JP3913475B2 - ステロイドスルファターゼ阻害剤並びに該阻害剤の製造及び使用方法 - Google Patents
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Description
【関連出願の記載】
本願は、1999年1月25日に出願された米国特許出願第09/236842号の一部継続出願である。
【0002】
【発明の分野】
本発明は、スルファターゼ阻害剤並びに該阻害剤を製造及び使用する方法に関する。これらの方法には、これら化合物をエストロゲン依存型疾患の治療処理及び予防処理に用いることが含まれる。
【0003】
【発明の背景】
閉経後の女性の場合、乳房腫瘍中のエストロゲン値は、血漿中のエストロゲン値よりも10倍以上高い。これら腫瘍中のエストロゲン値が高い理由は、おそらくは酵素エストロンスルファターゼによるエストロンスルフェートからエストロンへの変換を通じて、エストロゲンがインサイチューで生成されるためである。それゆえ、エストロンスルファターゼの阻害剤は、エストロゲン依存型乳癌の治療剤となる可能性を有するものである。エストロンスルファターゼ阻害剤の多くは、ステロイドの性質を有している。エストロン-3-O-スルファマート(EMATE)はエストロンスルファターゼ阻害剤の中で最も強力なものと考えられているけれども、最近では、この化合物は強力なエストロゲンであることが明らかにされている。それゆえ、この化合物は、エストロゲン依存型疾患の治療に有用でない。
【0004】
リード(Reed)らは、エストロン-3-O-メチルチオホスホナート、エストロン-3-O-アルキルスルホナート、エストロン-3-O-アリールスルホナート、エストロン-3-O-ホスホナート、エストロン-3-O-チオホスホナート及びエストロンスルファマートのスルファターゼ阻害活性について報告している[Duncan et al., "Inhibition of Estrone Sulfatase Activity by Estrone-3-methylthiophosphonate", Cancer Res. 53:298-303(1993); Howarth et al., "Phosphonates and Thiophosphonates as Sulfate Surrogates: Synthesis of Estrone-3-methylthiophosphonate, a Potent Inhibitor of Estrone Sulfatase", Bioorg. Med. Chem. Lett. 3:313-318(1993); Howarth et al., "Estrone Sulfamates: Potent Inhibitors of Estrone Sulfatase with Therapeutic Potential", J. Med. Chem. 37:219-221(1994); 及び Purohit et al., "In vivo Inhibition of Oestrone Sulphatase and Dehydroepiandrosterone Sulphatase by Oestrone-3-O-sulphamate", Int. J. Cancer, 63:106-111(1995)]。
【0005】
リー(Li)らは、エストロン核を含むスルホナート及びそのアナローグ、メチレンスルホナート並びにメチレンホスファートについて、その合成とスルファターゼ阻害活性について報告している[Li et al., "Synthesis and Biochemical Studies of Estrone Sulfatase Inhibitors", Steroids, 58:106-111(1993); Dibbelt et al., "Inhibition of Human Placental Sterylsulfatase by Synthetic Analogs of Estrone Sulfate", J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 50(5/6):261-266(1994); 及び Li et al., "Estrone Sulfate Analogs as Estrone Sulfatase Inhibitors", Steroids 60:299-306(1995)]。
エストロン-3-アミノ誘導体については、セルサー(Selcer)らによって報告されている["Inhibition of Placental Estrone Sulfatase Activity and MCF-7 Breast Cancer Cell Proliferation by Estrone-3-amino Derivatives", J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 59(1):83-91(1996)]。
【0006】
米国特許第5567831号は、非ステロイド系スルファターゼ阻害剤化合物を、エストロン依存型疾患の治療に用いることを開示している。
米国特許第5571933号は、エストラ1,3,5(10)トリエン-17-オン,3-アミノ化合物の誘導体、及びこれら化合物をエストロゲン依存型疾患の治療に用いる方法を開示している。
米国特許第5556847号は、ステロイド系のスルファターゼ阻害剤、米国特許第5763492号は、非ステロイド系のスルファターゼ阻害剤に関するもので、これらはまた記憶力を向上させるためにこれら阻害剤を用いる方法を開示している。しかし、これら阻害剤をエストロゲン依存型疾患の治療に用いることについては開示されていない。
【0007】
米国特許第5616574号及び第5604215号は、ステロイドスルファターゼ阻害剤及び該阻害剤を使用する方法を開示している。開示された化合物は強力なエストロゲンであり、本発明の化合物とは異なり、代謝してエストロンを生成する。
米国特許第5763432号は、エストロンスルファターゼのステロイド阻害剤を開示している。この特許には、本発明の化合物は開示されていないし、ステロイド核のC17位における置換基が脂質二重層と相互作用する化合物も開示されていない。
代謝的に安定で、より多くの選択性を有し、エストロゲン活性を示さない強力なスルファターゼ阻害剤に対する要請が依然として存在する。
【0008】
【発明の要旨】
本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤として有用な非エストロゲン性化合物を提供することにより、前述の要請に応えるものである。
これらの化合物は、一般的に、4個の隣接した環をもつ置換ステロイド環系を含んでおり、本発明の化合物においてこの構造は、一般的に次の式(1)で表され、
【化21】
XとYは両方とも炭素で、XとYの間の結合は単結合又は二重結合である。
本発明の化合物は、スルファターゼ阻害剤として一般的に称されており、この阻害作用は、化22で示される基の存在によって得られる。
【化22】
この基の中の窒素は、1又は2以上の水素原子、炭素数が1〜6の1種又は2種以上の低級アルキル基、又はその組合せによってさらに置換されることができる。
【0009】
このように、本発明の化合物は、スルファマート基を有するか又はステロイド核のA環に隣接した6員環のスルファマート基を有しており、これにより、5個の隣接した環をもつ化合物となる。より具体的に述べると、前記の基はステロイド核のA環に隣接されることができ、その場合はステロイドのスルファマートエステルを表している。或いはまた、Nと、Sと、Sに単結合されたOは、Nに結合された炭素と共に、ステロイド核のA環に隣接して第5番目の環を形成する。Nと炭素の間の結合が、二重結合の場合はオキサチアジンジオキシドを表し、単結合の場合はジヒドロオキサチアジンジオキシド環を表している。
【0010】
本発明はまた、ここに記載したステロイドスルファターゼ阻害剤を合成する方法に関する。
さらに、本発明は、これら化合物をスルファターゼ阻害剤として用いる方法に関する。これらの方法は、一般的には、1又はそれ以上の化合物を適当な薬学的担体の中に取り込ませて、治療又は予防に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでいる。
本発明の目的の1つは、体内で生成されたステロイドスルファターゼ酵素を阻害する化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、抗腫瘍作用を有するか、又は抗エストロゲン及びアロマターゼ阻害剤と相乗的活性作用を有するエストロンスルファターゼ阻害剤化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、エストロゲン依存型疾患に対して抗活性作用を有するエストロンスルファターゼ阻害剤化合物を提供することである。
【0011】
本発明のさらに別の目的は、本発明のスルファターゼ阻害剤化合物を用いて、患者の治療又は予防処理を行なう方法を提供することである。
本発明の他の目的は、エストロゲン性化合物に代謝されないスルファターゼ阻害剤化合物の誘導体を提供することである。
当該分野の専門家であれば、以下の詳細な説明及び請求の範囲の記載を参照することにより、本発明のこれら目的及びその他目的をより完全に理解できるであろう。
【0012】
【発明の詳細な記述】
この明細書の中で用いられる「患者」なる語は、ヒトを含む動物を意味するものであるが、ヒトに限定されるものではない。
【0013】
本発明は、次の式(2)を有する化合物に関するもので、
【化23】
式(2)中、R1とR2は、水素及び炭素数1〜6の低級アルキル基の中から独立して選択され、
R3は化24で表される基の群から選択され、
【化24】
R4とR5は、水素、炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及び炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の中から独立して選択され、
