UA74592C2

UA74592C2 - 4-halogenated 17-methylenesteroids , a method for producing thereof and a pharmaceutical composition containing these compounds

Info

Publication number: UA74592C2
Application number: UA2003042852A
Authority: UA
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2000-09-04
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2006-01-16
Also published as: SK286757B6; KR100530816B1; MXPA03001912A; KR20030028836A; EE05186B1; HK1060135A1; HRP20030256A2; WO2002019971A9; ES2260294T3; CN1262560C; ATE319733T1; AU2002210470B2; EE200300087A; HUP0300936A3; NO20030989D0; PL360669A1; WO2002019971A1; CN1452628A; EP1423407B1; EP1423407A1

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до 17-метиленстероїдів, до способу їх одержання та до фармацевтичних 2 композицій, які містять ці сполуки.

Запропоновані у винаході сполуки мають профіль дії змішаного характеру, який виявляється в тому, що, з одного боку, вони діють як інгібітори 5 х-редуктази, а з іншого боку, як гестагени. Тому вони придатні для лікування захворювань певних органів і тканин у чоловіків та жінок, які обумовлені підвищеним рівнем андрогенів. У поєднанні з іншими гормональними речовинами, такими як естроген, тестостерон, відповідно 70 високоактивний андроген, сполуки згідно із винаходом, можуть застосовуватися як протизаплідні засоби, як для жінок, так і для чоловіків.

У жінок підвищений рівень 5о-дигідропрогестерону може сприяти виникненню серйозних розладів здоров'я при передменструальному синдромі. На такі розлади можна також позитивно впливати за рахунок пригнічення 5уа-редуктази. Одночасна наявність гестагенної дії дозволяє пригнічувати у представників обох то статей функції гонад. Даний ефект є бажаним у тих випадках, коли метою лікування є антирепродуктивна дія або ж пригнічення гормональної секреції гонад. Оскільки у вагітних жінок, які виношують плід чоловічої статі, пригнічення 5 о0-редуктази може привести до необоротних порушень розвитку та формування статевих ознак плоду, збереження фертильності при одночасній антиандрогенній терапії є метою, до якої варто прагнути.

Можливими показаннями для застосування можуть бути захворювання передміхурової залози, алопеція чоловічого типу, вугри та гірсутизм. Відповідно у схильних до цього жінок вдається поліпшити стан при передменструальному синдромі.

Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача одержати сполуки, які мають одночасно дію інгібіторів бо-редуктази та дію гестагенів. сч

Зазначена задача вирішується завдяки 17-метиленстероїдам загальної формули | о » 20 154 / с

Фо

Іо ій

Кк « і -

І « о є но, с 4

І» 4 у якій -і В" являє собою атом водню, атом галогену або псевдогалоген, їз ВО являє собою атом водню або С1-Слалкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, 220 | воба кожен незалежно один від одного являє собою атом водню, С 1-Слалкільну або о гідрокси-С.-С,алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, або (Те) 20 один з радикалів К29 і ба позначає атом водню, Сі-Слалкільну або гідрокси-Сі-Слалкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, а інший радикал позначає атом галогену або псевдогалоген. їз В" крім атома водню може позначати атом галогену, такий як атом фтору, хлору, брому або йоду, або псевдогалоген, такий як ціанатна, роданідна, ціано- або азидогрупа, кращими при цьому є атом брому чи ціаногрупа, та особливо переважним є атом хлору. 25 ВО може являти собою атом водню або С1-Су;алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, (Ф) як приклади С.-С;алкильньїх груп з прямим ланцюгом та розгалужених відповідно, можна назвати при цьому ка метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил та трет-бутил. Кращими значеннями БК 9 є атом водню або метильна група. во 220 і оба можуть по-перше, кожен незалежно один від одного являти собою атом водню, С 4-С; алкільну або гідрокси-С.-С,.алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом. Переважно в цьому випадку К20 | 202 позначають кожен незалежно один від одного атом водню, метильну групу або групу -«СНЬОН.

Крім отого, один з радикалів БК29 і ба може позначати атом водню, С.-Слалкільну або гідрокси-С.-С,алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, а інший радикал може позначати бо атом галогену, такий як атом фтору, хлору, брому або йоду, або псевдогалоген, такий як ціанатна, роданідна,

ціано- або азидогрупа. Як приклади Сі-Слалкільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом відповідно, можна назвати групи, зазначені для В 79, Нерозгалужені, відповідно розгалужені гідрокси-С--Сулалкільні групи являють собою похідні вищезгаданих нерозгалужених, відповідно розгалужених С 1-Слалкільних груп, де один або кілька атомів водню замінені на гідроксильні групи.

