SK286757B6

SK286757B6 - 17-Metylénsteroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Info

Publication number: SK286757B6
Application number: SK244-2003A
Authority: SK
Inventors: Bernd Menzenbach; Walter Elger; Peter Droescher; Alexander Hillisch; G�nter KAUFMANN; Hans-Udo Schweikert; Gerd Mller
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2000-09-04
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2009-05-07
Also published as: ATE319733T1; EP1423407A1; NZ524485A; NO20030989D0; DK1423407T3; EA200300322A1; PL360669A1; IL154666A0; ZA200301715B; CA2421302C; PT1423407E; SK2442003A3; NO325012B1; UA74592C2; ES2260294T3; CN1262560C; AU2002210470B2; KR20030028836A; AU1047002A; JP2004513084A

Abstract

Opísané sú 17-metylénsteroidy všeobecného vzorca (I), v ktorom je R4 halogén alebo pseudohalogén, R10 vodík alebo alkyl s 1 až 4 uhlíkmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, R20 a R20a nezávisle jeden od druhého vodík, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 4 uhlíkmi alebo hydroxylakyl s 1 až 4 uhlíkmi alebo jeden z R20 a R20a je vodík, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 4 uhlíkmi alebo hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkmi a druhý je halogén alebo pseudohalogén, spôsoby ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú. Zlúčeniny majú profil účinnosti hybridného charakteru v tom zmysle, že pôsobia ako inhibítory 5alfa-reduktázy a súčasne ako gestagény. Kombinované s inými hormonálnymi látkami, ako je estrogén, testosterón alebo silný androgén, sú vhodné ako antikoncepčné prostriedky pre ženy a mužov.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka 17-metylénsteroidov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny podľa vynálezu majú profil účinku hybridného charakteru v tom zmysle, že pôsobia ako inhibítory 5a-reduktázy a súčasne ako gestagény. Preto sú vhodné na ošetrovanie ochorení, ktoré sa vyskytujú u mužov a žien v určitých orgánoch a tkanivách následkom zvýšenej hladiny androgénov. V spojení s inými hormonálnymi látkami, ako je estrogén, testosterón, prípadne silný androgén, sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné ako antikoncepčné prostriedky pre ženy a pre mužov.

U ženy môžu zvýšené hladiny 5a-dihydroprogesterónu prispievať k závažným poruchám duševného stavu pri premenštruálnom syndróme. Tieto poruchy je možné tiež priaznivo ovplyvňovať pomocou inhibicie 5cc-reduktázy. Súčasná prítomnosť gestagénneho pôsobenia vedie u mužského a ženského pohlavia k inhibícii funkcie pohlavných žliaz. Tento účinok je žiaduci v prípade, ak sa má ošetrením dosiahnuť antifertilné pôsobenie alebo tiež inhibícia hormonálnej sekrécie pohlavných žliaz. Pretože môže inhibícia 5a-reduktázy u tehotných žien nesúcich plod mužského pohlavia ireverzibilné narušovať pohlavný vývoj tohto plodu, je eliminácia plodnosti sprevádzaná antiandrogénnou terapiou veľmi žiaduca. Možnými indikáciami sú ochorenie prostaty, alopécia mužského typu, akné a hirsutizmus. U zodpovedajúcim spôsobom disponovaných žien je možné ťažkosti pri premenštruálnom syndróme zmierniť.

Cieľom predloženého vynálezu je preto pripraviť zlúčeniny, ktoré pôsobia ako inhibítory 5a-reduktázy a súčasne ako gestagény.

Podstata vynálezu

Riešením tohto cieľa sú 17-metylénsteroidy všeobecného vzorca (I)

(I), v ktorom

R⁴ znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo pseudohalogén,

R¹⁰ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R²⁰ a R^20a nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo jeden zo zvyškov R²⁰ a R^20a znamená atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a druhý zvyšok znamená atóm halogénu alebo pseudohalogén, s výnimkou zlúčenín 4-chlór-17-metylén-4-androsten-3-ón a4-chlór-20T-fluór-21-hydroxypregna-4,17(20)-dien-3-ón.

Symbol R⁴ môže okrem atómu vodíka znamenať atóm halogénu, ako je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo pseudohalogén, ako je kyanátová, rodanidová, kyánová alebo azidová skupina, pričom výhodný je atóm brómu a kyanoskupina a obzvlášť výhodný je atóm chlóru.

