JP2000309599A - エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ステロイドスルファターゼ阻害作用を示し、ホ
ルモン依存性疾病の治療または予防に有用な作用を有す
る新規なエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン誘導体また
はその薬理的に許容される塩を提供すること。 【解決手段】一般式（Ｉ） [式中、Ｒ¹はヒドロキシ、アルコキシまたはＮＲ²Ｒ
³（式中、Ｒ²及びＲ³は同一または異なって、水素、炭
素数１〜３の直鎖状低級アルキルまたは炭素数３〜８の
分岐状低級アルキルを表す）を表す］で表されるエスト
ラ-1,3,5(10),16-テトラエン誘導体またはその薬理的に
許容される塩を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ステロイドスルフ
ァターゼ阻害作用を示し、ホルモン依存性疾病の治療ま
たは予防に有用な作用を有するエストラ-1,3,5(10),16-
テトラエン誘導体またはその薬理的に許容される塩に関
する。

【０００２】

【従来の技術】閉経後の女性において、乳癌でのエスト
ロゲンのレベルは血漿中のそれよりも少なくとも１０倍
以上高く、その乳癌での高いエストロゲンレベルはステ
ロイドスルファターゼ（エストロンスルファターゼ）に
よってエストロンスルフェートがエストロンへ加水分解
されることに起因している。従って、ステロイドスルフ
ァターゼ阻害剤はエストロン依存性乳癌の治療において
有効な治療薬であり、さらに他のエストロン類が関与す
る疾病、例えば子宮内膜癌、卵巣癌、前立腺癌および子
宮腺筋症等の予防または治療にも有効と考えられる。

【０００３】エストロン-3-スルファメート(EMATE)がス
テロイドスルファターゼの代表的な阻害剤として報告さ
れている〔インターナショナル・ジャーナル・オブ・キ
ャンサー（International Journal of Cancer)、63
巻、106 ページ（1995 年）、米国特許5,616,574号〕。
しかし、最近EMATEはエストロゲン様作用を示すことが
明らかにされ、エストロン依存性の疾病の治療に対して
有用ではないことが示されている〔キャンサー・リサー
チ（Cancer Research)、56 巻、4950 ページ（1996
年）〕。

【０００４】その他のステロイドタイプのステロイドス
ルファターゼ阻害剤としては、エストロン-3-メチルチ
オホスホネート、エストロン-3-メチルホスホネート、
エストロン-3-フェニルホスホノチオエート、エストロ
ン-3-フェニルホスホネート〔キャンサー・リサーチ（C
ancer Research)、53 巻、298 ページ（1993 年）、バ
イオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レタ
ーズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、3
巻、313 ページ（1993 年）、米国特許5,604,215
号〕、エストロン-3-スルファメート誘導体〔ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of M
edicinal Chemistry)、37 巻、219 ページ（1994
年）〕、 3-デスオキシエストロン-3-スルホネート誘導
体〔ステロイズ（Steroids)、58 巻、106 ページ（1993
年）、ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケ
ミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Th
e Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Bi
ology)、50巻、261 ページ（1994 年）〕、3-デスオキ
シエストロン-3-メチルスルホネート誘導体〔ステロイ
ズ（Steroids)、60 巻、299 ページ（1995 年）〕、エ
ストロン-3-アミノ誘導体〔ザ・ジャーナル・オブ・ス
テロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー
・バイオロジー（The Journal of Steroid Biochemistr
y and Molecular Biology)、59巻、83 ページ（1996
年）、米国特許5,571,933号、同5,866,603号〕、ビタミ
ンＤ₃誘導体〔ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バ
イオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジ
ー（The Journal of Steroid Biochemistry and Molecu
lar Biology)、48 巻、563 ページ（1994 年）〕、デヒ
ドロエピアンドロステロン誘導体〔ザ・ジャーナル・オ
ブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキ
ュラー・バイオロジー（The Journal of Steroid Bioch
emistry andMolecular Biology)、45巻、383 ページ（1
993 年）、バイオケミストリー（Biochemistry)、36
巻、2586 ページ（1997 年）〕、エストロン-3-スルフ
ァメートのＡ環修飾体〔ザ・ジャーナル・オブ・ステロ
イド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バ
イオロジー（The Journal of Steroid Biochemistry an
dMolecular Biology)、64 巻、269 ページ（1998
年）、 WO98/24802、WO98/32763〕、17-アルキルエスト
ラジオール誘導体〔バイオオーガニック＆メディシナル
・ケミストリー・レターズ（Bioorganic & Medicinal C
hemistry Letters)、8巻、1891 ページ（1998 年）〕、
3-置換-D-ホモ-1,3,5,(10)-エストラトリエン誘導体（W
O98/11124）、エストロンのＤ環修飾体（WO98/42729）
及びエストロンのＢＣＤ環修飾体〔カナディアン・ジャ
ーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロ
ジー（Canadian Journal of Physiology and Pharmacol
ogy)、76巻、99 ページ（1998 年）〕が知られている。

【０００５】また、非ステロイド型のステロイドスルフ
ァターゼ阻害剤としては、テトラヒドロナフトール誘導
体〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry)、37 巻、219 ペー
ジ（1994 年）〕、4-メチルクマリン-7-スルファメート
〔キャンサー・リサーチ（Cancer Research)、56 巻、4
950 ページ（1996 年）、WO97/30041〕、チラミン誘導
体及びフェノール誘導体〔キャンサー・リサーチ（Canc
er Research)、57 巻、702 ページ（1997 年）、バイオ
ケミストリー（Biochemistry)、36 巻、2586 ページ（1
997 年）、ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオ
ケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー
（The Journal of Steroid Biochemistry and Molecula
r Biology)、68巻、31ページ（1999 年）、米国特許5,5
67,831号〕、フラボノイド〔ザ・ジャーナル・オブ・ス
テロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー
・バイオロジー（The Journal of Steroid Biochemistr
y and Molecular Biology)、63巻、9ページ（1997
年）、WO97/32872〕、4-ヒドロキシタモキシフェン誘導
体〔ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミス
トリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（The Jo
urnal of Steroid Biochemistry and Molecular Biolog
y)、45巻、383 ページ（1993 年）、バイオオーガニッ
ク＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorgan
ic & Medicinal Chemistry Letters)、9 巻、141 ペー
ジ（1999 年）〕が知られている。

