BG107594A

BG107594A - 17-метиленстероиди, метод за тяхното получаване ифармацевтични състави, които съдържат тези съединения

Info

Publication number: BG107594A
Application number: BG107594A
Authority: BG
Inventors: Bernd Menzenbach; Walter Elger; Peter Droescher; Alexander Hillisch; Guenter Kaufmann; Hans-Udo Schweikert; Gerd Muller
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-09-04
Filing date: 2003-02-27
Publication date: 2003-09-30
Also published as: KR100530816B1; HUP0300936A2; EP1423407A1; AU1047002A; MEP14408A; YU16403A; NO20030989L; SK286757B6; EP1423407B1; IL154666A0; JP2004513084A; ES2260294T3; IL154666A; CA2421302A1; NO325012B1; ATE319733T1; SK2442003A3; EA200300322A1; PL360669A1; CN1452628A

Abstract

Съединенията имат хибриден тип профил на действие. Те действат като инхибитори на 5алфа-редуктазатаи едновременно като гестагени. Подходящи са за лечение на заболявания, предизвикани от повишени нива на андроген в някои органи и тъкани в човешкия организъм. Заедно с други хормонни вещества, например естроген, тестостерон или силен андроген, съединенията са подходящи като контрацептивни средства както за жени, така и за мъже.

Description

17-МЕТИЛЕНСТЕРОИДИ, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ, КОИТО СЪДЪРЖАТ ТЕЗИ СЪЕДИНЕНИЯ

Област на техниката

Изобретението се отнася до 17-метиленстероиди, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които съдържат тези съединения.

Съединенията съгласно изобретението притежават профил на действие с хибриден характер, в смисъл, че те действат като инхибитори на 5а-редуктазата и едновременно като гестагени. Поради това, те са подходящи за лечение на заболявания, които при мъжа и жената, в определени органи и тъкани, са следствие на повишена концентрация на андроген в кръвта. Заедно с други хормонни вещества, като естроген, тестостерон, съответно силен андроген, съединенията съгласно изобретението са подходящи като контрацептивни средства за жената и за мъжа.

Предшествуващо състояние на техниката

При жената, повишената концентрация на 5адихидропрогестерон може да допринесе за тежки смущения в здравословното състояние при предменструалния синдром. Тези смущения могат да бъдат повлияни също така благоприятно чрез потискане на 5а-редуктазата. Едновременното наличие на

17-03-ФБ гестагенно действие води, при мъжкия и женския пол, до инхибиране на функцията на гонадите. Този ефект е желателен тогава, ако с лечението може да се постигне противозачатъчно действие или също потискане на хормонната секреция на гонадите. Тъй като при жени бременни с мъжки плод, подтискането на 5аредуктазата може да разстрои необратимо половото развитие на плода, много е желателно отстраняване на фертилността чрез антиандрогенна терапия. Възможни индикации са заболявания на простатата, алопеция от мъжки тип, акне и хирзутизъм. При съответно предразположените жени утежняването при предменструалния синдром може да бъде смегчено.

Поради това, задача на настоящото изобретение е да създаде съединения, които действат като инхибитори на 5а редуктазата и едновременно като гестагени.

Техническа същност на изобретението

Тази задача се решава чрез 17-метиленстероиди с обща формула (I)

(I) в която

R⁴ означава водороден атом, халогенен атом или псевдохалоген,

R¹⁰ означава водороден атом или С1.4 алкилна група с права или разклонена верига,

17-03-ФБ

R²⁰ и R^20a независимо един от друг, означават водороден атом, С1-4 алкилна или хидрокси-С1.4 алкилна група с права или разклонена верига, или единият от остатъците R²⁰ и R^20a означава водороден атом, Ci_4 алкилна или хидрокси С1.4 алкилна група с права или разклонена верига, а другият остатък означава халогенен атом или псевдохалоген.

R⁴ може, освен водороден атом, да означава халогенен атом като флуор, хлор, бром, или йод или псевдохалоген като цианатна, роданидна, цианова или азидна група, при което се предпочитат бромен атом или цианогрупа и хлорния атом е особено предпочитан.

