EA002623B1

EA002623B1 - 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЭТИ 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Info

Publication number: EA002623B1
Application number: EA200000711A
Authority: EA
Inventors: Рольф Больманн; Николаус Хайнрих; Хельмут Хофмайстер; Йорг Кролл; Херманн Кюнцер; Герхард Зауэр; Людвиг Цорн; Карл-Хайнрих Фритцемейер; Моника Лессль; Розмари Лихтнер; Юкишиге Нишино; Карстен Парчик; Мартин Шнайдер
Original assignee: Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date: 1997-12-23
Filing date: 1998-12-23
Publication date: 2002-06-27
Also published as: EP1042355B1; NZ505348A; HUP0100568A2; AR015500A1; BR9814416A; SK9442000A3; EA200000711A1; EE200000380A; ATE232543T1; EP1042355A1; US6780855B2; ID26207A; DK1042355T3; PE20000129A1; AU2276399A; TR200001973T2; CN1131235C; AU750801B2; CN1286693A; IL136938A0

Abstract

В изобретении описываются новые 11β-галоген-7α-замещенные эстратриены общей формулы (I)в которой Rпредставляет собой атом фтора или хлора, а остальные заместители имеют значения, указанные более подробно в описании. Предлагаемые соединения обладают антиэстрогенными свойствами или эстрогенными свойствами с избирательным действием по отношению к тканям и могут применяться для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к 11 βгалоген-7а-замещенным эстратриенам общей формулы I

в которой

К³ обозначает атом водорода, углеводородный остаток с числом атомов углерода до 8 включительно или остаток субформулы К³ С(О)-, где К³ обозначает атом водорода или углеводородный остаток с числом атомов углерода до 8 включительно либо фенильный остаток,

К⁷ обозначает остаток формулы -Α-Β-ΖК²⁰, где

А обозначает прямую связь или бензилиденовый остаток, при этом метиленовая группа связана с углеродным атомом стероида в положении 7, либо обозначает фениленовый остаток,

В обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу с 3-14 атомами углерода и

Ζ представляет собой -ΝΒ²¹-, где К²¹ обозначает С1-С3алкильную группу, причем в этом случае К²⁰ обозначает атом водорода, прямоцепочечную либо разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу с числом атомов углерода до 10 включительно либо представляет собой одну из следующих группировок: -О-С_пР_2п+1, где Ό обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу с числом атомов углерода до 8 включительно, а η обозначает целое число в пределах 1-8, -ЬСН=СР-С_рР_2р+1, где Б обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу с 2-7 атомами углерода, а р обозначает целое число в пределах 2-7, -О-О-(СН₂)_ч-арил, где Ό имеет вышеуказанные значения, ς обозначает 0, 1, 2 или 3, а арил представляет собой необязательно одно- или двукратно замещенный фенильный, 1- либо 2-нафтильный или гетероарильный остаток, -П-О-(СН₂)_г-С_пР_2п+1, где Ό и η имеют вышеуказанные значения, а г обозначает целое число в пределах 1-5, или К²⁰ и К²¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный либо ненасыщенный гетероцикл с 5 или 6 звеньями цепи, который необязательно содержит еще один или два гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и который также необязательно замещен, или

Ζ представляет собой -8О_Х-, где х обозначает 0, 1 или 2, причем в этом случае К²⁰ обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу с числом атомов углерода до 10 включительно либо представляет собой одну из следующих группировок: -О-С_пР_2п+1, где Ό обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу с числом атомов углерода до 8 включительно, а η обозначает целое число в пределах 1-8, -Б-СН=СР-С_рР_2р+1, где Б обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу с 2-7 атомами углерода, а р обозначает целое число в пределах 2-7, -О-О-(СН₂)_ч-арил, где Ό имеет вышеуказанные значения, ς обозначает 0, 1, 2 или 3, а арил представляет собой необязательно одно- или двукратно замещенный фенильный, 1- либо 2-нафтильный или гетероарильный остаток,

-О-О-(СН₂)_г-С_пР_2п+1, где Ό и η имеют вышеуказанные значения, а г обозначает целое число в пределах 1-5, или

Ζ представляет собой -ΝΒ³¹-, причем в этом случае К²⁰ обозначает прямоцепочечный либо разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный остаток с числом атомов углерода до 14 включительно, который может быть разорван одним-тремя гетероатомами -Ои -8- и группировками -ΝΒ³²-, где К³² представляет собой атом водорода или С₁-С₃ алкильный остаток, и/или может быть частично фторирован, или обозначает необязательно одно- либо двукратно замещенный арильный или гетероарильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный С₃-С₁₀циклоалкильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный С₄-С₁₅циклоалкилалкильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный С7-С20 аралкильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный гетероарил-С₁-С₆алкильный остаток или необязательно замещенный аминоалкильный остаток, а К³¹ представляет собой остаток формулы

33 33

-С(О)К³³ или -СН2-К³³, причем в этом случае К³³обозначает прямоцепочечный либо разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный остаток с числом атомов углерода до 14 включительно, который может быть разорван однимтремя гетероатомами -О- и -8- и группировками -ΝΒ³²-, где К³² представляет собой атом водорода или С1-С₃алкильный остаток, и/или может быть частично фторирован, или обозначает необязательно одно- либо двукратно замещенный арильный или гетероарильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный С3С₁₀циклоалкильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный С₄-С₁₅циклоалкилалкильный остаток, необязательно однолибо двукратно замещенный С₇-С₂₀аралкильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный гетероарил-С₁-С₆алкильный остаток или необязательно замещенный аминоалкильный остаток либо бифениленовый остаток, за исключением следующих соединений:

11β-φτορ-7α-{5-[Ν-Μ€τπΛ-Ν-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтио)пропиламино]пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17β -диол, β -фтор-7 а-{5-[2-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтиометил)пирролидин-1-ил]пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11в-фтор-7а-{6-[№метил-№3 -(4,4,5,5,5пентафторпентилтио)пропиламино]гексил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11β-φτορ-7α-{5-[(2§)-2-(4-τρиφτορмеτилфенилтиометил)пирролидин-1-ил]пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11β-φτορ-7α-{5-[(2§)-2-(4,4,5,5,5-пенτафторпентилтиометил)пирролидин-1-ил]пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11β-φτορ-7α-{5-[(2§)-2-(4,4,5,5,5-пенτафторпентансульфинилметил)пирролидин-1-ил] пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11β-φτορ-7α-{5-[(2§)-2-(4,4,5,5,5-пенτафторпентансульфонилметил)пирролидин-1-ил] пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

В¹¹ обозначает атом фтора или хлора, В¹⁷обозначает атом водорода или остаток субформулы В¹⁷'-С(О)-, где В¹⁷' представляет собой атом водорода или углеводородный остаток с числом атомов углерода до 8 включительно. Указанные в порядке исключения соединения описаны в заявке \¥О 98/07740.

Согласно одному из вариантов настоящего изобретения предусматривается, что боковая цепь В⁷ не может иметь значений, указанных для нее в заявке РСТ/ЕР 97/04517 для этой боковой цепи.

В⁷ может иметь значения, указанные в заявке ЕР 138504 В1 для 7а-боковой цепи стероида.

В³ в 7а-замещенных эстратриенах по изобретению обозначает предпочтительно атом водорода. В то же время гидроксигруппа может быть этерифицирована с образованием простого эфира прямоцепочечным либо разветвленным, насыщенным либо ненасыщенным углеводородным остатком с числом атомов углерода до 8 включительно, таким например, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, изопентил, неопентил, гептил, гексил или октил, либо может быть этерифицирована с образованием сложного эфира ацильным остатком В³ -С(О)-, где В³ представляет собой атом водорода или углеводородный остаток с числом атомов углерода до 8 включительно либо фенильный остаток.

Предпочтительным значением заместителя В¹¹ является атом фтора. Заместитель В¹⁷ может обозначать атом водорода или остаток субформулы В¹⁷'-С(О)-, где В¹⁷' представляет собой атом водорода или углеводородный остаток с числом атомов углерода до 8 включительно. Предпочтителен для В¹⁷ атом водорода. Углеводородный остаток может представлять собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бу тил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гептил, гексил или октил.

В предлагаемых согласно изобретению соединениях общей формулы ΙΑ обозначает прямую связь, фениленовый либо бензилиденовый остаток, причем в последнем случае метиленовая группа связана с атомом углерода стероидного скелета в положении 7.

Под понятием арильный остаток в контексте настоящего описания имеются в виду фенильный, 1- либо 2-нафтильный остаток, предпочтителен из которых фенильный остаток. Если не указано иное, понятие арил во всех случаях включает и гетероарильный остаток. В качестве примеров такового можно назвать 2-, 3- либо 4-пиридинил, 2- либо 3-фурил, 2- либо 3-тиенил, 2- либо 3-пирролил, 2-, 4- либо 5имидазолил, пиразинил, 2-, 4- либо 5пиримидинил и 3- либо 4-пиридазинил.

Аралкильные группы в В²⁰ и В³¹ могут содержать в кольце до 14 С-атомов, предпочтительно 6-10 С-атомов, а в алкильной цепи - 1-8, предпочтительно 1-4 С-атома. В качестве аралкильных групп можно назвать, например, бензил, фенилэтил, фенилпропил, нафтилметил и нафтилэтил. В качестве гетероаралкильного остатка можно назвать, например, фурилметил, тиенилэтил и пиридилпропил. Аралкильный, соответственно гетероаралкильный остаток может быть замещенным.

В тех случаях, когда В²⁰ и В²¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с 5 либо 6 звеньями цепи, который необязательно содержит еще один или два гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, речь идет прежде всего о пирролидиновом, пиперидиновом, морфолиновом либо пиперазиновом кольце.

В качестве заместителей для арильного, гетероарильного, аралкильного и гетероаралкильного остатков можно назвать, например, трифторметил, пентафторэтил, трифторметилтио, метокси, этокси, нитро, циано, галоген (фтор, хлор, бром, иод), гидрокси, амино, моно(С₁-С₈алкил)- или ди(С₁-С₈алкил) амино, причем обе алкильные группы являются идентичными либо разными, ди(аралкил) амино, причем обе аралкильные группы являются идентичными либо разными (аралкил см. выше значения В²⁰ и В³¹) и 1-метоксиацетиламино.

Атом серы в боковой цепи может быть представлен в виде простого серного мостика (сульфид), в виде сульфона или сульфоксида.