【０００６】また、ステロイドスルファメート及びチラ
ミン誘導体は記憶能力の向上作用を有することが知られ
ている（米国特許5,556,847号、同5,763,492号）。ま
た、最近になって、17β-(Ｎ-アルキルカルバモイル)エ
ストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-スルファメート及び17β
-(Ｎ-アルカノイル)エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-ス
ルファメート〔ステロイズ（Steroids)、63 巻、425 ペ
ージ（1998年）、WO99/03876〕等の17-アミド誘導体が
ステロイドスルファターゼの阻害作用を有することが報
告された。

【０００７】ＷＯ99/03876で開示されている下記17-ア
ミド誘導体（化合物Ａ）は、3位フェノール性水酸基が
スルファモイル化された化合物の合成中間体であり、ま
たアミド上の置換基は、炭素数４以上の直鎖状アルキル
に限定されている。さらに化合物Ａがステロイドスルフ
ァターゼの阻害作用を有することは知られていない。

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｒ^2pは炭素数４〜１４の直鎖状ア
ルキルを表し、Ｘ^pはメチンを表わすか、またはＹ^pと一
体となって二重結合を形成し、Ｙ^pはメチレンを表す
か、またはＸ^pと一体となって二重結合を形成する） また、Pd触媒を用いた一酸化炭素の挿入反応の事例とし
て、さらにステロイド5α-レダクターゼの合成中間体と
して、３位がメチル化、トリフルオロメタンスルホニル
化、アセチル化、メタンスルホニル化またはベンゾイル
化された下記17-アミド誘導体及び17-カルボン酸誘導体
（化合物Ｂ）が報告されている〔テトラヘドロン・レタ
ーズ（Tetrahedron Letters)、26 巻、1109 ページ（19
85 年）、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
ters)、33 巻、3939 ページ（1992 年）、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medic
inal Chemistry)、33 巻、937 ページ（1990 年）、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journa
l of Medicinal Chemistry)、33 巻、943ページ（1990
年）、シンセシス（Synthesis）、831ページ（1995
年）、ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Helvetica Chim
ica Acta）、81巻、2264ページ（1998年）、米国特許4,
946,834号、同4,910,226号等〕。さらに、二重結合の還
元された化合物Ｃも知られている〔ザ・ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー（The Journal of Org
anic Chemistry)、59 巻、6683 ページ（1994 年）、WO
93/14107、WO95/21185、WO97/40062等〕。しかし、これ
らいずれの化合物もステロイドスルファターゼ阻害作用
を有することは報告されていない。

【００１０】

【化３】

【００１１】〔式中、Ｘ^q及びＹ^qが一体となって二重結
合を形成する場合には、Ｒ^1pはヒドロキシ、イソプロポ
キシ、メトキシ、2-ヨード-4-メチルフェノキシまたは
ＮＲ^{2 q}Ｒ^3q(式中、Ｒ^2q及びＲ^3qは同一または異なっ
て、水素、エチル、イソプロピルまたはtert-ブチルを
表すか、またはＲ^2q及びＲ^3qが隣接する窒素原子と一緒
になってピロリジニル、モルホリノもしくはピペリジノ
を形成する)を表し、Ｒ^4pはメチル、トリフルオロメタ
ンスルホニル、アセチル、メタンスルホニルまたはベン
ゾイルを表す。Ｘ^qがメチンを表わし、Ｙ^qがメチレンを
表す場合には、Ｒ^1pはメトキシまたはＮＲ^2rＲ^3r(式
中、Ｒ^2r及びＲ^3rは同一または異なって、水素、イソプ
ロピルまたは置換アルキルを表す)を表し、Ｒ^4pはメチ
ル、トリフルオロメタンスルホニルまたはメタンスルホ
ニルを表す。Ｒ^1qはヒドロキシまたはＮＲ^2sＲ^3s(式
中、Ｒ^2s及びＲ^3sは同一または異なって、水素、イソプ
ロピル、tert-ブチルまたは置換アルキルを表す)を表
す〕 ステロイドスルファターゼ阻害剤として、エストロゲン
様作用がなく、より代謝に対し安定であり、より酵素の
選択性をもつ化合物が求められている。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ステ
ロイドスルファターゼ阻害作用を示し、ホルモン依存性
疾病の治療または予防に有用な作用を有する新規なエス
トラ-1,3,5(10),16-テトラエン誘導体またはその薬理的
に許容される塩を提供することにある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【００１４】

【化４】

【００１５】[式中、Ｒ¹はヒドロキシ、アルコキシまた
はＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ²及びＲ³は同一または異なって、
水素、炭素数１〜３の直鎖状低級アルキルまたは炭素数
３〜８の分岐状低級アルキルを表す）を表す］で表され
るエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン誘導体またはその
薬理的に許容される塩に関する。また本発明は、一般式
（Ｉ）で表されるエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン誘
導体またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ
含有してなるステロイドスルファターゼが関与する疾患
の治療剤または予防剤に関する。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、式（Ｉ）で表される化合物
を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても
同様である。化合物（Ｉ）の各基の定義において、特に
断らない限り、低級とは炭素数１〜８までを表す。炭素
数１〜３の直鎖状低級アルキルとしては、メチル、エチ
ル、プロピルが包含され、炭素数３〜８の分岐状低級ア
ルキルとしては、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイ
ソオクチル等が包含される。アルコキシのアルキル部分
としては、炭素数１〜１４の直鎖または分岐状の、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、イソオクチル、デシル、ドデシル及びテトラデシ
ル等が包含される。