R¹⁰ може да означава водороден атом или С1.4 алкилна група, с права или разклонена верига, при което примери за С1.4 алкидни групи с прави, съответно разклонени вериги са метил, етил, пропил, изопропил,бутил, изобутил и трет.-бутил. За предпочитане R¹⁰ означава водороден атом или метилна група.

R²⁰ и R^20a могат да означават независимо един от друг, водороден атом, Cj.₄ алкилна или хидрокси Ci_₄ алкилна верига с ** права или разклонена верига. За предпочитане R²⁰ и R^20a в този случай, независимо един от друг, означават водороден атом, метилна група или -СН₂ОН- група.

Освен това единият от остатъците R²⁰ и R^20a може да означава водороден атом, СЬ4 алкилна или хидрокси-С1.4-алкилна група с права или разклонена верига, а другият остатък- халогенен атом, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом или псевдохалоген като цианатна, роданидна, цианова или азидна група. Примери за Сь4 алкилни групи с права или разклонена верига са групите посочени за R¹⁰. Хидрокси-С1.4 алкидните групи с права или

17-03-ФБ разклонена верига произлизат от по-горе посочените С1.4 алкилни групи с права, съответно разклонена верига, при което един или повече водородни атоми са заместени с хидроксилни групи.

За предпочитане, в този случай, единият от остатъците R²⁰ и R^20a означава водороден атом или метилна група, а другият остатък- халогенен атом, за предпочитане флуорен атом, специално предпочитано хлорен или бромен атом или псевдохалоген, за предпочитане азидна или родано група, особено предпочитано цианогрупа.

В случая на R²⁰ и R^20a примери за С1.4 алкилни групи с права, съответно разклонена верига, са въведените за R¹⁰ групи. Хидрокси Ci-4 алкилните групи с права, съответно разклонена верига произлизат от тези С_Ь4 алкилни групи, при което един или повече водородни атоми са заместени с хидроксилни групи, като по-специално групата -(СН₂)_П-ОН, където п=1 до 4.

Специално предпочитани са следните съединения:

1) Е-17-хлорометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,

2) Е-17-цианометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,

3) 7-17-цианометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,

4) 7-17-(1’)-цианоетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,

5) Z-17-етилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,

6) Е- 17-етилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,

7) Е-17-бромометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,

8) Z-17-xлopoeτилидeн-4-xлopo-ecτp-4-eн-3-oн,

9) Z-6poMoeTHnnfleH-4-xnopo-ecTp-4-eH-3-OH,

10) Е-17-Хлорометилен-4-циано-андрост-4-ен-3-он,

11) Е-17-хлорометилен-4-хлоро-андрост-4-ен-3-он,

12) Е-17-(2')-хидроксиетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он

17-03-ФБ 'Шй·

13) 7-(2')-хидроксиетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он

Освен това, предмет на настоящото изобретение са фармацевтични състави, които съдържат като активна съставка най-малко един 17-метиленстероид с обща формула (I), при което тези състави, в даден случай, съдържат още подходящи помощни вещества и носители и приложението на тези съединения за получаване на лекарствени средства, по-специално за посочените по-нататък индикации.

Съединенията съгласно изобретението са подходящи за производство на фармацевтични състави и препарати. Фармацевтичните състави, съответно лекарствени средства съдържат като активна съставка едно или повече съединения съгласно изобретението, в даден случай в смес с други фармакологично, съответно фармацевтично действащи вещества. Получаването на лекарственото средство се осъществява по известен начин, при което могат да се използват известните и обичайни фармацевтични помощни вещества, както и други обичайни носители и разредители.

Като носители и помощни вещества от този род се имат предвид например такива, които са препоръчвани, съответно посочени като помощни вещества за фармацията, козметиката и гранични области, в следните литературни източници: Ullmans Encyklopasdie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 - 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 52, pp.918 ff, H.v.CzetschLindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm.Ind.,Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurtemberg 1971.

17-03-ФБ

Съединенията могат да се прилагат орално или парентерално, например перитонеално, мускулно, подкожно или перкутанно. Съединенията могат също да се имплантират в тъканта.

За орално приложение се имат предвид капсули, пилули, таблети, дражета и пр. Единиците за дозиране могат да съдържат освен действащата съставка, фармацевтично приемлив носител, като например нишестета, захар, сорбитол, желатина, хлъзгащи средства, силициева киселина, талк и т.н.