Переважно в цьому випадку один з радикалів 29 і 5202 позначає атом водню або метильну групу, а інший радикал позначає атом галогену, переважно атом фтору, особливо переважно атом хлору або брому, або псевдогалоген, переважно азидо- або роданогрупу, особливо переважно ціаногрупу.

Як приклади нерозгалужених, відповідно розгалужених С.-Слалкільних груп, які є значеннями В 29 і т2ба, 70 можна назвати такі, котрі зазначені для В 10, Нерозгалужені, відповідно розгалужені гідрокси-С.4-С;алкільні групи являють собою похідні цих Со 4-Слалкільних груп, де один або кілька атомів водню замінені на гідроксильні групи, насамперед на групу -««СНо)0-ОН, де п дорівнює 1-4.

До найбільш підходящих відносяться наступні сполуки: 1) Е-17-хлорметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 23 Е-17-ціанометилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 3) 2-17-ціанометилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 4) 27-20-ціано-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 5) 2-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 6) Е-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 7) Е-17-бромметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 8). 27-20-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 9) 27-4,20-дихлоР-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 10). 27-20-бром-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он, 11) Е-17-хлорметилен-4-ціаноандрост-4-ен-3-он, с 123. Е-17-хлорметилен-4-хлорандрост-4-ен-3-он, о 13) Е-21-гідрокси-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он та 14) 27-21 -гідрокси-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он.

Далі об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які містять як активні речовини щонайменше один 17-метиленстероїд загальної формули І при цьому до складу названих композицій включені при с необхідності відповідні допоміжні речовини та носії, а також застосування запропонованих сполук для одержання Ге! лікарських засобів, насамперед при зазначених нижче показаннях.

Кількість сполуки загальної формули І, яка вводиться, може варіюватися в широких межах, за умови, що така о активна кількість забезпечує досягнення необхідного ефекту. Залежно від стану, для якого призначається «Е відповідне лікування, та від методики введення добова доза сполуки, яка вводиться, може складати від

Зо 0, б1мкг/кг до 1Омг/кг маси тіла, переважно від 0,04мкг/кг до мг/кг маси тіла. Для людини це відповідає в. добовій дозі від О,бмкг до 80Омг, переважно від 3,2мкг до 8Омг. Уніфікована доза містить відповідно до винаходу від 1,бмкг до 200Омг одної або кількох сполук загальної формули І.

Запропоновані у винаході сполуки придатні для одержання фармацевтичних композицій і сполук. «

Фармацевтичні композиції, відповідно лікарські засоби, містять як активну речовину одну або кілька сполук згідно із винаходом, при необхідності в суміші з іншими фармакологічно, відповідно фармацевтично активними о) с речовинами. Лікарські засоби виготовляють за звичайною технологією, при цьому можуть використовуватися "» відомі та загальноприйняті в таких випадках фармацевтичні допоміжні речовини, а також інші звичайні носії та " розріджувачі. Як такі носії та допоміжні речовини можуть розглядатися такі, які рекомендуються для використання як допоміжні речовини у фармацевтиці, косметиці та інших суміжних галузях або вказуються в наступних публікаціях: (ОПМапз ЕпсукіІорадіе дег їесппізспеп Спетіє, т.4 (1953), стор.1-39; Цошгпа! ої - Рпагтасеціїса! Зсіепсез, том 52 (1963), стор.918 та далі; Н. М. Слеївсп-І іпдепж/аід, Нійзвіобе Тиг Рпагта?ліє їх па апдгеплепде Себіе(е; РІагт. Іпда., випуск 2 (1961), стор.72 та далі; Ог. Н. Р. Ріедіег, Гехікоп дег

Ніївзвіоге Тиг Рпапта?ліє, КозтейікК па апдгепгепаде Себієїе, вид-во Сапіог КО, Ашепаогп іп УУиЩетрбегао (1971). о Сполуки можуть застосовуватися для перорального або парентерального введення, наприклад

Ге) 20 інтраперитонеального, внутрішньом'язового, підшкірного або черезшкірного введення. Сполуки можна також імплантувати у тканину. г» Для перорального введення можуть призначатися капсули, пігулки, таблетки, драже і т.д. Уніфіковані дози можуть при цьому поряд з активною речовиною містити також фармацевтично прийнятний носій, такий, наприклад, як крохмаль, цукор, сорбіт, желатин, антиадгезиви, кремнієву кислоту, тальк і т.п.

