PT85337B - Processo para a preparacao de derivados cicloalquilicos 4-piridil-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invenção diz respeito a pm processo para a preparação de derivados cicloalquílicos 4-piridil-substituídos a composições farmacêuticas que os contêm e à utilização dos citados compostos como inibidores da biosíntese de estrogénios, particularmente como inibidores da aromatase.
Dados clínicos e básicos indicam que os estrogénios são hormonas envolvidas nas alterações celulares patogénicas associadas com o crescimento de alguns cancros hormono-dependen tes, tais como, carcinoma da mama, do pâncreas,do endométrio e do ovário.
Os estrogénios estão envolvidos também na patogénese da hiperpLasia prostática benigna. Considerasse que uma Inibição eficaz da biosíntese dos estrogénios, melhor se resulta d© compostos capa zes de neutralizar a actividade do enzima aromatase que executa a aromatização do núcleo esteróide A, possa ter aplicação útil no controlo da quantidade de estrogénios circulantes e nos tu mores dependentes de estrogénios.
Substâncias não-esteróides conhecidas que têm sido refe ridas como sendo dotadas de uma acção inibidora da aromatase, mais ou menos selectiva, são por exemplo, a aminoglutetimida
7’’Ann. Surg. 187, 475 (1978);Lancet”, 2, 646 (1978)7; 4-ci clohexilanilina Γ Endocrinology, 114 , 2128 (1984) 7 e 4-piri dil-3-etil-2,6-piperidinodionaChem.”, 28, 200 (1985)7.
A presente invenção proporciona um novo grupo de substan cias não-esteróides que possuem propriedades inibidoras da aromatase e que são, compostos derivados cicloalquílicos 4-piridil -substituídos que possuem a fórmula geral (I):
(I) na qual o símbolo R representa um grupo alquilo C^-C^;
os símbolos R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^;
o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 5; θ ou (a) o símbolo A representa um grúpo '0=0 e o símbolo B re presenta um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou -CH^-; ou (b) o símbolo A representa um grupo -OH;?’- e o símbolo B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-, -CH^- ou ).C=0; uu (c) o símbolo A representa um átomo de oxigénio e o símbolo B
representa um grupo }C=0 ou ou (d) o símbolo A representa um grupo -NH- e o símbolo B repre senta um grupo ,0=0 ou -GH^-.
Também os sais dos compostos de fórmula geral ¢1), acei. táveis sob o ponto de vista farmacêutico estão incluídos no âmbito da presente invenção. Os citados sáis são sais de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, quer ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácidos clorídrico e ácido sulfúrico, quer ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido cítrico, tartárico,maleico, málico, succínico, metanossulfónico e etanossulfónico.
Na presente memória descritiva, os termos farmacêutico e sob o ponto de vista farmacêutico referem-se não só ao campo farmacêutico mas também ao campo veterinário.
Todos os isómeros possíveis de fórmula geral (I) estão incluídos no âmbito da presente invenção, quer separadamente, quer em mistura. Assim, por exemplo, para cada composto de fór mula geral (I) podem existir dois isómeros ópticos distintos, isto é, enantiémeros, de acordo com a configuração do átomo de carbono quirálico que comporta o substituinte representado pelo símbolo R. A fórmula geral (I) cobre os enatiómeros, seps. radamente ou em mistura.
Os enantiémeros preferidos de acordo com a presente in venção são os representados pela fórmula geral (Ia):
(Ia) na qual os símbolos R, R^, R^, η, A e B têm os significados definidos antes.
Ra fórmula anterior, um grupo alquilo C^-C^, é de prefe rência o grupo metilo ou etilo, especialmente metilo.
De preferência os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ou um deles represen ta um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo metilo. De preferência, os valores do símbolo n são os números 3 © 4-, em particular o número 4. Os sais preferidos são os cloridratos. Um grupo particularmente preferido de compostos de acordo com a presente invenção, é o grupo de compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um grupo alquilo os símbo los e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj-C/p o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 5; θ símbolo A representa o grupo ou o grupo -CH^- e o símbolo B representa,independentemen te um átomo de oxigénio ou um grupo -ΝΉ- ou -CH^-, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Ro: grupo preferido anterior, os enantiómeros preferidos
são os representados pela fórmula geral (la); os valores prefe ridos do símbolo R são os grupos metilo e etilo, em particular metilo; de preferência, os símbolos R^ e representam,cada ' um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ou um deles representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo metilo; e, de preferência, o símbolo n representa os números 5 e 4, em particular o número 4.
Exemplos de compostos específicos da presente invenção são;
propionato de ciclohexil-2-(4'-piridilo);
propionato de ciclohexil-2-(2'-metilpirid-4’-ilo); propionato de ciclohexil-2-(3‘-metilpirid-4'-ilo); propionato de ciclohexil-2-(2',6'-dimetilpirid-4'-ilo); propionato de ciclohexil-2-(2’,5'-dimetilpirid-4'-ilo); propionato de ciclohexil-2-(2’,3'-dimetilpirid-4’-ilo); propionato de ciclohexil-2“(3’»5'-dimetilpiridil-4’); N-ciclohexil-2-(4'-piridil)-propanamida;
N-ciclohexil-2-(2'-metilpirid-4’-il)-propanamida;
N-ciclohexil-2-(3,-metilpirid-4'-il)-propanamida; N-ciclohexil-2-(2',6'-dimetilpirid-4'-il)-propanamida; N-ciclohexil-2-(2’,5'-dimetilpirid-4'-il)-pròpanamida;
.. N-ciclohexil-2-(2' ,5'-dimetilpirid-4'-il)-propanamida; IT-cic lohexil-2-(3',5' -dimetilpirid-4' -il )-propanamida; éter 2-(4'-piridil)-propilciclohexílico;
éter 2-Í2!-metilpirid-4'-il)-propilciclohexílico;
éter 2- ( 3'-metilpirid-4'-il)-propilciclohexílico;
éter 2-(2',6'-dimetilpirid-4'-il)-propilciclohexílico;
éter 2-(2',5’-dimetilpirid-4'-il)-propilciclohexílico;
éter 2-(2',3'-dimetilpirid-4'-il)-propilciclohexílico;
éter 2-(3* ,5’—dimetilpirid-4'-ií)-propilciclohexílico;
N-ciclohexil-2-(4'-piridil)-própilamina;
N-ciclohexil-2-(2’-metilpirid-4'-il)-propilamina;
N-ciclohexil-2-(3'— metilpirid-4'-il)-propilamina;
N-ciclohexil-2-(2',6'-dimetilpiril-4'-il)-pròpilamina;
N-ciclohexil-2-(2' , 5 ’ -dimetilpirid-4' -il)-propilamina|·
N-ciclohexil-2-(2' ,3’-dimetilpirid-4'-iX)-propilamina;
N-ciclohexil-2-(3' ,5'-dimetilpirid-4' -il)-propil‘amina; l-ciclohexil-3-(4'-piridil)-2-tutanona;
1-ciclohexil-3-(2'-metilpirid-4'-il)-2-tutanona; l-ciclohexil-3-(3’-metilpirid-4'-il)-2-butanona; l-ciclohexil-3-(2',6'-dimetilpirid-4'-il)-2-butanona; l-ciclohexil-3-(2' ,5'-dimetilpirid-4'-il)-2-tutanona; l-ciclohexil-3-(2',3' -dimetilpirid-4' -il)-2-tutanona;
1-c iclohexil-3-(3'? 5'-dimetilpirid-4'-il)-2-butanona; l-ciclohexil-3-(4'-piridil)-tutano;
1-c iclohexil-3--(2' -metilpirid-4' -il )-butano;
1-ciclohexil-3-(3’-metilpirid-4'-il)-tutano;
l-ciclohexil-3-(2',6'-dimetilpirid-4'-il)-butano; l-ciclohexil-3-(2',5’-dimetilpirid-41-il)-butano; l-ciclohexil-3-(2',3’-dimetilpirid-4'-il)-tútano;