Касательно боковой цепи В⁷ согласно настоящему изобретению можно назвать в качестве примеров следующие остатки (А обозначает прямую связь): остаток формулы -(СН₂)₈-2-В²⁰, где я обозначает целое число в пределах 3-8, Ζ представляет собой -ΝΡ²¹. а В²¹ обозначает С,С3алкильную группу, и

К²⁰ обозначает атом водорода, С₁-С₉алкильную группу или одну из следующих группировок:

-(СН₂)_т-С_пР_2п+1, где т и η каждый независимо друг от друга обозначает целое число в пределах 1-8,

-(СН₂)_о-СН=СР-С_рР_2р+1, где о обозначает 1, 2 или 3, а р обозначает целое число в пределах 2-7,

-(СН₂)_т-О-(СН₂)_ч-арил, где т имеет вышеуказанное значение, с.| обозначает 0, 1, 2 или 3, а арил представляет собой необязательно однолибо двукратно замещенный фенильный или гетероарильный остаток,

-(СН₂)_т-О-(СН₂)_г-С_пР_2п+1, где т и η имеют вышеуказанные значения, а г обозначает целое число в пределах 1-5; остаток формулы -(СН^-Ζ-Κ²⁰, где обозначает целое число в пределах 3-8,

Ζ представляет собой -ΝΚ²¹, а К²¹ обозначает С₁-С₃алкильную группу, и К²⁰ и К²¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с 5 либо 6 звеньями цепи, который необязательно содержит еще один или два гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и который может быть замещен;

остаток формулы - (СНД-Ζ-Ρ²⁰, где обозначает целое число в пределах 3-8,

Ζ представляет собой -8О_х-, а х обозначает 0, 1 или 2, и

К²⁰ представляет собой группу -(СН₂)_т-О(СН₂)_г-С_пР_2п+1, где т и η имеют вышеуказанные значения, а г обозначает целое число в пределах 1-5. В качестве особых боковых цепей следует назвать следующие:

-(СН2)5М(СН₃)(СН2)₃С2Р5,

-(С11_;).Л(С11_;)(С11_;)..С_;1'\.

-(СН2)5М(СН₃)(СН2)7С2р5, -(СН2)5М(СН₃)(СН2)8С2р5, -(СН_;)..\(С11_;)(С11_;)..С_;Р... -(СН2)₆М(СН₃)(СН2)7С2Р5, -(СН2)₆М(СН₃)(СН2)8С2Р5, -(СН2)5М(СН₃)(СН2)2С4Р₉, -(СН2)5М(СН₃)(СН2)₃СбР1₃, -(СН2)5М(СН₃)(СН2)₃С8Р17, -(СН2)5М(СН₃)(СН2)бС4Р₉, -(СН2)5М(СН3)(СН2)бСбР13, -(С1РР\(СН_;)(С1Р)..С8Р· .

-(С1РР\(С1Ь)1Р -(С1РР\(СН_;)(С1Р)Н. -(С1РР\(СН_;)С1РС11 СР-С-РР. -(СН2)5М(СН3)СН2СН=СР-С3Р7, -(СН₂)₅Ы(СН₃)СН₂СН=СР-С₅Р₁₁, -(СН₂)₅Ы(СН₃)СН₂СН=СР-С₇Р₁₅, -(СН₂)₅-1 -пирролидинил, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₃0фенил, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₃Обензил, -(СН2)5М(СН3)(СН2)3О(СН2)3С2Р5, -(СН2)98(СН2)3С2Р5, -(СН2)980(СН2)3С2Р5, -(СН2)98О2(СН2)3С2Р5,

-(СН2ШСН3)(СН2)3СН(СН3)2, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₃-пиридил, -(СН2ШСН3)(СН2)3-фенил, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₂-п-толил, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₂-п-этоксифенил, -(СН2ШСН3)(СН2)3-п-толил, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₃-п-хлорфенил, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₃-О-СН₂-фенил, -(СН2)5И(СН3)(СН2)2-0-п-Вг-фенил, -(СН2ШСН3)(СН2)2-О-п-Ср3-фенил.

Особые соединения общей формулы I описаны в примерах.

Настоящее изобретение относится не только к этим соединениям общей формулы I, но в случае наличия в К⁷ атома азота и к их физиологически приемлемым аддитивным солям с органическими и неорганическими кислотами, к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения общей формулы I, включая их кислотно-аддитивные соли, а также к их применению для изготовления лекарственных средств.

Для образования кислотно-аддитивных солей пригодны неорганические и органические кислоты, известные специалисту в данной области техники и используемые для получения физиологически приемлемых солей. В качестве таких кислотно-аддитивных солей следует назвать прежде всего гидрохлориды, гидробромиды, ацетаты, цитраты, оксалаты, тартраты и метансульфонаты.

Соединения общей формулы I представляют собой соединения с высокой антиэстрогенной эффективностью.

Под предлагаемыми в изобретении соединениями имеются в виду, с одной стороны, чистые антиэстрогены, а с другой стороны, так называемые частичные (неполные) антагонисты, т.е. антиэстрогены с частичным эстрогенным действием, такие как тамоксифен или ралоксифен. В отличие от тамоксифена неполные антагонисты общей формулы I проявляют свое агонистическое, эстрогенное действие избирательно по отношению к тканям. В первую очередь это агонистическое действие проявляется по отношению к костным тканям, в сердечнососудистой системе и в центральной нервной системе (ЦНС). Что же касается матки, то агонистическое действие не наблюдается вовсе или проявляется лишь в очень малой степени.

Соединения с антиэстрогенными свойствами, т.е. вещества, обладающие ингибирующим действием по отношению к эстрогенам, уже описаны в многочисленных публикациях. Так, в частности, в качестве соединений, наиболее близких по их структуре предлагаемым соединениям общей формулы I, следует рассматривать стероидные производные, описанные в ЕР 0138504 В1.

α-|9-(4.4.5.5.5- Пентафторпентилсульфи нил)-н-нонил] эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол (ЕР-А 0138504, с. 58, предпоследнее соединений из примеров 3 и 8 были получены следующие 1С₅₀-значения (тесты проводили в соответствии с вышеуказанными источниками):

ние) проходит в настоящее время клинические испытания в гормонозависимой терапии опухолей (рака молочной железы) и является на сегодняшний день наилучшим известным соединением из числа указанных стероидных производных, т.е. обладающим наиболее эффективным антиэстрогенным действием.

Фармацевтические композиции, содержащие в своем составе ингибиторы половых стероидов со стероидным скелетом, который имеет 7α-боковую цепь при одновременном присутствии, по меньшей мере, еще одного заместителя в положении 14, 15 или 16, являются объектом изобретения в ЕР-А 0367576.

Целый ряд соединений самого разного типа - в частности таковые стероидного происхождения, а также с 2-фенилиндольным скелетом-, обладающие антиэстрогенным действием и/или подавляющие биосинтез эстрогенов, описаны в заявке АО 93/10741.

Другие стероидные антиэстрогены, несущие Πβ-фенильную группу, описаны в ЕР-А8 0384842 и 0629635.

Предлагаемые в изобретении соединения представляют собой антиэстрогены с более сильным в большинстве случаев антиэстрогенным действием по сравнению с упомянутым выше 7а-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)-н-нонил] эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диолом и/или представляют собой соединения, которые отличаются от 7а-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил) -н-нонил] эстра-1,3,5( 10)триен3,17в-диола своим частичным эстрогенным действием.

Соединения общей формулы I по изобретению отличаются от известных стероидных производных согласно ЕР-А 0138504 и ЕР-А 0367576 наличием дополнительного атома 11βфтора. Эта структурная модификация имеет решающее значение для получения важных свойств предлагаемых соединений.

Антиэстрогенную эффективность соединений по изобретению определяли в испытаниях по трансактивации. |Эс1шгрспсс Е., Эисйсщс М.-Е, Ваб1а Е., Оадпе Ό. и Ропз Μ.: МУБ-Ν СеШ А Вю1шшпе5сеп1 МСЕ-7-Эег1уеб Се11 Ыие 1о 81ибу 1йе Моби1а1юп о£ Ейгодешс Асйуйу; 1. 81его1б. Мо1ес. Вю1., том 46, № 3, стр. 355-364 (1993), а также Веггу М., Мейдег Ό. СйашЬоп Р.: Во1е о£ 1йе 1\\ό асйуайид бошапъ о£ 1йе еЧгодеп гесер!ог ίη 111е се11-1уре апб ргошо!ег-соп1ех1 берепбеп! адопйбс асйуйу о£ 1йе апй-еЧгодеп 4Ьубгоху1ашох1£еп; журнал Тйе ЕМВО 1оигпа1, том 9, стр. 2811-2818 (1990)].

Клетки линии МУБ-Ν стабильно трансфектированы репортерным геном Уй-ТК-ЬИС. Антиэстрогенную эффективность выявляли в присутствии 0,1 нМ эстрадиола.

1С₅₀-значения новых соединений находятся в диапазоне наномолярных концентраций. В отношении клеток линии МУ Б-Ν для соедине-

Соединение	1С50 [нМ]	1С50 [нМ]
	МУКУ	ИеЬа
Пример 3	6,3	0,2
Пример 8	37	8

Результаты теста по исследованию роста матки у молодой особи крысы, при пероральном введении (тест на антиэстрогенное действие ίη У1уо) также подтверждают антиэстрогенную эффективность соединений по изобретению. Тестирование проводили по описанной ниже методике.

Тест по исследованию роста матки у молодой особи крысы (антиэстрогенное действие) Методический принцип

Реакция матки у грызунов на введение эстрогенов проявляется в увеличении веса (наблюдается как пролиферация, так и накопление воды). Этот рост следует подавлять за счет одновременного введения в соответствующей дозировке соединений, обладающих антиэстрогенным действием.

Экспериментальная часть Животные

Молодые женские особи крысы весом 3545 г в начале опытов, каждую дозу вводили 5-6 животным.

Рецептура и введение субстанций

Для перорального введения субстанции растворяли в 1 части этанола (Э) и дополняли 9 частями арахисового масла (АМ).

Проведение опытов

Отнятых непосредственно от матери молодых особей крысы для адаптации к новым условиям доставляли за день до начала опытов и им сразу же - в том числе и в клетках - давали корм. Затем ежедневно один раз в течение 3 дней животным вводили тестируемую субстанцию в сочетании с 0,5 мкг эстрадиолбензоата (ЭБ). ЭБ вводили во всех случаях подкожно, тогда как тестируемую субстанцию вводили перорально. По истечении 24 ч после последнего введения животных взвешивали, умерщвляли и у них удаляли матку. Затем определяли вес препарированных маток во влажном состоянии (без содержимого).

Контроль

Отрицательный контроль: наполнитель (Э/АМ), 0,2 мл/животное/день.

Положительный контроль: 0,5 мкг ЭБ/0,1 мл/животное/день.

Оценка результатов

На основе относительного веса удаленного органа (мг/100 г веса тела) для каждой группы определяли средние значения со стандартным отклонением (Х±СО), а также среднюю статистическую значимость различий по отношению к контрольной группе по критерию Даннета (р<0,05). Степень подавления (в %) относитель9 но ЭБ-контроля рассчитывали с помощью соответствующего программного обеспечения.

Относительную эффективность испытуемых субстанций выявляли с помощью ковариационнного анализа и регрессионного анализа.

Антиутеротрофное (подавляющее рост матки) действие на крысе

Соединение из примера	Антиутеротрофное действие при 0,3 мг [% подавления!
3	68
8	0

Под понятием чистые антиэстрогены в контексте настоящего описания имеются в виду такие соединения общей формулы I, которые в описанном ниже ίη νίίτο-тесте по исследованию эстрогенного действия не проявляют никакого агонистического эффекта либо проявляют его лишь в малой степени, т.е. агонистическое действие порядка 20% действия эстрадиола.