Для парентерального введення активні речовини можна розчиняти або суспендувати у фізіологічно

ГФ) прийнятному розріджувачі. Як розріджувачі доцільно використовувати в більшості випадків олії з додаванням або без додавання засобу, який сприяє розчинності, поверхнево-активної речовини, суспендувального або о емульгувального агента. Як приклади олій, які використовують, можна назвати маслинову олію, арахісову олію, бавовняну олію, соєву олію, рицинову олію та кунжутну олію. 6о Сполуки можуть застосовуватися також у вигляді ін'єкції у формі депо або імплантованого препарату, які підготовляють таким чином, щоб забезпечити вивільнення активної речовини поступово, з уповільненням, тобто з доданням пролонгованої дії.

Імплантати можуть містити як інертні матеріали, наприклад, полімери, які біологічно розкладаються, або синтетичні силікони, такі, наприклад, як силіконовий каучук. Активні речовини можна, крім того, при бо черезшкірному застосуванні наносити на пластир.

Для виготовлення внутрішньопіхвових систем, які містять активні сполуки загальної формули І (наприклад піхвових кілець) або внутрішньоматкових систем (наприклад песаріїв, спіралей, ВМС, МігепаФ), призначених, як очевидно, для місцевого застосування, придатні різні полімери, такі, наприклад, як кремнійорганічні (силіконові) полімери, етиленвінілацетат, поліетилен або поліпропілен.

Для забезпечення кращої біодоступності активної речовини запропоновані сполуки можна використовувати також для одержання циклодекстринклатратів. З цією метою сполуки піддають взаємодії з о, Д- або у-циклодекстрином або з його похідними |див. заявку РСТ/ЕРОБ/026561.

Відповідно до винаходу сполуки загальної формули | можна також інкапсулювати з ліпосомами. 70 Сполуки можуть застосовуватися як для перорального, так і для парентерального введення при наступних показаннях.

Як вказувалося вище, запропоновані у винаході сполуки мають "гібридний" (змішаний) профіль дії. Вони являють собою інгібітори 5о-редуктази і разом з тим діють як гестагени. Завдяки цьому їх можна застосовувати для лікування захворювань певних органів та тканин у чоловіків і жінок, які обумовлені підвищеним рівнем 75 андрогенів. У жінок підвищений рівень 5о-дигідропрогестерону може привести до серйозних порушень їхнього здоров'я при передменструальному синдромі. Ефективно перешкоджати цьому можна за рахунок пригнічення

Бо-редуктази. Одночасна наявність у запропонованих у винаході сполук гестагенної дії дозволяє пригнічувати у представників обох статей функції гонад. Даний ефект є бажаним у тих випадках, коли метою лікування є антирепродуктивна дія або ж пригнічення гормональної секреції гонад. Такий підхід часто реалізується при 20 захворюваннях передміхурової залози (доброякісна гіперплазія простати). Можливими показаннями для застосування поряд із захворюваннями передміхурової залози є контрацепція в обох статей, алопеція чоловічого типу, вугри та гірсутизм. У поєднанні з іншими гормональними речовинами, такими як естроген, тестостерон, відповідно високоактивний андроген, сполуки згідно із винаходом можуть застосовуватися як протизаплідні засоби як для жінок, так і для чоловіків. В останньому випадку дію тестостерону у простаті с 25 вдається послабити за рахунок пригнічення 5 о-редуктази, тоді як завдяки гестагенній активності, дію в о чоловічій гонаді, тобто пригнічення сперматогенезу, вдається підвищити.

Якщо сполуки згідно із винаходом призначені для жіночої контрацепції то їх можна застосовувати індивідуально або ж у поєднанні з відповідним естрогеном. Як естрогенив прийнятні в принципі всі сполуки, які мають естрогенну дію. До таких естрогенів відносяться серед інших етинілестрадіол, 17 Д-естрадіол та його с 30 ефіри, такі як естрадіол-З-бензоат, естрадіол-17-валерат, -ципіонат, -ундецилат, -енантат та/або інші Ге»! естрадіолові ефіри див. ОБ 2611773, 05 2990414, 05 2054271, 05 2225419 та О5 2156599) та кон'юговані естрогени. о