l-ciclohexil-3-(31,5’-dimetilpirid-4'-il)-butano; ciclohexanocartoxilato de l-(4'—piridil)-etilo'' ' \ ciclohexanocartoxilato de l-(2'-metilpirid-4-f— il)-etilo; ciclohexanocartoxilato de l-(3’-metilpirid-4'-il)-etilo; ciclohexanocartoxilato de 1-(2',6’-dimetilpirid-4'-il)-etilo;
ciclohexanocarboxilato de 1—(2’,5’-dimetilpirid-4'-il)-etilo; ciclohexanocarboxilato de 1-(2’,3'-dimetilpirid-4’-il)-etilo; ciclohexanocarboxilato de 1-0' ,5'-dimetilpirid-4'-il)-etilo éter l-(4'-piridil)-etil-ciclohexilmetílico;
éter 1-(2’-metilpirid-4'-il)-etil-ciclohexilmetílico;
éter 1-0'-metilpirid-4'-il)-etil-ciclohexilmetílico;
éter l-(2' ,6'-dimetilpírid-4'-il)-etil·-—ciclohe&ilmetílico;
éter l-(2',5’dimetilpirid-4'-il)-etil—ciclohexilmetílico; éter l-(2’,5'dimetilpirid-4'-il)-etil-ciclohexilmetílico éter 1-0',5'-dimetilpirid-4'-il)-etil-ciclohexllmetílico; N-Z 1-(4'-piridil)-etil_7-ciclohexanocarboxamida;
N-Z~l-(2'-metilpirid-4'-il)-etil_7-ciclohexanocarboxamida;
N-Z 1-0' -metilpirid-4'-il)-etil Ji-ciclohexanocarhoxamida;
N-Z l-(2',6'-dimetilpirid-4'-il)-etil_7-ciclohexanocarboxamida; N-Z 1-(2' ,5'“dimetilpirid-4'-il)-etil_7-ciclohexaiLocarboxamida; N-Zl-(2',5'“dimetilpirid-4'-il)-etil_7-ciclohexanocarboxamida; N-Z1-0',5'-dimetilpirid-4'-il)-etil^-ciclohexànocarboxamida; N-/“l-(4’-piridil)-etily-ciclohexilmetilamina;
N-Z1- (2'-metilpirid-4’-il)-etily-ciclohexilmetilamina;
N-Z”1-0'-metilpirid-4'-il)-etil_7-ciclohexilmetilàmina;
N-Z l-(2f ,6'-dimetilpirid-4'-il)-etil _7-ciclohexilmetilamina;
N-Z l-(2',5,-dimetilpirid-4'-il)-etil .Z-ciclohexilmetilamina; N-Z”l-(2' ,3' -dimetilpirid-4' -il)-etil _7-ciclohexilmetilamina; N-/' 1-0',5'-dimetilpirid-4’-il)-etil JZ-ciclohexilmetilamina; 2-(4'-piridil)-propilciclohexilcetona;
2-(2'-metilpirid-4'-il)-propilciclohexilcetona;
2-0'-metilpirid-4’-il)-propilciclohexilcetona;
2-(2’ ,6'-dimetilpirid-4'-il)-propilciclohexilcetorLa;
f •
~ - f
2-(2',5’ -dimetilpirid-4’ -il )-propilciclohexilcetona;
2-(2',J'-dimetilpirid-4'-il)-propilciclohexilcetona;
2-(3' ,5'-dimetilpirid-4'-ul)-propilciclohexilcetona;
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Um grupo de compostos específicos particularmente pre feridos da presente invenção são os compostos escolhidos no grupo que consiste em:
propionato de ciclohexil-2-(4'-piridilo); propionato de ciclohexil-2-(2'-metilpirife4'-ilo); propionato de ciclohexil-2-(3'-metilpirid-4'-ilo); propionato de ciclohexil-2-(2',6'-dimetilpirid-4'-ilo); propionato de ciclohexil-2-(2',5’-dimetilpirid-4'-ilo); propionato de ciclohexil-2-(2’,3'-dimetilpirid-4'-ilo); propionato de ciclohexil-2-(3',5’-dimetilpirid-4'-ilo); N-ciclohexll-2-(4'-piridil)-propanamida;
N-ciclohexil-2-(2’-mètilpirid-4'-il)-propanamida; N-ciclohexil-2-(3’-metilpirid-4'-il)-propanamida; N-ciclohexil-2-(2*,6'-dimetilpirid-4'-il)-propanamida;
N-ciclohexil-2-(2',5'-dimetilpirid-4’-il)-propanamida; N-ciclohexil-2-(2',3’-dimetilpirid-4’-il)-propanamida; N-ciclohexil-2-(3',5’-dimetilpirid-4'-il)-propanamida; éter 2-(4'-piridil)-propilciclohexílico;
éter 2-(2'-metilpirid-4'-il)-propilciclohexílico;
éter 2-(3'-metilpirid-4'-il)-prõpilciclohexílico; éter 2-(2’,6'-dimetilpirid-4'-il)-propilciclohexílico; éter 2-(2',5'-dimetilpirid-4'-il)-propilciclohexílico; éter 2-(2',3'-dimetilpirid-4'-il)-propilciclohexílico; éter 2-(3’,5’-dimetilpirid-4'-ol)-propilciclohexílico;
y **
N-ciclohexil-2-(4'-piridil)-propilamina;
N-ciclohexil-2-(2'-metilpirid-4’-il)-propilamina;
N-ciclohexil-2-(5'-metilpirid-4'-il)-propilamina;
N-ciclohexil-2-(2 ’ , 6' -dimetilpirid-4' -il )-propilamina;
N-ciclohexil-2-(2',51 -dimetilpirid-4' -il )-propilamina;
N-ciclohexil-2-(2' ,3’-dimetilpirid-4'-il)-propilamina;
N-ciclohexil-2-(3' ,5'-dimetilpirid-4'-il)-propilamina; l-ciclohexil-3-(4'-piridil)-2-butanona;
l-ciclohexil-3-(2'-metilpirid-4’-il)-2-butanona; l-ciclohexil-3-(3 ’-metilpirid-4’-il)-2-butanona;
l-ciclohexil-3-(2' ,6’-dimetilpirid-4'-il)-2-butanona; l-ciçlohexil-3-ί2',5'-dimetilpirid-4'-il)-2-butanona;
l-ciclohexil-3-(2',3'-dimetilpirid-4’-il)-2-butanona; l-ciclohexil-3-(3',51-dimetilpirid-4'-il)-2-butanona;
l-ciclohexil-3-(4'-piridil)-butano;
l-ciclohexil-3-(21-metilpirid-4'-il)-butano; l-ciclohexil-3-(31-metilpirid-4’-il)-butano;
l-ciclohexil-3-(21,6’-dimetilpirid-4’-il)-butano; l-ciclohexil-3-(2’,5’-dimetilpirid-4’-il)-butano;
l-ciclohexil-3-(2',3’-dimetilpirid-4’-il)-butano; l-ciclohexil-3-(3',5’-dimetilpirid-4'-il)-butano;
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se por meio de um processo que compreende:
(D a introdução de um grupo representado pelo símbolo R, me diante alqnilação em um composto de fórmula geral (II)í
(II) na qual o símbolo B representa um átomo de oxigénio ou um grupo
-RH- ou -CHg- e os símbolos R^, Rg e n, têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral (I), na qual os símbolos R, R-p Rg e n, têm os significados definidos antes, o símbolo A representa o grupo 'c=0 e o ; símbolo B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -RH- ou -CHg-; ou (2) a reacção de um composto de fórmula geral (III):
(III)
COOH na qual símbolo n tem 0 significado definido antes, ou um seu deri vado reactivo, com um composto de fórmula geral (IV):
(IV) na qual os símbolos R, R^ e ®g os fiados definidos antes, e o 'símbolo Y representa um grupo -OH, -NH^ ou um grupo de fórmula geral -CH^-M-X, na qúal o símbolo M representa, um metal e o símbolo X representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral (Ϊ), na qual os símbo los R, Rjj Rg θ n, têm os significados definidos antes, o sím bolo A representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou -CH - e o símbolo B representa o grupo C=0, ou
C. S (3) a redução de um composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos B, e n têm os significados definidos antes, e ou (i) o símbolo A representa 0 grupo zC=0 e o símbolo B repre senta um átomo de oxigénio ou 0 grupo -NH- ou (ii) 0 símbolo A representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- e o símbolo B representa um grupo zC=0, para se obter um composto correspon dente de fórmula geral (I), na qual ou (i') 0 símbolo A represen ta um grupo -CH^- θ θ símbolo B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou (iir) 0 símbolo A representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- e o símbolo B representa um grupo -CH^-j ou (4) a desoxigenação de um composto de fórmula geral (I), na
qual os símbolos R, R^, R^ e n’têm os significados definidos antes e ou o símbolo A representa um grupo ^C=0 e o símbolo B repre senta um grupo -CHg- ou o símbolo A representa um grupo -GR^e o símbolo B representa um grupo 'c=0, para se obter um com posto correspondente de fórmula geral (I) na qual os símbolos A e B representam, cada um, um grupo e, eventualmente, a salificação de um composto de fórmula geral (I) ou a obtenção de um composto livre de fórmula geral (I) a partir de um seu sal e/ou, eventualmente, a separação de uma mistura de isómeros de fórmula geral (I) nos isómeros individu ãis.