Частичное эстрогенное действие

Границы между чистыми антиэстрогенами и неполными агонистами, т. е. эстрогенами, обладающими избирательностью действия по отношению к тканям, не являются строго определенными (размыты). Тем самым соединения с незначительной агонистической эффективностью также могут использоваться при показаниях, указанных ниже для применения чистых антиэстрогенов.

Частичное эстрогенное действие соединений по изобретению определяли в исследованиях по трансактивации. С этой целью клетки линии НеЬа трансфектировали вектором экспрессии (НЕОО) эстрогенного рецептора человека и репортерным геном гРВ-ТК-САТ. Этот репортерный ген содержит эстрогенный ответный элемент кроличьего прогестеронного рецептора (область + 698/+729) перед геном ТК-САТ (см. 8атоиге1 ТЕ., ВаШу А., М1кгай М., Вайей С., Вебеш1й О., Сйаисйегеаи А., Мйдгош Е., Сйагас!епха1юп οί 1йе йог топе гекропкАе е1етеп1 шмокеб ίη 1йе геди1айоп ой 1йе ргодейегопе гесер!ог депе, ЕМВО 1. 10, стр. 1875-1883 (1991)).

Эстрогенную эффективность определяли при концентрации 1мкМ.

Частичное эстрогенное действие:

Соединение из примера	Активация промотора гРК-ТК [% эстрадиола! *
3	-25
8	48
18	29
12	34
22	53

второго порядка (кесопб-йпе) рака молочной железы в случае резистентности к тамоксифену; для адьювантного лечения рака молочной железы вместо тамоксифена), рак эндометрия, рак предстательной железы, гиперплазия предстательной железы, ановуляционное бесплодие и меланома.

Чистые антиэстрогены общей формулы I могут использоваться, кроме того, в качестве компонента в описанных в ЕР 346014 В1 продуктах, содержащих в своем составе эстроген и чистый антиэстроген, а именно, для одновременного, последовательного либо раздельного применения в целях селективной эстрогенной терапии женщин во время либо после менопаузы. Соединения общей формулы I, прежде всего когда они являются чистыми антиэстрогенами, могут применяться совместно с антигестагенами (конкурентными антагонистами прогестерона) для лечения гормонозависимых опухолей (см. ЕР 310542 А).

Другими показателями к возможному применению соединений общей формулы I являются выпадение волос у мужчин, диффузная алопеция либо алопеция как следствие химиотерапии, а также гирсутизм (см. Нуе-8ип Ой и Войей С. 8шай, Ргос. №111. Асаб. 8сг И8А, 93 (1996), стр. 12525-12530).

Кроме того, соединения общей формулы I могут использоваться для изготовления медикаментов, предназначенных для лечения эндометриоза и рака эндометрия.

Далее, соединения общей формулы I можно применять для получения фармацевтических композиций, предназначенных для контроля мужского и женского бесплодия (мужское бесплодие: ΌΕ 19510862.0).

Те соединения общей формулы I, которые обладают частичным эстрогенным действием, избирательным по отношению к тканям, могут найти применение в первую очередь для профилактики и терапии остеопороза и для изготовления препаратов, предназначенных в качестве средств гормонозаместительной терапии (ГЗТ) в период перед менопаузой, во время менопаузы и после нее. (см. В1аск, Ь.1., 8а1о, М., ВоМеу, Е.В., Мадее, Э.Е., Веке1е, А., ^ййашк, Э.С., СиШпап, О.1., Вепбе1е, В., Каийтап, В.Е., Вепксй, ^.В., Егойк, С. А., Тегтше, Ι.Ό. апб Вгуап!, Н.и.: Ва1ох1йепе [ЬУ 139481 НС1] ргемепй йопе 1окк апб гебисек кегит сйо1ек!его1 \\ййои1 саикшд Шеппе йурейгорйу ш оуапесЮпихеб га!к; журнал 1. С1ш. кмек!. 93: стр. 63-69, 1994).

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим в своем составе по меньшей мере одно соединение общей формулы I (или их физиологически приемлемые аддитивные соли с органическими и неорганическими кислотами) и к применению этих соединений для изготовления лекарственных средств, предназначенных прежде всего для лечения обусловленных эстрогенами заболеваПримечание:

* отрицательный показатель означает супрессию активности репортерного гена ниже контрольных значений.

Предлагаемые в изобретении соединения, прежде всего когда они являются чистыми антиэстрогенами, могут применяться для терапии обусловленных эстрогенами заболеваний, таких например, как рак молочной железы (терапия ний и опухолей, и лекарственных средств для гормонозаместительной терапии (ГЗТ).

Предлагаемые в изобретении соединения и их кислотно-аддитивные соли пригодны для получения соответствующих фармацевтических составов и композиций. Фармацевтические композиции, соответственно лекарственные средства содержат в качестве активного вещества одно либо несколько соединений по изобретению или их кислотно-аддитивные соли, необязательно в смеси с другими фармакологически, соответственно фармацевтически активными веществами. Лекарственные средства изготавливают по известной технологии с возможным использованием при этом известных и обычных фармацевтических вспомогательных веществ, равно как и других обычных носителей и разбавителей. В качестве таких носителей и вспомогательных веществ приемлемы среди прочих указанные, соответственно рекомендуемые для применения в фармацевтике, косметике и других родственных областях: ИНтаиз Епсук1ораб1с бег 1се11Ш5с11сп СИспис. том 4 (1953), стр. 1-39; 1оигпа1 оГ Рйагтасси11са1 Зсшпсск, том 52 (1963), стр. 918 и далее; Н. ν. С/сЬсйЫпбстуаИ. НПйЧоГГс Гиг Р11агта/1с ипб апдгспхспбс СсЫс1с; Рйагт. 1пб. № 2, 1961, стр. 72 и далее; Όγ. Н.Р. Е1сб1сг, Есх1коп бсг НПЕйоГГс Гиг Р11агта/1с. Козтсбк ипб апдгсп/спбс СсЫс1с, изд-во Сайог КС. Аулендорф в Вюртемберге 1971.

Соединения можно вводить орально или парентерально, например внутрибрюшинно, внутримышечно, подкожно либо чрескожно. Возможна и имплантация соединений в ткань. Вводимое количество соединений варьируют в широких пределах, но с учетом в любом случае конкретных требований. В зависимости от состояния пациента и метода введения суточная доза назначаемого соединения может составлять от 0.1 до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0.5 до 5 мг/кг веса тела. Для человека это соответствует суточной дозе от 5 до 1250 мг, предпочтительно она составляет 50-200 мг. Такая доза рекомендуется прежде всего при терапии опухолей.

Для орального введения могут назначаться капсулы, пилюли, таблетки, драже и т.п. Унифицированные дозы наряду с активным веществом могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, как например крахмал, сахар, сорбит, желатин, замасливатели, кремниевую кислоту, тальк и т.п. Одна унифицированная доза для орального введения может содержать, например, от 5 до 500 мг активного вещества.

Для достижения лучшей биосовместимости активного вещества соединения можно приготавливать также в виде циклодекстринклатратов. С этой целью соединения подвергают взаимодействию с α-, β- или γ-циклодекстрином либо его производными (см. РСТ/ЕР 95/02656).

Для парентерального введения активные вещества могут быть растворены либо суспендированы в соответствующем физиологически приемлемом разбавителе. В качестве разбавителей очень часто используют масла с добавками или без добавок вещества, способствующего растворению, поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента или эмульгатора. В качестве примеров используемых в указанных целях масел можно назвать оливковое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло, касторовое масло и кунжутное масло.

Из соединений общей формулы I можно приготавливать также композицию в виде раствора, предназначенного для орального введения и содержащего наряду с активным соединением общей формулы I:

а) фармацевтически приемлемое масло и/или

б) фармацевтически приемлемое липофильное поверхностно-активное вещество и/или

в) фармацевтически приемлемое гидрофильное поверхностно-активное вещество и/или

г) фармацевтически приемлемый смешиваемый с водой растворитель.

В дополнение к этому можно сослаться на заявку \νϋ 97/21440.

Предлагаемые соединения могут применяться также в форме раствора для инъекций продленного действия или имплантатного препарата, которые можно приготавливать таким образом, чтобы обеспечить постепенное, замедленное высвобождение активного вещества.

Имплантаты могут содержать в качестве инертных материалов, например, подверженные биологической деструкции полимеры или синтетические силиконы, такие как силоксановый каучук. Кроме того, для чрескожного введения активные вещества можно, например, заделывать в пластырь.

Для изготовления содержащих активные соединения общей формулы I внутривагинальных (например вагинальных колец) или внутриматочных систем (например пессариев, спиралей) пригодны различные полимеры, такие например, как кремнийорганические полимеры, этиленвинилацетат, полиэтилен и полипропилен.

Соединения по изобретению могут быть получены по описанной ниже технологии. Более подробно изобретение поясняется на представленных далее примерах. Аналогичным путем с использованием аналогичных реагентов в соответствии с указанными в примерах условиями можно получить и другие соединения общей формулы I.

Для построения боковой цепи В⁷ в соединениях по изобретению прежде всего пригодны также методы введения и построения боковых цепей, описанные в заявке ЕР 0138504 В1, при этом, однако, в качестве исходного соединения вместо А⁶-нортестостерона, гидроксифункцио13 нальная группа которого в положении 17 ацилирована, следует использовать Ιΐβ-фтористое соединение, а именно 11 β-фтор-Δ⁶-андростендион. Восстановление кетогруппы в положении 17 происходит в этом случае на одной из последующих стадий.

Соединения общей формулы I, где В³¹представляет собой остаток формулы -С(О)В³³, путем полного восстановления кетогруппы амида карбоновой кислоты с помощью алюмогидрида лития или подобных восстановителей можно переводить по методам, известным специалисту в данной области техники, в соединения, где В³¹ представляет собой -СН₂-В³³.

Тиомостик в боковой цепи с помощью периодата натрия можно окислять до сульфоксида (пример 24о); с помощью перкислоты в качестве окислителя, например м-хлорпербензойной кислоты, из сульфидов получают сульфоны.

Омыление сложноэфирных группировок, равно как и этерификацию свободных гидроксигрупп с образованием сложных, соответственно простых эфиров осуществляют в каждом случае по общепринятым способам органической химии. С учетом различной реакционной способности этерифицированной и свободной 3и 17-гидроксигруппы 3,17-диэфиры можно избирательно расщеплять в положении 3, после чего 3-гидрокси-17-ацилоксисоединение направленно в положении 3 функционализовать далее; в равной степени успешно можно этерифицировать 3,17-дигидроксисоединение избирательно лишь в положении 3 с образованием сложных, соответственно простых эфиров и затем направленно в положении 17 вводить другой остаток, отличающийся от уже находящегося в положении 3.

Кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы I могут быть получены также с помощью обычных методов из соединений общей формулы I.

Как указывалось выше, изобретение поясняется более подробно на представленных ниже примерах.

Примеры

Пример 1. 11в-Фтор-7а-{5-[метил-(8,8,9,9, 9-пентафторно нил)амино] пентил }эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17в-диол.

а) 11в-Фторэстр-4-ен-3,17-дион.