Відповідно до винаходу можуть бути застосовані також естрадіол-, етинілестрадіол- та естрон-3-сульфамати, «І наприклад естрон-М,М-диметилсульфамат, естрон-М,М-діетилсульфамат, 325 етинілестрадіол-3-М,М-диметилсульфамат, етинілестрадіол-3-М,М-діетилсульфамат, - етиніл-естрадіол-3-М,М-тетраметиленсульфамат, естронсульфамат, естрадіол-3-сульфамат, естрадіол-3-М,М-диметилсульфамат, естрадіол-3-М,М-діетилсульфамат, етинілестрадіол-З-сульфамат, всі залишки, які представляють собою пролікарські, відповідних З-гідроксисполук див. МУ. ЕІдег та ін., у доит. « еегоїд Віоспет. Моїес. Віої., том 55, Мо3/4 (1995), стор.395-403; ОЕ 4429398 А1 та ОЕ 4429397 АТ). - 50 Якщо сполуки згідно із винаходом призначені для чоловічої контрацепції, то їх можна застосовувати с індивідуально або ж у поєднанні з тестостероном, відповідно з високоактивним андрогеном; прикладами такого з» високоактивного андрогену є зазначені в прикладах сполуки.

У нижченаведених таблицях 1 і 2 приведені дані відносно активності 5 х-редуктази типу 2, які отримані з використанням гомогенатів шкіри статевих органів, та дані відносно гестагенної активності іп мімо.

Таблиця 1: Активність 5о-редуктази типу 2, яка визначена з використанням гомогенатів шкіри статевих їх органів в оптимізованих умовах при рН 5,5 (ІСБоО(НМ)), т. зв'язування прогестеронового рецептора з цитозолем матки, піддослідні тварини - кролики, із затравкою, сл ізотопний індикатор: ЗН-ОКО 2058/умови інкубації 0-42С, 18год., контрольна субстанція: прогестерон - 10095 о 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

Сполука ІС(нм) ПР - 0 прогестерон - 10095

Н 250 60 70 / СІ є ( 1) о 7 сі

Таблиця 2: Дані, які стосуються гестагенної активності іп мімо

Тест на збереження вагітності, піддослідні тварини - миші, після підшкірного введення

Сполука Дозування, Показник сч 25 о мг/тварина/ збереження день, вагітності сч 30 , й Ф підшкірно

ІС)

Н с 1,0 535 «ч 35 м. / 01 0 з 5 нн « ю А) но с 2» о 45 щ СІ їз Приведені в таблицях 71 та 2 дані підтверджують змішаний характер механізму дії сполук згідно із винаходом, які діють і як інгібітори бо-редуктази, і як гестагени. 1 Запропоновані сполуки являють собою, крім того, проміжні продукти для синтезу інших фармакологічно с 50 високоефективних стероїдних продуктів. 17-метиленстероїди загальної формули | згідно із винаходом можна одержувати зі сполук загальної формули що) ІП ї загальної формули М о о Кк ди Я щі 16 16 вола

По) Е Кк 60 о о

Їх одержують взаємодією сполуки загальної формули ІІ в апротонному розчиннику, переважно в піридині або бо триетиламіні, із хлорангідридом кислоти, переважно тіонілхлоридом або оксихлоридом фосфору, з утворенням сполуки загальної формули ПІ

Й о В з Пп яку згідно із відомими методом піддають епоксидуванню за допомогою Н».О5/Ммаон у спирті, переважно в метанолі або етанолі, 4,5-епоксид, який утворився розмиканням кільця за допомогою нуклеофілів, таких як галогенід (галогеноводень) або псевдогалогенід, у диполярному апротонному розчиннику, переважно в ДМСО або ДМП, діоксані або ацетоні, перетворюють у галоген-, відповідно псевдогалогенгідрини і потім ці гідрини при каталізі мінеральною кислотою, карбоновою кислотою або сульфоновою кислотою, такою як хлористоводнева кислота, щавлева кислота або п-толуолсульфонова кислота, у протонному або апротонному сч розчиннику, такому як метанол чи ацетон, дегідратують з утворенням в результаті сполуки загальної формули ЇМ / сч (о) " ю « і - - . я 5 рі 10 : 20 у якій К" являє собою атом галогену або псевдогалоген, при цьому К " має зазначені вище значення, а К позначає С.-С;алкільну або гідрокси-Сі-С;алкільну групу, атом галогену або псевдогалоген. - 45 Відповідно до іншого варіанта 17-метиленстероїди загальної формули | одержують взаємодією сполуки загальної формули М в апротонному розчиннику, переважно в піридині або триетиламіні, із хлорангідридом «г» кислоти, переважно тіонілхлоридом або оксихлоридом фосфору, з утворенням сполуки загальної формули МІ о рота (Се) в до) / 10 іме) 60 65 яку згідно із відомим методом піддають епоксидуванню за допомогою Н 205/Ммаон у спирті, переважно в метанолі або етанолі, 4,5-епоксид, який утворився розмиканням кільця за допомогою нуклеофілу, такого як галогенід (галогеноводень) або псевдогалогенід, у диполярному апротонному розчиннику, переважно в ДМСО або ДМП, діоксані або ацетоні, перетворюють у галоген-, відповідно псевдогалогенгідрин та потім цей гідрин при каталізі мінеральною кислотою, карбоновою кислотою або сульфоновою кислотою, такою як