Symbol R¹⁰ môže predstavovať atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom medzi príklady priamych, prípadne rozvetvených, alkylových skupín obsahujúcich 1 až 4 atómy uhlíka patrí metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina a ŕerc-butylová skupina. Výhodne znamená symbol R¹⁰ atóm vodíka alebo metylovú skupinu.

Symboly R²⁰ a R^20a môžu jednak nezávisle jeden od druhého znamenať atóm vodíka, priamu alebo roz vetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy. V tomto prípade symboly R²⁰ a R^20a výhodne znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, metylovú skupinu alebo skupinu -CH₂OH.

Ďalej môže jeden zo zvyškov R²⁰ a R^20a znamenať atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a druhý zvyšok atóm halogénu, ako je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo pseudohalogén, ako je kyanátová, rodanidová, kyánová alebo azidová skupina. Medzi príklady priamych, prípadne rozvetvených, alkylových skupín obsahujúcich 1 až 4 atómy uhlíka patria skupiny uvedené pre symbol R¹⁰. Priame alebo rozvetvené hydroxyalkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka sú odvodené od skôr uvedených priamych, prípadne rozvetvených, alkylových skupín obsahujúcich 1 až 4 atómy uhlíka, pričom jeden alebo viac atómov vodíka je nahradených hydroxyskupinami.

V tomto prípade znamená výhodne jeden zo zvyškov R²⁰ aR²⁰¹ atóm vodíka alebo metylovú skupinu a druhý zo zvyškov atóm halogénu, výhodne atóm fluóru, obzvlášť výhodne atóm chlóru alebo brómu, alebo pseudohalogén, výhodne azidovú alebo rodanidovú skupinu, obzvlášť výhodne kyanoskupinu.

V prípade symbolov R²⁰ a R^20a sú príklady priamych, prípadne rozvetvených, alkylových skupín obsahujúcich 1 až 4 uhlíkové atómy skupiny uvedené pre symbol R¹⁰. Priame, prípadne rozvetvené, hydroxyalkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy sú odvodené od týchto alkylových skupín obsahujúcich 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom jeden alebo viac atómov vodíka je nahradených hydroxyskupinami, ako najmä skupina -(CH₂)_n-OH, kde n je 1 až 4.

Najvýhodnejšie sú nasledujúce zlúčeniny:

(1) E-17-chlórmetylén-4-chlór-estr-4-en-3-ón, (2) E'-17-kyanometylén-4-chlór-estr-4-en-3-ón, (3) Z-17-kyano metylén-4-chlór-estr-4-en-3 -ón, (4) Z-20-kyano-4-chlór-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ón, (5) Ζ-4-chlór-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ón, (6) Ε-4-chlór-19-norpregna-4,17(20)-dien-3 -ón, (7) E-17-brómmctylén-4-chlór-estr-4-en-3-ón, (8) Z-20-chlór-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ón, (9) Z-4,20-dichlór-19-norpregna-4,17 (20)-dien-3 -ón, (10) Z-20-bróm-4-chlór-l 9-norpregna-4,17(20)-dien-3-ón, (11) E-17-chlórmetylén-4-kyano-androst-4-en-3-ón, (12) E-17-chlórmetylén-4-chlór-androst-4-en-3-ón, (13) £'-21-hydroxy-4-chlór-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ón a (14) Z-21-hydroxy-4-chlór-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ón.

Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej farmaceutické kompozície, ktoré ako účinnú látku obsahujú aspoň jeden 17-metylénsteroid všeobecného vzorca (I), pričom tieto kompozície prípadne obsahujú vhodné pomocné a nosné látky, a použitie týchto zlúčenín na prípravu liečiva, najmä na skôr uvedené indikácie.

Podávané množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pohybuje v rámci širokého rozsahu a môže zahŕňať každé účinné množstvo. V závislosti od ošetrovaného stavu a spôsobu podávania môže množstvo podávanej zlúčeniny predstavovať 0,01 pg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,04 pg/kg až 1 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.

U človeka toto zodpovedá dávke vo výške od 0,8 pg do 800 mg, výhodne 3,2 pg až 80 mg denne.

Dávkovacia jednotka podľa vynálezu obsahuje 1,6 pg až 200 mg jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na prípravu farmaceutických kompozícií a prípravkov. Farmaceutické kompozície, prípadne liečivá, obsahujú ako účinnú látku jednu alebo viac zlúčenín podľa vynálezu, prípadne v zmesi s inými farmakologicky, prípadne farmaceutický, účinnými látkami. Príprava liečiva sa uskutočňuje známym spôsobom, pričom sa môžu použiť známe a obvyklé farmaceutické pomocné látky, a tiež tak rôzne bežné nosiče a zrieďovadlá.