R6は、水素、及び炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
R7は、化25で表される基、-OR14、水素及び炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
【化25】
R12及びR13は、水素、炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及び炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の中から独立して選択され、R14は、水素、及び炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
R8は、水素、及び炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
R9は、炭素数1〜15の直鎖又は分岐鎖アルカノイル基、炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基、CO(CH2)mCH3、及びCOR10の中から選択され、
R10は、炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり(但し、アルキル基がC1又はC2アルキル基であるとき、アルキル基は分岐鎖ではない)、mは0〜2であり、
R11は、炭素数3〜14の分岐鎖アルキル基であり、XとYは両方とも炭素であり、XとYの間の結合は単結合又は二重結合である(但し、R3が化26で表される基であるとき、XとYの間の結合は単結合である)。
【化26】
【0014】
当該分野の専門家であれば認識されるように、これらの化合物は、エストロンであり、より具体的に示すと、1,3,5(10)トリエンである。適当なステロイド環系として、次のとおり、置換エストロンを挙げることができる。
2-OH-エストロン
2-メトキシ-エストロン
4-OH-エストロン
6アルファ-OH-エストロン
7アルファ-OH-エストロン
7アルファ-アルキルアミド-エストロン
16アルファ-OH-エストロン
16ベータ-OH-エストロン
【0015】
本発明は、次の式(3)を有する化合物に関するもので、
【化27】
式(3)中、R3は、化28で表される基の中から選択され、
【化28】
R4とR5は、水素、炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及び炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の中から独立して選択され、
R6は、水素及び炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
R7は、化29で表される基、-OR14、水素及び炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
【化29】
R12とR13は、水素、炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及び炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の中から独立して選択され、R14は、水素及び炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
R8は、水素及び炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
R9は、炭素数1〜15の直鎖又は分岐鎖アルカノイル基、炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基、CO(CH2)mCH3及びCOR10の中から選択され、
R10は、炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり(但し、アルキル基がC1又はC2アルキル基であるときは、アルキル基は分岐鎖ではない)、mは0〜2であり、
R11は、炭素数3〜14の分岐鎖アルキル基であり、
XとYは両方とも炭素であり、XとYの間の結合は単結合又は二重結合であり(但し、R3が化30で表される基であるとき、XとYの間の結合は単結合である)、
【化30】
Kは窒素であり、Lは炭素であり、KとLの間の結合は単結合又は二重結合である。
【0016】
式(2)及び式(3)で表される化合物の場合、X、Y及びLは全て炭素であり、Kは窒素である。また、XとYを繋ぐ結合、及びKとLを繋ぐ結合は、一般的に単結合又は二重結合のどちらかである。結合が単結合であるとき、XとKには水素が結合され、YとLには2個の水素が結合されていることは理解されるであろう。
【0017】
それゆえ、数多くのエストロンが本発明の主題である。参照を容易にするため、前記の式(2)又は式(3)のどちらかを一般に有するこれら化合物は、次の表1に示されるとおり、結合されるR3の種類に応じて、クラス1乃至クラス12として表すものとする。クラス1乃至クラス6は式(2)の化合物、クラス7乃至クラス12は式(3)の化合物である。
【0018】
【表1】
【0019】
R1とR2は、両方とも、水素であることが望ましい。より望ましい態様として、mが2であるクラス1及びクラス7の化合物、R4とR5が両方ともCH3であるクラス2及びクラス8の化合物、R4が水素、R5が炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又は炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基であるクラス2及びクラス8の化合物、R4が炭素数1〜5の直鎖又は分岐鎖アルキル基、R5が炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルキル基であるクラス2及びクラス8の化合物、R6が炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、CH2CH3であるクラス3及びクラス9の化合物、R7が炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、炭素数3の直鎖アルキル基(プロピル)であるクラス4及びクラス10の化合物、R7が化31で表される式で示され、
【化31】
R12とR13は両方とも水素、メチル、プロピル又はイソプロピルであるか、又は、R12がエチル、R13がイソプロピルであるクラス4及びクラス10の化合物、R11が炭素数3〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、炭素数3の分岐鎖アルキル基(イソプロピル)であるクラス5及びクラス11の化合物、R8が水素又は炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルキル基、R9が炭素数2〜8の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又は炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐鎖アルカノイル基であるクラス6及びクラス12の化合物、R8が水素、R9が炭素数4の直鎖又は分岐鎖アルカノイルであるクラス6及びクラス12の化合物を挙げることができる。
【0020】
本発明の化合物は、スルファターゼ阻害剤として有用である。これらの化合物は、一般的に、置換ステロイド核を含んでいる。置換基はステロイド核のC17位で結合される。これは、式(2)及び式(3)中、R3基として表される。本発明化合物のステロイド核のC17位には特有の置換基が存在するため、酵素の不活性化後に放出されるステロイド分子はエストロゲン性ではない。本発明の化合物は、活性部位に特異的で不可逆的なエストロンスルファターゼ阻害剤として機能する。スルファマート基は、エストロンスルファターゼ経路においてステロイドスルファターゼ又はエストロンスルファターゼを認識し、これに結合する。これにより、エストロンスルフェートのエストロンへの変換が妨げられる。エストロンスルファターゼ経路は図1に示される。
【0021】
また、ステロイド核のC17位における特有の置換基は、これら置換基を含まない化合物と比べて、スルファターゼ阻害を向上させる。エストロンスルファターゼは膜結合酵素であるから、前述したC17位での置換基が、置換基と患者の様々な膜の脂質二重層との間で疎水的相互作用をもたらす。この相互作用により、阻害剤の酵素に対する結合親和力が高められる。図2に示されるように、C17位の置換基(R3)は、膜の脂質二重層の2つの層(14)(16)と相互作用する。疎水的相互作用により、置換基は二重層の中に維持される。このように、結合部位が追加される結果、スルファターゼの阻害活性はより強力になる。
【0022】
本発明はさらにまた、前述の化合物の合成に関する。種々の反応スキームを図3乃至図12に示している。
【0023】
図3は、式(2)で表され、R1とR2は両方とも水素、R3は化32で表される基、mが2である化合物について、その合成の概要を示している。
【化32】
これはクラス1の化合物である。図4、図5及び図6は、クラス2の化合物の合成を示している。図4において合成される特定の化合物は、一般的に、式(2)で表され、R1とR2は、両方とも水素、R3は化33で表される基、R4は水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、R5は図4、図5及び図6の化合物11a乃至11sに対応するR5基のうちどれであってもよい。
【化33】
【0024】
図7は、クラス3の化合物を合成する方法を示しており、該化合物は一般的に前記式(2)によって表され、R3は化34で表される基である。
【化34】
図7に示されるクラス3の化合物の特定の態様は、R1とR2が両方とも水素であり、R6が炭素数3の直鎖アルキル基である式(2)によって表される。