Хпористоводнева кислота, щавлева кислота або п-толуолсульфонова кислота, у протонному або апротонному розчиннику, такому як метанол чи ацетон, дегідратують з утворенням в результаті сполуки загальної формули

МІ ра п с

В о

Згідно із ще одним варіантом 17-метиленстероїди загальної формули | можна одержувати взаємодією сполук загальних формул ЇЇ та МІ форму. ; сч ба н 20 КЕ 20 ме)

Е Кк / / їй « в? в м з о о ші с яку проводять за відомою технологією |див. М. Наазе-Неїд, М. Майів та У. Мапп, доигп. Спет. бос, вид-во :з» Регкіп Тгапе. 1, стор.2999 (1992) з МаІО//КМпО); у спиртах, переважно в трет-ВИОН, з утворенням

З,5-секокетокислот, ці останні за допомогою АсоО/Ассі переводять у ненасичені лактони, які потім взаємодією з 15 н-ВииИсСНЗУсСМ у диполярному апротонному розчиннику, такому як ТГФ, перетворюють у сполуки загальних - формул МІ та ЇХ 20а їх Н 20 Е сл Е со / /

Ко) 10

ІА Ко

Ф) ю о УШ о ІХ во СМ см

Сполуки формул ІІ та ІМ можуть бути отримані також шляхом олефінування дією карбонільних сполук за реакцією Віттіга, Хорнера або Петерсона.

Нижче винахід більш докладно пояснюється на прикладах.

Приклад 1 бо 2-4,20-дихлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он

А) 2-20-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он 9,74ммоля (3,28г) (20)Кк-хлор-19-норпрегн-4-ен-3-он-17-олу розчиняють у З4мл піридину. При невеликому охолодженні додають по краплях при перемішуванні 12,6бммоля (0,92мл) тіонілхлориду. Потім в атмосфері захисного газу (аргону) перемішують приблизно протягом Тгод., після чого реакційний розчин зливають на охолоджену льодом воду з рН, яку встановлюють соляною кислотою на значення 3-4. Клейкий осад екстрагують метиленхлоридом, об'єднані, промиті до нейтральної реакції екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. Твердий продукт, який утворився, очищують експрес-хроматографією на силікагелі (елюент: толуєн/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 95:5) і при необхідності перекристалізацією з метанолу. 7/0 Таким шляхом одержують 0,6бг твердого продукту.

Іпл--138-1412С; (93529---1049 (СНІ).

Б) 2-20-хлор-4є,52-епокси-19-норпрегн-17(20)-ен-3-он 2,80ммоля (894мг) Е-20-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-ону розчиняють у суміші з Умл метанолу та 7,З3мл метиленхлориду та охолоджують до 02С. Потім до охолодженого розчину послідовно при перемішуванні і в 75 атмосфері захисного газу (аргону) додають по краплях 6б,Зіммоля (0,6Змл) пероксиду водню (30905-вого) та 1,2бммоля (0,Змл) їдкого натру (с-4моля/л). По завершенні процесу додавання температуру повільно підвищують до кімнатної. Після закінчення приблизно 1,5год., протягом яких продовжується реакція, суміш зливають на крижану воду, після чого екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. У результаті одержують 92бмг твердого продукту світло-жовтого кольору.

В) 2-4,20-дихлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он 2,71ммоля (89бмг) 2-20-хлор-4 ,52-епокси-19-норпрегн-17(20)-ен-З-ону розчиняють у /25мМл 1,3-диметилтетрагідро-2(1Н)-піримідинону (ДМП) і повільно додають по краплях 26,54ммоля (2,2мл) соляної кислоти (37905-ної). Після 1-годинного перемішування в атмосфері захисного газу (аргону) реакційний розчин зливають на охолоджений льодом водний розчин гідрокарбонату натрію, осад, який випав, відокремлюють с вакуум-фільтрацією та на завершення сушать у ексикаторі за допомогою гідроксиду калію. В результаті о експрес-хроматографії на силікагелі (елюент: толуєн/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 99:1) та наступної перекристалізації із суміші метанол/ацетон одержують З53мг твердого продукту.

Іпл--182-1859С; (93529---1372 (СНІ).

Приклад 2 сч 27-20-бром-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он Ге»!