Ako takéto nosiče a pomocné látky prichádzajú napríklad do úvahy tie, ktoré sú ponúkané, prípadne uvádzané, v nasledujúcej literatúre ako pomocné látky pre farmáciu, kozmetiku a príbuzné odbory: Ullmans Encyklopädie der technischen Chcmie, zv. 4 (1953), str. 1 až 39; Joumal of Pharmaceutical Sciences, zv. 52 (1963), str. 918 a nasledujúce, H.V. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., zošit 2, 1961, str. 72 a nasledujúce: Dr. H.P. Fiedler, Lexikón der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1971.

Zlúčeniny je možné podávať orálne alebo parenterálne, napríklad intraperitoneálne, intramuskuláme, subkutánne alebo perkutánne. Zlúčeniny je možné tiež implantovať do tkaniva.

Na orálne podávanie prichádzajú do úvahy kapsuly, pilulky, tablety, dražé atď.. Dávkovacie jednotky môžu okrem účinnej látky obsahovať farmaceutický prijateľný nosič, ako napríklad škrob, cukor, sorbit, želatínu, lubrikant, kyselinu kremičitú, mastenec atď.

Na parenterálne podávanie môžu byť účinné látky rozpustené alebo suspendované vo fyziologicky prijateľnom riedidle. Ako riedidlá sa veľmi často používajú oleje s alebo bez prídavku pomocného rozpúšťadla, povrchovo aktívneho činidla, prostriedku napomáhajúceho vytvoreniu suspenzie alebo emulgátora. Príklady používaných olejov sú olivový olej, podzemnicový olej, bavlníkový olej, sójový olej, ricínový olej a sezamový olej.

Zlúčeniny je možné použiť tiež vo forme depotnej injekcie alebo implantačného prípravku, ktoré môžu byť pripravené tak, že umožňujú predĺžené uvoľňovanie účinnej látky.

Implantáty môžu ako inertné materiály obsahovať napríklad biologicky odbúrateľné polyméry alebo syntetický silikón, ako napríklad silikónový kaučuk. Okrem toho môžu byť účinné látky zapracované napríklad do náplasti na perkutánne podávanie.

Na prípravu intravaginálnych (napr. vaginálne krúžky) alebo intrauterinných (napr. pesary, špirály, intrauterinné systémy (IUS), Mirena®) systémov s aktívnymi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) na miestne podávanie sú vhodné rozličné polyméry, ako sú napríklad silikónové polyméry, etylénvinylacetát, polyetylén alebo polypropylén.

Na dosiahnutie lepšej biologickej dostupnosti účinných látok je možné zlúčeniny pripraviť tiež ako cyklodextrinclatráty. S týmto cieľom sa zlúčeniny modifikujú pomocou α-, β- alebo γ-cyklodextrínu alebo ich derivátov (PCT/EP95/02656).

Podľa vynálezu je možné tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zapuzdriť lipozómami.

Zlúčeniny je možné ako orálnu, a tiež tak ako parenterálnu dávku, používať na nasledujúce indikácie.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú profil účinku hybridného charakteru. Sú to inhibítory 5cc-reduktázy a okrem toho pôsobia ako gestagény. Preto sú vhodné na ošetrovanie ochoreni, ktoré sa vyskytujú u mužov a žien v určitých orgánoch a tkanivách následkom zvýšenej hladiny androgénov, ako napríklad u ženy môžu zvýšené hladiny 5a-dihydroprogesterónu prispievať k závažným poruchám duševného stavu pri premenštruálnom syndróme. Tieto je možné priaznivo ovplyvňovať pomocou inhibície 5cc-reduktázy.

Súčasná prítomnosť gestagénneho pôsobenia pri zlúčeninách podľa vynálezu vedie u mužského a ženského pohlavia k inhibícii funkcie pohlavných žliaz. Tento účinok je žiaduci v prípade, ak sa má ošetrením dosiahnuť antifertilné pôsobenie alebo tiež inhibícia hormonálnej sekrécie pohlavných žliaz. Toto je často prípad ochorenia prostaty (benígna hyperplázia prostaty). Možnými indikáciami sú, okrem ochorenia prostaty, antikoncepcia u obidvoch pohlaví, alopécia mužského typu, akné a hirsutizmus. V spojení s inými hormonálnymi látkami, ako je estrogén, testosterón, prípadne silný androgén, sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné ako antikoncepčné prostriedky pre ženy, pripadne pre mužov. V poslednom prípade bude pôsobenie testosterónu v prostate oslabené inhibíciou 5a-reduktázy, zatiaľ čo gestagénna aktivita bude zosilňovať pôsobenie v mužskej gonáde, to znamená inhibíciu spermatogenézy.