【００１７】化合物（Ｉ）において、Ｒ¹がヒドロキシ
またはＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ前記と同
義である）である化合物が好ましく、最も好ましいのは
Ｒ¹がヒドロキシである化合物である。化合物（Ｉ）の
薬理的に許容される塩としては、金属塩、アンモニウム
塩、有機アミン付加塩及びアミノ酸付加塩等が挙げら
れ、金属塩としてはリチウム塩、ナトリウム塩及びカリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、及びカル
シウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩及び
亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニ
ウム及びテトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、
有機アミン付加塩としてはモルホリン及びピペリジン等
の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはグリシ
ン、フェニルアラニン及びリジン等の付加塩が挙げられ
る。

【００１８】本発明の化合物（Ｉ）は、通常エストロン
または種々のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を出
発化合物として製造されるが、化合物（Ｉ）の中には種
々の立体異性体、位置異性体、互変異性体等が存在し得
るものがある。本発明はこれらの可能な全ての異性体及
びそれらの混合物を包含し、混合物の場合その混合比は
任意の比率でよい。

【００１９】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。化合物（Ｉ）の製造工程は主として、ニトリルの
加水分解（製造法１）、３位の脱保護（製造法２）、エ
ステル／アミドの加水分解（製造法３）またはアミド化
／エステル化（製造法４）の各反応工程よりなり、目的
物にあわせて各反応工程を組み合わせて製造することが
できる。

【００２０】なお、下記に示した製造法において、定義
した基が実施方法の条件下変化するか、または方法を実
施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保
護基の導入及び脱離方法〔例えば、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protecti
ve Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W.
Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・イン
コーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1981
年）参照〕等を用いることにより、目的化合物を得るこ
とができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工
程の順序を変えてもよい。また、目的化合物を得る過程
で用いられるステロイドの３位のフェノール性水酸基の
保護基は、下記に示した製造法に記載されたものに限定
されるものではなく、有機合成化学で常用される保護基
（例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシ、アリ
ル、テトラヒドロピラニル、フェナシル、p-メトキシベ
ンジル、tert-ブチルジメチルシリル、ピバロイル、メ
トキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル等が挙げら
れる）を用いることができ、その脱離方法としても有機
合成化学で常用される方法が用いられる〔例えば、プロ
テクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセ
シス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グ
リーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド
・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons
Inc.）（1981 年）参照〕。

【００２１】製造法１ 化合物（Ｉａ）は、エストロンより公知の方法〔ヘルベ
ティカ・キミカ・アクタ（Helvetica Chimica Acta）、
81巻、2264ページ（1998年）、ザ・ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（The Journal of Organic
Chemistry)、59 巻、6683 ページ（1994 年）、ジャー
ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー・ケミカル
・コミニュケーションズ（Journal of the Chemical So
ciety Chemical Communications)、756 ページ（1989
年）、ザ・バイオケミカル・ジャーナル（The Biochemi
cal Journal）、93巻、512ページ（1964年）等〕に準じ
て得られる化合物（Ｄ）または３位が保護された化合物
（Ｅ）のニトリルを、加水分解する工程によって得るこ
とができる。

【００２２】

【化５】

【００２３】（式中、Ｒ^1aはヒドロキシまたはアミノを
表し、Ｒ^4aはアセチル、ベンゾイル、メタンスルホニル
またはp-トルエンスルホニルを表す）

【００２４】工程１ 化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｄ）または化合物（Ｅ）
を、酸または塩基と反応させることにより得ることがで
きる。溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,
4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エ
タノール、tert-ブタノール、1-ヘキサノール、エチレ
ングリコール、2-メトキシエタノール、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、
水、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジ
クロロエタン等が、単独もしくは混合して用いられる。

【００２５】酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リ
ン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスル
ホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸等が
用いられ、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、ナトリウム
エトキシド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア
水、ピリジン、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム
等が用いられる。

【００２６】酸または塩基は、化合物（Ｄ）または化合
物（Ｅ）に対して0.1当量以上、好ましくは1〜50当量用
いられ、また溶媒を兼ねて用いることもできる。反応
は、通常-20℃〜240℃、好ましくは20℃〜160℃で行わ
れ、さらに封管中でも行うことができ、５分〜140時間
で終了する。

【００２７】製造法２ 化合物（Ｉ）は、エストロンもしくはエストロンの３位
保護体（例えば、アセテート、ベンゾエート、メタンス
ルホネート、p-トルエンスルホネート、トリフルオロメ
タンスルホネート等）より公知の方法〔テトラヘドロン
・レターズ（Tetrahedron Letters)、26 巻、1109 ペー
ジ（1985 年） 、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters)、33 巻、3939 ページ（1992 年）、ステ
ロイド（Steroids）、63 巻、425 ページ（1998）、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journa
l of Medicinal Chemistry)、33 巻、937 ページ（1990
年）等〕または上記の製造法１に準じて得られる化合
物（Ｆ）または化合物（Ｇ）の３位保護基を、脱保護す
ることによって得ることができる。

【００２８】

【化６】

【００２９】〔式中、Ｒ¹は前記と同義であり、Ｒ^4bは
アルキル（該アルキルは前記アルコキシにおけるアルキ
ルと同義である）またはベンジルを表し、Ｒ^4cはアセチ
ル、ベンゾイル、メタンスルホニル、p-トルエンスルホ
ニルまたはトリフルオロメタンスルホニルを表す〕

【００３０】工程２−１ 化合物（Ｉ）は、化合物（Ｆ）を、種々の脱保護剤で処
理することにより得ることができる。溶媒としてはジク
ロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、ＤＭ
ＳＯ、ＤＭＦ、キノリン、N-メチルピロリジン、アセト
ニトリル等が、単独もしくは混合して用いられる。脱保
護剤としては、三臭化ほう素、ヨードトリメチルシラ
ン、硫化ナトリウム、ナトリウムエタンチオレート、カ
リウムチオフェノキシド、臭化水素酸/酢酸、臭化アル
ミニウム/エタンチオール等が用いられる。脱保護剤
は、化合物（Ｆ）に対して0.1当量以上、好ましくは1〜
20当量用いられる。反応は、通常-78℃〜180℃、好まし
くは-20℃〜120℃で行われ、10分〜48時間で終了する。