А) 2-20-бром-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он 9,7ммоля (3,7г) (20)К-бром-19-норпрегн-4-ен-3-он-17-олу розчиняють у ЗОмл піридину. При невеликому о охолодженні додають по краплях при перемішуванні 12,6їммоля (0,91мл) тіонілхлориду. Потім в атмосфері «Її захисного газу (аргону) перемішують приблизно протягом 1год., після чого реакційний розчин зливають на охолоджену льодом воду з рН, яку встановлюють соляною кислотою на значення 3-4. Клейкий осад екстрагують - метиленхлоридом, об'єднані, промиті до нейтральної реакції екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. Пінисту речовину жовтого кольору, яка утворилася, очищують експрес-хроматографією на силікагелі (елюент; н-гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 95:5) та при необхідності « наступною кристалізацією з метанолу/ацетону. Таким шляхом одержують 53бмг твердого продукту - 70 світло-жовтого кольору. с Іпл153-1582С; |одрО---1099 (СНІ). :з» Б) 2-20-бром-4є,52-епокси-19-норпрегн-17(20)-ен-3-он 2,09ммоля (7бОмг) 2-20-бром-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-ону розчиняють у суміші з 7,8мл метанолу і 6б,3мл Метиленхлориду та охолоджують до 02б. Потім до охолодженого розчину послідовно при перемішуванні та в -І атмосфері захисного газу (аргону) додають по краплях 4,/7ммоля (0,48мл) пероксиду водню (З3О09о-вого) та

О,94ммоля (0,24мл) їдкого натру (с-4моля/л). По завершенні процесу додавання температуру повільно ве підвищують до кімнатної. Після закінчення приблизно 1,5год., протягом яких продовжується реакція, до суміші с додають 5О0мл води. При цьому утворюється 2-фазна система, яку екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані, промиті до нейтральної реакції екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. Твердий продукт ік жовтого кольору, який утворився, очищують експрес-хроматографією на силікагелі (елюент; н-гексан/"оетиловий

Із ефір оцтової кислоти в співвідношенні 95:5). В результаті одержують 68Омг твердого продукту білого кольору.

В). 27-20-бром-4-хлор-19-норпрегна-4,17(20)-дієн-3-он 2,57ммоля (975мг) 2-20-бром-45,55-епокси-19-норпрегн-17(20)-ен-3-ону розчиняють у 25мл ДМП та повільно додають по краплях 25,2ммоля (2,09мл) соляної кислоти (3790о-ної). Після 1-годинного перемішування в атмосфері захисного газу (аргону) реакційний розчин зливають на охолоджений льодом водний розчин іФ) гідрокарбонату натрію, осад, який випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією та на завершення сушать у ко ексикаторі за допомогою гідроксиду калію. В результаті експрес-хроматографії на силікагелі (елюент: толуєн) і наступної перекристалізації із суміші метанол/ацетон одержують бООмг білих кристалів. во Іпл--164-1732С; (94520---1382 (СНСІз).

Приклад З

Е-17-хлорметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он

А) Е-17-хлорметиленестр-4-ен-3-он 18,27ммоля (5,9г) 17а-хлорметил-17-гідроксіестр-4-ен-3-ону розчиняють у бОмл піридину. При невеликому 65 охолодженні додають по краплях при перемішуванні 21,9ммоля (1,5бмл) тіонілхлориду. Потім в атмосфері захисного газу (аргону) перемішують приблизно протягом 1год., після чого реакційний розчин зливають на охолоджену льодом воду з рН, яку встановлюють соляною кислотою на значення 3-4. Клейкий осад екстрагують метиленхлоридом, об'єднані, промиті до нейтральної реакції екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. Твердий продукт, який утворився, очищують експрес-хроматографією на силікагелі (елюент/ н-гексан/"оетиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 85:15). Після перекристалізації з ацетону одержують 1,6г необхідного продукту.

Іпл--143-1469С; (9332-2092 (СНІ).

Б) Е-17-хлорметилен-45,55-епоксіестран-3-он

З 9Зммоля (1,2г) Е-17-хлорметиленестр-4-ен-З-ону розчиняють у суміші з 12мл метанолу і 1Омл 70 метиленхлориду в атмосфері захисного газу (аргону) і охолоджують до 09С. До охолодженого розчину при перемішуванні послідовно додають по краплях 9,2ммоля (0,94мл) пероксиду водню (30905-вого) та 1,65бммоля (0,4мл) їдкого натру (с-4моля/л). По завершенні процесу додавання температуру повільно підвищують до кімнатної. Після закінчення приблизно 1,5год., протягом яких продовжується реакція, суміш зливають на крижану воду та екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. 75 Таким шляхом одержують 1,1г клейкої пінистої речовини білого кольору.