Ak sa zlúčeniny podľa vynálezu použijú na ženskú antikoncepciu, je možné ich použiť samotné alebo v spojení s estrogénom. Ako estrogény sú v zásade vhodné všetky estrogénne účinné zlúčeniny. Estrogény, ktoré je možné použiť, sú napríklad etinylestradiol, 17P-estradiol, a tiež tak jeho estery, ako estradiol-3-benzoát, estradiol-17-valerát, -cypionát, -undecylát, -enantát a/alebo ďalšie estery estradiolu (US-A-2 611 773, US-A-2 990 414, US-A-2 054 271, US-A-2 225 419 a US-A-2 156 599) a konjugované estrogény. Estradiol-, etinylestradiol- a estrón-3-sulfamáty, napríklad estrón-N,N-dimetylsulfamát, estrón-N,N-dietylsulfamát, etinylestradiol-3-N,N-dimetylsulfamát, etinylestradrol-3-N,N-dietylsulfamát, etinylestradiol-3-N,N-tetrametylénsulfamát, estrónsulfamát, estradiol-3-sulfamát, estradiol-3-N,N-dimetylsulfamát, estradiol-3-N,N-dretylsulfamát, etinylestradiol-3-sulfamát, ktoré všetky poskytujú profarmaká zodpovedajúcich 3-hydroxyzlúčenín (W. Elger a kol., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., zv. 55, č. 3/4, 395 až 403, 1995; DE 44 29 398 AI a DE 44 29 397 Al), je možné podľa vynálezu tiež použiť.

Ak sa zlúčeniny podľa vynálezu použijú na mužskú antikoncepciu, je možné ich používať samotné alebo v spojení s testosterónom, prípadne silným androgénom, pričom príkladmi silného androgénu sú nasledujúce zlúčeniny.

V nasledujúcich tabuľkách 1 a 2 sú uvedené údaje o aktivite proti 5a-reduktáze typu 2 v homogenátoch kože genitálií a in vivo údaje o gestagénnej aktivite.

Tabuľka 1

Aktivita proti 5a-reduktáze typu 2 v homogenátoch kože genitálií za optimalizovaných podmienok pri pH 5,5 (IC₅₀(nmol)).

Väzba na progesterónové receptory (PR) v maternicovom cytosole, králik, senzibilizovené Indikátor: 3H-ORG 2058/inkubačné podmienky 0 až 4 °C; 18 h

Referenčná látka: progesterón = 100 %

Tabuľka 2 ln vivo údaje o gestagénnej aktivite

Test otehotnenia pri myšiach po s.c. aplikácii

Zlúčenina	Dávkovanie mg/zviera/deň s.c.	Miera otehotnenia
	H
	. lA'
		1,0	5/5
		0,1	0/5

(1)	I C1

Údaje uvedené v tabuľkách 1 a 2 dokladajú profil pôsobenia hybridného charakteru zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré pôsobia ako inhibítory 5a-reduktázy a ako gestagény.

Zlúčeniny podľa vynálezu ďalej predstavujú medziprodukty na syntézu ďalších farmakologicky vysoko účinných steroidných produktov.

17-Metylénsteroidy všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (II) a všeobecného vzorca (V)

Získajú sa tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) podrobí v aprotickom rozpúšťadle, výhodne v pyridíne alebo trietylamíne, pôsobeniu chloridu kyseliny, výhodne tionylchloridu alebo fosforoxychloridu, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (III)

táto sa známym spôsobom podrobí epoxidácii pomocou H₂O₂/NaOH v alkohole, výhodne metanole alebo etanole, výsledný 4,5-epoxid sa otvorí pomocou nukleofilu, ako je halogenid (chlorovodík) alebo pseudohalogenid, v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, výhodne DMSO alebo DMPU, dioxáne alebo acetóne, na halogén-, prípadne pseudohalogénhydrín a tento sa potom dehydratuje za katalytického pôsobenia pomocou minerálnej kyseliny, karboxylovej kyseliny alebo sulfónovej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina šťaveľová alebo kyselina p-toluénsulfónová, v protickom alebo aprotickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo acetón, na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)

v ktorom

R⁴ znamená atóm halogénu alebo pseudohalogén, pričom

R¹⁰ nadobúda významy uvedené skôr a

R²⁰ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, atóm halogénu alebo pseudohalogén.

