SU1639428A3 - Способ получени производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлоридов - Google Patents

Способ получени производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлоридов Download PDF

Info

Publication number
SU1639428A3
SU1639428A3 SU874203026A SU4203026A SU1639428A3 SU 1639428 A3 SU1639428 A3 SU 1639428A3 SU 874203026 A SU874203026 A SU 874203026A SU 4203026 A SU4203026 A SU 4203026A SU 1639428 A3 SU1639428 A3 SU 1639428A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
general formula
cyclohexyl
hydrochlorides
pyridyl
water
Prior art date
Application number
SU874203026A
Other languages
English (en)
Inventor
Кругнола Анджело
Ди Салле Энрико
Ломбарди Паоло
Original Assignee
Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868617596A external-priority patent/GB8617596D0/en
Priority claimed from GB868628029A external-priority patent/GB8628029D0/en
Application filed by Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. (Фирма) filed Critical Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1639428A3 publication Critical patent/SU1639428A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/18—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  получени  производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина, в частности соединений об- щей ф-лы N R Ф СН1Ш3)-А-В-Ы-СН j-iCHzV где R - Н или С4-С4 алкил; А -СН 2 -NH-, -0-, -ГНа-; п 3 или 4, или их гидрохлоридов,  вл ющихс  ингибиторами биосинтеза эстрогенов , например ароматаэы, что может быть использовано при лечении и профилактике опухолевых заболеваний. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием соединени  ф-лы ч IT R CHz-C(o)-B-CH-CH2-(CHfc)n с помощью йодистого метила в среде безводного тетрагидрофурана в присутствии диизопропилата лити  с получением соединени  с . При необ- $ ходимости последнее восстанавливают (карбонильную группу при В -NH- или -0-) или преобразовывают карбо- нил в дитиоэтаналь с последующим восстановлением на никеле Рене  (при В -CHg-) с получением соединени  с А -СК2, Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде гидрохлорида . Новые соединени , например N-циклогексил-.- (4-пирйдил) пропан- амид в сравнении с 4-гидроксиандро- гтендионом превосход т его по активности ингибировани  ароматазы (86% против 11%). 1 табл. (Л

Description

Изобретение относитс  к химии-производных пиридина, в частности к способам получени  новых 4-циклоалкилча- мещенчых пиридина общей формулы I,
К
v (сн2),
CHj-CH-A-B J
где R - водород или С -С -алкил; А - ЬС-0 или -СНгВNH4- , -О- или -СНа-;
п 3 или 4.
или их гидрохлоридов, которые  вл юс  ингибиторами биосинтеза эстрогенов , в частности ингибиторами аро- матазьц и могут быть использованы при лечении и профилактике различных опухолевых заболеваний.
Цель изобретени  - создание на основе известных методов новых производных пиридина, обладающих цен- ными фармакологическими свойствами.
Поставленна  цель достигаетс  те что соединение дбщей формулы II
N
(сн2)л
ш2 с-вЧГ о
где В и п соответствуют указанным
значени м,
подвергают алкилированию йодистым метилом в среде безводного тетрагид- рофурана в присутствии диизопропил- амида лити  с получением соединени  общей формулы I, где А - , с последующим, если необходимо, восстановлением карбонильной группы при В - -NH- или -О- или преобразованием карбонильной группы в дитиоэта- ноль и восстановлением в присутствии никел  Рене  при В - СНЈ- с получением соединени  общей формулы I, где А - -СНу- и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде гидрохлорида ,
ХП р и м е р 1. N-Пиклогексил- 2(4-пиридил)пропанамид fj, , А В -NH-, ).
К перемешиваемому раствору диизо- пропиламида лити  (7,6 ммоль) в без-водном тетрагидрофуране (10 мл) до- бавл ют Н-циклогексил 4-пиридилацетИК (CIIClj, ): 2975, 2925,
амид (750 мг, 8,45 ммоль), растворен- 50 2840, 1710, 1590, 1550. ный в безводном тетрагидрофуранеПример 2. Бис-гидрохлорид
(25 мл), по капл м при -70°С в атмос- К-циклогексил-2-(4-пиридил)пропилами- фере азота. После 1 ч дополнитель- -на (I, R Н, А -СН -, В -NH-, ного перемешивани  при -7Q°C добавл ют метилйодид (0,24 мл, 3,8 ммоль), растворенный в безводном тетрагидроп 4).