A introdução do grupo representado pelo símbolo R no com posto de fórmula geral (II) efectua-se, de preferencia, utilizan do um agente de alquilação de fórmula geral R-X, na qual os sím bolos R e X têm os significados definidos antes, e em que o halogéneo representado pelo símbolo X, é de preferência, o bromo ou o iodo; a reacção efectua-se de preferência,' no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano, dioxano e similares, na presença de uma base forte tal como, por exemplo, hidreto de só, dio ou de potássio, n-butil-lítio, diisopropilamida de lítio e similares, a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°G e cerca de 50°C.
Um derivado reactivo de um ácido de fórmula geral (III), pode ser, por exemplo, um halogeneto de acilo, em particular o cloreto do ácido ou o seu anidrido, ou o seu imidazolido.
Á reacção de um composto de formula geral (III), ou de um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula geral (IV),
na qual o símbolo Y representa um grupo -OH ou um grupo -NHg, pode efectuar-se seguindo processos usuais descritos em química orgânica para a esterificação ou, respectivamente, reacções de amidação. Por exemplo o composto de fórmula geral (III), ou um seu derivado reactivo, tal como, por exemplo, um halogeneto, co mo o cloreto, ou o seu imidazolido, pode reagir com o álcool de, sejado (Y - -OH) ou, respectivamente, a amina (Y = -NHg) de fór mula geral (IV), actuando, por exemplo, à temperatura ambiente no seio de um dissolvente orgânico inerte, de preferência anidro, tal como, por exemplo, tetráhidrofurano ou benzeno e isolando o éster formado ou, respectivamente, a amida de fórmula geral (I) por um processo convencional.
Quando no composto de fórníula geral (IV) o símbolo Y re presenta um grupo de fórmula geral -CHp-M-X, o símbolo M representa um metal, de preferência Mg (magnésio), apropriado para produzir um reagente de Grignard, e o halogéneo representado pe. lo símbolo X é, de preferência o iodo, o bromo ou o cloro.
A reacção de um composto de fórmula geral (III), ou de um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula geral (IV), na qual o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral -CH^-M-X definida antes, pode efectuar-se em condições usuais descritas em química orgânica para as reacções de Grignard, de preferência, actuando em um dissovente orgânico, inerte e ani dro, por exemplo, éter dietílico ou tetráhidrofurano, a uma tem peratura muito baixa, por exemplo, compreendida entre -60°C e -40°C.
A redução de um composto de fórmula geral (I) na qual ou (i) o símbolo A representa um grupo zC=0 e o símbolo B
representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-, ou (ii) o sím bolò A representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- e o sím bolo B representa um grupo ^0=0, efectua-se por meio de um agen te redutor apropriado, tal como, por exemplo, um hidreto como Β^Ηθ ou um hidreto misto, como LiAlH^, actuando no seio de um dissolvente inerte, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, dioxano, diglime e dissolventes similares, de preferência a uma temperatura compreendida entre cerca de 40°C~e cerca de 120°C para um tempo de reacção, variando aproximadamente entre 4 e 48 horas.
A desoxigenação de um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo A representa um grupo e o símbolo B representa um grupo -CH^ ou o símbolo A representa um grupo — CTF-I^— e o símbolo B representa um grupo ^C=0, efeotua-se de preferência, por meio da transformação do grupo carbonilo no 1,3-ditiolano correspondente, de acordo com métodos gerais , e depois, por redução do último derivado por acção de um metal alcalino, tal como, por exemplo, lítio, sódio ou cálcio dissolvido em amonía co líquido.
Como alternativa, pode reduzir-se o derivado 1,5-ditio lano por meio de níquel Raney no seio de um dissolvente inerte, tal como, por exemplo, etanol, dioxano, acetona, a uma tempera tura compreendida entre cerca de 20° e cèrca de 80°C, durante um tempo de reacção de cerca de 0,5 a 4 horas, ou também por meio de hidreto de tributil-estanho, no seio de um dissolvente aprótico, inerte, de preferência benzeno, a uma temperatura com preendida entre cerca de 60°C e cerca de 100°C, durante um tempo
de reacção de cerca de 1 a 3 horas. Gomo opção, o grupo carboni lo no composto de fórmula geral (I) pode transformar-se'na tosil-hidrazona correspondente por métodos gerais e o derivado assim obtido, pode ser reduzido pela acção de hidretos, por exemplo, com hidreto de alumínio e lítio ou bis(benzeú.oxi)-bora no, actuando em um dissolvente aprótico, inerte, tal como, por exemplo, éter dietílico, dioxano tetrahidrofurano, diglime, cio. rofórmio ou cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 40°C, durante um tempo de reacção de cerca de 0,5 a 4 horas; ou com cianoborohidreto de sódio, a£ tuando no seio de um dissolvente prótico, tal como, por exemplo, metanol, etanol ou propanol, a uma temperatura compreendida entre cercar de 40°C e cerca de 100°C, durante um tempo de reacção de cerca de 1 a 24 horas.
A salificação opcional de um composto de fórmula geral (I) e a preparação de um composto livre de fórmula geral (I) a partir de um seu sal, podem efectuar-se por métodos conhecidos convencionais. Também se podem utilizar processos-padrão para separar uma mistura de isómeros nos isómeros individuais, em par ticular, por exemplo, para separar uma mistura racémica nos enan tiómeros individuais.
Pode preparar-se um composto de fórmula geral (II) na qual o símbolo B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -RH-, fazendo reagir um composto de fórmula geral (V):
1'
COOH na qual os símbolos e Rg, têm os significados definidos antes, ou de preferência, um seu derivado reactivo, tal como, por exem pio, um halogeneto de acilo correspondente, como o cloreto ou o seu anidrido ou o seu imidazolido, com um composto de fórmula geral (VI) ou, respectivamente, um composto de fórmula geral (VII):
em que o símbolo n tem o significado definido antes.
Podem seguir-se os processos usuais descritos em quími ca orgânica para a esterificação e, respectivamente reacções de amidação, por exemplo, como se indicou antes para a reacção aná Ioga entre compostos de fórmula geral (III) e compostos, de fórmula geral (IV), em que o símbolo Y representa um grupo -OH ou, respectivamente, um grupo -KHg-.
Pode preparar-se um composto de fórmula geral (II), na qual o símbolo B representa um grupo -CHg-, mediante reacção de ζ
- 17 f um composto de fórmula geral (V) ou, de preferência, um seu de, rivado reactivo, por exemplo, do tipo previamente indicado, com um composto de fórmula geral (VIII):
(VIU) na qual os símbolos n, Mel têm os significados definidos antes.
A reacção pode efectuar-se nas condições habituais, descritas na química orgânica para as reacções de Grignard, por exemplo, como se indicou previamente para a reacção análoga en tre compostos de fórmula geral (III) e compostos de fórmula ge ral (IV), em que o símbolo Ί representa um grupo de fórmula g_e ral -CH2-M-X.
Os compostos que possuem as fórmulas gerais (III), (IV), (V), (VI), (VII) e (VIII),são compostos disponíveis sob o ponto de vista comercial, ou são compostos conhecidos que se podem pre. parar por meio de métodos conhecidos a partir de compostos conhe eidos.
Os compostos da presente invenção são inibidores da bio transformação dos androgénios em estrogénios, isto é, são inibi, dores esteroides da aromatase.
A inibição da actividade da aromatase por meio destes compostos foi'demonstrada pela utilização in vivo no teste em ratos, descrito por Brodie (A.M.H. Brodie et al. Steroids”, 38,
- 18 .7 *
693, 1981) ligeiramente modificado.
Trataram-se subcutaneamente, duas vezes, ratos fêmeas adultos com 100 U.I. de gonadotropina sérica de -éguas grávidas (PMSG) com um intervalo de 4 dias, com a finalidade de au mentar a actividade da aromatase ovárica e, por consequência, os níveis do estradiol sérico.
Quatro dias após o segundo tratamento com PMSG, a cada grupo de 6 animais foi administrado o veículo (metocel a 0,5%) ou o inibidor da aromatase a 30 mg por quilo de peso do corpo por via oral.
Sacrificaram-se os animais por decapitação 6 horas mais tarde e obtiveram-se os soros que se armazenaram à temperatura de - 20°C para ensaio do estradiol. Ensaiou-se o estradiol em estojos de radioimunoensaio disponíveis no comércio, de acordo com· as instruções do fabricante. Assim, por exemplo, quando se testou o composto da presente invenção, R-ciclohexil-2-(4'-piri dil)-propanamida, de acordo com o processo descrito antes, encon trou-se um decréscimo altamente significativo (p<0,01), sob o ponto de vista estatístico, nos níveis de estrogénio, como se mostra no quadro seguinte:
| Quadro. Inibição da aromatase ovárica no rato em ratos pré-tratados com PMSG | |||
| Composto | Dose ng/kg os | Estradiol sérico ng/ml (+. S.E.) | Inibição % |
| veículo | - | 314 + 48 | — |
| N-ciclohexil- | |||
| -2-(4'-piridil -propanamida | • 30 | 45 ± 2 | 86 |
- 19 ......