Ďalej je možné 17-metylénsteroidy všeobecného vzorca (I) získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) podrobí v aprotickom rozpúšťadle, výhodne pyridíne alebo trietylamíne, pôsobeniu chloridu kyseliny, výhodne tionylchloridu alebo fosforoxychloridu, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

táto sa známym spôsobom podrobí epoxidácii pomocou H₂O₂/NaOH v alkohole, výhodne metanole alebo etanole, výsledný 4,5-epoxid sa otvorí pomocou nukleofilu, ako je halogenid (chlorovodík) alebo pseudohalogenid, v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, výhodne DMSO alebo DMPU, dioxáne alebo acetóne, na halogén-, prípadne pseudohalogénhydrín a tento sa potom dehydratuje za katalytického pôsobenia pomocou minerálnej kyseliny, karboxylovej kyseliny alebo sulfónovej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina šťaveľová alebo kyselina p-toluénsulfónová, v protickom alebo aprotickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo acetón, na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII) (VII)

Ďalšie 17-metylénsteroidy vzorca (III) a (VI) všeobecného vzorca (I) je možné získať tak, že sa zlúčenina všeobecného

známym spôsobom (M. Haase-Held, M. Mattfis a J. Mann, I. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2999, 1992) pomocou NaIO₄/KMnO₄ v alkohole, výhodne v Zerc-BuOH premení na 3,5-seko-ketokyselinu, táto sa pomocou Ac₂O/AcCl prevedie na nenasýtený laktón a tento sa pomocou n-BuLi/CH₃CN v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, ako je THF, premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) a (IX)

(VIII)

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (IV) je možné získať tiež pomocou karbonylolefinizácie podľa Wittig, Homér, Peterson.

Vynález bližšie ilustrujú nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Z-4,20-Dichlór-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ón

A) Ζ-20-Chlór-19-norpregna-4,17 (20)-dien-3-ón

9,74 mmol (3,28 g) (20)R-chlór-19-norpregn-4-en-3-on-17-olu sa rozpustí v 34 ml pyridínu. Za mierneho ochladzovania sa za miešania prikvapká 12,66 mmol (0,92 ml) tionylchloridu. V ochrannej atmosfére (argón) sa asi 1 hodinu mieša a nasledovne sa reakčný roztok naleje do ľadovo vychladenej vody upravenej kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4. Väzký vyzrážaný produkt sa extrahuje pomocou metylénchloridu, zmiešané, neutrálne premyté extrakty sa sušia pomocou síranu sodného a izolujú. Získaný pevný produkt sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli (eluent: toluén/etylacetát 95/5) a prípadne rekryštalizácie z meta7 nolu. Získa sa 0,6 g pevného produktu.

Teplota topenia = 138 až 141 °C; [ct]_D ²⁰ = +104° (CHC1₃).

B) Z-20-Chlór-44Y-epoxy-19-norpregn-17(20)-en-3-ón

2,80 mmol (894 mg) Z-20-chlór-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ónu sa rozpustí v zmesi 9 ml metanolu a

7.3 ml metylénchloridu a ochladí na 0 °C. K vychladenému roztoku sa následne za miešania a v ochrannej atmosfére (argón) prikvapká 6,31 mmol (0,63 ml) peroxidu vodíka (30%) a 1,26 mmol (0,3 ml) hydroxidu sodného (c = 4 mol/1). Po ukončení prikvapkávania sa teplota pomaly zvýši na izbovú teplotu. Po asi 1,5-hodine reakčného času sa zmes naleje na ľadovú vodu a potom sa extrahuje pomocou metylénchloridu. Zmiešané extrakty sa sušia pomocou síranu sodného a izolujú. Získa sa 926 mg svetložltej pevnej látky.

C) Z-4,20-Dichlór- 19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ón

2,71 mmol (896 mg) Z-20-chlór-4^,5£-epoxy-19-norpregn-17(20)-en-3-ónu sa rozpustí v 25 ml 1,3-dimetvltetrahydro-2(l HJ-pyrimidinónu (DMPU) a pomaly sa prikvapká 26,54 mmol (2,2 ml) kyseliny chlorovodíkovej (37%). Po 1 hodine miešania v ochrannej atmosfére (argón) sa reakčný roztok naleje na ľadovo vychladený, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, zrazenina sa odsaje a nakoniec sa suší v exsikátore pomocou hydroxidu draselného. Flash chromatografiou na silikagéli (eluent: toluén/etylacetát = 99/1) a následnou rekryštalizáciou z metanol/acetónu sa získa 353 mg pevného produktu.