К 5 г 11а-гидроксиэстр-4-ен-3,17-диона в 100 мл толуола и 7,3 мл 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ена при 0°С добавляют по каплям

4,6 мл фторида перфторбутан-1-сульфокислоты. По истечении 30 мин раствор разбавляют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 3,8 г 11 в-фторэстр-4-ен3,17-диона с температурой плавления 173174°С.

б) 11в-Фтор-3-метоксиэстра-3,5-диен-17он.

7.8 г 11 в-Фторэстр-4-ен-3,17-диона перемешивают в 40 мл 2,2-диметоксипропана с 780 мг толуол-4-сульфоната пиридиния в течение 5 ч при 80°С. Затем добавляют 1,5 мл триэтиламина, разбавляют уксусным эфиром и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. После кристаллизации из метанола получают

5.3 г 11в-фтор-3-метоксиэстра-3,5-диен-17-она с температурой плавления 173°С.

в) 11в-Фторэстра-4,6-диен-3,17-дион.

К 5 г 11в-фтор-3-метоксиэстра-3,5-диен17-она в 50 мл ДМФ последовательно добавляют при 0°С 5 мл 10%-ного раствора ацетата натрия и порциями 2,5 г 1,3-дибром-5,5диметилгидантоина. По истечении 30 мин добавляют сначала 2,3 г сульфита натрия, а затем 2,5 г бромида лития и 2 г карбоната лития и перемешивают в течение 2 ч при 100°С. Реакционную смесь сливают при перемешивании в ледяную воду. Затем выпавший продукт отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, растворяют в уксусном эфире, промывают водой, сушат и концентрируют под вакуумом. После перекристаллизации из уксусного эфира получают 3,6 г 11в-фторэстра-4,6-диен-3,17диона с температурой плавления 198°С.

г) 11 β -Фтор-7 α-(5 -трет-бутилдиметилсилилоксипентил)эстр-4-ен-3,17-дион.

7.9 г Магния в 40 мл ТГФ подвергают в атмосфере азота взаимодействию с раствором из

95.3 г 1-бром-5-трет-бутилдиметилсилилоксипентана [Те1тайебгои Ьейега (1982), стр. 41474150] в 260 мл ТГФ с получением в результате реагента Гриньяра. Затем при -30°С добавляют 32 г иодида меди(1), после чего по каплям добавляют 29 г 11 в-фторэстра-4.6-диен-3.17-диона в 290 мл ТГФ. По завершении реакции примешивают 20,4 мл ледяной уксусной кислоты и реакционную смесь сливают при перемешивании в ледяную воду. Выпавший продукт отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, растворяют в уксусном эфире, нейтрализуют путем промывки водой и сушат. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 23,9 г 11βфтор-7 α-(5 -трет-бутилдиметилсилилоксипентил)эстр-4-ен-3,17-диона в виде пенистого вещества.

д) 11 β -Фтор-7 α-(5 -гидроксипентил)эстр-4 ен-3,17-дион.

Раствор из 23,1 г 11β-фтор-7α-(5-третбутилдиметилсилилоксипентил)эстр-4 -ен-3,17диона в 115 мл ТГФ и 64 мл воды перемешивают со 128 мл ледяной уксусной кислоты в течение 2,5 ч при 50°С. Затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат. В результате получают 20,4 г 11β-фтор-7α-(5гидроксипентил)эстр-4-ен-3,17-диона в виде пенистого вещества. е) 7а-(5-бромпентил)-11вфторэстр-4-ен-3,17-дион К раствору из 33 г 11βфтор-7 а-(5 -гидроксипентил)эстр-4-ен-3,17диона в 330 мл дихлорметана примешивают при -5°С 28,9 г трифенилфосфи-на и 36,7 г тетрабромметана и перемешивают в течение 0,5 ч. Затем добавляют дихлорметан и промывают водой, а также насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и поваренной соли. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После этого сырой продукт хроматографируют на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир, получая в результате 28,5 г 7а-(5-бромпентил)-11вфторэстр-4-ен-3,17-диона с температурой плавления 75-76°С.

ж) 7а-(5-Бромпентил)-11 β-фтор-З-гидроксиэстра-1,3,5(10)триен-17-он.

К 27,8 г 7а-(5-бромпентил)-11в-фторэстр4-ен-3,17-диона в 190 мл ацетонитрила добавляют при 80°С 17 г бромида меди(11). По истечении 8 ч реакционную смесь сливают при перемешивании в воду, трижды экстрагируют уксусным эфиром, дважды промывают хлоридом аммония, гидрокарбонатом натрия и поваренной солью, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 20,4 г 7а-(5-бромпентил)-11в-фтор-3гидроксиэстра-1,3,5( 10)триен-17-она в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 178°С.

з) 7а-(5-Бромпентил)-11 β-фторэстра-1,3,5 (10)-триен-3,17в-диол.

К раствору из 16,2 г 7а-(5-бромпентил)11 β -фтор-3 -гидроксиэстра-1,3,5 (10)триен-17она в 162 мл тетрагидрофурана и из 90 мл этанола и 36 мл воды примешивают порциями при 0°С 4,7 г борогидрида натрия и перемешивают в течение 2 ч при 0°С. Затем сливают на воду, четырежды экстрагируют уксусным эфиром, промывают водой и раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. В результате получают 17,1 г сырого продукта. После хроматографии на силикагеле гексаном/уксусным эфиром получают

15,6 г чистого 7α-(5-бромпентил)-11βфторэстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диола.

и) 11 β -Фтор-7 а-[5 -(метиламино)пентил] эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол.

Раствор из 2 г 7α-(5-бромпентил)-11βфторэстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола в 20 мл диметилформамида перемешивают с 8 мл 40%ного водного раствора метиламина в течение 3,5 ч при 80°С. Затем смесь сливают на воду, трижды экстрагируют уксусным эфиром, промывают водой и раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. В результате получают 1,77 г 11β-фтор-7α[5-(метиламино)пентил] эстра- 1,3,5(10)-триен3,17β-диола.

к) 11β-Фтор-7α-{5-[метил-(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17|1-диол.

Раствор из 1,77 г 11β-фтор-7α-[5-(метиламино)пентил] эстра- 1,3,5(10)-триен-3,17 β -диола в 18 мл диметилформамида перемешивают с 1,4 г 8,8,9,9,9-пентафторнонилтозилата в течение 1 ч при температуре ванны 80°С. Затем смесь сливают на воду, трижды экстрагируют уксусным эфиром, промывают водой и раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/метанолом. Таким путем получают 11β-фтор-7α-{5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентил]эстра1,3,5(10)-триен-3,17β-диол в виде кристаллов с температурой плавления 110°С.

Получение исходных соединений

8,8,9,9,9-Пентафторнонилтозилат.

а) 4-Бензилоксибутан-1-ол.

г Гидрида натрия (60%-ного) порциями вводят при комнатной температуре в 900 мл абсолютного ДМФ. Затем к охлажденной до -20°С суспензии по каплям добавляют 88,6 мл 1,4-бутандиола в 450 мл абсолютного ДМФ таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала -15°С. По завершении процесса добавления постепенно по каплям добавляют раствор из 121 мл бензилбромида в 870 мл абсолютного ДМФ, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию завершают, осторожно добавляя 315 мл воды. Для дальнейшей переработки реакционную смесь сливают при перемешивании в 1,5 л воды и трижды экстрагируют порциями по 1 л простого эфира соответственно. Затем эфирные фазы объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 105 г 4-бензилоксибутан-1 -ола в виде масла.

б) 4-Бензилокси-1 -бромбутан.

К охлажденному до -15°С раствору из 105 г 4-бензилоксибутан-1-ола и 191 г трифенилфосфина в 1 л метиленхлорида добавляют порциями 239 г тетрабромметана и по завершении процесса добавления перемешивают в течение 1 ч при 0°С. После концентрирования под вакуумом реакционной смеси проводят очистку посредством хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир. В результате получают 133 г 4-бензилокси-1-бромбутана в виде масла.

в) 1 -Бензилокси-8,8,9,9,9-пентафторнонан.

К суспензии из 2,23 г магниевой стружки в мл абсолютного ТГФ сначала добавляют при комнатной температуре 10% раствора из 20 г 4бензилокси-1 -бромбутана в 20 мл абсолютного

ТГФ. После начала реакции, инициированного за счет добавления иода, по каплям добавляют остальную часть раствора таким образом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру на уровне 40°С. По завершении процесса добавления продолжают перемешивание еще в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего раствор декантируют, отделяя от избыточного магния, и подают в капельную воронку. Далее этот раствор одновременно с раствором из 21 г 1,1,1,2,2-пентафтор-5-иодпентана в 97 мл абсолютного ТГФ добавляют по каплям при 0°С к раствору из 555 мг хлорида меди (II) и 350 мг хлорида лития в 58 мл абсолютного ТГФ. В течение еще 1 ч продолжают перемешивать при комнатной температуре, после чего реакционную смесь сливают при перемешивании в насыщенный раствор хлорида аммония, трижды экстрагируют простым эфиром, органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После препаративной колоночной хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 22 г практически полностью очищенного 1-бензилокси-8,8,9,9,9-пентафторнонана в виде масла.

г) 8,8,9,9,9-Пентафторнонан-1 -ол.

г 1-Бензилокси-8,8,9,9,9-пентафторнонана растворяют в 700 мл абсолютного метиленхлорида, примешивают при 0°С 18,4 мл Ν,Νдиметиланилина и перемешивают в течение 5 мин. Затем порциями добавляют 26,4 г трихлорида алюминия и реакционную смесь нагревают в течение 45 мин до 50°С. Для дальнейшей переработки смеси дают нагреться до комнатной температуры, сливают ее при перемешивании в 2н. соляную кислоту, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир, получая в результате 8,6 г 8,8,9,9,9-пентафторнонан-1-ола в виде масла.

д) 8,8,9,9,9-Пентафторнонилтозилат.

В 26 мл абсолютного пиридина растворяют 3 г 8,8,9,9,9-пентафторнонан-1-ола, при 0°С добавляют 3,1 г п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 1,5 ч на холоде. Затем реакционную смесь сливают в воду, трижды экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После препаративной колоночной хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 4,1 г 8,8,9,9,9пентафторнонилтозилата в виде прозрачного масла.

9,9,10,10,10-Пентафтордецилтозилат.

а) 5-Бензилоксипентан-1-ол.

31,5 г Гидрида натрия (60%-ного) вводят порциями при комнатной температуре в 900 мл абсолютного ДМФ. Затем к охлажденной до

-20°С суспензии по каплям добавляют 104,8 мл

1,5-пентадиола в 450 мл абсолютного ДМФ таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала -15°С. По завершении процесса добавления постепенно добавляют по каплям раствор из 121 мл бензилбромида в 870 мл абсолютного ДМФ, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Осторожно добавляя 315 мл воды, реакцию завершают. Для дальнейшей переработки смесь сливают при перемешивании в 1,5 л воды и трижды экстрагируют порциями по 1 л простого эфира соответственно. Затем эфирные фазы объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 85 г 5бензилоксипентан-1 -ола в виде масла.

б) 5-Бензилокси-1-бромпентан.