*»
Em virtude da sua capacidade para inibir a aromatase e, consequentemente, para reduzir os níveis estrogénicos, os com postos da presente invenção podem ser úteis no tratamento e na prevenção de várias doenças estrogeno-dependentes, tais como, por exemplo, tumores dependentes do estrogénio, por exemplo, cancros da mama, do endométrio, do ovário e do pâncreas; gine comastia, doença benigna da mama, endometriose; doença poliquística do ovário; e puberdade precoce.
Outra aplicação dos compostos da presente invenção pode ter lugar na terapêutica e/ou tratamento profiláctico da hiper plasia prostática, uma doença do tecido do estroma dependente do estrogénio.
Os compostos da presente invenção podem encontrar, tam bém utilização no tratamento da esterilidade masculina associa da a oligospermia e no controlo da fertilidade feminina, em vir tude da sua capacidade para inibir a ovulação e a nidação do ovo.
Os compostos da'presente invenção podem ser úteis também, no campo veterinário, em todas as situações em que se des_e ja uma diminuição na síntese dos estrogénios.
Os compostos da presente invenção podem administrar-se sob uma variedade de formas de dosagem, por exemplo, via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de açúcar, ou de película, soluções líquidas ou suspensões; via rectal, sob a forma de supositórios; via parentérica, por exem pio, via intramuscular, ou por injecção intravenosa ou infusão.
A dose, depende da idade, peso; çstado do doente e via de administração; por exemplo, a dose adoptada para administra- 20· ção oral a seres humanos adultos, pode variar entre cerca de 10 a cerca de 400 mg por dose, desde 1 a 5 vezes por dia.
Como já se disse, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção em associação com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (que pode ser um veículo ou um diluente).
As composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção, preparam-se usualmente, seguindo métodos con vencionais e administram-se sob uma forma apropriada, sob o pon to de vista farmacêutico. Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto activo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido ésteárico, estearato de cálcio ou de magnésio e/ou polieti lenoglicois; agentes de ligação, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrôlidona; agentes de desintegração, por exemplo, um amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de sódio e amido; mistu ras efervescentes; agentes corantes; agentes correctivos do sa bor; agentes molhantes, tais como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; e em geral substâncias não tóxicas e inactivas sob o ponto de vista farmacológico, utilizadas em formulações farma cêuticas. As citadas preparações farmacêuticas podem preparar-se de maheira conhecida, por exemplo, por meio de mistura, gra nula^ão, formação de comprimidos, revestimento com açúcar ou revestimento com película.
As dispersões líquidas para administração porlvia oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões.
Os xaropes, podem conter um veículo, por exemplo, saca rose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol; em particular um xarope para ser administrado a doentes diabéticos pode conter,como veículos, somente produtos não metabolizáveis em glucose, ou metabolizáveis em quantidades muito pequenas de glucose, por exemplo, sorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter, como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico.
As suspensões ou soluções para injecções intramusculares, podem conter, juntamente com o composto activo, um veículo acei. tável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água este rilizada, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo, propile noglicol e eventualmente, uma quantidade apropriada de cloridra to de lidocaína.
As soluções para injecções intravenosas ou infusões po_ dem conter, como veículo, por exemplo, água esterilizada; ou, de preferência, podem apresentar-se soh a forma de soluções sa linas, isotónicas, aquosas e esterilizadas.
Os supositórios podem conter juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, manteiga de' cacau, polietilenoglicol, um éster de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano ou lecitina.
Os exemplos seguintes, ilustram, mas não limitam a pre sente invenção.
guando a configuração não está especificada, os compostos significam compostos racémicos, isto é, racematos.
- 22 X
Exemplo 1
N-ciclohexil-4-piridilacetamidaZ~II , B=NH2_n=4_r7
A uma suspensão agitada de 1,73 g (10 mmole) de cloridra to do ácido 4-pirid.ilacético em 10 ml de tetrahidrofurano anidro, adiciona-se 1,62 g (10 mmoles) de Κ,ΙΤ'-carbonildiimidazol, à tem peratura de 25°θ· Após duas horas de agitação adicional, adicio nou-se, gota-a-gota, 1,15 ml (10 mmoles) de ciclohexilamina, dis solvidos em 15 ml de tetrahidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante a noite, evapora-se o dissolvente sob vazio e re toma-se o resíduo em 25 ml de'água e 50 ml de acetato de etilo.
Ajusta-se o pH mediante adiçãa de 11 ml de uma solução aquosa de ITaOH IN, separa-se a fase orgânica e extrai-seva fase aquosa com acetato de etilo (2 x 50 ml).
Lavam-se os extractos reunidos (150 ml), com agua e uma solução concentrada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-s«e· sob vazio.
Purifica-se 0 resíduo resultante mediante cristalizaçãa em 50 ml de água quente, a uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C.
Obtém-se 450 mg (21 % de rendimento) do composto do título, P.P.: 147° - 148°C.
Análise elementar:
| °/o calculada (% encontrada) 0 | 71,52 | (71,45) |
| H | 8,31 | (8,35) |
| N | 12,83 | (12,87) |
| I.V. (CHCl^, cm1); 3420, 1660, 1600, | 1555. |
De um modo análogo e partindo do precursor apropriado de fórmula geral (VI) ou, respectivamente, de fórmula geral (VII), podem preparar se os seguintes compostos:
N-ciclopentil-4-piridilacetamida;
N-ciclopropil-4-piridilacetamida;
Acetato de ciclohexil-4-piridilo;
Acetato de ciclopentil-4-piridilo; e
Acetato de ciclopropil-4-piridilo.
Exemplo 2
Cloridrato de l-ciclohexil-3-(4'-piridil)-2-propanona n=4j
A uma solução agitada de iodeto de magnésio e de ciclo hexilmetilo (preparado a partir de 3,5 g de iodeto de ciclohexil metilo e 0,350 g de aparas de magnésio) em 30 ml de éter dietíli co anidro, arrefecida a -70°C, adicionaram-se 10 mmoles de derivado de imidazoílo do ácido 4-piridilacético (preparado como se descreveu no Exemplo 1). Após 4 horas de agitação adicional a essa temperatura, deixa-se a mistura reaccional atingir natural mente, a temperatura ambiente, e decompõe-se cuidadosamente mediante adição, gota-a-gota,de uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 50 ml). Lavam-ss os extractos reu nidos com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se sob vazio. Dis24
/ .
solve-se o resíduo resultante em éter dietílico, precipita-se com HC1 gasoso, e filtra-se. Purifica-se o precipitado resultan te mediante cristalização em etanol-éter dietílico. Obtém-se 930 mg (36 % de rendimento) do composto do título sob a forma de cloridrato P.E. 122 - 125°C.
Análise elenentar:
| % calculada (% encontrada) | C | 66,26 | (65,70) |
| H | ‘ 7,94 | ( 7,95) | |
| N | 5,52 | ( 5,43) | |
| Cl | 15,97 | (13,43) |
I.V. (0H015, cm1): 3080, 2700 - 1900, 1715, 1630.
De um modo análogo e partindo de precursores apropriados de fórmula geral (VIII), podem preparar-se os seguintes compos. tos:
l-ciclopentil-3-(4'-piridil)-2-propanona: e l-cicloprópil-3-(4’-piridil)-2-propanona.
Exemplo 3
N-ciclohexil-2-(4'-piridil)-propanamida
Z~I.R. = CH^, a = ^C = 0, B = -NH-, n = 47
A uma solução agitada de 7,6 mmoles de diisopropilamida de lítio em 10 ml de tetrahidrofurano anidro, adicionaram-se ' 750 mg (3,45 mmoles) de N-ciclohexil-4-piridilacetamida, dissol.
vidos em 25 ml de tetrahidrofurano anidro, gota-a-gota, à temperatura de -70°C, sob atmosfera de azoto. Após 1 hora de agita ção adicional, à temperatura de -70°C, adicionam-se 0,24 ml (3,8 mmoles) de iodeto de metilo, dissolvidos em 3 ml de tetrahidro furano anidro. Agita-se a mistura reaccional à-temperatura de -70°C durante 30 minutos e depois, leva-se à temperatura ambien te naturalmente. Evapora-se o dissolvente sob vazio e distribui, -se o resíduo entre 25 ml de água e 50 ml de acetato de etilo. ^Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com aceta to de etilo (2 x 25 ml). Lavam-se 100 ml dos extractos orgâni. cos reunidos com água e com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e evaporam-se sobre vazio. Purifica-se o resíduo resultante por meio de uma coluna de cromatografia rápida sobre gel de sílica, eluindo com cloro fórmio: etanol (95^5)· Obtém-se 550 mg (69 % de rendimento) do composto em título, sob a forma de um sólido amarelo; P.F. 125“ -126°0.