ее К перемешиваемой суспензии литий- алюминийгидрида (0,4 г) в безводном диглиме (10 мл) добавл ют К-циклогексил-2-(4-пиридил)пропан- , амид (0,464 г, 2 ммоль), полученный,
фуране (3 мл)«.Реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин, затем ее оставл ют до достижени  ком
394284
натной температуры. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток распредел ют между водой (25 мл) и этил- , ацетатом (30 мл), Органическую фазу отдел ют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты (100 мл) промывают водой, сол-евым раствором, су- JQ шат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии на колонке из сили- кагел  при элюировании смесью хлоро- 15 форм - этанол 95:5. Получают 550 мг (выход 69%) целевого соединени  в виде желтого твердого вещества, т.пл. 125-126°С.
Вычислено (найдено), %: С 72,37 20 (72,16); К 8,68 (8,74); N 12,06 (11,98).
ЯМР (CDC15, 8)1 1,50 (ЗН, д.); 3,45 (1Н, кв.); 3,75 (1Н, м.); 5,20 (1Н, тир.с.); 7,25 (2Н, двойной д.); 25 8,57 (2Н,. двойной д.).
ИК (СКС13, см-): 3430, 3320,
3070,, 3020, 2920, 2840, 1660, 1595, 1505.
Аналогичным образом исход  из со- 30 ответетвующих соединений формулы II, получают следующие соединени ,
I-Циклогексил-3-(4-пиридил)-2т бутанон.
Вычислено (найдено), %: С 77,88 35 (77,65); Н 9,15л (9J20); N 6,15 (6,01).
40
ЯМР (CDCb.f): 0,5-1,8 (1Н, м.); 1,42 (ЗН, д.); 2,15-2,30 (2Н, м,); 3,77 (1Н, кв.); 7,23 (2Н, м.); 8,59 (2Н, м.).
ИК (CHQ13, см ): 3060, 2970, 2920, 2840, 1710, 1590, 1555.
1-Циклопентил-3-(4-пиридил)-2-бу- танон.
Вычислено (найдено), %: С 77,38 45 (76,95); Н 8,81 (8,80); N 6,45 (6,85).
ЯМР (CDClj, П: 1,40 (ЗН, д.); 2,10-2,30 (2Н, м.); 3,80 (1Н, кв.); 7,20 (2Н, м.); 8,58 (2Н, м.).
ИК (CIIClj, ): 2975, 2925,
50 2840, 1710, 1590, 1550. Пример 2. Бис-гидрохлорид
К-циклогексил-2-(4-пиридил)пропилами- -на (I, R Н, А -СН -, В -NH-,
п 4).
ее К перемешиваемой суспензии литий- алюминийгидрида (0,4 г) в безводном диглиме (10 мл) добавл ют К-циклогексил-2-(4-пиридил)пропан- , амид (0,464 г, 2 ммоль), полученный,
1
ный в безводном диглиме (5 мл), по капл м в атмосфере азота. Реакционную смесь затем нагревают при 85-95° в течение 6 ч. После охлаждени  изРы ток литийалюминийгидрида разлагают путем осторожного добавлени  смеси метанола, трет-бутилметилового эгЬира и воды. Органическую фазу отдел ют, промывают водой, сушат над сульфатом натри  и фильтруют. Фильтрат насыщают безводным хлористым водородом и получающийс  в результате осадок отфильтровывают и перекристаллиэовы- вают на смеси метанол-изопропанол 1:3. Получают 0,48 г (выход 82%) целевого соединени  в виде бис-гидро- хлорида.
Вычислено (найдено), %: С 57,73 (57,81); Н 8,24 (8,19); N 9,62 (9,55 С1 24,0.г (23,91),
(КВг,
1 505,
): 3100-2300, 2840,
Пример 3. 2-(4-Пиридил)про- пилциклогексиловый эфир (I, R Н, А -СН2-, В -0-; п 4).
К перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (2,5 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавл ют смесь циклогексил 2-(4-пиридил)про- пионата (3,50 г, 15 ммоль), полученного , как описано в примере 1, и эфирата трехфтористого бора (30 мл) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по капл м при внешнем охлаждении. После выдерживани  в течение 3 ч при 45°С реакционную смесь осторожно разлагают путем добавлени  воды с последующим добавлением 23%-ного раствора сол ной кислоты. Большую часть органического.растворител  упаривают в вакууме, водный раствор довод т до рН 9 добавлением концентрированного раствора гидроокиси натри  и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза). Объединенные экстракты промывают водой до нейтральной реак- ции, сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с, помощью хроматографии на колонке из силикаге- л  при элюировании смесью бензол - этилацетат 95:5 и с помощью фракционной перегонки. Получают 2,2 г (выход 65%) целевого соединени . / Вычислено (найдено), %: С 76,71 (76,82);Н 9,58 (9,62); N 6,89 (6,31)
С -
);
10
15
« .
6394286
ИК (СНС1Э, см- ): 1585, 1505, 1175, ИЗО.
Пример 4, 1-Циклогексил-3- (4-пиридил)бутан (I, R Н, А В -СНд-, п 4).
К раствору 1-циклогексил-3-(4-пи- ридил)-2-бутанона (2,31 г,10ммоль), полученного, как описано в примере 1, в метиленхлориде (50 мл) добавл ют этандитиол (2 мл) и эфират трехфтористого бора (2 мл). Смесь перемегаи- вают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывают водой 8%-ным водным раствором бикарбоната натри  и водой, затем сушат над CaClg, фильтруют и выпаривают в вакууме . Полученный таким образом сырой тиокеталь (3,1 г) раствор ют в 20 безводном тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают в присутствии никел  Рене  (10 г) (приготовлен в соответствии с Org. Synth. 3,181) в течение 2 ч при комнатной температуре. Ката- 25 лизатор отфильтровывают и промывают метиленхлсридом,
Объединенный фильтрат и промывные воды выпаривают в вакууме и получают остаток, который очищают фрак- 30 ционной дистилл цией. Получают 1,3 г (выход 60%) целевого соединени .
Вычислено (найдено), %: С 82,94 (82,88);Н 10,59 (10,61); N 6,45 (6,44).
Пример 5. N-Ииклогексил- (2-метилпиридил-4)пропанамид (I, R 2-СНэ, А , В -NH-, п 4).
К перемешиваемому раствору диизоJQ пропиламида лити  (7,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавл ют по капл м при -70°С в атмосфере азота М-циклогексил-(2-м.етил- пиридил-4)ацетамид (800 мг, ; . . .,
дс 3,45 ммоль), растворенный в безводном тетрагидрофуране (25 мл). После 1 ч дополнительного перемешивани  при -70°С добавл ют метилйодид (0,24 мл. 3,8 ммоль), растворенный
50 в безводном тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин, затем ее оставл ют до достижени  комнатной температуры . Растворитель упаривают в
ее вакууме, а остаток распредел ют мез$- ду водой (25 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отдел ют, а водную фазу экстрагируют зтилаце- татом (2x25 мл). Объединенные оргат
10
нические экстракты (100 мл) промывают водой, солевым раствором, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме , Полученный остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии на колонке из силикагел  при элюирова- нии смесью хлороформ этанол 95;5. Получают 640 мг (выход 75%) целевого соединени  в виде желтого твердого вещества.
Вычислено (найдено), %: С 73,13 (73t27.)} H 9.00 (9,08); N 11,37 (П-,23),
ИК (СНС1 см 1): 3430, 3320, 3070, 3020, 2920, 2840, 1660, 1595, 1505.,
Аналогичным образом исход  из соответствующих соединений формулы II могут быть получены следующие соединени  .
1-Циклогексил-3-(3-метилпиридил-4)- 2-бутанон.
Вычислено (найдено), %: С 7.8,32 (77,52); Н 9,45 (9,48); N 5,71 (5,65).
ЙМР (CDC13, 6i):.1,38 (3F, д.); 2.10-2.-30 (2Н, м.); 2,38 (1Н, с.); 3,92 (1Н, кв.); 7,05 (Ш, м.); 8,30-8,50 (.Н, м.).
ИК (CHClg, ): 2920, 2840, 1710, 1590, 1555, 1490, 1445.