К охлажденному до -15°С раствору из 85 г 5-бензилоксипентан-1 -ола и 143 г трифенилфосфина в 720 мл метиленхлорида порциями добавляют 179 г тетрабромметана и по завершении процесса добавления перемешивают в течение 3 ч при 0°С. После концентрирования реакционной смеси под вакуумом проводят очистку посредством хроматографии на силикагеле градиентом гексан/метиленхлорид, получив в результате 71 г 5-бензилокси-1-бромпентана в виде масла.

в) 1 -Бензилокси-9,9,10,10,10-пентафтор декан.

К суспензии из 2,23 г магниевой стружки в 58 мл абсолютного ТГФ при комнатной температуре добавляют сначала 10% раствора из 21,1 г 5-бензилокси-1 -бромпентана в 20 мл абсолютного ТГФ. После начала реакции, инициированного добавками иода, по каплям добавляют остальную часть раствора таким образом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру на уровне 40° С. По завершении процесса добавления перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего избыточный магний отделяют декантацией, а раствор подают в капельную воронку. Далее этот раствор одновременно с другим раствором из 21 г 1,1,1,2,2-пентафтор-5-иодпентана в 97 мл абсолютного ТГФ при 0°С добавляют по каплям к раствору из 555 мг хлорида меди(11) и 350 мг хлорида лития в 58 мл абсолютного ТГФ. Перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смесь сливают при перемешивании в насыщенный раствор хлорида аммония, трижды экстрагируют простым эфиром, органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. В результате получают 26,8 г сырого продукта, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

г) 9,9,10,10,10-Пентафтордекан-1 -ол.

г 1-Бензилокси-9,9,10,10,10-пентафтордекана растворяют в 1000 мл абсолютного метиленхлорида, смешивают при 0°С с 28,9 мл

Ν,Ν-диметиланилина и перемешивают в течение 5 мин. Затем порциями добавляют 41,1 г трихлорида алюминия и реакционную смесь нагревают в течение 45 мин до 50°С. Для дальнейшей переработки смеси дают остыть до комнатной температуры, сливают ее при перемешивании в 2н. соляную кислоту, трижды экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир, получив в результате 7,8 г 9,9,10,10,10пентафтордекан-1-ола в виде масла.

д) 9,9,10,10,10-Пентафтордецилтозилат.

В 8 мл абсолютного пиридина растворяют 1,0 г 9,9,10,10,10-пентафтордекан-1-ола, при 0°С добавляют 985 мг п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 2 ч на холоде. Затем реакционную смесь сливают в воду, трижды экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После препаративной колоночной хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 1,5 г 9,9,10,10,10пентафтордецилтозилата в виде масла.

Ы-Метил-[3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтио)пропил] амин.

а) 3 -Иодпропил-4,4,5,5,5 -пентафторпентилсульфид.

Раствор из 22,8 г 3-хлорпропил-4,4,5,5,5пентафторпентилсульфида в 500 мл этилметилкетона в течение 5 ч при температуре ванны 100°С перемешивают в атмосфере азота с 40 г иодида натрия. Затем концентрируют досуха под вакуумом, смешивают с водой, трижды экстрагируют простым эфиром, промывают до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. В результате получают 30,6 г 3-иодпропил-4,4,5,5,5пентафторпентилсульфида.

б) Ы-Метил-[3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтио)пропил]амин.

В раствор из 30,6 г 3-иодпропил-4,4,5,5,5пентафторпентилсульфида в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана при температуре ванны -78°С подают в конденсированном виде 45 г метиламина и в течение 1,5 ч перемешивают сначала при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч при 60°С в реакторе, работающем под давлением. Перед открыванием реактора смеси дают остыть в течение ночи до комнатной температуры, после чего охлаждают до -78°С. Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина, разбавляют уксусным эфиром, промывают до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/метанолом, получив в результате 15,7 г Νметил- [3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтио)про пил] амина в виде масла.

Ν-Метил- [3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфонил)пропил]амин.

а) 3 -Хлорпропил-4,4,5,5,5 -пентафторпентансульфон.

К раствору из 23 г 3-хлорпропил-4,4,5,5,5пентафторпентилсульфида в 230 мл хлороформа при 0°С порциями примешивают 41,8 г 70%-ной м-хлорбензойной кислоты и в течение 1,5 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем разбавляют дихлорметаном, промывают раствором гидросульфита натрия, гидрокарбоната натрия и поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. В результате получают 23,8 г чистого 3-хлорпропил4,4,5,5,5-пентафторпентансульфона в виде кристаллов с температурой плавления 74-76°С.

б) 3 -Иодпропил-4,4,5,5,5-пентафторпентансульфон.

Раствор из 23,5 г 3-хлорпропил-4,4,5,5,5пентафторпентансульфона в 500 мл этилметилкетона перемешивают в течение 5 ч при температуре ванны 100°С в атмосфере азота с 40 г иодида натрия. Затем концентрируют досуха, подают в воду, трижды экстрагируют уксусным эфиром, промывают до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. В результате получают 30,6 г 3иодпропил-4,4,5,5,5-пентафторпентансульфона в виде кристаллов с температурой плавления 8889°С.

в) N -Метил- [3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфонил)пропил]амин.

В раствор из 23,5 г 3-иодпропил-4,4,5,5,5пентафторпентансульфона в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана при температуре ванны -78°С подают в конденсированном виде 44 г метиламина и перемешивают сначала в течение

1.5 ч при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч при 60°С в реакторе, работающем под давлением. Перед открыванием реактора смеси дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина, затем разбавляют уксусным эфиром, промывают до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/метанолом. В результате получают 14,8 г Ν-метил[3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфонил)пропил]амина в виде кристаллов с температурой плавления 55-57°С.

-Бром-5 -трет-бутилдиметилсилилоксипентан.

а) 5-Бом-1-пентанол.

К раствору из 50 г 5-бромпентилацетата в

1.6 л метанола добавляют по каплям 50 мл концентрированной серной кислоты и смесь в течение 30 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого метанол удаляют под вакуумом, остаток растворяют с помощью диэтилового эфира, промывают насыщенным раствором поваренной соли до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. В результате получают 28 г 5-бром-1пентанола в виде сырого продукта.

б) 1 -Бром-5 -трет-бутилдиметилсилилоксипентан.

К раствору из 28 г сырого 5-бром-1пентанола в 144 мл тетрагидрофурана примешивают 24 г имидазола. Затем по каплям добавляют раствор из 30,3 г трет-бутилдиметилхлорсилана в 46 мл тетрагидрофурана и в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь сливают в воду, экстрагируют встряхиванием с использованием диэтилового эфира, органическую фазу четырежды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле гексаном/диэтиловым эфиром, получив в результате 42 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.

Пример 2. 11в-Фтор-7а-{5-[метилнониламино] пе нтил } эстра-1,3,5(10) -триен-3,17 β -диол.

а) 7а-(5-Хлорпентил)-11в-фторэстр-4-ен-

3.17- дион.

К суспензии из 7,2 г магниевой стружки в 100 мл ТГФ в атмосфере азота сначала добавляют 20% раствора из 39 мл 1-бром-5хлорпентана в 300 мл ТГФ. После начала реакции, инициированного добавками иода и дибромметана, остальную часть раствора добавляют таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 35°С. Во вторую колбу к суспензии из 28,1 г иодида меди(1) в 130 мл ТГФ при 0°С добавляют 51,2 г бромида лития, при этом внутренняя температура возрастает до 40°С. Затем без охлаждения добавляют 49,4 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро -(1Н)-пиримидин-2-она и перемешивают в течение 15 мин при 40°С. В результате получают прозрачный раствор, который по каплям добавляют к охлажденному до -50°С раствору реактивов Гриньяра. Затем в течение 15 мин перемешивают при -30°С и при -70°С смешивают, вводя по каплям, с раствором из 25 г 11р-фторэстра-4,6-диен-

3.17- диона в 260 мл ТГФ, 26 мл 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-(1Н)-пиримидин-2-она и 59 мл триметилхлорсилана таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала -65°С. Далее в течение 30 мин перемешивают на холоде, после чего по каплям добавляют 34,7 мл ледяной уксусной кислоты, охлаждающую ванну удаляют и перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Для дальнейшей переработки реакционную смесь сливают на 1,5 л воды, разбавляют таким же количеством уксусного эфира, осадок отделяют через Целлит, промывают уксусным эфиром, водную фазу трижды экстрагируют уксусным эфиром, промывают раствором гидрокарбоната натрия и поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают

22,1 г 7а-(5-хлорпентил)-11в-фторэстр-4-ен3,17-диона.

б) 7а-(5-Хлорпенти л) -11 β -фтор-3 -гидро ксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

К 22,1 г 7а-(5-хлорпентил)-11в-фторэстр4-ен-3,17-диона в 160 мл безводного ацетонитрила при 80°С добавляют 25,4 г бромида меди(11) и 4,9 г бромида лития в 95 мл безводного ацетонитрила. По истечении 20 мин реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют по каплям 200 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Затем раствор сливают при перемешивании в 750 мл воды, 2н. соляной кислотой устанавливают на рН 6, трижды экстрагируют уксусным эфиром, промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 14,7 г 7 α-(5 -хлорпентил)-11 β -фтор-3 -гидроксиэстра1,3,5(10)-триен-17-она.

в) 11 β -Фтор-3 -гидрокси-7 α-(5 -иодпентил) эстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

г 7α-(5-хлорпентил)-11β-фтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 80 мл этилметилкетона, примешивают 5,7 г иодида натрия и в течение ночи перемешивают при температуре ванны 90°С. Для дальнейшей переработки реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, сливают при перемешивании в воду, трижды экстрагируют уксусным эфиром, промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. В результате получают 6,8 г 11 β -фтор-3 -гидрокси-7 α-(5 -иодпентил)эстра1,3,5(10)-триен-17-она в виде сырого продукта, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

г) 11 β -Фтор-3 -гидрокси-7 α-[5 -(метилами но)пентил] эстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

В раствор из 6,8 г 11β-фтор-3-гидрокси7α-(5-иодпентил)эстра-1,3,5 (10)-триен-17-она в 35 мл безводного тетрагидрофурана при -78°С подают в конденсированном виде 5,1 г метиламина и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре в реакторе, работающем под давлением. Открыв реактор при -20°С, смеси дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина, после чего реакционный раствор сливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют уксусным эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. В результате получают 6,7 г 11β-фтор-3гидрокси-7 α-[5 -(метиламино)пентил] эстра-1,3,5 (1 0)-триен-1 7-она в виде сырого продукта.

д) 11 β -Фтор-3 -гидрокси-7 α-{5- [метилнониламино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

526 мг 11β-Фтор-3-гидрокси-7α-[5-(метиламино)пентил] эстра- 1,3,5(10)-триен-17-она и

127 мг иоднонана растворяют в 5 мл безводного

ДМФ и перемешивают в течение 4 ч при температуре ванны 100°С. Для дальнейшей переработки смесь сливают в полунасыщенный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После препаративной хроматографии на колонке получают 85 мг 11в-фтор-3-гидрокси-7а-{5[метилнониламино] пентил } эстра-1,3,5(10)триен-17-она в виде пенистого вещества.