Teplota topenia = 182 až 185 °C; [a]_D ²⁰ = +137° (CHC1₃).

Príklad 2

Z-20-Bróm-4-chlór-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ón

A) Z-20-Bróm-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ón

9,7 mmol (3,7 g) (20)/?-bróm-19-norpregn-4-en-3-on-17-olu sa rozpustí v 39 ml pyridínu. Za mierneho ochladzovania sa za miešania prikvapká 12,61 mmol (0,91 ml) tionylchloridu. V ochrannej atmosfére (argón) sa asi 1 hodinu mieša a následne sa reakčný roztok naleje do ľadovo vychladenej vody upravenej kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4. Väzký vyzrážaný produkt sa extrahuje pomocou metylénchloridu, zmiešané, neutrálne premyté extrakty sa sušia pomocou síranu sodného a izolujú. Vzniknutá žltá pena sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli (eluent: n-hexán/etylacetát 95/5) a prípadne rekryštalizácie z metanol/acetónu. Získa sa 536 mg svetložltej pevnej látky.

Teplota topenia = 153 až 158 °C; [a]_D ²⁰ = +109° (CHC1₃).

B) Ζ-20-ΒΓ0ηι-4ξ,5ξ-οροχ}'-19-norpregn-l7(20)-en-3-ón

2,09 mmol (760 mg) Z-20-bróm-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ónu sa rozpustí v zmesi 7,8 ml metanolu a

6.3 ml metylénchloridu a ochladí na 0 °C. K vychladenému roztoku sa následne za miešania a v ochrannej atmosfére (argón) prikvapká 4,7 mmol (0,48 ml) peroxidu vodíka (30%) a 0,94 mmol (0,24 ml) hydroxidu sodného (c = 4 mol/1). Po ukončení prikvapkávania sa teplota pomaly zvýši na izbovú teplotu. Po asi 1 hodine reakčného času sa k zmesi pridá 50 ml vody. Vzniká dvojfázový systém, ktorý sa extrahuje pomocou metylénchloridu. Zmiešané, neutrálne premyté extrakty sa sušia pomocou síranu sodného a izolujú. Vzniknutý žltý pevný produkt sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli (eluent: n-hexán/etylacetát 95/5). Získa sa 680 mg bieleho pevného produktu.

C) Z-20-Bróm-4-chlór-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ón

2,57 mmol (975 mg) Z-20-bróm-4č Y-epoxy-19-norpregn-l7(20)-cn-3-ónu sa rozpustí v 25 ml DMPU a pomaly sa prikvapká 25,2 mmol (2,09 ml) kyseliny chlorovodíkovej (37%). Po 1 hodine miešania v ochrannej atmosfére (argón) sa reakčný roztok naleje na ľadovo vychladený, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, zrazenina sa odsaje a nakoniec sa suší v exsikátore pomocou hydroxidu draselného. Flash chromatografiou na silikagéli (eluent: toluén) a následnou rekryštalizáciou z metanol/acetónu sa získa 600 mg bielych kryštálov.

Teplota topenia = 164 až 173 °C; [a]_D ³⁰ = +138° (CHC1₃).

Príklad 3

E-17-Chlórmetylén-4-chlór-estr-4-en-3 -ón

A) E-17-Chlórmetylén-estr-4-en-3-ón

18,27 mmol (5,9 g) 17a-chlórmetyl-17-hydroxy-estr-4-en-3-ónu sa rozpustí v 60 ml pyridínu. Za mierneho ochladzovania sa za miešania prikvapká 21,9 mmol (1,56 ml) tionylchloridu. V ochrannej atmosfére (argón) sa asi 1 hodinu mieša a následne sa reakčný roztok naleje do ľadovo vychladenej vody upravenej kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4. Väzký vyzrážaný produkt sa extrahuje pomocou metylénchloridu, zmiešané, neutrálne premyté extrakty sa sušia pomocou síranu sodného a izolujú. Vzniknutý pevný produkt sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli (eluent: «-hexán/etylacetát 85/15). Po rekryštalizácii z acetónu sa získa 1,6 g produktu.

Teplota topenia = 143 až 146 °C; [a]_D ²⁰ = +20° (CHC1₃).