В) Е-17-хлорметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он

З42ммоля (1,1г) Е-17-хлорметилен-4 5,52-епоксіестран-З3-ону розчиняють у 2бмл ДМП і потім повільно додають по краплях ЗЗммоля (2,74мл) соляної кислоти (37905-ної). Після закінчення 1 год. реакційний розчин зливають на охолоджений льодом водний розчин гідрокарбонату натрію, осад, який випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать у ексикаторі за допомогою гідроксиду калію. Після перекристалізації з ацетону одержують 760 мг білих кристалів.

Іпл-:182-1942С; (9352О---632 (СНО).

Приклад 4

Е-17-бромметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он с

А) Е-17-бромметиленестр-4-ен-3-он Ге) 28,5в8ммоля (10,5г) 17а-бромметил-17-гідроксіестр-4-ен-3-ону розчиняють у 9Омл піридину. При невеликому охолодженні по краплях додають при перемішуванні 37,1бммоля (2,7мл) тіонілхлориду. Далі приблизно протягом 1год. перемішують в атмосфері захисного газу (аргону), після чого реакційний розчин зливають в охолоджену льодом воду з рН, яку встановлюють соляною кислотою на значення 3-4. Жовтий осад, який випав, с відокремлюють вакуум-фільтрацією та очищують експрес-хроматографією на силікагелі (елюент. Фд) н-гексанлоетиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 85:15). Таким шляхом одержують 4,85г твердої речовини жовтуватого кольору. Після перекристалізації з ацетону одержують 3,1г білих кристалів. о

Іпл-153-1642С; |до О-н159 (СНСІз). « з Б) Е-17-бромметилен-45,55-епоксіестран-3З-он М 2,8бммоля (1г) Е-17-бромметиленестр-4-ен-3-ону розчиняють у суміші з 10,бмл метанолу і 8,бмл метиленхлориду в атмосфері захисного газу (аргону) та охолоджують до 02. До охолодженого розчину при перемішуванні послідовно додають по краплях 6б,44ммоля (0,6бмл) пероксиду водню (З309о-вого) та 1,2бммоля (0,32мл) їдкого натру (с-4моля/л). По завершенні процесу додавання температуру повільно доводять до « кімнатної. Після закінчення приблизно 1,5год., протягом яких продовжується реакція, суміш зливають на крижану пу с воду. При цьому утворюється двофазна система, яку екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані, промиті до нейтральної реакції екстракти сушать над сульфатом натрію і концентрують. Таким шляхом одержують 891мг :з» клейкої пінистої речовини білого кольору.

В) Е-17-бромметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он 2,38ммоля (приблизно 87Омг) Е-17-бромметилен-4 5,52-епоксіестран-З-ону розчиняють у 2З3мл ДМП в -І атмосфері захисного газу (аргону) і повільно додають по краплях 23,3З3ммоля (1,93мл) соляної кислоти (3790-ної). Після закінчення год. реакційний розчин зливають на охолоджений льодом водний розчин т- гідрокарбонату натрію, осад, який випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать у ексикаторі за допомогою «сл гідроксиду калію. В результаті експрес-хроматографії на силікагелі (елюент: толуєн/етиловий ефір оцтової 5р Кислоти в співвідношенні 98:2) і наступної перекристалізації з ацетону одержують 552мг білих кристалів. о (лле169-1762С; (в|рго--аве (СНІ).

Ко)

Claims

Формула винаходу о 1. 17-метиленстероїди загальної формули іме) 60 б5

; Кк " // й В 20 с 25 0; й с 30 4 Фо Кк ю « зв Що і - в якій В" являє собою атом галогену або псевдогалоген, ВО являє собою атом водню або С.-Сулалкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, « 229 та воба кожен незалежно один від одного являє собою атом водню, С 4-Слалкільну або 40 гідроксі-С,-С,алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, або - с один з радикалів К29 та К2ба означає атом водню, С--Слалкільну або гідроксі-С--Слалкільну групу з прямим "» або розгалуженим ланцюгом, а інший радикал означає атом галогену або псевдогалоген.

п

2. 17-метиленстероїди за п. 1, які відрізняються тим, що Б? являє собою атом хлору чи брому, або ціаногрупу. -1 3. 17-метиленстероїди за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що один з радикалів 220 та в2ба являє собою атом водню або метильну групу, а інший радикал означає атом фтору, хлору або брому, азидо-, ціано- або т. роданогрупу, чи гідроксиметил.