Пример 6, Бис-гидрохлорид N-цик л о ге кс ил- .- ( 2-ме тилпирид ил-4 ) пропиламина (I, R В -NH-, п 4).
К перемешиваемой суспензии литий- алюминийгидрида (0,4 г) в безводном диглиме (10 мл) добавл ют N-цик- логексил 2-(2-метилпиридил-4)пропан- дд амид .(0,492 г, 2 ммоль), полученный, как описано в примере 5, растворенный в безводном диглиме (5 мл, по капл м в атмосфере азота. Реакцией- ; ную смесь затем нагревают при 85- 95°С в течение 6ч. После охлаждени  избыток литийлюаминийгидрида разлагают с помощью осторожного добавлени  смеси метанола, трет-бутил- метилового эфира и воды. Органическую фазу отдел ют, промывают водой, суиат над сульфатом натри  и фильтруют . Фильтрат насыщают водным хлористым водородом, получающийс  в результате осадок отфильтровывают и пере- кристаллизовывают из смеси метанол - изопропанол 1 : 2. Получают 0,450 г (выход 74%) целевого соединени  в виде бис-гидрохлорида.
2-CHj, A
Вычислено (найдено) 7-: С 59,01 (59,25); Н 8,58 (9,07); N 9,18 (9,07); С1 23,28 (23,02)-.
ИК (КВг, ): 3100-2300, 2840, 1595, 1505.
Пример 7. 2-(2-Метилпири- дил-4)пропилциклогексиловый эфир (I, R 2-СН3, А « -СН2-, В -0-, п 4).
К перемешиваемой суспензии литий- алюминийгидрида (2,5 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавл ют по капл м при наружном охлаждении
75 смесь циклогексил 2-(2-метилпири- дил-4)пропионата (3,70 г, 15 ммоль), полученного, как описано в примере 10, и эфирата трехфтористого бора (30 мл) в безводном тетрагидрофура2Q не (50 мл).После охлаждени  в тече- „ние 3 ч при 45°С реакционную смесь осторожно разлагают с помощью добавлени  воды с последующим добавлением 23%-ного раствора сол ной кислоты.
25 Наибольшую часть растворител  упаривают в вакууме, водный раствор довод т до рК 9 с помощью добавлени  концентрированного раствора гидроокиси натри  и экстрагируют диэтило30 вым эфиром (3 раза), Объединенные экстракты промывают водой до нейтрального состо ни , сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Получающийс  остаток очищают с помо- , ,5 щью хроматографии на колонке из сили- кагел  с элюированием бензолом и этил- ацетатом (95:5) и фракционной перегонки . Получают 2,25 г (выход 65%) целевого соединени .
Вычислено (найдено), %: С 77,20, (77,35); Н 9,94 (9,85); N 6,00 (5,91).
ИК (CHClj, см ): 1585, 1505, 1175, ИЗО,
45 Пример 8, 1-Цйклогексил-3- (2-метилпиридил-4)бутан (I, R 2-CH., А В , ).
К раствору 1-циклогексил-3- 2-ме- тилпиридил-4)-2-бутанона (2,45 г 10 ммоль), полученного, как описано в примере 5, в метиленхлориде (50 мл) добавл ют этандитиол (2 мл) и эфират трехфтористого бора (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, затем промывают водой, 8%-иым водным раствором бикарбоната натри  и водой, затем сушат над хлористым кальцием и упаривают в вакууме. Полученный
50
55
таким образом сырой (неочищенный) тиокеталь (2,80 г) раствор ют в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают в присутствии никел  Рене  (10 г) (получен согласно Org.Synth, 3, 181) в течение 2 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и промывают метиленхлоридом.
Объединенный фильтрат и промывные воды упаривают в вакуум, остаток очищают с помощью фракционной перегонки. Получают 1,15 г (выход 50%) целевого соединени .
Вычислено (найдено), %: С 83,05 (83,38); К 10,89 (10, 98); N 6,05 (5,85).
Пример 9. Таблетки, кажда  весом 0,150 г, содержащие 25 мг активного вещества, могут быть получены следующим образом.