図8は、クラス4の化合物の合成を示しており、該化合物は一般的に前記式(2)によって表され、R3は化35で表される基である。
【化35】
図8に示されるクラス4の化合物の特定の態様は、R1とR2が両方とも水素、R7が炭素数3の直鎖アルキル基である式(2)によって表される。当該分野の専門家であれば、図面には、式(2)で一般的に表される種々の化合物に関する具体的態様が示されていることを理解し得るであろう。式(2)で表され、R基又はm値が異なるその他化合物についても、当該分野の専門家であれば、一般的に概要が図示されたスキームを実行し、必要な置換を行なうことにより、容易に調製されることを認識し得るであろう。
【0025】
図9及び図10は、クラス10及びクラス12の化合物を調製するための合成スキームを示している。より具体的に説明すると、図9はクラス10の化合物の合成を示しており、該化合物は、式(3)で表され、R3は化36で表される基であり、
【化36】
R7は化37で表される基であり、
【化37】
R12は水素であり、R13は炭素数3の直鎖アルキル基(プロピル)である。
図10はクラス12の化合物の合成を示しており、該化合物は、式(3)で表され、R3は化38で表される基であり、
【化38】
R8は水素であり、R9は炭素数3の直鎖アルカノイル基である。
ここでまた、図9及び図10で示された一般的な合成スキームを実行することにより、所望のスルファターゼ阻害剤を得るために、前記式(3)で一般的に表され種々の置換基を有する化合物を、必要な化合物を用いて調製することができる。
【0026】
図11はクラス2の化合物を調製するための合成スキームを示している。図11において合成される具体的な化合物は、一般的に式(2)で表され、R1とR2は両方とも水素であり、R3は化39で表される基であり、
【化39】
R4は水素又はメチルであり、R5は、図11の化合物29d、29e、29f、29g、29h及び29mに対応するR5基のうちの1つである。
【0027】
図12はクラス6の化合物を調製するための合成スキームを示している。図12において合成される具体的な化合物は、一般的に式(2)で表され、R1とR2は両方とも水素であり、R3は化40で表される基であり、
【化40】
R8は水素であり、R9はブチリル基である。
【0028】
本発明はさらにまた、前述の化合物を用いて、エストロゲン依存型疾患をもった患者を治療及び/又は予防処理する方法に関するものである。このようなエストロゲン依存型疾患として、乳癌、膣癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び子宮内膜症を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【0029】
本発明の方法は、a)本発明の化合物の1種又は2種以上を適当な薬学的担体に取り込むステップと、b)前記担体に取り込まれた化合物を、患者に対して、治療又は予防に有効な量投与するステップと、を有している。
【0030】
「適当な薬学的担体」という語は、化合物を患者に投与するための担体として、薬学的分野で知られているいかなる担体をも意味する。薬学的担体として適合性(compatibility)の問題が起こらない限り、どんな担体でも使用することができる。望ましい薬学的担体は、生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム)、95%デキストロース水である。
【0031】
患者に対するスルファターゼ阻害剤の有効服用量又は有効量の投与は、非経口的注射、例えば、静脈内、髄腔内、筋肉内又は動脈内への注射により行なうことができる。化合物の投与は、経口的又は経皮的、或いは当該分野の専門家にとって既知であるその他任意の手段により行なうこともできる。なお、経口投与が好ましい。
【0032】
この明細書の中で用いられる「有効量」及び「有効服用量」とは、この明細書の中に開示した化合物の1種又は2種以上に関して、患者が少なくともある程度の酵素阻害作用を得るのに必要とされる量を意味する。典型的には、この量は、例えば腫瘍サイズの縮小やエストロゲン濃度の低下などのような、患者における所望の結果又は所望の処理がもたらされるのに十分な量であろう。
「治療に有効な量」とは、本発明の化合物の1種又は2種以上について、患者に治療処理を施すのに必要な量を意味する。このような処理は、エストロゲン依存型疾患をもつ患者に適している。同じように、「予防に有効な量」とは、本発明の化合物の1種又は2種以上について、患者の予防処理を施すのに必要な量を意味する。このような処理は、患者の中でも、例えばガン腫瘍の除去手術を受ける患者に適しており、本発明の化合物を投与することにより、新たに現れるいかなる腫瘍細胞の増殖も抑制されるであろう。「治療」と「予防」の処理の間には重複するものがあることは認識されるであろう。
【0033】
化合物の投与量、投与経路及び治療期間については、処置されるべきエストロゲン依存型疾患の具体的内容、患者の体重、患者が受けている他の治療内容、患者の状態、臨床反応及び耐薬性などの要因を考慮に入れて、処置を受ける個々の患者に応じて定められべきものであることは、当該分野の専門家であれば理解されるであろう。また、当該分野の専門家であれば、これら要因及び同様な要因を考慮して、投与量、投与形態及び治療期間を決定できるであろう。患者の代表例として、閉経後の女性や、卵巣を切除した閉経前の女性が挙げられる。投与量及び投与形態は、患者によって異なるけれども、本発明の化合物の一般的な投与量は、体重1kg当たり0.005mg〜2mgであり、投与は毎日行われる。
【0034】
【実施例】
以下に示す実施例は発明を説明するためのものであり、いかなる意味でも発明を限定するものと解すべきでない。
全ての実施例について、化学物質とシリカゲルはアルドリッチ・ケミカル・カンパニー(ウイスコンシン州ミルウォーキー)から購入した。化学物質の純度は、薄層クロマトグラフィー及びNMRによって調べた。生化学物質、エストロン及びエストロンスルフェートは、シグマ・ケミカル・カンパニー(ミズーリ州セントルイス)から入手した。[6,7-3H]エストロンスルフェートは、デュポン・カンパニーから購入した。融点は、トーマス・フーバの毛細管式融点測定器に基づいて求め、補正は行なわなかった。プロトンNMRスペクトルは、ブルカーの分光光度計WH-300(300MHz)を用いて得られた。元素分析は、アトランチック・マイクロラブ・インコーポレイテッド(ジョージア州ノークロス)に行なってもらった。放射性サンプルは、パッカードのTri-Carb4530及びベックマンのLS-6500液体シンチレーションカウンタを用いて分析した。液体シンチレーションのカクテルはEcolume(ICN、カリフォルニア州コスタメサ)と、Packard Utima Goldであった。
【0035】
実施例1:クラス1の化合物の調製
引用番号は、図3に示した番号に対応している。
3 - ベンジルオキシエストロン(化合物2)の合成
5g(22mmol)の化合物1をアセトン(150ml)に含有させたエストロン(化合物1)溶液に、K2CO3(4.56g, 33mmol)とベンジルブロミド(3.9ml, 33mmol)を加えた。溶液を、2日間還流し、蒸発乾固して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をNa2So4で乾燥し、溶液を蒸発乾固して、黄色っぽい固体を得た。固体中の過剰ベンジルブロミドを石油エーテルで洗浄し、白色固体(化合物2)を得た。固体は、さらに精製することなく、次のステップのために用いた(収率約81%)。
【0036】
3 - ベンジルオキシ - 17 -( トリフルオロメタンスルフォニル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン(化合物3)の合成
4.8g(13mmol)の化合物2をCH2Cl2(70ml)に含有させた化合物2の溶液に、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(3g,14mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)(6g,27mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で5時間攪拌し、混合物を濾過し、濾液を10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を、次に、Na2So4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって分離し、黄色っぽい固体(5.2g, 84.5%)(化合物3)を得た。
【0037】
3 - ベンジルオキシ - 17 -( N - プロピルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン(化合物4)の合成
トリフラート化合物3(1.4g, 3.02mmol)、酢酸パラジウム(II) (60mg, 0.26mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)(110mg, 0.26mmol)、トリエチルアミン(2ml)及びn-プロピルアミン(7ml)の混合物をジメチルホルムアミド(DMF, 20ml)中、70℃で、一酸化炭素でバブリングしながら5.5時間加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%塩酸水(HCl)、10%炭酸水素ナトリウム水(NaHCO3)及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製(石油エーテル:酢酸エチル(EtOAc)が4:1の溶媒で溶出)し、純粋なα,β-不飽和アミド(化合物4)(1.04g, 80%)を得た。融点136-138℃;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ0.92(t, 3H, CH2CH3), 0.99(s, 3H, CH3), 3.22-3.29(q, 2H, NHCH2), 5.0(s, 2H, CH2Ph), 5.63(brs, 1H, NH), 6.30(brs, 1H, 16-CH), 6.70(d, 1H, ArH), 6.74-6.78(dd, 1H, ArH), 7.17(d, 1H, ArH), 7.29-7.42(m, 5H, CH2Ph)。
