일 아만타딘의 제조
헵타노산 대신에 트리데카노산(C13)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 표제화합물을 수득한다.
수율 : 81.8%
융점 : 75-77℃
1H-NMR(CDCI3) δ : 0.86, 1.26, 1.56-1.60, 1.67, 2.00-2.09, 5.16
MS(m/z) : 135, 193, 361(M+).

Claims (3)

  1. 다음 일반식(I)의 N-n-알카노일아만타딘 유도체를 함유하는 특징으로 하는 경피투여용 약제학적 조성물 :
    상기식에서 R은 탄소수 7이상의 알킬 래디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 C7-C13알킬 래디칼임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, R이 헵틸, 노닐, 운데실 또는 트리데실기임을 특징으로 하는 조성물.
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