Состав (дл  10000 таблеток):
N-Циклогексил2- (4-пиридил)пропанамид250 г
Лактоза800 г
Кукурузный
крахмал415 г
Порошок талька 30 г
Стеарат магни  5 г
И-11иклогексил-2-(4-пиридил)про- пенамид, лактозу и половину кукурузного крахмала смешивают; смесь затем пропускают через сито размером 0,5 мм меш.
Кукурузный крахмал (10 г) суспендируют в теплой воде (90 мл) и получающуюс  пасту используют дл  гранулировани  порошка. Гранул т сушат, измельчают на сите размером 1,4 мм меш, затем добавл ют остальное количество крахмала, тальк и стеарат магни , осторожно смешивают и перерабатывают в таблетки
йнгибирование ароматазной активности с помощью полученных соединений демонтируют с применением испытани  in vivo на крысах (Brodie et al, Steroides, 38, 693, 1981), слегка виоизмененного . Взрослых самок крыс обрабатывают дважды подкожно 100 М,Е, гонадотропина сыворотки беременных кобыл (ГСЕК) с интервалом 4 сут.дл  величени  активности ароматазы  ич- ников и, соответственно, уровней эстраднола сыворотки. Через четыре дн  после второй обработки ГСБК группам из 6 животных кажда  дают но163
1639478
10
0
5
0
ситель (0,5% метоцел) или ингибитор ароматазы в дозе 30 мг/кг орально . Спуст  6 ч животных убивают обезглавливанием , полученные сыворотки хран т при -20 С дл  эстрадиольного анализа, Зстрадиол анализируют с помощью наборов дл  радиоиммуноанали- за в соответствии с инструкци ми производител  реагента. Так, например , когда соединение N-циклогексил- 2-(4-пиридил)пропанамид испытывают согласно описанной процедуре, обнаруживают в высокой степени статистически значимое (,01) понижение уровней эстрогена, как показано в таблице. В качестве сравнени  иссле дуют активность 4-гидроксиандростен- диона (4-ОН А),
Благодар  способности ингибиро- вать ароматазу и, соответственно, снижать уровни эстрагена соединени  общей формулы I могут быть полезными при лечении и профилактике различ- 5 ных заболеваний, завис щих от эстрогена , таких как, например, опухоли, ра- ковые опухоли грудной железы, слизистой оболочки матки,  ичников и поджелудочной железы, гинекомасти , 0 доброкачественное заболевание молочной железы, эндометриоз, полицисти- ческа  болезнь  ичников, ранн   полова  зрелость.
Кроме того, соединени  по изобретению могут быть использованы при терапевтической и/или профилактической обработке гиперплазии простаты, заболевани  стромальной ткани, завис щего от эстрогена.
Соединени  общей Лормулы I могут быть также применены дл  лечени  бесплоди  самцов, св занного с олигоспер- мией, и дл  регулировани  плодовитости самок вследствие их способ- с ности ингибировать овул цию и нида- цию  йца (укрепление оплодотворенного  йца на стенке матки).
Соединени  общей формулы I могут быть также полезными в ветеринарии 0 дл  снижени  синтеза эстрогена.
Соединени  общей формулы I можно считать относ щимис  к категории малотоксичных соединений.
Соединени  общей формулы I назна- с чают в виде разнообразных дозировоч- ных форм, например орально в виде таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий, ректально
5
0
в виде медицинских свечей, парэнте- pajlbHo, например внутримышечно, или с помощью внутренних инъекций или вливани ;
Доза зависит от возраста, веса, состо ни  пациента и способа назначени  дл  приема. Например, доза, применима  дл  орального назначени  взрослым люд м, может измен тьс  в пределах 10-400 мг 1-5 раз в день.
Фармацевтические композиции, содержащие соединени  по изобретению, обычно приготавливают -в соответствии с известными методами и назначают к применению в виде фармацевтически подход щей формы.
Например, твердые оральные формы
вать глнжо у в очень небольшом количестве , например сорбит,
Суспензи  и эмульсии могут содержать в качестве носител , например, природную смолу, агар, альгинат натри , пектин, метилцеллюлозу, карб- оксиметилделлюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы
10
дл  внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый - носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, 15 например пропиленгликоль, и, если требуетс ,.подход щее количество хлоргидрата лидокаина.