B) E-17-Chlórmetylén^Y-epoxy-estran-3 -ón

3,93 mmol (1,2 g) E-17-chlórmetylen-estr-4-en-ónu sa v ochrannej atmosfére (argón) rozpustí v zmesi 12 ml metanolu a 10 ml metylénchloridu a ochladí na 0 °C. K vychladenému roztoku sa následne za miešania prikvapká 9,2 mmol (0,94 ml) peroxidu vodíka (30 %) a 1,65 mmol (0,24 ml) hydroxidu sodného (c = = 4 mol/1). Po ukončení prikvapkávania sa teplota pomaly zvýši na izbovú teplotu. Po asi 1,5-hodine reakčného času sa zmes pridá do ľadovej vody a extrahuje sa pomocou metylénchloridu. Zmiešané extrakty sa sušia pomocou síranu sodného a izolujú. Získa sa 1,1 g bielej, väzkej peny.

C) E-17-Chlórmetylén-4-chlór-estr-4-en-3-ón

3,42 mmol (1,1 g) E-17-chlórmetylén^^-epoxy-estran-3-ónu sa rozpustí v 26 ml DMPU a pomaly sa prikvapká 33 mmol (2,74 ml) kyseliny chlorovodíkovej (37 %). Po 1 hodine sa reakčný roztok naleje na ľadovo vychladený, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, zrazenina sa odsaje a nakoniec sa suší v exsikátore pomocou hydroxidu draselného. Rekryštalizáciou z acetónu sa získa 760 mg bielych kryštálov. Teplota topenia = 182 až 194 °C; [a]_D ²⁰ = +63° (CHC1₃).

Príklad 4

E-17-Brómmetylén-4-chlór-estr-4-en-3 -ón

A) £-17-Brómmetylén-estr-4-en-3-ón

28,58 mmol (10,5 g) 17a-brómmetyl-17-hydroxy-estr-4-en-3-ónu sa rozpustí v 90 ml pyridínu. Za mierneho ochladzovania sa za miešania prikvapká 37,16 mmol (2,7 ml) tionylchloridu. V ochrannej atmosfére (argón) sa asi 1 hodinu mieša a následne sa reakčný roztok naleje do ľadovo vychladenej vody upravenej kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4. Žltý vyzrážaný produkt sa odsaje a čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli (eluent: /i-hcxán/etylacetát 85/15). Získa sa 4,85 g slabo žlto sfarbenej pevnej látky. Po rekryštalizácii z acetónu sa získa 3,1 g bielych kryštálov. Teplota topenia = 153 až 164 °C; [ot]_D ²⁰ = +15° (CHC1₃).

B) £-17-BrómmetvlénYY-epoxy-estran-3-ón

2,86 mmol (1 g) E-17-brómmetylén-estr-4-en-3-ónu sa v ochrannej atmosfére (argón) rozpustí v zmesi 10,5 ml metanolu a 8,5 ml metylénchloridu a ochladí na 0 °C. K vychladenému roztoku sa následne za miešania prikvapká 6,44 mmol (0,66 ml) peroxidu vodíka (30 %) a 1,26 mmol (0,32 ml) hydroxidu sodného (c = = 4 mol/1). Po ukončení prikvapkávania sa teplota pomaly zvýši na izbovú teplotu. Po asi 1,5 hodine reakčného času sa zmes pridá do ľadovej vody. Vznikne dvojfázový systém, ktorý sa extrahuje pomocou metylénchloridu. Zmiešané, neutrálne premyté extrakty sa sušia pomocou síranu sodného a izolujú. Získa sa 891 mg bielej, väzkej peny.

C) £-17-Brómmetylén-4-chlór-estr-4-en-3-ón

2,38 mmol (asi 870 mg) £-17-brómmetylénXY-epoxy-estran-3-ónu sa v ochrannej atmosfére (argón) rozpustí v 23 ml DMPU a pomaly sa prikvapká 23,33 mmol (1,93 ml) kyseliny chlorovodíkovej (37 %). Po 1 hodine sa reakčný roztok naleje na ľadovo vychladený, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, zrazenina sa odsaje a nakoniec sa suší v exsikátore pomocou hydroxidu draselného. Pomocou flash chromatografie na silikagéli (eluent: toluén/etylacetát 98/2) a následnou rekryštalizáciou z acetónu sa získa 552 mg bielych kryštálov.

Teplota topenia = 169 až 176 °C; [ot]_D ²⁰ = +45° (CHC1₃).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

Teplota topenia = 169 až 176 °C; [ot]_D ²⁰ = +45° (CHC1₃).