За парентерално приложение, действащите съставки могат да бъдат разтворени или суспендирани във физиологично поносим разредител. Като разредители много често се прилагат масла със или без добавка на солубилизатор, повърхностноактивно вещество, суспендиращи или емулгиращи средства. Примери за прилаганите масла са маслинено масло, фастъчено масло, масло от памучни семена, соево масло, рициново масло и сусамово масло.

Съединенията могат също да се прилагат във формата на депо-инжекция или препарат за имплантиране, които трябва да се приготвят така, че да бъде възможно забавено освобождаване на действащото вещество.

Имплантатите могат да съдържат като инертни вещества например биологично разграждащи се полимери или синтетични силикони като например силиконов каучук. Действащите съставки освен това могат да се преработват за приложение през кожата например в пластири.

За получаването на заредени с активни съединения с обща формула (I) вагинални (напр. вагинални пръстени) или вътрематочни системи (напр. песарии, спирали, IUSs, Mirena^) за локално приложение са подходящи различни полимери като

17-03-ФБ

Mtнапример силиконови полимери, етиленвинилацетат, полиетилен или полипропилен.

За да се постигне по-добра бионаличност на действащата съставка, съединенията могат да се преработват също в готова форма като циклодекстринклатрати. За целта съединенията взаимодействат с α-, β- или γ-циклодекстрин или производни на същия. (РСТ/ЕР 95/02656).

Съгласно изобретението, съединенията с обща формула (I) могат също да се капсулират с липозоми.

Съединенията съгласно изобретението притежават профил на действие с хибриден характер. Те са инхибитори на 5аредуктазата и освен това действат като гестагени. Поради това, те са подходящи за лечение на заболявания, които в определени органи и тъкани при мъжа и жената са следствие от повишена концентрация на андроген в кръвта. При жената повишената концентрация на 5а-дихидропрогестерон може да съдейства за тежки смущения в здравословното състояние при предменструален синдром. Това може да се повлияе благоприятно чрез инхибиране на 5а-редуктазата.

Едновременното наличие на гестагенно действие при съединенията съгласно изобретението води при мъжкия и женския пол до инхибиране на гонадната функция. Този ефект е желателен тогава, когато с лечението трябва да се постигне противозачатъчно действие или също инхибиране на хормонната секреция на гонадите. Това често е случая при заболявания на простатата (доброкачествена хиперплазия на простатата). Възможни индикации освен заболявания на простатата са контрацепция при двата пола,алопеция от мъжки тип, акне и хирзутизъм. Заедно с други хормонни вещества като естроген, тестостерон съответно

17-03-ФБ силен андроген, съединенията съгласно изобретението са подходящи като противозачатъчни средства за жената съответно за мъжа. В последния случай, се отслабва действието на тестостерона в простатата чрез инхибиране на 5а-редуктазата, докато гестагенната активност усилва действието в мъжката гонада, тоест инхибирането на сперматогенезата.

Ако съединенията съгласно изобретението се въвеждат за контрацепция у жената, те могат да се прилагат самостоятелно или заедно с естроген. Като естрогени са подходящи основно 4 всички естрогенно действащи съединения: естрогени, които могат да се прилагат са например етинилестрадиол, 17Р-естрадиол, както и неговите естери, като естрадиол-3-бензоат, естрадиол-17валерат, -циприонат, -ундецилат, -енантат и/или други естери на естрадиол (US-A-2,611,773, US-A-2,990,414, US-A-2,054,271, USА-2,225,419 и US-A-2,156,599) и конюгирани естрогени.

Естрадиол-, етинилестрадиол- и естро-3-сулфамати, например естрон-1М,]Ч-диметилсулфамат, естрон-Ν,Νдиетилсулфамат, етинилестрадиол-3-15Г,М-диметилсулфамат, етинилестрадиол-3-М,Т4-диетилсулфамат, етинилестрадиол-3-Ν,Νтетраметиленсулфамат, естронсулфамат, естрадиол-3-сулфамат, естрадиол-3-М,К-диметилсулфамат, естрадиол-3-Ν,Νдиетилсулфамат, етинилестрадиол-3-сулфамат, които представляват пролекарства за съответните 3-хидроксисъединения (W.Eiger et al., J.Steroid Biochem.Mol.Biol. vol.55, No 3/4, 395-403, 1995; DE 44 29 398 Al и DE 44 29 397 Al) също така могат да се прилагат съобразно изобретението.