Análise elementar:
| % calculada (% encontrada): | C | 72,37 | (72,16) |
| H | 8,68 | ( 8,74) | |
| N | 12,06 | (11,93) |
EMR (CDOl^, í):
| 1,50 | (3H, | d) |
| 3,45 | (1H, | q) |
| 3,75 | (1H, | m) |
| 5,20 | (1H, | br |
| 7,25 | (2H, | dd) |
| 8,57 | (2H, | dd) |
*
- 26I.V. (CHCl^, cm1): 3^30, 3320, 3070, 3020, 2920, 2840, 1660,
1595, 1505.
De um modo análogo e partindo dos precursores apropria dos de fórmula geral (13), podem preparar-se os seguintes compos, tos:
N-ciclohexil-2-(4’ -piridil )-butanamida;
K-ciclohexil-2-(4'-piridil)-pentanamida;
N-ciclopropil-2-(4'-piridil)-propanamida;
Propionato de ciclohexil-2“(4’-piridilo);
Butanoato de ciclohexil-2-(4'-piridilo);
Pentanoato de ciclohexil-2-(4'-piridilo);
Propionato de ciclopentil-2-(4'-piridilo);
Propionato de ciclopropil-2-(4'-piridilo); l-Ciclohexil-3-(4'-piridil)-2-butanona; l-Ciclohexil-3-(4'-piridil)-2-pentanona ; l-Ciclohexil-3-(41-piridil)-2-hexanona;
l-Ciclopentil-3-(4'-piridil)-2-butanona; e l-Ci.clopropil-3-(4 ’-piridil )-2-butanona.
Exemplo 4
N-/“ l-(4'-piridil)-etil ,7-cicloh.exanocarboxamida (I,R = CHj, A = -NH-, B = = 0, n = 4)
A uma suspensão agitada de 1,43 g (15 mmoles) de ácido ciclohexanocarboxílico em 40 ml de benzeno anidro adicionam-se
6,0 ml de cloreto de tionilo. Aquece-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 4 horas, arrefece-se e evapora-se sob vazio para originar um óleo castanho. Dissolve-se o cloreto de acilo assim obtido, em 15 ml de benzeno anidro e d_e pois adiciona-se, gota-a-gota, a uma solução agitada de 1,83 g (15 mmoles) de l-(4’-piridil)-etilamina e 4,2 ml (30 mmoles) de trietilamina em 5θ ml de benzeno anidro, à temperatura de 5° - 10°C. Após 3 horas de agitação adicional à temperatura am biente, trabalha-se a mistura reaccional como se descreveu no Exemplo 1. Obtêm-se 1,74 g (50 % de rendimento) do composto do título.
Análise elementar:
| % calculada (% encontrada): | C | 72,37 | (72,21) |
| H | 8,68 | ( 8,80) | |
| N | 12,06 | (11,83) |
I.V. (CHCl^, cm ^-): 3430, 1660, 1590, 1505.
De um modo análogo e partindo dos precursores apropriados de fórmula geral (III) e (IV), podem preparar-se os seguintes compostos:
N-Z”l-(4'-piridil)-etil y-ciclopentanocarboxamida; N-Zl-(4’-piridil)-etil ./-ciclopropanocarboxamida; Ciclohexanocarboxilato de l-(4'-piridil)-etil; Ciclopentanocarboxilato de l-(4’-piridll)-etil; Ciclopropanocarboxilato de l-(4'-piridil)-etil;
2-(4'-piridil)-propilciclohexil-cetona;
2-(41-piridil)-propilciclopentil-cetona; e
2-(4'-piridil)-propilciclopropil-cetona;
Exemplo_5
Biscloridrato de N-ciclohexil-2-(4'-piridil)-propilamina ZI,R = GH^, A = -CH2-, B = -EH-, n=4 J
A uma suspensão agitada de 0,4 g de hidreto de alumínio e lítio em 10 ml de diglime anidro adiciona-se 0,464 g (2 mmoles) de N-ciclohexil-2-(4'-piridil )-propanamida',' preparada como se descreveu no Exemplo dissolvidos em 5 nil de diglime anidro, gota-a-gota, e sob atmosfera de azoto. Depois, aquece-se a mistura reaccional à temperatura de 85 - 95°O durante 6 horas. Após arrefecimento, decompõe-se o excesso de hidreto de alumínio e lítio mediante adição cuidadosa de uma mistura de metanol, éter butil terc.-metílico e água. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre Ha^SO^ e filtra-se. Satura-se o filtrado com cloreto de hidrogénio anidro e filtra-se o precipitado resultante e recristaliza-se em metanol: jisopropanol (1:2). Obtém-se 0,48 g (82 % de rendimento) do coffi.posto do título, sob a forma do biscloridrato.
Análise elementar:
| % calculada (% encontrada) | C | 57,73 | (57,81) |
| H | 8,24 | ( 8,19) | |
| H | 9,62 | ( 9,55) | |
| Cl | 24,05 | (23,91) |
I.V. (KBr, cm-1): 5100 - 2500, 2840, 1595, 1505·
Be um modo análogo pode preparar-se o biscloridrato dos seguintes compostos:
N-ciclohexil-2-(4’-piridil)-butilamina;
N-ciclohexil-2-(4’-piridil)-pentilamina;
N—ciclopentil-2-(4'-piridil)-propilamina;
N-ciclopropil-2-(4'-piridil)-propilamina;
N-ciclohexilmetil-l-(4'-piridil)-etilamina;
N-ciclopeíitilmetil-l“(4’ -piridil )etilamina;
N-ciclopropilmetil-l-(4’-piridil)-etilamina; e
N-/-l-(4’-piridil)-etil_7-ciclohexilmetilamina.
Exemplo 6
Eter 2-(4’-piridil)-propilciclohexílico /I,R = CH^, A = -CH2-, B = -0-, n = 4j
A uma suspensão agitada de 2,5 g de hidreto de alumínio e lítio em 50 ml de tetrahidrofurano anidro adiciona-se uma mis. tura de 5,50 g (15 mmoles) de propionato de cihlohexiir 2-(41 -pi. ridilo) ·, preparado como se descreveu no Exemplo 5, e 50 ml de eterato de trifluoreto de boro em 50 ml de tetrahidrofurano ani dro, gota-a-gota, com arrefecimento exterior. Após 5 horas à tem peratura de 45°C, decompõe-se cuidadosamente a mistura reaccional mediante adição de água, seguida de uma solução de ácido clorídrico a 25 %. Evapora-se a maior parte do- dissolvente or
gânico sob vazio, ajusta-se a solução aquosa até pH = 9, com uma solução concentrada de hidróxido de sódio e extrai-se com éter dietílico (3 vezes). Lavam-se os extractos reunidos com â gua até reacção neutra, secam-se sobre NagSO^ e evaporam-se so. bre vazio. Purifica-se o resíduo resultante, por meio de colu na cromatográfica sobre gel de sílica eluindo com benzeno: ace tato de etilo (95:5) © por meio de destilação fraccionada. Obtiveram-se 2,2 g (65 % de rendimento) do composto do título.
>
Análise elementar:
% calculada (% encontrada):
C 76,71 (76,82)
H 9,58 ( 9,62)
N 6,39 ( 5,31)
I.V. (CHClj, cm-1): 1585, 1505, 1175, 1130.
De modo análogo podem preparar-se os seguintes compostos:
Eter‘-2-(4'-piridil)-butilciclohexílico;
Éter 2-(4'-piridil)-pentilciclohexílico;
Éter 2-(4'-piridil)-propilciclopentílico;
Éter 2-(4'-piridil)-propilciclopropílico;
Éter l-(4'-piridil)-etil-(ciclohexilmetílico);
Étei? l-(4’-piridil)-etil-(ciclopentilmetílico); e
Éter l-(4'-piridil)-etil-(ciclopropilmetílico).
-31Z /
Exemplo 7 l-ciclohexil-3-(4'-piridil)-butano
ZI,R = CH3,A = B = -CH2-, n = 4/
A uma solução de 2,31 g (10 mmoles) de l-ciclohexil-3-(4'-piridil)-2-butanona, preparada como se descreveu no Exemplo 3? em 50 ml de cloreto de metileno, adicionam-se 2 ml de etanoditiol e 2 ml de eterato de trifluoreto de boro. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, lava-se depois com água, com uma solução aquosa de KáHCO^ a 8 % e com água, se, ca-se depois sobre CaOl^, filtra-se e evapora-se sobre vazio. Dissolvem-se 3,1 g do tiocetal bruto obtido em 30 ml de tetrahidrofurano anidro e agita-se na presença de 10 g de níquel de Eaney (preparado de acordo com ”0rg. Synijh-, J., 181), durante 2 horas à temperatura ambiente. Filtra-se o catalisador e lava -se com cloreto de metileno.