【0038】
3 - ヒドロキシ - 17 -( N - プロピルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン(化合物5)の合成
化合物4(0.9g, 2.09mmol)をクロロホルム(30ml)の中で溶解し、ヨウ化トリメチルシリル(TMS-I, 0.9ml, 6.28mmol)を室温で反応混合物に一度に加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。溶液にメタノール(15ml)を加え、反応を終了させた。メタノールを減圧下で蒸発させた。残りのクロロホルム溶液を10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ヨウ化物を中和させた。溶液を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した。溶液を蒸発させて、グラジエント溶離を用いるクロマトグラフィーにより、CH2Cl2から10%酢酸エチルを含むCH2Cl2に極性を変えながら溶出し、化合物5を605mg得た(収率85.1%)。融点168.5-169℃;1HNMR(300MHz, CDCl3)δ0.92(t, 3H, CH2CH3), 0.99(s, 3H, CH3), 3.23-3.29(q, 2H, NHCH2), 4.66(s, 1H, OH), 5.64(brs, 1H, NH), 6.30(brs, 1H, 16-CH), 6.55(d, 1H, ArH), 6.59-6.63(dd, 1H, ArH), 7.12(d, 1H, ArH)。
【0039】
化合物6の合成
400mg(0.93mmol)の化合物5と、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(DBMP)(0.6g, 2.79mmol)を、CH2Cl2(30ml)の中に含有させた溶液に、スルファモイルクロリド(1g, 8.6mmol)を少量ずつ、0℃で撹拌しながら加えた。溶液を室温で3.5時間撹拌した。溶液を中性になるまで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた溶液を、クロマトグラフィー(CH2Cl2:石油エーテル:酢酸エチル=2:2:1)によって精製し、化合物6を404mg得た(82.7%)。融点185.3-186℃; 1HNMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.83(t, 3H, CH2CH3), 0.91(s, 3H, CH3), 3.04(t, 2H, NHCH2), 6 .34(brs, 1H, 16-CH), 6.98(d,1H, ArH), 6.99-7.02(dd, 1H, ArH), 7.32(d,1H, ArH), 7.74(brs, 1H, NHCH2), 7.89(s, 2H, NH2)。C22H30N2O4Sとして分析すると、計算値は、C, 63.13;H, 7.22;N, 6.69であり、実測値は、C, 63.36;H, 7.24;N, 6.63であった。
【0040】
17β -( N - プロピルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 )- トリエン - 3 - イル スルファマート(7)の合成
108mgの化合物6をエタノール7ml中に含有する溶液を、水素雰囲気下にて、15mgのパラジウム(活性炭上10重量%、ウエットベースで50%)と5時間撹拌した。触媒を、珪藻土で濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン: EtOAc=1:1)で精製し、純粋化合物7(87mg, 80%)を得た。1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.59(s, 3H, CH3), 0.84(t, 3H, J=7.3Hz, CH2CH3), 2.90(dt, 2H, J=5.8, 7.3Hz, NHCH2), 3.07-3.20(m, 1H, 17-CH), 6.95(d, 1H, J=2.6Hz, ArH), 7.00(dd, 1H, J=2.6, 8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.46(brt, 1H, J=5.8Hz, NHCH2), 7.83(brs, 2H, NH2)。
【0041】
実施例2:クラス2の化合物の調製
引用番号は、図4、図5及び図6に示した番号に対応している。
17 -( N - ブチルカルバモイル )- 3 -( メトキシ ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン(9a)の合成
25mlの無水CH2Cl2の中に750mgの化合物8(Tetrahedron Letters, 26, 1109-1112, 1985に記載)を含有する溶液に、0℃で、シュウ酸クロリド0.84mlを加えた。溶液を室温で5時間撹拌した。溶媒とシュウ酸クロリドを除去した後、20mlの無水テトラヒドロフラン(THF)を反応混合物へ加えた。この溶液4mlを、0℃で、THF2mlに0.19mlのブチルアミンを含有する溶液に加え、溶液を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、水5mlを加えた。生成した析出物を濾過し、3mlのイソプロピルエーテルを加えてトリチュレートし、化合物9a(124mg, 70%)を得た。
【0042】
17 -( N - ブチルカルバモイル )- 3 -( ヒドロキシ ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン(10a)の合成
2mlの無水CH2Cl2の中に119mgの化合物9aを含有する溶液に、−15℃、窒素雰囲気下にて、0.64mlのBBr3(1M CH2Cl2溶液)を加えた。反応溶液を室温で1.3時間撹拌し、メタノール及び水を0℃で加えて反応を終了させた。有機層を分離し、水層をクロロホルム(CHCl3)で抽出した。複合有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物に2.5mlのEtOAc及び2.5mlのへキサンを加えて、残留物をトリチュレートし、化合物10a(89mg, 78%)を得た。
【0043】
17 -( N - ブチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11a)の合成
2mlの無水DMFに73mgの化合物10aを含有する溶液に、0℃で水素化ナトリウム(20mg)を加えた。溶液を25分間撹拌し、126mgのクロロスルフォンアミドを一度に加えた。溶液を次に室温で2時間撹拌した。反応混合物に、氷と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。生成した析出物を濾過し、水で洗浄した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3:メタノール=50:1)で精製し、化合物11a(85mg, 96%)を得た。FAB-MS m/z 433(M+H)+; 1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.88(t, 3H, J=7.5Hz, CH2CH3), 0.91(s, 3H, CH3), 3.08(dt, 2H, J=5.6, 6.6Hz, NHCH2), 6.34(s, 1H, 16-CH), 6.97(s, 1H, ArH), 7.01(dd, 1H, J=2.6, 8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.71(t, 1H, J=5.6Hz, NHCH2), 7.88(s, 2H, NH2)。
【0044】
17 -( N - ペンチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11b)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11bを化合物8から調製した。FAB-MS m/z 447(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.87(t, 3H, J=6.7Hz, CH2CH3), 0.91(s, 3H, CH3), 3.07(dt, 2H, J=5.8, 6.6Hz, NHCH2), 6.34(s, 1H, 16-CH), 6.97(s, 1H, ArH), 7.01(dd, 1H, J=2.3, 8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.71(t, 1H, J=5.8Hz, NHCH2), 7.88(s, 2H, NH2)。
【0045】
17 -( N - ヘキシルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11c)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11cを化合物8から調製した。FAB-MS m/z 461(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.86(t, 3H, CH2CH3), 0.91(s, 3H, CH3), 3.07(dt, 2H, NHCH2), 6.34(s, 1H, 16-CH), 6.97(s, 1H, ArH), 7.01(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.71(brt, 1H, NHCH2), 7.88(s, 2H, NH2)。