Ако съединенията съгласно изобретението се въвеждат за контрацепция при мъжа, те могат да се използват самостоятелно

17-03-ФБ или заедно с андроген, като например тестостерон и тестостеронови естери.

В следващите таблици 1 и 2 са дадени данни за 5аредуктаза-тип2-активност в хомогенати от гениталната кожа и in vivo данни за гестагенната активност.

Таблица 1: 5а-редуктаза-тип 2-активност в хомогенат от генитална кожа при оптимални условия при pH 5,5 (ICso(nM))

Прогестерон-рецептор-свързване в Uterus-Cytosol, зайци, с праймер.

Трейсер: 3H-ORG 2058/Инкубационни условия 0-4°; 18 h

Вещество за сравнение: Прогестерон=100%

Съединение	1С₅₀ (пМ)	PR
(1) Е-17-хлорометилен-4-хлоро-естр-
4-ен-З-он	250	60

Таблица 2: In vivo данни за гестагенна активност

Тест за запазване на бременността у мишка след ’Wks»?подкожно приложение

Съединение	Дозиране	Степен на
(1) Е-17-хлорометилен-4-хлоро-	Mg/животно/ден	запазване на
естр-4-ен-З-он	S.C.	бременността
	1,0	5/5
	0,1	0/5

Данните от таблица 1 и 2 потвърждават профил на действие с хибриден характер, на съединенията съгласно изобретението, които действат като инхибитори на 5а-редуктазата и като гестагени.

17-03-ФБ

- 10 17-Метилен стероидите с обща формула (I) съгласно изобретението се получават от съединенията с обща формула (II) (K.Ponsold et al., Pharmazie 33, 792 (1978) и обща формула (V).

Съединенията с обща формула (V) се получават от съответните 17а-епокси съединения (G.Drefahl et al., Ber. 98, 604 (1965)) чрез взаимодействие с халогенид като например хлороводород или бромоводород или псевдохалогенид като например тиоцианова киселина или амоняк, в диполярен апротен разтворител, за предпочитане DMSO или DMPU.

НО

Съединенията с формула (I) се получават от съединение с обща формула (II), което взаимодейства в апротен разтворител, за предпочитане в пиридин или триетиламин, с киселинен хлорид, за предпочитане тионилхлорид или фосфороксихлорид до съединение с обща формула (III),

17-03-ФБ като последното се подлага на епоксидиране с H₂O₂/NaOH в алкохол, за предпочитане метанол или етанол, по начин известен на специалистите от областта, полученият 4,5-епоксид се отваря с нуклеофили като халогенид,например хлороводород или бромоводород или псевдохалогенид като например тиоцианова киселина или амоняк, в диполярен апротен разтворител, за предпочитане DMSO или DMPU, диоксан или ацетон, до халогенили псевдохалоген- хидрин и последният се дехидрира с посредничеството на катализатор минерална киселина, карбоксилна киселина или сулфонова киселина, като солна киселина, оксалова киселина или р-толуенсулфонова киселина, в апротен разтворител като метанол или ацетон, до съединение с обща формула (IV)

в която R⁴ означава халогенен атом или псевдохалоген, при което R¹⁰ има горепосоченото значение и R²⁰ означава С1.4 алкил или хидрокси-С1_4 алкилна група, халогенен атом или псевдохалоген.

В допълнение, 17-метиленстероидите с обща формула се получават като съединение с обща формула (V) взаимодейства в апротен разтворител, за предпочитане в пиридин или триетиламин, с киселинен хлорид, за предпочитане тионилхлорид или фосфороксихлорид, до съединение с обща формула (VI)

17-03-ФБ

като последното се подлага, по начин известен на специалистите от областта, на епоксидиране с EGC^/NaOH в алкохол, за предпочитане метанол или етанол, като полученият 4,5-епоксид се отваря с нуклеофил, като халогенид, например хлороводород или бромоводород или псевдохалогенид като например тиоцианова киселина или амоняк, в диполярен, апротен разтворител, за предпочитане DMSO или DMPU, диоксан или ацетон до халогенили псевдохалоген- хидрин и последният след това се дехидрира с помощта на катализатор, с минерална киселина, карбоксилна киселина или сулфонова киселина като солна киселина, оксалова киселина или р-толуенсулфонова киселина, в протен или апротен разтворител, като метанол или ацетон, до съединение с обща формула (VII).