Evaporam-se sobre vazio os filtrados reunidos e os líquidos de lavagem para se obter um resíduo que se purifica me-
| diante destilação fraccionada. | Obtêm-se 1,3 g | (60 % de rendimen | |
| to) do composto do título. | |||
| Análise elementar: | |||
| % calculada (% encontrada) | 0 | 82,94 | (82,88) |
| H | 10,59 | (10,61) | |
| N | 6,45 | ( 6,44) |
De um modo análogo podem preparar-se os seguintes com/
...... ..^2 postos:
l-ciclohexil-3-(4'-piridil)-pentano; l-ciclohexil-3-(4'-piridil)-hexano; l-ciclopentil-5-(4' -piridil)-butano; e l-ciclopropil-3-(4'-piridil)-butano.
Exemplo 8 > K-ciclohexil-(2’-metilpiridil-4')-acetamida
ZII, = 2*-CH5, R2 = Η, B = ΜΉ, n = 47
A uma suspensão agitada de 1,87 g (10 mmoles) de clori drato do ácido 2-metilpiridil-4-acético em 10 ml de tetrahidro furano anidro, adicionam-se 1,62 g (10 mmoles) de Ν,ΙΓ-carbonil. diimidazol ã temperatura de 25°0. Após 2 horas de agitação adi. cional, adicionam-se 1,15 ml (10 mmoles) de ciclohexilamina, dis solvidos em 15 ml de tetrahidrofurano, gota-a-gota. Agita-se a
I mistura reaccional durante a noite, evapora-se 0 dissolvente sob vazio e retoma-se o resíduo em 25 ml de água e 50 ml de ace tato de etilo.
Ajusta-se 0 pH mediante adição de 11 ml de uma solução aquosa de RaOH IN, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 50 ml). Lavam-se os extractos reunidos, (150 ml) com água e com uma solução concentrada’' de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se sob vazio. Purifica-se 0 resíduo resultante mediante cristalização em 50'ml de água quente,; à temperatura de
5° - 10°C.
Obtêm-se 580 mg (25 % de rendimento) do composto do título:
| Análise elementar: | |||
| % calculada (% encontrada) | 0 | 72,37 | (72,10) |
| H | 8,68 | (8,77) | |
| N | 12,06 | (11,97) |
I.V. (CHC15, cm1): 3420, 1660, 1600, 1555De um modo análogo, partindo dos precursores apropriados de fórmula geral (V) e de fórmula geral (VI) ou, respectivamente, de fórmula geral (VII), podem preparar-se os seguintes compostos :
N-ciclohexil-(3'-metilpirid-4'-il)-acetamida;
N-ciclohexil-(2',6'-dimetilpirid-4'-il)-acetamida; N-ciclohexil-(2',5'-dimetilpirid-4'-il)-acetamida; N-ciclohexil-(2',3'-dimetilpirid-4’-il)-acetamida; N-ciclohexil-(3',5'-dimetilpirid-4'-il)-acetamida;
N-ciclopentil-(2'-metilpirid-4'-il)-acetamida; N-ciclopentil-(3’-metilpirid-4'-il)-acetamida; N-ciclopentil-(2',6'-dimetilpirid-4'-il)-ac etamida; N-ciplopentil-(2',5’-dimetilpirid-4'-il)-acetamida; N-ciclopentil-(2’ , 3 ’-dimetilpirid-4'-il)-acetamida; N-ciclopentil-(3',5’-dimetilpirid-4'-il)-acetamida ;
Acetato de ciclohexil-(2'-metilpirid-4'-ilo);
Acetato de ciclohexil-(3'-metilpirid-4'-ilo);
Acetato de ciclohexil-(2',6'-dimetilpirid-4'-ilo);
Acetato de ciclohexil-(2’ ,5’-dinietilpirid-4’-ilo) ;
Acetato de ciclohexil-(2' ,3'-dimetilpirid-4’-ilo);
Acetato de ciclohexil-(5’,5’-dimetilpirid-4’-ilo);
Exemplo 9 l-ciclohexil-5-(2’-metilpirid-4’-il)-2-propanona /II, = 2’-0H5, R2 = Η, B = CH2, n = 4J
A uma solução agitada de brometo de ciclohexilmetil-mag nésio (preparado a partir de 1,77 g de brometo de ciclohexilmetilo e 0,250 g de aparas de magnésio) em 50 ml de tetrahidrofu rano anidro e arrefecida à temperatura de -70°C, adicionam-se 10 mmoles de derivados de imidazoílo do ácido 2-metilpirid-4'-il-acético (preparado como se descreveu no Exemplo 8). Após 4 horas de agitação adicional àquela temperatura, conduz-se a mis. tura reaccional à temperatura ambiente, naturalmente, e decompõe+se cuidadosamente mediante adição, gota-a-gota, de uma solu ção aquosa saturada, de cloreto de amónio. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 50 ml). Lavam-se os extractos reunidos com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se sob vazio. Purifica-se 0 resíduo resultante mediante destilação fraccionada. Obtêm-se 0,81 g (55 °/° de rendimento) do composto do título.
I.V. (CHOl^, cm1): 1?15, 1595, 154-5·
- 5?*9
De um modo análogo, pode preparar-se os seguintes compostos:
l-ciclohexil-3-(3’-metilpirid-4'-il)-2-propanona; l-ciclohexil-3-(2',6'-dimetilpirid-4'-il)-2-propanona; l-ciclohexil-3-(2’ ,5’-dimetilpirid-4*-il)-2-propanona; l-ciclohexil-3-(2’,3’-dimetilpirid-4’-il)-2-propanona; e l-ciclohexil-3-(3’,5'-dimetilpirid-4’-il)-2-pTopanona.
)
Exemplo 10
N-ciclohexil-2-(2’-metilpirid-4'-il)-propanamida
Z“I, E = CH^, E1 = 2'-0H^, E2 = Η, A = = 0, B = -NH-, n = 4 _7
A uma solução agitada de 7,6 mmoles de diisopropilamida de lítio em 10 ml de tetrahidrofurano anidro, adicionam-se 800 mg (3,45 mmoles) de N-ciclohexil-(2'-metilpirid-4’-il)-acetamida dissolvidos em 25 ml de tetrahidrofurano anidro, gota-a^gota, à temperatura de -70°0, sob atmosfera de azoto, Após 1 hora de agi tação adicional à temperatura de -70°C, adicionam-se 0,24 ml (3,8 mmoles) de iodeto de metilo dissolvido em 3 ml de tetrahidrofurano anidro. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de -70°C, durante 30 minutos e deixa-se depois voltar à temperatura ambiente, naturalmente. Evapora-se o dissolvente sob va zio e distribui-se o resíduo obtido entre 25 ml de água e 50 ml de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fa se aquosa com acetato de etilo (2 x 25 ml). Lavam-se 100 ml de
- 36/extractos orgânicos reunidos, com água e com uma solução concen trada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e evaporam-se sobre vazio. Purifica-se o resíduo resultante por .. meio de coluna de cromatografia rápida sobre gel de sílica, elu indo com clorofórmio: etanol (95:5)· Obtêm-se 640 mg (75 % de rendimento) do composto de título, sob a forma de um sólido ama relo;
Análise elementar:
% calculada (% encontrada): 0 73,13 (73»27)
Ξ 9,00 ( 9,08)
R 11,37 (11,23)
I.V. (CHCl^, cm-1): 3430, 3320, 3070, 3020, 2920, 2840, 1660, 1595, 1505.