е) 11в-Фтор-7а-{5-[метилнониламино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол.

мг 11в-Фтор-3-гидрокси-7а-{5-[метилнониламино] пентил }эстра- 1,3,5(10)-триен-17она растворяют в 3 мл метанола и смешивают с 25 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре большую часть растворителя отгоняют под вакуумом, к остатку примешивают раствор поваренной соли, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После препаративной тонкослойной хроматографии метиленхлоридом/метанолом (в соотношении 9:1) + 0,5% триэтиламина в качестве элюентов получают 33 мг 11в-фтор-7а-{5-[метилнониламино]пентил} эстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диола в виде пенистого вещества.

Пример 3. 11в-Фтор-7а-{5-[метил-(9,9,10,

10.10- пентафтордецил)амино] пентил } эстра-1,3, 5(10)-триен-3,17 β -диол.

а) 11в-Фтор-3-гидрокси-7а-{5-[метил-(9,9,

10.10.10- пентафторде-цил)амино]пентил]эстра1,3,5(10)-триен-17-он.

Раствор из 260 мг 11в-фтор-3-гидрокси7α-|5 -(метиламино)пентил] эстра-1,3,5(10)-триен-17-она в 3 мл диметилформамида перемешивают в течение 1 ч при температуре ванны 100°С со 180 мг 9,9,10,10,10-пентафтордецилтозилата. Затем смесь сливают на полунасыщенный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/метанолом/триэтиламином. В результате получают 92 мг 1 1 β -фтор-3 -гидрокси7 а-{5-[метил(9,9,10,10,10-пентафтордецил) амино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-17-она в виде пенистого вещества, [а]_с=+48° (с =1,0 в хлороформе).

б) 11в-Фтор-7а-{5-[метил-(9,9,10,10,10пентафтордецил)амино] пентил }эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол.

мг 11в-Фтор-3-гидрокси-7а-{5-[метил(9,9,10,10,10-пентафтордецил)амино]пентил} эстра-1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 2 мл метанола и к раствору примешивают 23 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре большую часть растворителя отгоняют под вакуумом, остаток смешивают с раствором поваренной соли, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После препаративной тонкослойной хроматографии метиленхлоридом/метанолом (в соотношении 9:1) в качестве элюентов получают 42 мг 11р-фтор-7а-{5-[метил(9,9,10,10,10-пентафтордецил)амино]пентил} эстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диола в виде пенистого вещества, |α|_υ=+44° (с =1,0 в хлороформе).

Пример 4. 11в-Фтор-7а-[6-[метил-(8,8,9,

9,9-пентафторнонил)амино]гексил]эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17 β -диол.

а) 7α-(6-Хлоргексил)-11β-фторэстр-4-ен3,17-дион.

К суспензии из 6,8 г магниевой стружки в 100 мл ТГФ в атмосфере азота сначала добавляют 30 мл раствора из 41 мл 1-бром-6хлоргексана в 270 мл ТГФ. После начала реакции остальное количество раствора добавляют по каплям таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 35°С. Во вторую колбу к суспензии из 26,4 г иодида меди(1) в 120 мл ТГФ при 0°С добавляют 48,1 г бромида лития и при этом температура возрастает до 40°С. Затем без охлаждения добавляют 46,4 мл 1,3диметил-3,4,5,6-тетрагидро -(1Н)-пиримидин-2 она и перемешивают в течение 30 мин при 40°С. В результате образуется прозрачный раствор, который по каплям добавляют к охлажденному до -40°С раствору реактивов Гриньяра. Затем продолжают перемешивание еще в течение 30 мин при -30°С и при -50°С смешивают по каплям с раствором из 23,5 г 11β-фторэстра-4,6диен-3,17-диона в 230 мл ТГФ, 24,6 мл 1,3диметил-3,4,5,6-тетрагидро-( 1Н)-пиримидин-2 она и 55 мл триметилхлорсилана таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала -40°С. После перемешивания в течение 1 ч на холоде по каплям добавляют 32 мл уксусного эфира, охлаждающую ванну удаляют и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Для дальнейшей переработки реакционную смесь сливают на 1,5 л воды, разбавляют таким же количеством уксусного эфира, осадок отделяют через Целлит, промывают уксусным эфиром, водную фазу трижды экстрагируют уксусным эфиром, промывают раствором гидрокарбоната натрия и поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 25,2г 7а-(6-хлоргексил)^^горэ^^-ен^, 17-диона.

б) 7α-(6-Хлоргексил)-11β-фтор-3-гидроксиэстра-1,3,5( 10)-триен-17-он.

К 25,2 г 7α-(6-хлоргексил)-11β-фторэстр4-ен-3,17-диона в 175 мл безводного ацетонитрила добавляют при 80°С 28,1 г бромида меди(11) и 5,4 г бромида лития в 105 мл безводного ацетонитрила. По истечении 15 мин реакцион25 ную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 250 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Затем раствор смешивают с 1 л воды, 2н. соляной кислотой устанавливают на рН 6, трижды экстрагируют уксусным эфиром, промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 5,7г 7а-(6-хлоргексил)-11вфтор-3 -гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она в виде пенистого вещества.

в) 11в-Фтор-3-гидрокси-7а-(6-иодгексил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

2,7 г 7а-(6-хлоргексил)-11в-фтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 40 мл этилметилкетона, примешивают 3 г иодида натрия и в течение ночи перемешивают при температуре ванны 90°С. Для дальнейшей переработки реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, сливают при перемешивании в воду, трижды экстрагируют уксусным эфиром, промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. В результате получают 3,4 г 11в-фтор-3-гидрокси-7а-(6-иодгексил)-эстра1,3,5(10)-триен-17-она в виде сырого продукта, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

г) 11в-Фтор-3-гидрокси-7а-[6-(метиламино)гексил] эстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

В раствор из 960 мг 11в-фтор-3-гидрокси7а-(6-иодгексил)-эстра- 1,3,5(10)-триен-17-она в 9 мл безводного тетрагидрофурана при -78°С подают в конденсированном виде 718 мг метиламина и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре в реакторе, работающем под давлением. Открыв реактор при -20°С, смеси дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. После этого реакционный раствор сливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют уксусным эфиром, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. В результате получают 763 мг 11в-фтор-3гидрокси-7 а-[6-(метиламино)гексил] эстра-1,3,5 (10)-триен-17-она в виде сырого продукта.

д) 11в-Фтор-3-гидрокси-7а-{6-[метил-(8,8,

9,9,9-пентафторнонил)амино] гексил } эстра1,3,5(10)-триен-17-он.

Раствор из 381 мг 11в-фтор-3-гидрокси7 а-[6-(метиламино)гексил] эстра-1,3,5(10)триен-17-она в 5 мл диметилформамида в течение 2 ч перемешивают с 200 мг 8,8,9,9,9пентафторнонилтозилата при температуре ванны 100°С. Затем смесь сливают на полунасыщенный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/метанолом. В результате получа ют 90 мг 11в-фтор-3-гидрокси-7а-[6-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]гексил}эстра1,3,5(10)-триен-17-она в виде пенистого вещества.

е) 11в-Фтор-7а-{6-[метил-(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино] гексил}эстра-1,3,5(10)-триен3,17в-диол.

мг 11в-Фтор-3-гидрокси-7а-[6-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]гексил}эстра1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 2 мл метанола и смешивают с 22 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре большую часть растворителя отгоняют под вакуумом, остаток смешивают с раствором поваренной соли, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После препаративной тонкослойной хроматографии метиленхлоридом/метанолом (в соотношении 9:1) в качестве элюентов получают 53 мг 11 βфтор-7а-{6-[метил-(8,8,9,9,9-пентафторнонил) амино] гексил }эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диола в виде пенистого вещества, [а]_с=+32° (с=1,0 в хлороформе).

Пример 5. 11в-Фтор-7а-{6-[метил-(9,9,10,

10.10- пентафтордецил)амино]гексил}эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17в-диол.

а) 11в-Фтор-3-гидрокси-7а-{6-[метил-(9,9,

10.10.10- пентафторде-цил)амино]гексил}эстра1,3,5(10)-триен-17-он.

Раствор из 381 мг 11в-фтор-3-гидрокси7 а-[6-(метиламино)гексил] эстра-1,3,5(10)триен-17-она в 5 мл диметилформамида в течение 2 ч перемешивают со 180 мг 9,9,10,10,10пентафтордецилтозилата при температуре ванны 100°С. Затем смесь сливают на полунасыщенный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/метанолом/триэтиламином. В результате получают 121 мг 11в-фтор-3-гидрокси7а-{6-[метил-(9,9,10,10,10-пентафтордецил) амино] гексил] эстра-1,3,5( 10)-триен-17-она в виде пенистого вещества, [а]в=+59° (с =1,0 в хлороформе).

б) 11в-Фтор-7а-{6-[метил-(9,9,10,10,10пентафтордецил)амино] гексил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17β -диол.

120 мг 11в-фтор-3-гидрокси-7а-{6-[метил(9,9,10,10,10-пентафтордецил)амино]гексил] эстра-1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 2,5 мл метанола и порциями смешивают с 29 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре большую часть растворителя отгоняют под вакуумом, остаток смешивают с водой, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. В результате получают 106 мг 11 β-фтор27

7а-{6-[метил-(9,9,10,10,10-пентафтордецил) амино] гексил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β -диола в виде пенистого вещества, [а]в=+38° (с =0,5 в хлороформе).

Пример 6. 11в-Фтор-7а-(5-(метиламино) пентил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β -диол.

880 мг 11в-фтор-3-гидрокси-7а-(5-(метиламино)пентил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 15 мл метанола, порциями смешивают с 252 мг борогидрида натрия и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Для дальнейшей переработки реакционную смесь сливают в насыщенный раствор поваренной соли, несколько раз экстрагируют метиленхлоридом, органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. В результате получают 540 мг 11 β -фтор-7 а-(5 -(метиламино)пентил)эстра1,3,5(10)-триен-3,17в-диола в виде пенистого вещества, |α|_υ= +63° (с =0,5 в хлороформе).

Пример 7. 11в-Фтор-7а-(5-пирролидин-1илпентил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол.

а) 11β-Фтор-3-гидрокси-7α-(5-пирролидин-1 -илпентил)-1,3,5( 10)-триен-17-он.

Раствор из 1,0 г 11β-фтор-3-гидрокси-7α(5-иодпентил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она в 10 мл диметилформамида в течение 2 ч перемешивают с 0,24 мл пирролидина при температуре ванны 100°С. Затем смесь сливают на полунасыщенный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/метанолом/триэтиламином. В результате получают 367 мг 11β-фтор-3-гидрокси7а-(5-пирролидин-1 -илпентил) -1,3,5(10)-триен1 7-она в виде пенистого вещества.

б) 1 ^-Фтор^а-^-пирролидинП-илпентил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол.

324 мг 11β-Фтор-3-гидрокси-7α-(5-пирролидин-1 -илпентил)- 1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 10 мл метанола и смешивают с 63 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре смесь сливают на полунасыщенный раствор поваренной соли, трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом метиленхлорид/метанол получают 192 мг Πβ-фтор7а-(5-пирролидин-1 -илпентил)эстра-1,3,5(10)триен-3,17β-диола с температурой плавления 95-118°С.