могат да се получат като съединения с обща формула (III) и (VI)

17-03-ФБ

взаимодействат по начин известен на специалистите в областта (М.Haase-Held, M.Matis and J.Mann, J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 2999, 1992) c NalOVKMnCU в алкохоли, за предпочитане в трет.бутанол до 3,5-секо-кето киселини, като последните се правръщат с Ас₂О/АсС1 в ненаситени лактони и последния взаимодейства с пBuLi/CH₃CN в диполярен, апротен разтворител като тетрахидрофуран (THF) в съединения с обща формула (VIII) и

(VIII)

(IX)

Е-17-хлорометилен-естр-4-ен-3-он може да се получи също чрез реакция на Wittig с хлорометилтрифенилфосфониев хлорид (S.Miyano еу al., J.C.S.Chem.Comm., 446 (1978)).

Изомерните 17-цианометилен-естр-4-ен-3-они могат да се получат също чрез карбонил олефиниране съгласно Horner със цианометилен диетилфосфонат или чрез олефиниране по Peterson с триметилсилилацетонитрил (ЕР-А-0 -077 040 или I.Ojima et al., Tetrahedron Lett., 46 (1974) 4005-4008).

17-03-ФБ г-20-Циано-19-норпрегна-4,17(20)-диен-3-он се синтезира чрез РО-активирано карбонилно активиране с 2диетилфосфонопропионитрил (R.W.Freerksen et al., Journal American Chemical Society (1977) 1536).

Изобретението се обяснява в повече подробности чрез примерите по-долу.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

Z-17-( 1 '-Хлороетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он

A) Z-17-(r)-XnopoeTHHHfleH-ecTp-4-eH-3-OH

9,74 Mmol (3,28 g) 17^-(Г)-хлороетил-17-хидроксиестр-4-ен-З-он (виж съединенията с обща формула (V)) се разтваря в 34 ml пиридин. Докато се охлажда слабо, се прибавят на капки и при разбъркване 12,66 mmol (0,92 ml) тионилхлорид. Разбърква се в продължение на около 1 h под покриващ газ (аргон) и след това реакционният разтвор се прибавя към охладена с лед, разредена солна киселина с pH = 3-4. Лепкавата утайка се екстрахира с метиленхлорид, обединените, промити до неутрална реакция екстракти се сушат с натриев сулфат и се концентрират чрез изпаряване. Събраният твърд продукт се пречиства чрез хроматография на силикагел (елуент: толуен/етилацетат = 95/5) и в даден случай прекристализиране из метанол. Получават се 0,6 g твърд продукт. Т.т. = 138-141°С; [а]о²⁰ = +104° (СНС1₃).

B) Z-17-(T)-XnopoeTHHHfleH-48-enoKCH-ecTpaH-3-OH

Z-17-(Γ)-(xлopoeτилидeн-ecτp-4-eн-3-oн (2,80 mmol, 894 mg) се разтварят в смес от 9 ml метанол и 7,3 ml метиленхлорид и се охлажда до 0°С. Прибавят се 6,31 mmol (0,63 ml) водороден пероксид (30%) и 1,26 mmol (0,3 ml) разтвор на натриев хидроксид (с= 4 mol/ί), на капки, последователно, към охладения разтвор, при

17-03-ФБ разбъркване и под аргон. След като завърши прибавянето на капки, температурата се повишава бавно до стайна температура. След около 1,5 h реакционно време, сместа се прибавя към ледена вода и след това се екстрахира с метилен хлорид. Обединените екстракти се сушат с натриев сулфат и се концентрират чрез изпаряване. Получават се 926 mg светло жълто, твърдо вещество. ^-ΝΜΚ/δ (CDCl₃/ppm) 0,94 (18-Н), 1,99 (21-Н), 3,04 (4-Н).