с 4. 17-метиленстероїди за п. 1, 2 або 3, які відрізняються тим, що ВО являє собою атом водню або метильну ТРУПУ. се) 5. 17-метиленстероїди за п. 1, які відрізняються тим, що вибрані з групи, яка включає ГІ 1) Е-17-хлорметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 2) Е-17-ціанометилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 3) 2-17-ціанометилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 4) 27-17-(1)-ціаноетиліден-4-хлорестр-4-ен-3-он, 5) 2-17-етиліден-4-хлорестр-4-ен-3-он,

(Ф. 6) Е-17-етиліден-4-хлорестр-4-ен-3-он, ко 7) Е-17-бромметилен-4-хлорестр-4-ен-3-он, 8) 27-17-хлоретиліден-4-хлорестр-4-ен-3-он, во 9) 727-17-брометиліден-4-хлорестр-4-ен-3-он, 10) Е-17-хлорметилен-4-ціаноандрост-4-ен-3-он,

11). Е-17-хлорметилен-4-хлорандрост-4-ен-3-он, 123) Е-17-(2)-гідроксіетиліден-4-хлорестр-4-ен-3-он та

13). 2-17-(2)-гідроксіетиліден-4-хлорестр-4-ен-3-он. 65 6. Спосіб одержання 17-метиленстероїдів за п. 1, де В 2ба означає атом водню, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули ІІ че ч - ОТ " В" о І! в апротонному розчиннику піддають взаємодії з хлорангідридом кислоти з утворенням 17-метиленстероїду Ге загальної формули ПІ о В з (22) ІС)

«

м. -

с . и? -І щ» сл 0; ік М кз далі за допомогою НьОо/Маон одержують 4,5-епоксид, з якого потім внаслідок розмикання кільця нуклеофільним реагентом - похідним атома галогену, відповідно псевдогалогену - у диполярному апротонному розчиннику одержують галоген-, відповідно псевдогалогенгідрин, і цей гідрин за певних умов взаємодією з мінеральною кислотою, карбоновою кислотою або сульфоновою кислотою у протонному або апротонному розчиннику шляхом дегідратації перетворюють у сполуку загальної формули ІМ Ф) іме) 60 б5 і В" / в Кк с 0; о 4 сч » В й ІС) , М у якій В" являє собою атом галогену або псевдогалоген, при цьому В "9 має значення, вказані у п. 1, а Б 20 З означає С.-С;алкільну або гідроксі-С--С;алкільну групу, атом галогену або псевдогалоген. ї-

7. Спосіб одержання 17-метиленстероїдів за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули М 7 но К 7 с щі ;» че чи ь Ка с В 1 о 50 Ко) Ф) іме) 60 0. М піддають взаємодії з хлорангідридом кислоти в апротонному розчиннику з утворенням в результаті метиленстероїду загальної формули МІ б5

Й 20 / в! 0 се що о се ,МІ о далі за допомогою НьОо/МаонН одержують 4,5-епоксид, з якого потім за рахунок розмикання кільця нуклеофільним реагентом - похідним атома галогену, відповідно псевдогалогену - у диполярному апротонному юю розчиннику одержують галоген-, відповідно псевдогалогенгідрин, і цей гідрин за певних умов взаємодією з « мінеральною кислотою, карбоновою кислотою або сульфоновою кислотою в протонному або апротонному розчиннику шляхом дегідратації перетворюють у сполуку загальної формули МІЇ ї- -

с . а -І т» 1 со о ще) ко бо б5 й 20 / ї В с щі о 6) с 4 КЕ їй ІС) ; МІ « у якій В7 являє собою атом галогену або псевдогалоген, при цьому В 79 має значення, вказані у п. 1, а 29 32 означає С.і-Слалкільну або гідроксі-С--Слалкільну групу та 202 означає атом водню, атом галогену або т псевдогалоген.

8. Фармацевтична композиція, яка містить у своєму складі щонайменше один 17-метиленстероїд за п. 1, 2, З, 4 або 5, при необхідності разом із фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами та носіями. «

9. 17-метиленстероїди за будь-яким з пп. 1-5, які відрізняються тим, що призначені для застосування як З7З 10 терапевтичні активні речовини. с 10. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1-5 для лікування захворювань передміхурової залози, алопеції "з чоловічого типу, вугрів та сгірсутизму, а також для чоловічої і жіночої контрацепції та/або для інгібування 5 "У -редуктази. -І щ» 1 Фо Ко) іме) 60 б5