Растворы дл  внутренних инъекций или вливаний могут содержать в ка- могут содержать вместе с активным со- 20 честве носител , например, стериль- единением разбавители, например лак- ную воду или, предпочтительно, они
вать глнжо у в очень небольшом количестве , например сорбит,
Суспензи  и эмульсии могут содержать в качестве носител , например, природную смолу, агар, альгинат натри , пектин, метилцеллюлозу, карб- оксиметилделлюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы
тозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу , кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазочные вещества, например кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магни  или кальци  и/или полиэтиленгликоли; св зывающие агенты, например крахмалы , арабскую камедь желатин, метилцеллюлозу , карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидои; дезагрегирующие агенты, например крахмал, эльгинова  кислота, альгинаты или натрийкрах- мальные гликол ты; бурно выдел ющие газ смеси; красители; подслащивающие агенты; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсуль- фаты, а также в общем нетоксичные и фармакологически неактивные вещества , используемые в фармацевтических препаративных формах. Указанные фармацевтические препараты могут быть произведены известным путем, например с помощью процессов смешени , гранулировани , таблетировани , покрыти  сахаром или пленкой,
Жидкими дисперси ми при назначе- нии дл  применени  орально могут например, сиропы, эмульсии и суспензии . Сиропы могут содержать в ка- честве носител , например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или ман- нитом, и/или сорбитом, в частное- f тй сироп дл  назначени  пациентам, больным диабетом, может содержать в качестве носителей только продукты , не способные метаболизировать глюкозу или способные метаболизиромогут иметь вид стерильных, водных, изотонинеских физиологических растворов ,
Медицинские свечи могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель , например масло какао, поли- этиленгликоль, поверхностно-активный агент типа сложных эфиров поли- оксиэтилен-сорбитан-жирных кислот или лецитин.
Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получить новые
производные 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлорида, которые обладают ценными фармакологическими свойствами,

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных 4-циклоалкилэамещенных пиридина общей формулы I
    N
    R
    1снг)п CH3-CH-A-B- J
    где R - водород или С С -алкил;
    А - или
    В NH-, -О- или -CH2-J
    П 3 или 4,
    или их гидрохлоридов, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II
    9
    (сн2)„
    CH2-C-B J
    о
    где R, В и п имеют указанные эна-
    чени 
    подвергают алкилированию йодистым метилом в среде безводного тетрагид- рофурана в присутствии диизопропила- та лити  с получением соединени  об-
    Ингибирование ароматазы  ичников крыс у крыс, предварительно обработанных ГСБК
    - . 314+48
    30 280±32 11
    30 45±2 86
    30 28±3 91
    3025+ 92
    30 135±18 57
    щей формулы I, где А - , с последующим , если необходимо, восстановлением карбонильной группы при В - -NH- или -О- или преобразованием карбонильной группы в дитиоэта- наль и восстановлением в присутствии никел  Рене  при В - -СН - с получением соединени  общей формулы I, где А - СНг-, и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде , гидрохлорида,
    Приоритет по 18.07.86 при R 24.11.86 при R
SU874203026A 1986-07-18 1987-07-17 Способ получени производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлоридов SU1639428A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868617596A GB8617596D0 (en) 1986-07-18 1986-07-18 Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives
GB868628029A GB8628029D0 (en) 1986-11-24 1986-11-24 Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1639428A3 true SU1639428A3 (ru) 1991-03-30

Family

ID=26291060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203026A SU1639428A3 (ru) 1986-07-18 1987-07-17 Способ получени производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлоридов

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4797411A (ru)
EP (1) EP0253681A3 (ru)
KR (1) KR880001598A (ru)
AU (1) AU597691B2 (ru)
CA (1) CA1294624C (ru)
DK (1) DK375987A (ru)
FI (1) FI873144A (ru)
HU (1) HU201013B (ru)
IL (1) IL83163A (ru)
NZ (1) NZ221059A (ru)
PT (1) PT85337B (ru)