【００３１】工程２−２ 化合物（Ｉ）は、化合物（Ｇ）を、酸または塩基と反応
させることによっても得ることができる。溶媒として
は、ＴＨＦ、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、
メタノール、エタノール、tert-ブタノール、エチレン
グリコール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、トルエン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、1,2-ジクロロエタン等が、単独もしくは混合し
て用いられる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸等が用いられ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸
化バリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブ
トキシド、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、ア
ンモニア水、ジエチルアミン、ブチルアミン、ピロリジ
ン、ピペリジン等が用いられる。

【００３２】酸または塩基は、化合物（Ｇ）に対して0.
1当量以上、好ましくは1〜20当量用いられ、また溶媒を
兼ねて用いることもできる。反応は、通常-20℃〜180
℃、好ましくは0℃〜120℃で行われ、さらに封管中で行
うこともでき、5分〜48時間で終了する。

【００３３】製造法３ 化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉ）においてＲ¹がアルコ
キシまたはＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ前記
と同義である）である化合物（Ｉｂ）のエステルまたは
アミドを、加水分解する工程によって得ることができ
る。

【００３４】

【化７】

【００３５】〔式中、Ｒ^1bはアルコキシまたはＮＲ²Ｒ³
（式中、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ前記と同義である）を表
す〕

【００３６】工程３ 化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）を、酸または塩基と
反応させることによって得ることができる。溶媒として
は、ＴＨＦ、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、
メタノール、エタノール、tert-ブタノール、エチレン
グリコール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、トルエン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、1,2-ジクロロエタン等が、単独もしくは混合し
て用いられる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、三臭化ほう素等が用いられ、塩基としては、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水酸化バリウム、ナトリウムエトキシド、カ
リウムtert-ブトキシド、シアン化カリウム、シアン化
ナトリウム等が用いられる。

【００３７】酸または塩基は、化合物（Ｉｂ）に対して
0.1当量以上、好ましくは1〜20当量用いられ、また溶媒
を兼ねて用いることもできる。反応は、通常-78℃〜180
℃、好ましくは-20℃〜120℃で行われ、5分〜48時間で
終了する。

【００３８】製造法４ 化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉｃ）のカルボキシ基を、
エステル化またはアミド化する工程によっても得ること
ができる。

【００３９】

【化８】

【００４０】（式中、Ｒ^1bは前記と同義である） 工程４−１ 化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉｃ）を縮合剤の存在下、
ＨＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ前記と同義で
ある）で表される化合物（ＩＩ）あるいはその酸付加
塩、またはＨＯＲ⁵（式中、Ｒ⁵は前記アルコキシにおけ
るアルキルと同義のアルキルである）で表される化合物
（ＩＩＩ）と反応させることによリ得ることができる。
溶媒としてはＴＨＦ、1,4-ジオキサン、エーテル、トル
エン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエ
タン、ＤＭＦ、アセトニトリル等が、単独もしくは混合
して用いられる。

【００４１】縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダ
ゾール、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒド
ロキノリン、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素等が
用いられ、さらに、N-ヒドロキシコハク酸イミド、4-
(ジメチルアミノ)ピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物等の添加剤を化合物（Ｉｃ）に対して0.1
〜10当量加え、反応を促進することもできる。化合物
（ＩＩ）の酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ぎ酸塩、酢酸塩、しゅう酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等が
用いられる。

【００４２】化合物（ＩＩ）の酸付加塩を用いた場合、
1当量以上、好ましくは1〜20当量の塩基、例えば、ピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、N,N-ジエチルアミノピリジン等のアミンの存在下反
応を行うこともでき、好適にはトリエチルアミンが用い
られる。化合物（ＩＩ）あるいはその酸付加塩、または
化合物（ＩＩＩ）及び縮合剤は、化合物（Ｉｃ）に対し
て、それぞれ1当量以上、好ましくは1〜5当量用いられ
る。反応は、通常-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜40℃で
行われ、5分〜48時間で終了する。

【００４３】工程４−２ 化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉｃ）をハロゲン化剤と反
応させて得られる酸ハロゲン化物を、塩基の存在下また
は非存在下、ＨＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ
前記と同義である）で表される化合物（ＩＩ）あるいは
その酸付加塩、またはＨＯＲ⁵（式中、Ｒ⁵は前記と同義
である）で表される化合物（ＩＩＩ）と反応させること
によっても得ることができる。溶媒としては、ＴＨＦ、
1,4-ジオキサン、エーテル、アセトン、トルエン、ジク
ロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、水、
メタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ等が、単独もしく
は混合して用いられ、またハロゲン化剤との反応工程で
は溶媒を用いなくてもよい。

【００４４】ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭
化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リ
ン、ジクロロトリフェニルホスホラン、トリフェニルホ
スフィン/四塩化炭素等が用いられる。ハロゲン化剤
は、化合物（Ｉｃ）に対して1当量以上、好ましくは1〜
20当量用いられ、ハロゲン化剤を溶媒として用いてもよ
い。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、ピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジエ
チルアミノピリジン等が、1当量以上、好ましくは1〜20
当量用いられ、塩基を溶媒として用いてもよい。化合物
（ＩＩ）の酸付加塩としては、前記と同義の化合物（Ｉ
Ｉ）の酸付加塩が用いられる。化合物（ＩＩ）あるいは
その酸付加塩、または化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ
ｃ）に対してそれぞれ1当量以上、好ましくは1〜50当量
用いられる。反応は、通常-20℃〜180℃、好ましくは-2
0℃〜100℃で行われ、30分〜48時間で終了する。

【００４５】製造法４において、化合物（Ｉｃ）の３位
水酸基が適当な保護基（アセチル、ベンゾイル、メタン
スルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはトリフルオ
ロメタンスルホニル等）で保護されている化合物（化合
物（Ｉｃ１））を原料として用いてもよい。化合物（Ｉ
ｃ１）の１７位のカルボキシ基を目的とする基に変換し
た後に、工程２−２に準じて脱保護して目的化合物（Ｉ
ｂ）を得ることもできる。この場合、製造法４で用いら
れるＨＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ前記と同
義である）で表される化合物（ＩＩ）または塩基によっ
て、反応と同時に３位の保護基を除去することもでき
る。