De um modo análogo a partindo dos precursores adequados de fórmula geral (II), podem preparar-se os seguintes compostos:
R-ciclohexil-2-(3'-metilpirid-4'-il)-propanamida; R-ciclohexil-2-(2',6'-dimetilpirid-4’-il)-propanamida; R-ciclohexil-2-(2’,5’-dimetilpirid-4'-il)-propanamida; R-ciclohexil-2-(2',3'-dimetilpirid-4’-il)-propanamida; R-ciclohexil-2-(3',51-dimetilpirid-4'-il)-propanamida; Propionato de ciclçhexil·—2-fê’-metilpirid-4’-ilo); Propionato de ciclohexil-r2-(3’-metilpirid-4’-ilo); Propionato de ciclohexil—2-(2',6’-dimetilpirid-41-ilo); Propionato de ciclohexil—2-(2' ^'-dimetilpiris^-ilo); Propionato de ciclohexil-2-(2*,3’-dimetilpirid-4'-ilo);
~ Propionato de ciclohexil-2-(3',5’-dimetilpirid-4’-ilo);
l-ciclohexil-3-( 2' -metilpirid-4' -il)-2-butanona; l-ciclohexil-3-(3' -metilpirid-4 ’ -il )-2-but anona; l-ciclohexil-3-(21,6'-dimetilpirid-4*-il)-2-butanona; l-ciclohexil-3-(2',5’-dimetilpirid-4’-íl)-2-butanona; l-ciclohexil-3-(2' , 3' -dimetilpirid-4’ -il )-2-butanona^1-ciclohexil-3-(3',51-dimetilpirid-4'-il)-2-butanona; N-ciclopenti-l-2-(2' -metilpirid-4*-il )-propanamida;
'N-ciclopentil-2-(3*-metilpirid-4’-il)-propanamida;
E-ciclopentil-2-(2 ’,6*-<$imetilpirid-4’ -il )-propanamida;
N-ciclopentil-2-(2* ,5’-dimetilpirid-4*-il)-propanamida; N-ciclopentil-2-(2* , 3 *-dimetilpirid-4'-il)-propanamida; N-ciclopentil-2-(3’,5'-dimetilpirid-4*-il)-propanamida;
Exemplo 11
N-Z~ l-(2’-metilpirid-4*-il)-etil J7-cicloh.exanocarbòxamida Z“I, R=CH5, Ε1=2-0Η^, E2=H, A=-NH-, B= ^0=0, n=4j
A uma suspensão agitada de 1,92 g (15 mmoles) de ácido ciclohexanocarboxílico em 40 ml de benzeno anidro, adicionam-se 2,0 ml de cloreto de tionilo. Aquece-se a mistura resultante à temperatura de .refluxo, durante 4 horas, arrefece-se e evapora -se sob vazio para se obter um óleo castanho. Adiciona-se depois, gota-a-gota, o cloreto de acilo assim obtido, dissolvido em 15 ml de benzeno anidro, a uma solução agitada de 2,04 g (15 mmoles) de l-(2’-metilpirid-4*-il)-etilamina e 4,2 ml de trietil-
amina (JO mmoles) em 50 nil de benzeno anidro, à temperatura de 5o - 10°C.
Após 3 horas de agitação adicional à temperatura ambien te, trata-se a mistura reaccional como se descreveu no Exemplo
8; Obtêm-se 2,21 g (60 % de rendimento) do composto do título.
Análise elementar:
% calculada (% encontrada)
-.73,13 (73,28)
9,00 ( 8,91)
N 11,37 (11,25)
I,V. (CH015, cm1): 3430, 1660, 1590, 1505.
De um modo análogo, partindo dos precursores apropriados de fórmula geral (III) e (IV), podem preparar-se os seguintes compostos:
N-/“l-.(3’-metilpirid-4’-il)-etil _Z-ciclohexanocarboxamida;
N-Z l-(2',6’-dimetilpirid-4'-il)-etil_7-ciclohexanocar boxamida;
N-/l-(2’,5’-dimetilpirid-4’-il)-etil_7-ciclohexanocar boxamida;
N-Z l-(2’,3’-dimetilpirid-4'-il)-etily-ciclohexanocar boxamida;
N-Z l-(3',5'-dimetilpirid-4’-il)-etil_7-ciclohexanocar boxamida;
Ciclohexanocarboxilato de l-(2’-metilpirid-4’-il)-etilo;
Ciclohexanocarboxilato
Oi cl ohexanoc arboxil at o
-etilo;
Ciclohexanocarboxilato
-etilo;
Ciclohexanocarboxilato
-etilo;
Ciclohexanocarboxilato
-etilo;
2-( 2'-metilpirid-4’-il
2-(3’-metilpirid-4’-il
2-(2' ,6’-dimetilpirid2-(2 ’ ,5'-dimetimpirid2-(2' ,3’-dimetilpirid2-(3' ,5'-dinietilpirid-J
- 3^/ de 1—(31-metilpirid-4’-il)-etilo;
de l-(2',6'-dimetilpirid-4'-il)de l-(2’ ,5'-dimetilpirid-4’-il)de l-(2’,3'-dimetilpirid-4’-il)de 1-(3’,5'-dimetilpirid-4’-il)_ -propilciclohexilcetona;
-propilciclohexilcetona;
'-il)-propilciclohexilcetona;
’-il)-propilciclohexilcetona;
'-il)-propilciclohexilcetona;
'-il)-propilciclohexilcetona.
Exemplo 12
Biscloridrato de N-ciclohexi 1-2-(2' -metilpirid-4’ -il )-propilamina /I, R=CH^, Β1=2'-0Η^, Rg=H, A=-CHg-, B=-NH-, n=4 J
A uma suspensão agitada de 0,4 g de hidreto de alumínio e lítio em 10 ml de diglime anidro, adiciona-se 0,492 g (2 moles) de N-ciclohexil-2-(2’-metilpirid-4'-il)-propanamida, prepa rada como se descreveu no Exemplo 10, dissolvidos em 5 ml de diglime anidro, gota-a-gota,, e sob atmosfera de azoto. Bepois aquece-se a mistura reaccional à temperatura de 85° - 95°C, du-
raiite 6 horas. Após arrefecimento, decompõe-se o excesso de hidreto de alumínio e lítio mediante adiçãô cuidadosa de uma mistura de metanol, éter butil terc. metílico e água. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre Ba^SO^ e filtra -se. Satura-se o filtrado com cloreto de hidrogénio anidro, fil tra-se o precipitado resultante e recristaliza-se em metanol: 'isopropanol (1:2). Obtém-se 0,4-50 g (74- % de rendimento) do com posto do título, sob a forma de biseloridrato.
►
Análise elementar:
| % calculada (% encontrada) C | 59,01 | (59,25) |
| H | 8,58 | ( 8,65) |
| 9,18 | ( -9,07) | |
| Cl | 23,23 | (23,02) |
| I.V. (KBr, cm-1): 3100 - 2300, 284-0, 1595, | 1505. |
De um modo análogo, pode preparar-se o biscloridrato dos seguintes compostos:
► lT-ciclohexil-2- (3 ’ metilpirid-4- ’ -il)-propilamina;
N-ciclohexil-2-(2' ,6 ’ -dimetilpirid-4-1 -il)-propilamina; N-ciclohexil-2-(2' , 5 ’ -dimetilpirid-4- ’ -il )-propilamina, N-ciclohexil-2-(2' ,3' -dimetilpirid-4- ’ -il )-propilamina; N-ciclohexil-2-(3 ’ ,5’-dimetilpirid-4-'-il)-propilamina;
N-Z l-( 2’-metilpirid-4-'-il)-etil /-ciclohexilmetilamina; l-(3*-metilpirid-4- '-il)-etil J-ziclohexilmetilamina;
N-Z*l-(2' ,6'-dimetilpirid-4-'-il)-etil_7-ciclohexilmetilamina;
/
N-Z~l-(2’,5’-dimetilpirid-4'-il)-etil /-ciclohexilmetil amina;
N-Z 1—(21,3’-dimetilpirid-4’-il)-etil /-ciclohexilmetil amina; e
N-Z*l-(3',5'-dimetilpirid-4’-il)-etil .7-ciclohexilmietil amina.
Exemplo 13
Éter 2— C21-metilpirid-4’-il)-propilciclohexílico Ζ“Ι, Ε=0Η^, E1=2'-CH^, R2=H, A=-CH2-, B=-0-, n=4J
A uma suspensão agitada de 2,5 8 de hidreto de alumínio e lítio em 5θ ml úe tetrahidrofurano anidro, adiciona-se ... uma mistura de 3,70 g (15 mmoles) de 2-(2'-metilpirid-4’-i])-pro pionato de ciclohexilo, preparado como se descreveu no Exemplo 40, e 30 ml de eterato de trifluoreto de boro em 50 ml de tetra hidrofurano anidro, gota-a-gota, com arrefecimento externo. Após ) 3 horas à temperatura de 45°0, decompõe-se cuidadosamente a mis tura reaccional mediante adição de água, seguida de uma solução de ácido clorídrico a 23 %· Evapora-se a maior parte do dissolvente orgânico sob vazio, ajusta-se a solução aquosa a pH = 9 mediante adição de uma solução concentrada de hidróxido de sódio e extrai-se com éter dietílico (3 vezes). Lavam-se os extraç tos reunidos com água até reacção neutra, -secam-se sobre e evaporam-se sobre vazio. Purifica-se o resíduo resultante com uma coluna cromatográfica sobre gel de sílica, eluindo com benzeno: acetato de etilo (95*5) θ por meio de destilação fraccio-
nada. Obtêmí-se 2,25 g (65 % de rendimento) do composto em títu lo.