С) 7-17-(1')-Хлороетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он

2,71 mmol (896 mg) 7-17-(Г)-хлороетилиден-48,5в w епоксиестран-3-он се разтваря в 25 ml 1,3-диметилтетрахидро2(1Н)-пиримидинон (DMPU) и бавно, на капки се прибавят 26,54 mmol (2,2 ml) солна киселина (37 %). След 1 h разбъркване под аргон, реакционният разтвор се прибавя към охладен с лед воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, утайката се отсмуква и накрая се суши в ексикатор с натриев хидроксид. Чрез флашхроматография на силикагел (елуент: толуен/етилацетат=99/1) и последващо прекристализиране из метанол/ацетон, се получават 353 mg твърд продукт. Т.т. = 182-185°С; [ocJd^{20 =} +137° (СНС1₃).

Пример 2

7-17-(1')-Бромоетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он Като се излиза от 17β-(Γ)-6ροΜθ6ΤΗπ-17-ΧΗΑροκοΗ-εοτρ-

4-ен-З-он (виж съединенията с обща формула (V)) се получава Ζ17-(1')-бромоетилиден-4-хлороестр-4-ен-3-он, аналогично на 17β(1')-хлороетил-естр-4-ен-3-она. Т.т. 164-173°С;[а]о²⁰ = +138° (СНС1₃)

Пример 3

Е-17-Хлорометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он

А) Е-17-Хлорометилен-естр-4-ен-3-он

17-03-ФБ

18,27 mmol (5,9 g) 17а-хлорометил-17-хидрокси-естр-4ен-3-он се разтваря в 60 ml пиридин. Като се охлажда малко, се прибавят 21,9 mmol (1,56 ml) тионилхлорид, на капки, при разбъркване. Разбърква се под покриващ газ (аргон) в продължение на 1 h и реакционният разтвор след това се прибавя към охладена с лед , разредена солна киселина с рН=3-4. Продуктът, лепкава утайка, се екстрахира с метиленхлорид. Обединените, промити до неутралност екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират чрез изпаряване. Събраният твърд продукт се пречиства чрез хроматография на силикагел (елуент: п-хексан/етилацетат= 85/15). След прекристализиране из ацетон, се получават 1,6 g от продукта. Т.т. 143-146°С; [a]_D ²⁰ ~ +20° (СНС1₃).

B) Е-17-Хлорометилен-4а, 5а-епокси-естран-3-он

3,93 Mmol (1,2 g) Е-17-хлорометилен-естр-4-ен-3-он се разтварят в смес от 12 ml метанол и 10 ml метиленхлорид под покриващ газ (аргон) и се охлажда до 0°С.Към охладения разтвор се прибавят последователно, при разбъркване, на капки, 9,2 mmol (0,94 ml) водороден пероксид (30 %) и 1,65 mmol (0,4 ml) разтвор на натриев хидроксид (с= 4 то1/1).След като завърши прибавянето на капки, температурата бавно се повишава до стайната. След около 1,5 h реакционно време, реакционната смес се прибавя към леден вода и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират чрез изпаряване. Получават се 1,1 g бяла, лепкава пяна. ‘Н-NMR (δ (CDC1₃) ppm) 0,87 (18-Н), 3,04 (4-Н), 5,70 (20-Н).

C) Е-17-Хлорометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он

3,42 mmol (1,1 g) Е-17-хлорометилен-4а, 5εепоксиестран-3-он се разтваря в 26 ml DMPU и се прибавят на

17-03-ФБ капки, бавно, 33 mmol (2,74 ml) солна киселина (37 %). След lh , реакционната смес се прибавя към охладен с лед воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, утайката се отсмуква и се суши в ексикатор над калиев хидроксид. След прекристализиране из ацетон, се получават 760 mg бели кристали. Т.т. = 182-194°С; [аЬ²⁰ =+63“ (СНС1₃).

Пример 4

Е-17-Бромометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он

Като се излиза от Е-17-бромометил-17Р-хидрокси-естр-

4-ен-З-он (виж съединенията с обща формула (П))се получава Е17-бромометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он аналогично на 17ахлорометил-17-хидрокси-естр-4-ен-3-он. Т.т. = 169-176°С; [а]_о=+45° (СНС1₃).