Пример 8. 1111^11^3-7(/.-15-^^1113-(4.4.5.5.

5-пентафторпентил)амино]пентил]эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-диол.

а) 11β-Фтор-3-гидрокси-7α-{5-[метил-(4,4,

5,5,5-пентафторпен-тил)амино] пентил}эстра1,3,5(10)-триен-17-он.

500 мг 11β-Фтор-3-гидрокси-7α-(5-(метиламино)пентил)эстра- 1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 15 мл этилметилкетона, смешивают с

1,1 г карбоната калия и 1,5 мл 1,1,1,2,2пентафтор-5-иодпентана и в течение 2,5 ч нагревают с обратным холодильником. Для дальнейшей переработки реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вводят при перемешивании в насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют уксусным эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После препаративной колоночной хроматографии на силикагеле градиентом метиленхлорид/метанол получают 397 мг 11βфтор-3 -гидрокси-7 а-{5- [метил-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)амино] пентил }эстра-1,3,5(10)триен-1 7-она.

б) 11β-Фтор-7α-{5-[метил-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)амино] пентил }эстра-1,3,5(10)-триен^^-диол.

380 мг 11β-Фтор-3-гидрокси-7α-{5-[метил(4,4,5,5,5-пентафторпентил)амино]пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 25 мл метанола и смешивают с 77 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь сливают в насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом метиленхлорид/метанол получают 317 мг 11β-фтор-7α-{5-[метил-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)амино] пентил }эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола в виде пенистого вещества, [а]_с=+49° (с=0,5 в метаноле).

Пример 9. 11β-Фтор-7α-{5-[метил-(4,4,5,5,

6.6.7.7.8.8.9.9.9- тридекафторнонил)амино]пентил } эстра-1,3,5(10) -триен-3,17 β -диол.

Раствор из 466 мг 7α-(5-бромпентил)-11βфторэстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола в 10 мл 1метил-2-пирролидинона перемешивают в течение 3 ч при температуре ванны 80°С с 1,17 г метил-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафторнонил)амина. Для дальнейшей переработки смесь сливают на насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/метанолом. В результате получают 625 мг 11β-фтор-7α-{5-[метил-(4,4,5,5,6,

6.7.7.8.8.9.9.9тридекафторнонил)амино]пентил} эстра1,3,5(10)-триен-3,17β-диола в виде пенистого вещества, |α|_υ=+35° (с=0,5 в СНС1₃).

Пример 10. 11β-фтор-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,

7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-гептадекафторундецил) метиламино] пентил } эстра-1,3,5(10) -триен3,171-диол.

Раствор из 466 мг 7α-(5-бромпентил)-11βфторэстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола в 10 мл 129 метил-2-пирролидинона перемешивают в течение 3 ч при температуре ванны 80°С с 1,47 г (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-гептадекафторундецил)метиламина. Для дальнейшей переработки смесь сливают на насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле уксусным эфиром/метанолом. В результате получают 524 г 11в-фтор-7а-{5-[(4,4,5,5,6, 6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -гептадекафторундецил)метиламино] пентил }эстра-1,3,5( 10)-триен3,17в-диола в виде пенистого вещества, [а]_с=+24° (с =0,5 в СНС1₃).

Пример 11. 11в-Фтор-7а-{5-[метил-(3,3,4,

4.5.5.6.6.6- нонафторгексил)амино]пентил}эстра1,3,5(10)-триен-3,17в-диол.

а) 11в-Фтор-3-гидрокси-7а-{5-[метил-(3,3,

4.4.5.5.6.6.6- нонафторгексил)амино]пентил} эстра-1,3,5(10) -триен-17-он.

276 мг 11в-Фтор-3-гидрокси-7а-(5-(метиламино)пентил)эстра- 1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 3 мл Ν-метилпирролидона, смешивают с 0,6 мл 1,1,1,2,2,3,3,4,4-нонафтор-5-иодгексана и нагревают в течение 1,5 ч при температуре ванны 80°С. Для дальнейшей переработки реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, сливают при перемешивании в насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют уксусным эфиром, органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После препаративной колоночной хроматографии на силикагеле градиентом метиленхлорид/метанол получают 176 мг 11в-фтор-3-гидрокси-7а-[5-[метил(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)амино]пентил} эстра-1,3,5(10)-триен-17-она.

б) 11в-Фтор-7а-{5-[метил-(3,3,4,4,5,5,6,

6.6- нонафторгексил)амино]пентил}эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17в-диол.

160 мг 11в-Фтор-3-гидрокси-7а-{5-[метил(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)амино]пентил} эстра-1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 5 мл метанола и смешивают с 28 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь сливают в насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом метиленхлорид/МТБЭ и градиентом уксусный эфир/ацетон получают 105 мг 11βфтор-7а-{5-[метил-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)амино] пентил }эстра- 1,3,5(10)-триен3,17в-диола в виде пенистого вещества, [а]_с=+43° (с =0,5 в СНС1₃).

Пример 12. 11в-Фтор-7а-{5-[метил-(7,7,8,

8,8-пентафтороктил)амино]пентил}эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17в-диол.

Раствор из 466 мг 7а-(5-бромпентил)-11вфторэстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола в 10 мл 1метил-2-пирролидинона перемешивают с 702 мг метил-(7,7,8,8,8-пентафтороктил)амина в течение 3 ч при температуре ванны 80°С. Для дальнейшей переработки смесь сливают в насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/метанолом. В результате получают 595 мг 11в-фтор-7а-{5[метил-(7,7,8,8,8-пентафтороктил)амино]пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диола в виде пенистого вещества, |α|υ=+39° (с=0,5 в СНС1₃).

Пример 13. 11в-Фтор-7а-{6-[метил-(7,7,8, 8,8-пентафтороктил)амино] гексил } эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17в-диол.

а) 7а-(6-Хлоргексил)-11 β-фторэстра-1,3,5 (10)-триен-3,17-диол.

611 мг 7а-(6-Хлоргексил)-11в-фтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 10 мл метанола и осторожно смешивают со 166 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь сливают в насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. В результате получают 599 мг 7 а-(6 -хлоргексил)-11 β -фторэстра- 1,3,5( 10)-триен-3,17-диола в виде сырого продукта, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

б) 11в-Фтор-7а-(6-иодгексил)эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17-диол.

599 мг 7а-(6-Хлоргексил)-11в-фторэстра1,3,5(10)-триен-3,17-диола растворяют в 10 мл этилметилкетона, смешивают с 675 мг иодида натрия и. в течение ночи перемешивают при температуре ванны 90°С. Для дальнейшей переработки реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворяют в уксусном эфире, один раз экстрагируют 10%-ным раствором тиосульфата натрия, промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. В результате получают 691 мг 11 в-фтор-7а-(6иодгексил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола в виде сырого продукта, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

в) 11в-Фтор-7а-{6-[метил-(7,7,8,8,8-пентафтороктил)амино] гек-сил }эстра-1,3,5(10)-триен3,17в-диол.

Раствор из 690 мг 11в-фтор-7а-(6-иодгексил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола в 15 мл 1-метил-2-пирролидинона перемешивают в течение 3 ч при температуре ванны 80°С с 810 мг метил-(7,7,8,8,8-пентафтороктил)амина. Для дальнейшей переработки смесь сливают на насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/ метанолом/аммиаком (25%-ным). В результате получают 576 мг 11в-фтор-7а-{6-[метил-(7,7,8, 8,8-пентафтороктил)амино] гексил] эстра-1,3,5 (10)-триен-3.17β-диола в виде пенистого вещества, [α]ο=+42° (с=0,5 в СНС1₃).

Пример 14. 11в-Фтор-7а-{5-[метил-(7,7,8,

8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)амино]пентил} эстра-1,3,5( 10)-триен-3,17в-диол.

Раствор из 466 мг 7а-(5-бромпентил)-11вфторэстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола в 10 мл 1метил-2-пирролидинона перемешивают с 1,0г метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)амина в течение 3 ч при температуре ванны 80°С. Для дальнейшей переработки смесь сливают в насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле уксусным эфиром/метанолом. В результате получают 546 мг 11в-фтор-7а-[5-[метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10нонафтордецил)амино] пентил] эстра-1,3,5(10)триен-3,17в-диола в виде пенистого вещества, [α]π=+39° (с =0,5 в СНС1₃).

Пример 15. 11в-Фтор-7а-{5-[метил-(7,7,8,

8.9.9.10.10.11.11.12.12.12- тридекафтордодецил) амино] пентил } эстра-1,3,5(10) -триен-3,17 β -диол.

Раствор из 466 мг 7а-(5-бромпентил)-11вфторэстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола в 10 мл 1метил-2-пирролидинона перемешивают с 1,3 г метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-тридекафтордодецил)амина в течение 3 ч при температуре ванны 80°С. Для дальнейшей переработки смесь сливают в насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле уксусным эфиром/метанолом. В результате получают 628 мг 11в-фтор-7а-{5-[метил-(7,7,8,8,9,

9.10.10.11.11.12.12.12- тридекафтордодецил) амино] пентил] эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диола в виде пенистого вещества, |α|υ=+24° (с =0,5 в СНС13).

Пример 16. 11в-Фтор-7а-[5-[(7,7,8,8,9,9,10,

10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-гептадекафтортетрадецил)метиламино] пентил }эстра-1,3,5(10)триен-3,17в-диол.

Раствор из 431 мг 7а-(5-бромпентил)-11вфторэстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола в 10 мл 1метил-2-пирролидинона перемешивают с 1,6 г (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14гептадекафтортетрадецил)метиламина в течение 3 ч при температуре ванны 80°С. Для дальнейшей переработки смесь сливают на насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле уксусным эфиром/метанолом. В результате получают 318 мг 11в-фтор-7а-{5[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14гептадекафтортетрадецил)метиламино]пентил} эстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диола в виде пенистого вещества, [а]_с=+23° (с =0,5 в СНС1₃).

Пример 17. 11в-Фтор-7а-{5-[(3,4,4,5,5,5гексафторпент-2-енил)метиламино]пентил}эстра-1,3,5(10) -триен-3,17 β -диол.

а) 11β-Фтор-7α-[5-[(3,4,4,5,5,5-гексафторпент-2 -енил)метилами-но] пентил }-3 -гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

880 мг 11β-Фтор-3-гидрокси-7α-(5-иодпентил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она и 1,26 г (3,4, 4,5,5,5-гексафторпент-2-енил)метиламина растворяют в 20 мл Ν-метилпирролидона и перемешивают в течение 3 ч при температуре ванны 80°С. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры его сливают на насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и концентрируют под вакуумом. В результате получают 1,86 г 11β-фтор-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-гексафторпент-2енил)метиламино] пентил] -3 -гидроксиэстра-1,3,5 (10)-триен-1 7-она в виде сырого продукта, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

б) 11β-Фтор-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-гексафторпент-2 -енил)метилами-но] пентил }эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-диол.