【0046】
17 -( N - イソブチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11d)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11dを化合物8から調製した。FAB-MS m/z 433(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.85(d, 6H, J=6.9Hz, CH(CH3)2), 0.92(s, 3H, CH3), 1.73(m, 1H, CH(CH3)2), 2.78-3.00(m, 2H, NHCH2), 6.36(s, 1H, 16-CH), 6.97(d, 1H, J=2.3Hz, ArH), 7.01(dd, 1H, J=2.3, 8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.74(t, 1H, J=6.3Hz, NHCH2), 7.88(s, 2H, NH2)。
【0047】
17 -( N -tert- ブチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11e)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11eを化合物8から調製した。FAB-MS m/z 433(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.92(s, 3H, CH3), 1.29(s, 9H, C(CH3)3), 6.30(s, 1H, 16-CH), 6.97(d, 1H, J=2.3Hz, ArH), 7.01(m, 1H, ArH), 7.03(s, 1H, NHC(CH3)3), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.89(s, 2H, NH2)。
【0048】
17 -( N - メチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11f)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11fを化合物8から調製した。FAB-MS m/z 391(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.91(s, 3H, CH3), 2.62(d, 3H, J=4.6Hz, NHCH3), 6.35(s, 1H, 16-CH), 6.97(s, 1H, ArH), 7.02(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.69(d, 1H, J=4.6Hz, NHCH3), 7.88(s, 2H, NH2)。
【0049】
17 -( N - エチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11g)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11gを化合物8から調製した。FAB-MS m/z 405(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.91(s, 3H, CH3), 1.03(t, 3H, J=7.1Hz, CH2CH3), 3.12(m, 2H, CH2CH3), 6.36(s, 1H, 16-CH), 6.97(d, 1H, J=2.3Hz, ArH), 7.01(dd, 1H, J=2.3, 8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.75(t, 1H, J=5.7Hz, NHCH2), 7.89(s, 2H, NH2)。
【0050】
17 -( N - イソプロピルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11h)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11hを化合物8から調製した。FAB-MS m/z 419(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.91(s, 3H, CH3), 1.072(d, 3H, J=5.6Hz, CH(CH3)2), 1.074(d, 3H, J=6.6Hz, CH(CH3)2), 3.93(m, 1H, CH(CH3)2), 6.36(s, 1H, 16-CH), 6.97(s, 1H, ArH), 7.01(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.52(m, 1H, NHCH), 7.88(s, 2H, NH2)。
【0051】
17 -( N - sec - ブチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11i)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11iを化合物8から調製した。FAB-MS m/z 433(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.82(t, 3H, J=7.5Hz, CH2CH3), 0.92(s, 3H, CH3), 1.04(d, 3H, J=6.6Hz, CHCH3), 3.75(m, 1H, CHCH3), 6.34(s, 1H, 16-CH), 6.98(s, 1H, ArH), 7.02(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6H, ArH), 7.44(m, 1H, NHCH), 7.88(s, 2H, NH2)。
【0052】
17 -( N - tert - アミルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11j)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11jを化合物8から調製した。FAB-MS m/z 447(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.76(t, 3H, J=7.4Hz, CH2CH3), 0.92(s, 3H, CH3), 1.22(s, 3H, C(CH3)2), 1.23(s, 3H, C(CH3)2), 6.29(s, 1H, 16-CH), 6.85(m, 1H, NH), 6.98(s, 1H, ArH), 7.02(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.87(s, 2H, NH2)。
【0053】
17 -( N - イソアミルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11k)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11kを化合物8から調製した。FAB-MS m/z 447(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.88(d, 6H, J=6.6Hz, CH(CH3)2), 0.91(s, 3H, CH3), 3.10(m, 2H, NHCH2), 6.33(s, 1H, 16-CH), 6.97(s, 1H, ArH), 7.01(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.69(t, 1H, J=5.6Hz, NHCH2), 7.88(s, 2H, NH2)。
【0054】
17 -( N , N - ジエチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11l)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11lを化合物8から調製した。TOF-MS m/z 433(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.99(s, 3H, CH3), 1.05(t, 6H, J=6.9Hz, CH2CH3), 3.20-3.48(m, 4H, CH2CH3), 5.76-5.82(m, 1H, 16-CH), 6.96(d, 1H, J=2.3Hz, ArH), 7.01(dd, 1H, J=2.3, 8.6Hz, ArH), 7.31(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.84(brs, 2H, NH2)。
【0055】
17 -( N - メチル - N - プロピルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11m)の合成
スルファマート11aの合成について記載した方法と同様にして、化合物11mを化合物8から調製した。TOF-MS m/z 433(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.81(t, 3H, J=7.6Hz, CH2CH3), 0.99(s, 3H, CH3), 2.74-3.04(m, 3H, NCH3), 3.20-3.40(m, 2H, NCH2), 5.81(brs, 1H, 16-CH ), 6.96(d, 1H, J=2.3Hz, ArH), 7.00(dd, 1H, J=2.3, 8.6Hz, ArH), 7.31(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.84(brs, 2H, NH2)。