17-03-ФБ

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1.17- Метилен стероиди с обща формула (I) в която

R⁴ означава халогенен атом или псевдохалоген,

R¹⁰ означава водороден атом или С1-С4 алкилна група с права или разклонена верига,

R²⁰ и R^20a , независимо един от друг, означават водороден атом, Ci_₄ алкилна или хидрокси-С1_₄ алкилна група с права или разклонена верига, или единият от радикалите R²⁰ и R^20a означава водороден атом, С1_₄ алкилна или хидрокси-С1.₄ алкилна група с права или разклонена верига, а другият радикал означава халогенен атом или псевдохалоген.

2. 17-Метилен стероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R⁴ означава хлорен или бромен атом или циано група.

3. 17-Метилен стероиди съгласно претенция 1 или 2, в която единият от радикалите R²⁰ и R^20a означава водороден атом или метилна група, а другият радикал означава флуорен, хлорен или бромен атом, азидна, циано или родано група или хидроксиметил.

17-03-ФБ

4. 17-Метилен стероиди съгласно претенция 1, 2 или 3, в които R¹⁰ означава водороден атом или метилна група.

5. 17-Метилен стероиди съгласно претенция 1, а именно:

1) Е-17-хлорометилен-4-хлоро-естр-4-ен-1 -он,
2) Е-17-цианометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
3) 7-17-цианометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
4) 7-17-(1')-Цианоетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
5) 7-17-етилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
6) Е-17-етилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
7) Е-17-бромометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
8) 7-17-хлороетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
9) 7-17-бромоетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
10) Е-17-хлорометилен-4-циано-андрост-4-ен-3-он,
11) Е-17-хлорометилен-4-хлоро-андрост-4-ен-3-он,
12) Е-17-(2')-хидроксиетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он и
13) Ζ-17-(2')-хидроксиетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он.

6. Метод за получаване на 17-метилен стероиди съгласно претенция 1, в която R^20a означава водороден атом, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула (II), се поставя във взаимодействие в апротен разтворител с киселинен хлорид до получаване на 17-метилен стероид с обща формула (III),

17-03-ФБ получава се 4,5-епоксид с НгОг/ИаОН, след това 4,5-епоксидът се отваря с нуклеофилен реактив, който произлиза от халоген или псевдохалоген, в биполярен апротен разтворител до получаване на халоген- или псевдохалоген- хидрин и в даден случай се поставя във взаимодействие с минерална киселина, карбоксилна киселина или сулфонова киселина, в протен или апротен разтворител, като се дехидрира до съединение с обща формула (IV), в която R⁴ означава халогенен атом или псевдохалоген, при което

R¹⁰ има значенията посочени в претенция 1, и R²⁰ означава С|.₄ алкилна или хидрокси-С1.₄ алкилна група, халогенен атом или псевдохалоген.

7. Метод за получаване на 17-метилен стероиди съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула (V)

17-03-ФБ (V) се поставя във взаимодействие с киселинен хлорид в апротен разтворител до получаване на метилен стероид с обща формула (VI), с H₂O₂/NaOH се получава 4,5-епоксид, след това 4,5-епоксидът се отваря с нуклеофилен реактив, който е получен от халогенен атом или псевдохалоген, в биполярен, апротен разтворител, до получаване на халоген-или псевдохалоген- хидрин и в даден случай се поставя във взаимодействие с минерална киселина, карбоксилна киселина или сулфонова киселина в протен или апротен разтворител, и се дехидрира до съединение с обща формула (VII), (VII)

17-03-ФБ в която R⁴ означава халогенен атом или псевдохалоген, при което R¹⁰ има значението посочено в претенция 1 и R^20a означава водороден атом, халогенен атом или псевдохалоген.

8. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат най-малко един 17-метилен стероид съгласно претенциите 1, 2, 3, 4 или 5, в даден случай заедно с фармацевтично съвместими добавки и носители.

9. 17-Метилен стероиди съгласно една от претенциите 1 до 5 за използване като терапевтично активни съставки.

10. Използване на съединения съгласно някоя от претенциите 1 до 5, за лечение на болести на простатата, алопеция от мъжки тип, акне и хирзутизъм, за контрацепция при мъже и жени и/или за инхибиране на 5а-редуктазата.