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 17-Mctylcnstcroid všeobecného vzorca (I) v ktorom

R⁴ znamená atóm halogénu alebo pseudohalogén,

R¹⁰ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R²⁰ a R^20a nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo jeden zo symbolov R² a R^20a znamená atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a druhý symbol znamená atóm halogénu alebo pseudohalogén, s výnimkou zlúčenín 4-chlór-17-metylén-4-androsten-3-ón a4-chlór-2(^-fluór-21-hydroxypregna-4,17(20)-dien-3-ón.
2. 17-Metylénsteroid podľa nároku 1, kde R⁴ znamená atóm chlóru alebo brómu, alebo kyanoskupinu.
3. 17-Metylénsteroid podľa nároku 1 alebo 2, kde jeden zo zvyškov R²⁰ a R^20a znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a druhý zo zvyškov znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, azidoskupinu, kyanoskupinu alebo rodanoskupinu, alebo hydroxymetylskupinu.
4. 17-Metylénsteroid podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R¹⁰ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
5. 17-Metylénsteroid podľa nároku 1, ktorým je (1) E-17-chlórmetylén-4-chlór-estr-4-en-3-ón, (2) £-17-kyanometylén-4-chlór-estr-4-en-3-ón, (3) Z-17-kyanometylén-4-chlór-estr-4-en-3 -ón, (4) Z-17-(ľ)-kyanoetylidén-4-chlór-estr-4-en-3-ón, (5) Z-17-etylidén-4-chlór-estr-4-en-3 -ón, (6) £-17-etylidén-4-chlór-estr-4-en-3-ón, (7) E-17-brómmetylén-4-chlór-estr-4-en-3-ón, (8) Z-17-chlóretylidén-4-chlór-estr-4-en-3-ón, (9) Z-17-brómetylidén-4-chlór-estr-4-en-3-ón, (10) E-17-chlórmetylén-4-kyano-androst-4-en-3-ón, (11) E-17-chlórmetylén-4-chlór-androst-4-en-3-ón.

(12) £'-17-(2')-hydroxyetylidén-4-chlór-estr-4-en-3-ón a (13) Z-17-(2')-hydroxyetylidén-4-chlór-estr-4-en-3-ón.
6. Spôsob prípravy 17-metylénsteroidov podľa nároku 1, kde symbol R^20a znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) (H) podrobí vaprotickom rozpúšťadle pôsobeniu chloridu kyseliny, pričom vzniká 17-metylénsteroid všeobecného vzorca (III) pomocou H₂O₂/NaOH sa získa 4,5-epoxid, tento sa potom otvorí pomocou nukleofilného činidla, ktoré je odvodené od atómu halogénu, prípadne pseudohalogénu, v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, pričom vzniká halogén-, prípadne pseudohalogénhydrín a tento sa prípadne dehydratuje pomocou minerálnej kyseliny, karboxylovej kyseliny alebo sulfónovej kyseliny, v protickom alebo aprotickom rozpúšťadle, na zlúčeni10 (IV), nu všeobecného vzorca (IV)

R⁴ v ktorom

R⁴ znamená atóm halogénu alebo pseudohalogén, pričom

R¹⁰ nadobúda významy uvedené v nároku 1, a

R²⁰ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, atóm halogénu alebo pseudohalogén.
7. Spôsob prípravy 17-metylénsteroidov podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) (V) podrobí v aprotickom rozpúšťadle pôsobeniu chloridu kyseliny, pričom vzniká metylénsteroid všeobecného vzorca (VI) (VI), pomocou H₂O₂/NaOH sa získa 4,5-epoxid, tento sa potom otvorí pomocou nukleofilného činidla, ktoré je odvodené od atómu halogénu alebo pseudohalogénu, v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, pričom vzniká halogén-, prípadne pseudohalogénhydrín a tento sa prípadne dehydratuje pomocou minerálnej kyseliny, karboxylovej kyseliny alebo sulfónovej kyseliny, v protickom alebo aprotickom rozpúšťadle, na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII) v ktorom

R⁴ znamená atóm halogénu alebo pseudohalogén, pričom (VII),

R¹⁰ nadobúda významy uvedené v nároku 1 a

R²⁰ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a

R^20a znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo pseudohalogén.

5
8. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden 17-metylénsteroid podľa nároku 1, 2, 3, 4 alebo 5, prípadne spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými a nosnými látkami.
9. 17-Metylénsteroid podľa jedného z nárokov 1 až 5 na použitie ako terapeutická účinná látka.
10. Použitie zlúčenín podľa jedného z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie ochorenia prostaty,

10 alopécie mužského typu, akné a hirsutizmu, na antikoncepciu u mužov a žien a/alebo na inhibíciu 5a-reduktázy.