【００４６】本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ¹がヒド
ロキシである化合物（化合物（Ｉｃ））及びアルコキシ
である化合物（化合物（Ｉｄ））は、ＷＯ99/03876で開
示される化合物（Ａ）においてＸ^pとＹ^pが一体となって
二重結合を形成する化合物（化合物（Ａａ））の原料化
合物としても有用である。例えば、製造法５に記載の方
法またはそれに準じた方法によって、化合物（Ｉｃ）ま
たは化合物（Ｉｄ）から、化合物（Ａａ）を合成するこ
とができる。

【００４７】製造法５ 化合物（Ａａ）は、化合物（Ｉｃ）のカルボキシル基を
アミド化することによって得ることができる。また化合
物（Ｉ）においてＲ¹がアルコキシである化合物（Ｉ
ｄ）のアルコキシカルボニル基をエステルアミド交換反
応に付すことで合成することもできる。

【００４８】

【化９】

【００４９】（式中、Ｒ^1dはアルコキシを表し、Ｒ^2pは
前記と同義である）

【００５０】工程５−１ 化合物（Ａａ）は、化合物（Ｉｃ）を縮合剤の存在下、
Ｈ₂ＮＲ^2p（式中、Ｒ ^2pは前記と同義である）で表され
る化合物（ＩＶ）またはその酸付加塩と反応させること
によリ得ることができる。溶媒としてはＴＨＦ、1,4-ジ
オキサン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、1,2-ジクロロエタン、ＤＭＦ、アセトニトリ
ル等が、単独もしくは混合して用いられる。縮合剤とし
ては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボ
ジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、1,1'-カルボニルジイミダゾール、2-エトキシ-1-エ
トキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン、トリフェニ
ルホスフィン/四塩化炭素等が用いられ、さらに、N-ヒ
ドロキシコハク酸イミド、4-(ジメチルアミノ)ピリジ
ン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物等の添加剤
を化合物（Ｉｃ）に対して0.1〜10当量加え、反応を促
進することもできる。

【００５１】化合物（ＩＶ）の酸付加塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ぎ酸塩、
酢酸塩、しゅう酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩等が用いられる。化合物（ＩＶ）の酸付
加塩を用いた場合、1当量以上、好ましくは1〜20当量の
塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、N,N-ジエチルアミノピリジン等の
アミンの存在下反応を行うこともでき、好適にはトリエ
チルアミンが用いられる。化合物（ＩＶ）またはその酸
付加塩及び縮合剤は、化合物（Ｉｃ）に対して、それぞ
れ1当量以上、好ましくは1〜5当量用いられる。反応
は、通常-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜40℃で行われ、
5分〜48時間で終了する。

【００５２】工程５−２ 化合物（Ａａ）は、化合物（Ｉｃ）をハロゲン化剤と反
応させて得られる酸ハロゲン化物を、塩基の存在下また
は非存在下、Ｈ₂ＮＲ^2p（式中、Ｒ^2pは前記と同義であ
る）で表される化合物（ＩＶ）またはその酸付加塩と反
応させることによっても得ることができる。溶媒として
は、ＴＨＦ、1,4-ジオキサン、エーテル、アセトン、ト
ルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロ
エタン、水、メタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ等
が、単独もしくは混合して用いられ、またハロゲン化剤
との反応工程では溶媒を用いなくてもよい。ハロゲン化
剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキザ
リル、三塩化リン、五塩化リン、ジクロロトリフェニル
ホスホラン、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素等が
用いられる。ハロゲン化剤は、化合物（Ｉｃ）に対して
1当量以上、好ましくは1〜20当量用いられ、ハロゲン化
剤を溶媒として用いてもよい。

【００５３】塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
N,N-ジエチルアミノピリジン等が、1当量以上、好まし
くは1〜20当量用いられ、塩基を溶媒として用いてもよ
い。化合物（ＩＶ）の酸付加塩としては、前記と同義の
化合物（ＩＶ）の酸付加塩が用いられる。化合物（Ｉ
Ｖ）またはその酸付加塩は、化合物（Ｉｃ）に対してそ
れぞれ1当量以上、好ましくは1〜50当量用いられる。反
応は、通常-20℃〜180℃、好ましくは-20℃〜100℃で行
われ、30分〜48時間で終了する。

【００５４】工程５−３ 化合物（Ａａ）は、化合物（Ｉｄ）をＨ₂ＮＲ^2p（式
中、Ｒ^2pは前記と同義である）で表される化合物（Ｉ
Ｖ）またはその酸付加塩と反応させることによリ得るこ
とができる。溶媒としてはＴＨＦ、1,4-ジオキサン、エ
ーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,
2-ジクロロエタン、ＤＭＦ、アセトニトリル、メタノー
ル、tert-ブタノール、水、ＤＭＳＯ等が、単独もしく
は混合して用いられ、また化合物（ＩＶ）を溶媒を兼ね
て用いることもできる。化合物（ＩＶ）の酸付加塩とし
ては、前記と同義の化合物（ＩＶ）の酸付加塩が用いら
れる。化合物（ＩＶ）の酸付加塩を用いた場合、1当量
以上、好ましくは1〜20当量の塩基、例えば、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バ
リウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、N,N-ジエチルアミノピリジン等の存在下
反応を行うこともできる。さらに、シアン化ナトリウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、トリメチルアルミニウム等を化合物（Ｉ
ｄ）に対して、0.01〜2当量加えて反応を促進すること
もできる。