【0056】
17 -( N - エトキシカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11n)の合成
図4に示した4つの工程に基づいて、化合物11nを化合物8から調製した。なお、化合物8は、公知の方法(例えば、Tetraherdron Letters 26, 1109-1112, 1985を参照)に基づいてエストロンアセテートから調製した。TOF-MS m/z 421(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.92(s, 3H, CH3), 1.15(t, 3H, J=6.9Hz, CH2CH3), 3.82(q, 2H, J=7.2Hz, CH2CH3), 6.29(s, 1H, 16-CH), 6.98(s, 1H, ArH), 7.02(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.88(brs, 2H, NH2), 10.93(s, 1H, CONH)。
【0057】
17 - カルバモイルエストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11o)の合成
化合物11oを、11aと同様の方法(但し、BBr3の代わりにTMS-Iを用いた)にて合成した。化合物11oは化合物12から調製した。EI-MS m/z 376M+;1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.88(s, 3H, CH3), 6.44(brs, 1H, 16-CH ), 6.74(brs, 2H, CONH2), 6.97(s, 1H, ArH), 7.01(d, 1H, J=9Hz, ArH), 7.32(d, 1H, J=9Hz, ArH), 7.89(s, 2H, SO2NH2)。
【0058】
17 -( N , N - ジメチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(11p)の合成
化合物11pを、11aと同様の方法(但し、BBr3の代わりにTMS-Iを用いた)にて合成した。化合物11pは化合物12から調製した。EI-Ms m/z 404M+;1H NMR(300MHz, dMSO-d6)δ0.98(s, 3H, CH3), 2.93(brs, 6H, N(CH3)2), 5.86(s, 1H, 16-CH), 6.97(s, 1H, ArH), 7.02(d, 1H, J=9Hz, ArH), 7.31(d, 1H, J=9Hz, ArH), 7.89(s, 2H, SO2NH2)。
【0059】
17 -( N - メチル - N - メトキシカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(化合物11t)の合成
化合物11tを、11aと同様の方法(但し、BBr3の代わりにTMS-Iを用いた)にて合成した。化合物11tは化合物12から調製した。1HNMR(250MHz, DMSO-d6)δ0.80(s, 3H, CH3), 2.98(s, 3H, NCH3), 3.40(s, 3H, OCH3), 6.10(s, 1H, 16-CH), 6.95(s, 1H, ArH), 7.15(dd, 1H, J=8.4Hz, ArH), 7.30(d, 1H, J=8.4Hz, ArH), 7.95(s, 2H, NH2)。
【0060】
17 -( N , N - ジ - n - プロピルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(化合物11q)の合成
化合物16qを、化合物15から、カルボニルの挿入−アミド化を経て得た。化合物11qは、11aと同様の方法(但し、BBr3の代わりにTMS-Iを用いた)にて合成した。EI-Ms m/z 460M+;1H NMR(250MHz, DMSO-d6)δ0.90(t, 6H, CH2CH3), 1.09(s, 3H, CH3), 3.30-3.45(m, 4H, NCH2), 5.85(s, 1H, 16-CH), 6.97(s, 1H, ArH), 7.02(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.36(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.95(s, 2H, SO2NH2)。
【0061】
17 -( N , N - ジイソプロピルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(化合物11r)の合成
化合物16rを、化合物15から、カルボニルの挿入−アミド化を経て得た。化合物11rは、11aと同様の方法(但し、BBr3の代わりにTMS-Iを用いた)にて合成した。EI-Ms m/z 460M+;1H NMR(250MHz, DMSO-d6)δ0.90(s, 3H, CH3), 1.30(brs, 12H, CH(CH3)2), 3.90(m, 2H, CH(CH3)2), 5.45(s, 1H, 16-CH), 6.75(s, 1H, ArH), 6.85(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.10(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.70(s, 2H, SO2NH2)。
【0062】
17 -( N - エチル - N - イソプロピルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル スルファマート(化合物11s)の合成
化合物16sを、化合物15から、カルボニルの挿入−アミド化を経て得た。化合物11sは、11aと同様の方法(但し、BBr3の代わりにTMS-Iを用いた)にて合成した。EI-Ms m/z 446M+;1H NMR(250MHz, DMSO-d6)δ1.20(s, 3H, CH3), 3.40(m, 2H, CH2CH3), 4.45(brs, 1H, CH(CH3)2), 5.90(s, 1H, 16-CH), 7.15(s, 1H, ArH), 7.30(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.50(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 8.05(s, 2H, SO2NH2)。
【0063】
実施例3:クラス3の化合物の調製
引用番号は、図7に示した番号に対応している。
3 - ベンジルオキシ - 17 -( プロピルカルボキシル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン(化合物18)の合成
トリフラート(化合物15)(1.1g, 2.37mmol)、酢酸パラジウム(II) (45mg, 0.20mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)(66mg, 0.16mmol)及びn-プロパノール(8ml)をジメチルホルムアミド(DMF, 10ml)の中で混合した混合物を、60℃で、一酸化炭素でバブリングしながら5.5時間加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製(メチレンクロリド(CH2Cl2)で溶出)し、純粋なα,β-不飽和エステル(化合物18)(875mg, 89.1%)を得た。融点84-85℃;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ0.97(s, 3H, CH3), 1.00(t, 3H, J=7.5Hz, CH3), 4.13(t, 2H, J=6.6Hz, OCH2), 5.05(s, 2H, CH2PH), 6.7-7.4(m, 9H, 16-H及びArH)。
【0064】
3 - ヒドロキシ - 17 -( プロピルカルボキシル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン(化合物19)の合成
化合物18(780mg, 1.81mmol)をCH2Cl2(16ml)の中で溶解し、ヨウ化トリメチルシリル(TMS-I, 0.9ml, 6.28mmol)を室温で反応混合物に一度に加えた。溶液を室温で15分間撹拌した。次に、水を溶液に加え、混合物を30分間撹拌した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を分離し、10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、ヨウ化物を中和させた。溶液を、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した。溶液を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製(メチレンクロリド(CH2Cl2):酢酸エチル(EtOAc)が4:1の溶媒で溶出)し、融点139.7-140.7℃の化合物19(590mg, 95.7%)を得た。
【0065】
17 -( n - プロピルカルボキシル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン(化合物20a)の合成