Análise elementar:
| % calculada (% encontrada) | C | 77,20 | (77,35) |
| H | 9,94 | ( 9,85) | |
| N | 6,00 | ( 5,91) |
I.V. (OHC1,, cm 1): 1585, I5O5, 1175, 1130.
De um modo análogo, podem preparar-se os seguintes com postos:
Eter 2-(3'-metilpirid-43-il)-propilciclohexílico;
Éter 2-(2' ,6'-dimetilpirid-4’-il)-propilciclohexílico;
Éter 2-(2',5'-dimetilpirid-4’-il)-propilciclohexílico;
Éter 2-(2',3'-dimetilpirid-4'-il)-propilciclohexílico;
Eter 2-(3’ ,5'-dimetilpirid-4'-il)-propilcicloh.exílico;
Éter 1-(2’-metilpirid-41-il)-etil-ciclohexilmetílico;
Eter l-(3’-metilpirid-4’-il)-etil-ciclohexilmetílico;
Eter 1—(2’,6'-dimetilpirid-4'-il)-etil-ciclohexilmetílico;
Eter 1-(2',5’-dimetilpirid-4’-il)-etil-ciclohexilmetílÍQo;
Éter 1-(2',3'-dimetilpirid-4'-il)-etil-ciclohexilmetílico;
Eter l-(3',5'-dimetilpirid-4’-il)-etil-ciclohexilmetílico;
Exemplo 14 l-ciclohexil-3-(2'-metilpirid-4'-il)-butano /Ί, R=CH5, ^=2' -CH , R2=H, à=B=-CH2-, n=4 J
- 45/-
A uma solução de 2,45 g (10 mmoles) de l-ciclohexil-5-(2'-metilpirid-4'-il)-2-butanona, preparada como se descreveu no Exemplo 10, em 50 ml de cloreto de metileno, adicionam-se 2 ml de etanodiol e 2 ml de eterato de trifluoreto de boro. Agi. ta-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, depois lava-se com água e com uma solução aquosa de NaHCO^ a 8 % e com água, seca-se depois sobre CaCl^, filtra-se e evapora-se sobre vazio. Obtêm-se 2,80 g de tiocetal bruto que se dissolvem em 50 ml de tetráhidrofurano anidro e agita-se na presença de 10 g de níquel de Raney (preparado de acordo com ”0rg. Synth., 181) durante 2 horas-à temperatura ambiente. Filtra-se o catalisador e lava-se com cloreto de metileno.
filtrado e as águas de lavagem reunidos são evaporados sob vazio para se obter um resíduo que se purifica mediante des. tilação fraccionada.
Obtêm-se 1,15 g (5θ % de rendimento) do composto do tí tulò.
Análise elementar:
| % calculada (% encontrada) | C | 85,05 | (85,58) |
| H | 10,89 | (10,98) | |
| N | 6,05 | ( 5,85) |
De um modo análogo podem preparar-se os seguintes compos.
tos:
l-ciclohexil-3-(3'-metilpirid-41-il)-butano; l-ciclohexil-5-(2’,6’-dimetilpirid-4'-il)-butano; l-ciclohexil-3-(2',5’-dimetilpirid-4'-il)-butano; l-ciclohexil-3-(2’,3'-dimetilpirid-4'-il)-butano; e l-ciclohexil-3-(3’»5'-dimetilpirid-4'-il)-butano.
Exemplo 15
Podem preparar-se comprimidos com o peso individual de
0,150 g e contendo 25 mg de substância activa, cada um, do seguinte modo:
Composição (papa 10.000 comprimidos),:
| N-ciclohexil-2-(4'-piridil)-propanamida | 250 | g |
| Lactose | 800 | g |
| Amido de milho | 415 | g |
| Talco em pó | 30 | g |
| Estearato de magnésio | 5 | g |
Misturam-se a N-ciclohexil-2-(4'-piridil)-propanamida, a lac tose e metade do amido de milho; depois, força-se a mistura atra vés de um peneiro com 0,5 mm de dimensões da malha.
Suspendem-se 10 g do amido de milho em 90 ml de água quente e utiliza-se a pasta resultante para granular o pó.
Seca-se 0 granulado, pulveriza-se sobre -um peneiro de
1,4 mm de dimensão da malha, depois adiciona-se a restante quan tidade de amido, talco e estearato de magnésio, mistura-se cuj.
dadosamente e comprime-se para se obter comprimidos.
Claims (4)
- Reivindicações1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geralI na qualR representa um grupo alquilo 0^_4;R^ e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ϋχ_4; n representa um número inteiro de 1 a 5; e ou-47\ (a) A representa um grupo zC=0 e B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou ou (b) A representa um grupo -CH2- e B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-, -CH2- ou \/C=0; ou (c) A representa um átomo de oxigénio e B representa \um grupo ^C=Q ou -CH2-; ou (d) A representa um grupo -NH- e B representa um grupo /C=0 ou -CH2-, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:(1) de se introduzir um grupo representado pelo símbolo R, mediante alquilação, em um composto.de fórmula geral na qualB representa um átomo de oxigénio ou um grupo-NH- ou “CH2-; e n, R^ e R2 têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R, R^, R2 e n têm os significados definidos antes, A representa um grupoX _ ZC=O e B representa um atomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou -CH2~; ou f -48- (2) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (III) ^*C00H na qual n tem o significado definido antes, ou um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula geral (IV) na qualP, e P2 t®m os significados definidos antes, eY representa um grupo -OH, -NH2 ou um grupo de fórmula geral -CH2~M-X em que M representa um grupo metálico e X representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R, R^ , R2 e n têm os significados definidos antes, A representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou -CH2- e B representa um grupo ^C=0, ou /(3) de se reduzir um composto de fórmula geral I na qual R, R·^, R2 e n têm os significados definidos antes e ou (i) A representa um grupo C=0 e B representa um átomo de oxigénio ou um grupo-ΝΗ- ou (ϋ) a representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH\ e B representa um grupo ^C=0, para se obter um composto correspondente de fórmula geral I na qual ou (i*) A representa um grupo -CH2~ e B representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou (ii1) A representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- e B representa um grupo -CH2-; ou (4) de se desoxigenar um composto de fórmula geral I na qual R, R^, R2 e n têm os significados definidos antes e ou A representa um grupo ^C=0 e B representa um grupo -CH2- ou A representa um \grupo -CH-- e B representa um grupo C=0, para se obter um compos — / to de formula geral I na qual A e B representam, cada um, um grupo -CH2~; e, eventualmente, de se salificar um composto de formula geral I ou de se obter um composto de fórmula geral I sob forma livre a partir de um seu sal e/ou, eventualmente, de se separar uma mistura de isómeros de fórmula geral I nos isómeros individuais.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo C^_4, Rq e R2 rePresentam/ cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq_4ι n representa um número inteiro de 1 a 5, A representa um grupo^C=0 ou -CH2- e B representa, independentemente, um átomo de oxigénio ou um grupo -NH- ou -CH2-; ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.•ζProcesso comreivindicações enantômeros compostos geral , geral antes, significados seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
- 4.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou la na qual e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ou um deles representa um ãtomo de hidrogénio e o outro um grupo metilo, e n representa o número inteiro 3 ou 4, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5.- Processo para a preparação de composições farmacêuti cas apropriadas para o tratamento de tumores dependentes de hormonas e hiperplasia prostãtica, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz, compreendida entre 10 e 400 mg, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, e que apresenta uma acção inibidora da aromatase, ou de um seu sal, com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,Lisboa, 16 de Julho de 1987 ϋ Agente Oricial da Propriedade industrial-52R E SUMOProcesso para a preparação de derivados cicloalquílicos 4-piridil-substituídos e de composições farmacêuticas que os contêmA presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados cicloalquílicos 4-piridil-substituídos de formula geral llOU dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em:(1) introduzir um grupo alquilo representado pelo símboloR, mediante alquilação, em um composto de fórmula geralII ou (2) em fazer reagir um composto de fórmula geralIII ^COOH ou um seu derivado reactivo com um composto de formula geralIV ou (3) em reduzir ou (4) em desoxigenar um composto de fórmula geral I e, eventualmente, em salificar um composto de fórmula geral I ou em obter um composto de fórmula geral I a partir de um seu sal e/ou, eventualmente, em separar uma mistura de isõmeros de fórmula geral I nos isõmeros individuais.Os compostos de acordo com a presente invenção exibem actividade inibitória da aromatase e são apropriados para o tratamento de tumores dependentes de hormonas e hiperplasia prostática quando administrados sob a forma de composições farmacêuticas, também de acordo com a presente invenção.
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