【００５５】化合物（ＩＶ）またはその酸付加塩は、化
合物（Ｉｄ）に対して、それぞれ1当量以上、好ましく
は1〜10当量用いられる。反応は、通常0℃〜180℃、好
ましくは30℃〜180℃で行われ、さらに封管中または加
圧下、例えば2x10⁵〜1x10⁹パスカル、好ましくは1x10⁸
〜1x10⁹パスカルで行うこともでき、30分〜96時間で終
了する。ＷＯ99/03876記載の方法、製造法６に記載の方
法またはそれらに準じた方法によって、化合物（Ａａ）
のフェノール性水酸基をスルファモイル化することがで
きる。また、上記の反応において、反応の順番を入れ替
えること、すなわちフェノール性水酸基をスルファモイ
ル化後に、カルボキシル基をアミド化すること、または
アルコキシカルボニル基をアミドに変換することも可能
である。

【００５６】さらに本願で開示される化合物（Ｉ）は、
ＷＯ99/03876記載の方法、製造法６に記載の方法または
それらに準じた方法によって、そのフェノール性水酸基
をスルファモイル化することができる（本願で開示され
る化合物（Ｉ）の３位水酸基をスルファモイル化した化
合物が化合物（Ｖ）である）。この場合にも、反応の順
番を入れ替えること、すなわちフェノール性水酸基をス
ルファモイル化後に、カルボキシル基をアミド化あるい
はエステル化すること、またはアルコキシカルボニル基
をアミドあるいは他のエステルに変換することも可能で
ある。

【００５７】製造法６ 化合物（Ｖ）は、化合物（Ｉ）の３位水酸基をスルファ
モイル化することによって得ることができる。

【００５８】

【化１０】

【００５９】（式中、Ｒ¹は前記と同義である） 工程６ 化合物（Ｖ）は、化合物（Ｉ）を塩基の存在下、塩化ス
ルファモイル等と反応させることにより得ることができ
る。溶媒としては、ＴＨＦ、1,4-ジオキサン、1,2-ジメ
トキシエタン、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、
トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロ
ロエタン、1-メチル-2-ピペリドン等が、単独もしくは
混合して用いられる。塩基としては、水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシド、2,6-ジ-
tert-ブチル-4-メチルピリジン、ピリジン、2,6-ジ-ter
t-ブチルピリジン、2,6-ルチジン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリ
ジン等が用いられ、好ましくは水素化ナトリウム、2,6-
ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジンが用いられる。塩基
及び塩化スルファモイルは、化合物（Ｉ）に対して0.1
当量以上、好ましくは1〜20当量用いられ、塩基が液体
の場合は溶媒を兼ねて用いることもできる。反応は、通
常-20℃〜120℃、好ましくは0℃〜60℃で行われ、5分〜
72時間で終了する。

【００６０】化合物（Ｉ）の製造において、Ｒ¹の官能
基の変換は、上記工程以外にも公知の方法［例えば、コ
ンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーシ
ョンズ（Comprehensive Organic Transformations ）、
Ｒ・Ｃ・ラロック（Larock）著（1989 年）］によって
も行うことができる。

【００６１】上記製造法における生成物の単離、精製
は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽
出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィ
ー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間
体においては、精製することなく次の反応に供すること
も可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合に
は、化合物（Ｉ）の塩が得られるときはそのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に
溶解または懸濁し、塩基を加え塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩
は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在すること
もあるが、これら付加物も本発明に包含される。化合物
（Ｉ）の具体例を第１表に示す。なお、以下に記載の表
における Me、Et、ⁿPr、^tBuはそれぞれメチル、エチ
ル、プロピル、tert-ブチルを意味する。

【００６２】

【表１】

【００６３】次に、化合物（Ｉ）の代表的な化合物の薬
理活性について試験例で説明する。試験例１ エストロ
ンスルファターゼ(ステロイドスルファターゼ)阻害試験
[6,7-³H] エストロンスルフェート(estrone sulfate、
最終濃度、3.3 nmol/L; 300,000 dpm/tube)、組み換え
ヒトエストロンスルファターゼ(recombinant humanestr
one sulfatase 、33 ng/tube)及びエストラ-1,3,5(10),
16-テトラエン誘導体（最終濃度、1 μmol/L）を、0.25
mol/Lのシュークロース(sucrose)及び0.04mol/Lのニコ
チンアミド(nicotinamide) を含むリン酸緩衝液(pH 7)
(最終体積、0.15 mL)に添加し、37℃で1時間酵素反応を
行った。組み換えヒトエストロンスルファターゼはヒト
エストロンスルファターゼ遺伝子をCHO(Chinese Hamste
r Ovary)細胞に移入し、発現させたものを部分精製して
用いた。酵素反応終了後、トルエン(0.5 mL)を加え攪拌
し、9000回転で5分間遠心分離を行った。トルエン抽出
層を分離し、液体シンチレーションカウンターを用い、
生成した[³H]-エストロンの放射活性を測定した。測定
はデュプリケート(duplicate）で一度で行い、アッセイ
内変動は10%以下であった。試験化合物の非存在下にお
ける酵素反応も同時に行った。試験化合物によるエスト
ロンスルファターゼ阻害活性は以下の式により算出し
た。

【００６４】Ａ：試験化合物の存在下における[³H]-エ
ストロンの生成量 Ｂ：試験化合物の非存在下における[³H]-エストロンの
生成量 （数式） エストロンスルファターゼ阻害活性（％）＝100 -〔 10
0 x（Ａ／Ｂ）〕

【００６５】結果を第２表に示す。

【００６６】

【表２】

【００６７】第２表によれば、試験化合物は、ステロイ
ドスルファターゼ阻害作用を示し、化合物（Ｉ）はホル
モン依存性疾病の治療剤または予防薬として有用であ
る。化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、
そのままあるいは各種の医薬組成物として経口的または
非経口的に投与される。このような医薬組成物の剤形と
しては、例えば錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、注射剤、点滴剤等が挙げられる。上記剤形の
製剤化には、通常知られた方法が適用され、例えば各種
の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化
剤、乳化剤または吸収促進剤等を含有していてもよい。