250mg(0.73mmol)の化合物19と、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(DBMP)(0.6g, 3.23mmol)を、CH2Cl2(30ml)の中に溶解した溶液に、スルファモイルクロリド(1g, 8.6mmol)を少量ずつ、0℃で撹拌しながら加えた。溶液を室温で3.5時間撹拌した。溶液を中性になるまで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、クロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAcが、4:1)によって精製し、293mgの化合物20(95%)を得た。融点113.9-115.2℃;1HNMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.89(s, 3H, CH3), 0.92(t, 3H, J=7.5Hz, CH3), 4.04(t, 2H, J=6.3Hz, OCH2), 6.78(brs, 1H, 16-CH), 6.98(d, 1H, J=1.8Hz, ArH), 7.02(dd, 1H, J=1.8, 8.4Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.4Hz, ArH), 7.91(s, 2H, NH2)。C22H29NO5Sをとして分析すると、計算値は、C, 62.98;H, 6.97;N, 3.34であり、実測値は、C, 62.86;H, 6.90;N, 3.32であった。
【0066】
17 -( エチルカルボキシル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル - スルファマート(化合物20b)の合成
化合物20bを、化合物20aと同様にして合成した。1H NMR(250MHz, DMSO-d6)δ0.95(s, 3H, 18-CH3), 1.20(t, 3H, J=7.2Hz, CH3), 4.10(q, 2H, J=7.2Hz, CH2), 3.70(s, 3H, CH3), 6.70(s, 1H, 16-CH), 6.92(s, 1H, ArH), 6.98(dd, 1H, J=8.4Hz, ArH), 7.30(d, 1H, J=8.4Hz, ArH), 7.82(s, 2H, NH2)。
【0067】
17 -( メチルカルボキシル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン - 3 - イル - スルファマート(化合物20c)の合成
化合物20cを、化合物20aと同様にして合成した。1H NMR(250MHz, DMSO-d6)δ0.92(s, 3H, CH3), 3.70(s, 3H, CH3), 6.80(s, 1H, 16-CH), 6.98(s, 1H, ArH), 7.0(dd, 1H, J=1.8, 8.4Hz, ArH), 7.35(d, 1H, J=8.4Hz, ArH), 7.90(s, 2H, NH2)。
【0068】
実施例4:クラス2の化合物の調製
引用番号は、図11に示した番号に対応している。
17β -( N - イソブチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 )- トリエン - 3 - イル スルファマート(化合物29d)の合成
化合物7の合成について記載した方法と同様にして、化合物29dを化合物11dから調製した。TOF-MS m/z 435(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.60(s, 3H, CH3), 0.84(d, 6H, J=6.9Hz, CH(CH3)2), 2.60-3.16(m, 2H, NHCH2), 6.95(d, 1H, J=2.3Hz, ArH), 7.00(dd, 1H, J=2.3, 8.6Hz, ArH), 7.34(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.49(brt, 1H, J=5.6Hz, NHCH2), 7.84(brs, 2H, NH2)。
【0069】
17β -( N - tert−ブチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 )- トリエン - 3 - イル スルファマート(化合物29e)の合成
化合物7の合成について記載した方法と同様にして、化合物29eを化合物11eから調製した。FAB-MS m/z 435(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.59(s, 3H, CH3), 1.26(s, 9H, C(CH3)3), 6.89(s, 1H, NH), 6.96(d, 1H, J=2.3Hz, ArH), 7.01(dd, 1H, J=2.3, 8.6Hz, ArH), 7.34(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.87(s, 2H, NH2)。
【0070】
17β -( N - メチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 )- トリエン - 3 - イル スルファマート(化合物29f)の合成
化合物7の合成について記載した方法と同様にして、化合物29fを化合物11fから調製した。FAB-MS m/z 393(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.60(s, 3H, CH3), 2.59(d, 3H, J=3.6Hz, NHCH3), 6.96(d, 1H, J=2.3Hz, ArH), 7.01(dd, 1H, J=2.3, 8.6Hz, ArH), 7.34(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.29(m, 1H, NHCH3), 7.87(s, 2H, NH2)。
【0071】
17β -( N - エチルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 )- トリエン - 3 - イル スルファマート(化合物29g)の合成
化合物7の合成について記載した方法と同様にして、化合物29gを化合物11gから調製した。FAB-MS m/z 407(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.60(s, 3H, CH3), 1.01(t, 3H, J=7.3Hz, CH2CH3), 3.02(m, 1H, CH2CH3), 3.16(m, 1H, CH2CH3), 6.96(d, 1H, J=2.0Hz, ArH), 7.01(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.34(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.47(t, 1H, J=5.6Hz, NHCH2), 7.87(s, 2H, NH2)。
【0072】
17β -( N - イソプロピルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 )- トリエン - 3 - イル スルファマート(化合物29h)の合成
化合物7の合成について記載した方法と同様にして、化合物29hを化合物11hから調製した。TOF-MS m/z 421(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.58(s, 3H, CH3), 1.00-1.10(m, 6H, CH(CH3)2), 3.38-3.50(m, 1H, CH(CH3)2), 6.95(d, 1H, J=2.3Hz, ArH), 7.00(dd, 1H, J=2.3, 8.6Hz, ArH), 7.27(d, 1H, J=7.9Hz, NHCH), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.85(brs, 2H, NH2)。
【0073】
17β -( N - メチル - N - プロピルカルバモイル ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 )- トリエン - 3 - イル スルファマート(化合物29m)の合成
化合物7の合成について記載した方法と同様にして、化合物29mを化合物11mから調製した。TOF-MS m/z 435(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.60-0.68(m, 3H, CH3), 0.76-0.88(m, 3H, CH2CH3), 2.70-3.70(m, 5H, N(CH3)CH2), 6.95(d, 1H, J=2.6Hz, ArH), 7.00(dd, 1H, J=2.6, 8.6Hz, ArH), 7.32(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.83(brs, 2H, NH2)。
【0074】
実施例5:クラス10の化合物の調製
引用番号は、図9に示した番号に対応している。
17 -( N - n - プロピルカルバモイル )- エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン -[ 3 , 2 , e ]- 1 ' 2 ' 3 '- オキサチアジン - 2 , 2 '- ジオキシド(化合物22)の合成
化合物21(0.37g, 1.0mmol)をDMF(10ml)の中に溶解した溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(0.115g, 5mmol)を加えた。反応混合物を20分間撹拌し、クロロスルフォンアミド(0.73g, 5mmol)を加えた。溶液をさらに6時間撹拌した。反応混合物を、氷で冷却された飽和NH4Cl溶液の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:EtOAc=15:1)によって精製した。FAB-MS m/z 428(M+H)+;NMR(250MHz, DMSO-d6)δ0.65(t, 3H, CH2CH3), 0.70(s, 3H, CH3), 6.15(s, 1H, 16-CH), 7.01(s, 1H, ArH), 7.55(m, 1H, NH), 7.70(s, 1H, ArH), 8.90(s, 1H-CH=N-)。