SU (1) SU1639428A3 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8701080D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Erba Farmitalia Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl halo derivatives
NZ242054A (en) * 1991-03-22 1993-11-25 British Tech Group Pyridine derivatives having a bridged alicyclic group; medicaments
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
EP0640072B1 (en) * 1992-05-15 2000-08-23 Btg International Limited Derivatives of pyridine as hydroxylase and lyase inhibitors
DE69324342T2 (de) * 1992-06-30 1999-11-04 Po Hang Iron & Steel Neue cyclische lipidderivate als potente paf-antagonisten
DK1203761T3 (da) 1994-12-08 2005-04-11 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive forbindelser
DK0907631T3 (da) 1996-05-01 2003-09-22 Nps Pharma Inc Uorganiske ionreceptoraktive forbindelser
EP1917074B1 (en) 2005-08-15 2018-02-28 Givaudan SA Cooling compounds
CN108530347A (zh) * 2018-05-29 2018-09-14 湖南华腾制药有限公司 一种2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐的化合物及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB842996A (en) * 1956-06-22 1960-08-04 Irwin Neisler & Co Pyridine derivatives
JPS5071646A (ru) * 1973-11-05 1975-06-13
US4410697A (en) * 1980-01-25 1983-10-18 Reanal Finomvegyszergyar Process for the preparation of N-aryl-N'-(mono- or di substituted)-urea derivatives
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
MA20552A1 (fr) * 1985-10-11 1986-07-01 Pan Medica Sa Alkylacarboxamides de pyridylalkylamines,leurs preparations et leurs utilisations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 2050360, кл. С 07 В 213/38, 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT85337B (pt) 1990-04-30
PT85337A (en) 1987-08-01
AU597691B2 (en) 1990-06-07
IL83163A (en) 1991-06-10
FI873144A0 (fi) 1987-07-16
KR880001598A (ko) 1988-04-25
FI873144A (fi) 1988-01-19
CA1294624C (en) 1992-01-21
DK375987A (da) 1988-01-19
EP0253681A2 (en) 1988-01-20
DK375987D0 (da) 1987-07-17
US4797411A (en) 1989-01-10
EP0253681A3 (en) 1989-08-02
IL83163A0 (en) 1987-12-31
AU7569087A (en) 1988-01-21
NZ221059A (en) 1989-10-27
HUT44506A (en) 1988-03-28
HU201013B (en) 1990-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100396902B1 (ko) 19-노르-프레그넨유도체및이를함유하는약학적조성물
US5023254A (en) Aminoalkylindoles, their production, and pharmaceutical preparations based thereon
SU1639428A3 (ru) Способ получени производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлоридов
EP0200859A1 (en) Steroidal 5-alpha-reductase inhibitors, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2171100A (en) 4-substituted androstendione derivatives and process for their preparation
RU2130944C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ β БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
HU198511B (en) Process for producing 17beta-/cyclopropylamino/-androst-5-en-3beta-ol or -3-one and its derivatives
SU1549485A3 (ru) Способ получени производных 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона
JP3913475B2 (ja) ステロイドスルファターゼ阻害剤並びに該阻害剤の製造及び使用方法
WO1996000236A1 (fr) Derive du triterpene et preparation medicinale associee
AU592878B2 (en) New androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation
JP4647214B2 (ja) エストロゲン受容体に対して選択的に作用させるための、置換１０−アリール−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン及び７−アリール−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ａ］アントラセン
EP0210832B1 (en) Steroidic aromatase inhibitors
FR2551063A1 (fr) Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
SU900808A3 (ru) Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей
HU197925B (en) Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same
US4166128A (en) Substituted phenylglycolic acid and its pharmaceutically acceptable esters and salts, and processes for preparing the same
EP0276122B1 (en) Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl halo derivatives and process for their preparation
JP5054882B2 (ja) テトラヒドロベンズフルオレン誘導体
RU2752064C1 (ru) Новый способ синтеза 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина
US4374284A (en) Antiulcer, antiinflammatory, and antiallergic agent comprising as the main ingredient olean-12-ene-3β, 30-diol which is devoid of side effects of glycyrrhetinic acid and a new process for preparation of olean-12-ene-3β, 30-diol
US4323576A (en) Derivatives of pyrazole for use in therapy
RU2137777C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
SU1432052A1 (ru) 1-Дифторнитроацетил-2-арилгидразины,обладающие гипотензивной активностью
GB2185257A (en) 10 beta (-Alkynyl-4,9(11)-estradiene derivatives and process for their preparation