【００６８】医薬組成物に使用される担体としては、例
えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラ
クトース、白糖、マンニット、ラクトース、澱粉、コー
ン・スターチ、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エス
テルまたはグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられ、こ
れらは製剤の種類に応じて適宜選択される。上記目的の
ために用いる化合物（Ｉ）の投与量及び投与回数は、目
的とする治療効果または予防効果、投与方法、治療期
間、年齢、体重等により異なるが、経口投与もしくは非
経口的投与（例えば、注射、点滴、坐剤による直腸投
与、皮膚貼付等）により、通常成人１日当り 0.01 〜20
mg/kg、1日1回もしくは数回である。

【００６９】

【実施例】以下に、実施例を記す。実施例中で用いられ
ている¹H-NMR は 270 MHz で測定されたものであり、各
シグナルのδ値の後の括弧内に、観測された多重度、結
合定数（単位、Hz）、プロトン数を順に示す。 実施例１（化合物１） 工程１−１ ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（The Journal of OrganicChemistry)、59 巻、6683 ペ
ージ（1994 年）記載の方法に従って得られる17-シアノ
-3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン3-メ
タンスルホネート（化合物Ｈ）(1.00g)を、エチレング
リコール(20 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(3.36 g)
を加え、加熱還流下、10.3時間攪拌した。反応終了後、
反応液を氷冷し、6 mol/L塩酸(13.7 mL)を加えた。生じ
た沈殿をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム/メタノール＝15/1）で精製し、化合物１（3-ヒ
ドロキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カルボ
ン酸）(508 mg) を得た。 EIMS m/z: 298 [M]⁺,¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 0.87 (s, 3H), 1.25 - 1.66
(m, 5H), 1.83 (m, 1H), 1.97 - 2.37 (m, 5H), 2.64
- 2.87 (m, 2H), 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51 (d
d, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H),
7.03 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.05 (s,
1H). 化合物Ｈの構造は下記のとおりである。

【００７０】

【化１１】

【００７１】工程１−２ 化合物１は下記の実施例２の工程２−２で得られる化合
物２のエステル部を加水分解することによっても得るこ
とができる。化合物２［3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(1
0),16-テトラエン-17-カルボン酸メチルエステル］(1.2
1 g)を、メタノール(30 mL)及び水(10 mL)の混合溶媒に
溶解し、水酸化リチウム・1水和物(3.26 g)を加え、室
温で19時間攪拌した。反応終了後、反応液に1 mol/L塩
酸及びクロロホルムを加えた。生じた沈殿をろ取し、水
で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物１（3-ヒドロキシエス
トラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カルボン酸）(0.48
g) を得た。

【００７２】化合物１は下記の工程１−３〜工程１−５
を用いることによっても得ることができる。

【００７３】工程１−３ エストロン アセテート (23.0 g) をジクロロメタン (7
0 mL) に溶解し、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジ
ン (16.6 g) 及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物
(12.7 mL) を加え、室温で11時間攪拌した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 mL) 及び水 (500
mL) を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン、次いでヘキサン/酢酸エチル ＝ 20/1)
で精製し、17-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキ
シ]エストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-3-イル アセテ
ート (28.2 g) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.00 (s, 3H), 1.36 - 1.70
(m, 5H), 1.75 - 1.98 (m, 3H), 2.05 - 2.20 (m, 1H),
2.28 (s, 3H), 2.26 - 2.42 (m, 2H), 2.84 - 2.96
(m, 2H), 5.62 (dd, J = 1.3, 3.0 Hz, 1H), 6.80 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H),
7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

【００７４】工程１−４ 17-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]エスト
ラ-1,3,5(10),16-テトラエン-3-イル アセテート (23.0
g)、トリフェニルホスフィン (989 mg) 及びトリエチ
ルアミン (35.0 mL) をDMF (100 mL) に溶解し、氷冷
下、ぎ酸 (7.13 mL)を加え、次いで室温で酢酸パラジウ
ム(II) (423 mg) を加えた後、一酸化炭素雰囲気下、同
温度で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸 (50 mL)
及び水 (1.0 L) を加え、生じた沈殿をろ取し、クロロ
ホルム (200 mL) に溶解した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を
クロロホルム (300 mL) 及びヘキサン (900 mL) の混合
溶媒から再結晶し、3-アセトキシエストラ-1,3,5(10),1
6-テトラエン-17-カルボン酸（化合物Ｋ）(15.3 g)を得
た。 LC-TOF m/z: 341 [M+H]⁺; ¹H-NMR (CDCl₃)δ(ppm): 0.9
6 (s, 3H), 1.35 - 1.80(m, 5H), 1.86 - 2.22 (m, 2
H), 2.24 - 2.50 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.80 -2.98
(m, 2H), 6.80 (br s, 1H), 6.84 (br d, J = 8.6 Hz,
1H), 6.97 (br s,1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

【００７５】工程１−５ 3-アセトキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カ
ルボン酸 （化合物Ｋ）(2.01 g) をメタノール (40 mL)
に懸濁し、炭酸カリウム (1.66 g) を加え、室温で2時
間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸 (30 mL) 及び水 (1
00 mL) を加え、生じた沈殿をろ過し、水 (100 mL) で
洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物１〔3-ヒドロキシエ
ストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カルボン酸 〕
(1.70 g) を得た。化合物Ｋの構造は下記のとおりであ
る。

【００７６】

【化１２】

【００７７】実施例２（化合物２） 工程２−１ テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters)、26
巻、1109 ページ（1985 年）記載の方法に従って得ら
れる3-メトキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-
カルボン酸（化合物Ｊ）(2.00g)を、ジクロロメタン(75
mL)に溶解し、氷冷下、塩化オキザリル(2.3 mL)を加
え、室温で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮
し、ジクロロメタン(60 mL)に溶解し、メタノール(30 m
L)及びトリエチルアミン(3.58 mL)を加え、室温で11.5
時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣にメ
タノール(20 mL)及び2 mol/L塩酸(40 mL)を加え、沈殿
をろ過し、1 mol/L塩酸、次いで水で洗浄後、減圧下乾
燥し、3-メトキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-1
7-カルボン酸メチルエステル(2.01 g)を得た。