【0075】
17 -( N - n - プロピルカルバモイル )- エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 ), 16 - テトラエン -[ 3 , 2 , e ]- 3 ' 4 '- ジヒドロ - 1 ' 2 ' 3 '- オキサチアジン - 2 , 2 '- ジオキシド(化合物23)の合成
化合物22(0.428g, 1mmol)をメタノール(4ml)の中に溶解した溶液に、0℃で、NaBH4(0.037g, 0.96mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、混合物を、飽和NH4Clの中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:1)によって精製した。FAB-MS m/z 430(M+H)+;1H NMR(250MHz, DMSO-d6)δ0.65(t, 3H, CH2CH3), 0.75(s, 3H, CH3), 4.30(s, 2H, CH2NHSO2), 6.20(s, 1H, 16-CH), 6.55(s, 1H, ArH), 7.05(s, 1H, ArH), 7.60(m, 1H, アミドNH), 8.25(m, 1H, CH2NHSO2)。
【0076】
実施例6:クラス6の化合物の調製
引用番号は、図12に示した番号に対応している。
17β -( ブチリルアミノ ) エストラ - 1 , 3 , 5 ( 10 )- トリエン - 3 - イル スルファマート(化合物30)の合成
化合物30は、リー(Li)らが開示した方法[Steroids, 63:425-32(1998)]による3つの工程(アミド化、脱保護及びスルファモイル化)で化合物24から調製した。FAB-MS m/z 421(M+H)+;1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ0.65(s, 3H, CH3), 0.86(t, 3H, J=7.6Hz, CH2CH3), 2.07(m, 2H, COCH2), 3.81(m, 1H, 17-CH), 6.96(d, 1H, J=2.3Hz, ArH), 7.00(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.32(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), 7.48(d, 1H, J=8.9Hz, NHCO), 7.87(s, 2H, NH2)。
【0077】
実施例7
上記実施例の方法により調製した化合物について、インビトロでの変換アッセイ法(conversion assay procedue)により、スルファターゼ活性を阻害する生物活性を調べた。試験した具体的な化合物は、後で掲げる表2に示している。当該分野の専門家であれば理解されるように、このアッセイは、酵素エストロンスルファターゼによる3Hエストロンスルフェートから3Hエストロンへの変換の阻害に基づいている。酵素アッセイの最終体積は0.15mlであった。[6.7-3H]エストロンスルフェート(最終濃度3.3nmol/L;300000dpm/チューブ)、DMSOに種々濃度で溶かした阻害剤、及びリン酸緩衝生理食塩水(0.25Mスクロース及び0.04Mニコチンアミドを含み、pH7)に溶かした組換え型ヒトエストロンスルファターゼ(33ng/チューブ)を、1.5mlの微細管に加えた。組換え型ヒトエストロンスルファターゼは、ヒトエストロンスルファターゼcDNAがトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞から、部分的に精製した。
アッセイは、基質のエストロンスルフェートへの添加により開始した。37℃で60分間培養した後、0.5mlのトルエンを加えて、培養を終了させた。阻害剤を含まない対照サンプルを同時に培養した。対照サンプルの培養は、エストロンスルフェートなしで行なった。培養終了後のサンプルは、30秒間渦流状に撹拌し、遠心分離した(9000rpmで5分間)。培養終了後の各サンプルから250μlのトルエンを採取し、目的物生成の量を求めた。阻害剤が入ったサンプルの目的物生成を、同時に培養した対照サンプル(阻害剤なし)の目的物生成と比較した。これは、対照サンプルに対する阻害率(パーセント)として記している。阻害率は次の式で表される。
【数1】
【0078】
各化合物の濃度範囲(0.025〜2.5nM)について、用量応答性を求め、IC50値を計算した。各濃度は、3種類の別々の実験において、2回ずつ試験した。両化合物は、インビトロ変換アッセイにより求められたエストロンスルファターゼ活性について、用量依存性阻害を示した。IC50値を表2に示している。なお、IC50値は、このアッセイでエストロンスルファターゼ活性を50%阻害した濃度を表している。IC50値は、濃度(log10)と対照に対するパーセントについて、線形回帰分析を行なうことによって求め、得られた式を用いて、50%阻害をもたらす濃度を求めた。
【0079】
【表2】
【0080】
実施例8
化合物7、29d、29h及び29mについて、実施例7で記載した方法で試験した。結果を表3に示している。
【0081】
【表3】
【0082】
本発明の具体的態様を例示のために説明したが、当該分野の専門家であれば、特許請求の範囲に規定された発明から逸脱することなく、本発明の詳細について種々の変形をなし得るであろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】 エストロンスルファターゼ経路の概要を示す図である。
【図2】 図中、R3で表されるC17位の置換基と脂質二重層との相互作用を説明する図である。
【図3】 実施例1の方法により、クラス1の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図4】 実施例2の方法により、クラス2の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図5】 実施例2の方法により、クラス2の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図6】 実施例2の方法により、クラス2の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図7】 実施例3の方法により、クラス3の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図8】 クラス4の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図9】 実施例5の方法により、クラス10の化合物を調製する反応スキームを示す図である。
【図10】 クラス12の化合物を調製する反応スキームを示す図である。
【図11】 実施例4の方法により、クラス2の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図12】 実施例6の方法により、クラス6の化合物を調製するスキームを示す図である。
Claims (17)
- 次の式を有する化合物であって、
R3は、化2で表される基の群から選択され、
R6は、水素、及び炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
R7は、化3で表される基、及び -OR14の中から選択され、
R9は、炭素数1〜15の分岐鎖アルカノイル基、炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及びCO(CH2)mCH3の中から選択され、mは0〜2であり、
XとYは両方とも炭素であり、XとYの間の結合は単結合又は二重結合である(但し、R3が化5で表される基であるとき、XとYの間の結合は単結合である)、化合物。
- R1とR2は両方とも水素である請求項1の化合物。
- R6はCH2CH3である請求項8の化合物。
- R5は、炭素数3〜8の分岐鎖アルキル基である請求項10の化合物。
- R5はイソプロピルである請求項11の化合物。
- R9はCOCH2CH2CH3である請求項13の化合物。
- 次の式を有する化合物であって、
R6は、水素、及び炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
R7は、化17で表される基、-OR14、水素及び炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
R8は、水素及び炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
R9は、炭素数1〜15の直鎖又は分岐鎖アルカノイル基、炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基、CO(CH2)mCH3、及びCOR10の中から選択され、ここで、R10は、炭素数1〜14の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり(但し、アルキル基がC1又はC2アルキル基であるとき、アルキル基は分岐鎖ではない)、mは0〜2であり、
XとYは両方とも炭素であり、XとYの間の結合は単結合又は二重結合であり(但し、R3が化18で表される式であるとき、XとYの間の結合は単結合である)、
- R1とR2は両方とも水素である請求項15の化合物。
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