【００７８】工程２−２ 3-メトキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カル
ボン酸メチルエステル(1.90 g)を、ジクロロメタン(30
mL)に溶解し、-15℃で、三臭化ほう素（ジクロロメタン
の1 mol/L溶液）(11.6 mL) を加え、2時間かけて室温ま
で昇温しながら攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷
し、メタノール(40 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチル及びアセ
トンの混合溶媒でトリチュレーションし、化合物２〔3-
ヒドロキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カル
ボン酸メチルエステル〕(1.58 g)を得た。 EIMS m/z: 312 [M]⁺,¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 0.88 (s, 3H), 1.26 - 1.68
(m, 5H), 1.83 (m, 1H), 2.01 - 2.40 (m, 5H), 2.65
- 2.88 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.44 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 6.51 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1
H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H). 化合物Ｊの構造は下記のとおりである。

【００７９】

【化１３】

【００８０】実施例３（化合物３） 工程３−１ 化合物１（3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラ
エン-17-カルボン酸）(100 mg)を、DMF(1.5 mL)に溶解
し、氷冷下、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド塩酸塩(96 mg) 及び1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物(5 mg)を加え、10分間攪拌後、同温
度でプロピルアミン(0.041 mL)を加え、30分間攪拌後、
さらに室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去
した。得られた残渣にエタノール及び水を加え、生じた
沈殿をろ過し、水で洗浄後、減圧下乾燥した。得られた
残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エ
チル＝1/1）で精製し、化合物３〔3-ヒドロキシ-N-プロ
ピルエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カルボキサ
ミド〕(70 mg)を得た。 FAB-MS m/z: 340 [M+1]⁺,¹ H-NMR (CDCl₃)δ(ppm): 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
1.02 (s, 3H), 1.57 (m,2H), 1.37 - 1.73 (m, 5H), 1.
86 - 2.15 (m, 2H), 2.20 - 2.39 (m, 4H), 2.76- 2.97
(m, 2H), 3.29 (dt, J = 6.4, 7.3 Hz, 2H), 4.80 (s,
1H), 5.66 (brt, J = 6.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 1.
7, 3.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.6 Hz,1H), 6.63 (dd,
J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

【００８１】化合物３は次の工程によっても得ることが
できる。 工程３−２ 3-アセトキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カ
ルボン酸 （化合物Ｋ）(14.2 g) をジクロロメタン (10
0 mL) に懸濁し、氷冷下、塩化オキザリル (14.2mL)を
加え、同温度で10分間攪拌した後、室温で2時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をTHF (100 m
L) に懸濁し、氷冷下、プロピルアミン (27.5 mL) を加
え、室温で11時間攪拌した。反応液に水 (400 mL) を加
えた後、氷冷下、6 mol/L 塩酸 (60 mL) を加え、同温
度で30分間攪拌した。生じた沈殿をろ取した後、アセト
ニトリル (320 mL) から再結晶し、化合物３〔3-ヒドロ
キシ-N-プロピルエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17
-カルボキサミド〕(12.5 g)を得た。

【００８２】実施例４（化合物４） 実施例２の工程２−１に準じて、3-メトキシエストラ-
1,3,5(10),16-テトラエン-17-カルボン酸（化合物Ｊ）
及びtert-ブチルアミンより、N-tert-ブチル-3-メトキ
シエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カルボキサミ
ドを得、次いで実施例２の工程２−２に準じて、N-tert
-ブチル-3-メトキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン
-17-カルボキサミドより、化合物４〔N-tert-ブチル-3-
ヒドロキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カル
ボキサミド〕を得た。 EIMS m/z: 353 [M]⁺,¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 0.91 (s, 3H), 1.12 - 1.61
(m, 5H), 1.29 (s, 9H), 1.83 (m, 1H), 1.91 - 2.36
(m, 5H), 2.64 - 2.88 (m, 2H), 6.27 (s, 1H),6.44
(s, 1H), 6.51 (br d, 1H), 6.99 (m, 2H), 8.97 (s, 1
H).

【００８３】実施例５（化合物５） 実施例２の工程２−１に準じて、3-メトキシエストラ-
1,3,5(10),16-テトラエン-17-カルボン酸（化合物Ｊ）
及びジエチルアミンより、N,N-ジエチル-3-メトキシエ
ストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カルボキサミドを
得、次いで実施例２の工程２−２に準じて、N,N-ジエチ
ル-3-メトキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-
カルボキサミドより、化合物５〔N,N-ジエチル-3-ヒド
ロキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-カルボキ
サミド〕を得た。 EIMS m/z: 353 [M]⁺.

【００８４】

【発明の効果】本発明により、ステロイドスルファター
ゼ阻害作用を示し、ホルモン依存性疾病の治療または予
防に有用な作用を有する新規エストラ-1,3,5(10),16-テ
トラエン誘導体またはその薬理的に許容される塩が提供
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井野 洋二 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 網城 宣善 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 中田 泰介 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 石田 浩幸 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 秋永 士朗 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 村形 力 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 リー ピュイ・カイ アメリカ合衆国 43119 オハイオ ギャ ロウェー フェダー ロード 7475

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 [式中、Ｒ¹はヒドロキシ、アルコキシまたはＮＲ²Ｒ
   ³（式中、Ｒ²及びＲ³は同一または異なって、水素、炭
   素数１〜３の直鎖状低級アルキルまたは炭素数３〜８の
   分岐状低級アルキルを表す）を表す］で表されるエスト
   ラ-1,3,5(10),16-テトラエン誘導体またはその薬理的に
   許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がヒドロキシまたはＮＲ²Ｒ³（式
   中、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ前記と同義である）である請
   求項１記載のエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン誘導体
   またはその薬理的に許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がヒドロキシである請求項１記載の
   エストラ-1,3,5(10),16-テトラエン誘導体またはその薬
   理的に許容される塩。
4. 【請求項４】 ステロイドスルファターゼが関与する疾
   患に対する請求項１〜３のいずれかに記載のエストラ-
   1,3,5(10),16-テトラエン誘導体またはその薬理的に許
   容される塩を少なくとも一つ含有する治療剤または予防
   剤。