1,86 г 11β-Фтор-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-гексафторпент-2-енил)метиламино]пентил}-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 15 мл метанола и осторожно смешивают с 222 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь сливают в насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир и градиентом уксусный эфир/ацетон получают 241 мг 11β-фтор-7α-{5[(3,4,4,5,5,5-гексафторпент-2-енил)метиламино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола с температурой плавления 122°С, [а]_с=+47° (с =0,5 в СНС13).

Пример 18. 11β-Фтор-7α-[5-[метил-(3,4,4,

5.5.6.6.6- октафторгекс-2-енил)амино]пентил} эстра-1,3,5(10)-триен-3, Πβ-диол.

а) 11β-Фтор-3-гидрокси-7α-{5-[метил-(3,4,

4.5.5.6.6.6- октафторгекс-2-енил)амино]пентил} эстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

880 мг 11β-Фтор-3-гидрокси-7α-(5-иодпентил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она и 2,21 г метил(3,4,4,5,5,6,6,6-октафторгекс-2-енил)амина растворяют в 20 мл Ν-метилпирролидона и перемешивают в течение 1 ч при температуре ванны 80°С. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры его сливают на насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и концентрируют под вакуумом. В результате получают 1,69 г 11β-φτορ-3-гидροкси-7α-{5-[меτил-3,4,4,5,5,6,

6.6- октафторгекс -2 -енил)амино] пентил] эстра1,3,5(10)-триен-17-она в виде сырого продукта, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

б) 11β-Фτορ-7α-{5-[меτил-(3,4,4,5,5,6,6,6октафторгекс-2-енил)амино]пентил}эстра-1,3,5 (10)-τρиен-3,17β-диοл.

1,7 г 11β-Фτορ-3-гидροкси-7α-[5-[меτил(3,4,4,5,5,6,6,6-октафторгекс-2-енил)амино]пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 15 мл метанола и осторожно смешивают с 222 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь сливают в насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле уксусным эфиром получают 84 мг 11β-φτορ-7α-{5-[меτил-(3,4,4,5,5,

6.6.6- октафторгекс-2-енил)амино]пентил}эстра1,3,5(10)-τρиен-3,17β-диοла с температурой плавления 130°С.

Пример 19. 7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8Додекафторокт-2 -енил)метиламино] пентил}11 β -фторэстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол.

а) 7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Додекафторокт-2-енил)метиламино] пентил} -11 β -фтор3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

880 мг 11β-φτορ-3-гидροкси-7α-(5-иοдпентил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она и 2,23 г (3,4, 4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафторокт-2-енил)метиламина растворяют в 20 мл Ν-метилпирролидона и перемешивают в течение 1 ч при температуре ванны 80°С. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры его сливают на насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и концентрируют под вакуумом. В результате получают 2,47 г 7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8додекафторокт-2-енил)метиламино]пентил}11 β -фтор-3 -гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17она в виде сырого продукта, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

б) 7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Додекафторокт-2-енил)метиламино] пентил] -11 β -фторэстρа-1,3,5(10)-τρиен-3,17β-диοл.

2,4 г 7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Додекафторокт-2-енил)метилами-но] пентил }-11 β фтор-3 -гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она растворяют в 15 мл метанола и осторожно смешивают с 222 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь сливают в насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле уксусным эфиром в качестве элюента получают 319 мг 7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафторокт2-енил)метиламино] пентил} -11 β -фторэстра-1,3, 5(10)-τρиен-3,17β-диοла в виде пенистого вещества, [а]_с=+37° (с =0,5 в СНС1₃).

Пример 20. 11β-Фτορ-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,

7.7.8.8.9.9.10.10.10- гексадекафтордец-2-енил) метиламино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен3,17β-диοл.

а) 11β-Фτορ-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,

9.10.10.10- гексадекаф-тордец-2-енил)метиламино] пентил } -3 -гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17он.

880 мг 11β-φτορ-3-гидροкси-7α-(5-иοдпентил)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она и 1,83 г (3,4,4,

5.5.6.6.7.7.8.8.9.9.10.10.10- гексадекафтордец-2енил)метиламина растворяют в 20 мл Νметилпирролидона и перемешивают в течение 1 ч при температуре ванны 80°С. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры его сливают на насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле уксусным эфиром в качестве элюента получают 1,2 г 11β-φτορ-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,

7.7.8.8.9.9.10.10.10- гексадекафтордец-2-енил) метиламино] пентил }-3 -гидроксиэстра-1,3,5(10)триен-1 7-она.

б) 11β-Фτορ-7α-[5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,

9.9.10.10.10- гексадека-фтордец-2-енил)метиламино] пентил] эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол.

1,1 г 11β-Фτορ-7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,

9.9.10.10.10- гексадекафтордец-2-енил)метиламино] пентил }-3 -гидроксиэстра-1,3,5(10)триен-1 7-она растворяют в 10 мл метанола и осторожно смешивают со 148 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь сливают в насыщенный раствор поваренной соли, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир и градиентом уксусный эфир/ацетон получают 127 мг 11βфтор-7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10гексадекафтордец-2-енил)метиламино]пентил] эсτρа-1,3,5(10)-τρиен-3,17β-диοла в виде пенистого вещества, [а]_с=+35° (с =0,5 в СНС1₃).

Получение исходных соединений (3,4,4,5,5,5-Гексафторпент-2-енил)метиламин.

В раствор из 2,6 мл 1,1,1,2,2,3,3-гептафтор5-иодпентана в 20 мл безводного тетрагидрофурана при -40°С подают в конденсированном виде 3,55 г метиламина и перемешивают в течение ночи в реакторе, работающем под давлением. После открывания реактора при -30°С смеси дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор смешивают с диэтиловым эфиром, промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 1,26 г (3,4,4,5,5,5-гексафторпент-2енил)метиламина в виде сырого продукта. Метил-(3,4,4,5,5,6,6,6-октафторгекс-2-енил)амин В раствор из 2,96 мл 1,1,1,2,2,3,3,4,4-нонафтор-6иодгексана в 20 мл безводного тетрагидрофурана при -40°С подают в конденсированном виде 2,36 г метиламина и перемешивают в течение ночи в реакторе, работающем под давлением. После открывания реактора при -30°С смеси дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор смешивают с диэтиловым эфиром, промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 2,21 г метил-3,4,4,5,5,6,6,6-октафторгекс-2-енил)амина в виде сырого продукта. (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафторокт-2-енил) метиламин В раствор из 2,82 мл 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-тридекафтор-8-иодоктана в 20 мл безводного тетрагидрофурана при -40°С подают в конденсированном виде 2,44 г метиламина и перемешивают в течение ночи в реакторе, работающем под давлением. После открывания реактора при -30°С смеси дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор смешивают с диэтиловым эфиром, промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 2,23 г (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафторокт-2-енил) метиламина в виде сырого продукта.

(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-Гексадекафтордец-2-енил)метиламин.

В раствор из 2,86 г 1,1,1,2,2,3,3,4,4, 5,5,6,6,7,7,8,8-гептадекафтор-10-иоддекана в 20 мл безводного тетрагидрофурана при -40°С подают в конденсированном виде 3,84 г метиламина и перемешивают в течение ночи в реакторе, работающем под давлением. После открывания реактора при -30°С смеси дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор смешивают с диэтиловым эфиром, промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 1,83 г (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-гексадекафтордец-2-енил)метиламина в виде сырого продукта.

Метил-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафторнонил)амин.

а) 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-Тридекафторнонилтозилат.

2,33 мл 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-Тридекафторнонан-1 -ола растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, смешивают при 0°С с 2,48 г птолуолсульфонилхлорида и в течение 3 ч перемешивают на холоде. Затем реакционную смесь сливают при перемешивании в воду, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 3,86 г 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9тридекафторнонилтозилата в виде прозрачного масла.

б) Метил-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафторнонил)амин.

В раствор из 3,86 г 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9тридекафторнонилтозилата в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана при -20°С подают в конденсированном виде 4,44 г метиламина и в течение ночи перемешивают в автоклаве при комнатной температуре. Открыв автоклав при -20°С, раствору дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор растворяют с помощью дихлорметана, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 2,38 г метил(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафторнонил) амина в виде сырого продукта.

(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Гептадекафторундецил)метиламин.

а) 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Гептадекафторундецилтозилат.

4,78г 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11Гептадекафторундекан-1 -ола растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, при 0°С смешивают с 2,48 г п-толуолсульфонилхлорида и в течение 3 ч перемешивают на холоде. Затем реакционную смесь сливают при перемешивании в воду, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 4,3 г 4,4,5,5,6,

6.7.7.8.8.9.9.10.10.11.11.11- гептадекафторундецилтозилата в виде прозрачного масла.

б) (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11Гептадекафторундецил)метиламин.

В раствор из 4,3 г (4,4,5,5,6,6,7,7,

8.8.9.9.10.10.11.11.11- гептадекафторундецил) тозилата в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана при -20°С подают в конденсированном виде 3,95 г метиламина и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре в автоклаве. Открыв автоклав при -20°С, раствору дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор растворяют с помощью дихлорметана, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 3,1 г (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,

10.11.11.11- гептадекафторундецил) метиламина в виде сырого продукта.

Метил-(7,7,8,8,8-пентафтороктил)амин.

а) 7,7,8,8,8-Пентафтороктилтозилат.

1,6 мл 7,7,8,8,8-Пентафтороктан-1-ола растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, при

0°С смешивают с 2.48 г п-толуолсульфонилхлорида и в течение 3 ч перемешивают на холоде. Затем реакционную смесь сливают при перемешивании в воду, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 2.92 г 7,7,8,8,8-пентафтороктилтозилата в виде прозрачного масла.

б) Метил-(7,7,8,8,8-пентафтороктил)амин.

В раствор из 2.9 г 7,7,8,8,8-пентафтороктилтозилата в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана при -20°С подают в конденсированном виде 4 г метиламина и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре в автоклаве. Открыв автоклав при -20°С, раствору дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор растворяют с помощью дихлорметана, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 1.58 г метил-(7,7,8,8,8-пентафтороктил)амина в виде сырого продукта.

Метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)амин.

а) 7,7,8,8,9,9,10,10,10-Нонафтордецилтозилат.

2.27 мл 7,7,8,8,9,9,10,10,10-Нонафтордекан-1 -ола растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, при 0°С смешивают с 2.48 г птолуолсульфонилхло-рида и в течение 3 ч перемешивают на холоде. Затем реакционную смесь сливают при перемешивании в воду, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 3.89 г 7,7,8,8,9,9,10,10,10нонафтордецилтозилата в виде прозрачного масла.

б) Метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)амин В раствор из 3.89 г 7,7,8,8,9,9,

10,10,10-нонафтордецилтозилата в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана при -20°С подают в конденсированном виде 4.12 г метиламина и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре в автоклаве. Открыв автоклав при -20°С, раствору дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор растворяют с помощью дихлорметана, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 2.63 г метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)амина в виде сырого продукта.

Метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-тридекафтордодецил)амин.

а) 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-Тридекафтордодецилтозилат 2.76 мл 7,7,8,8,9,9,10,10,11,

11,12,12,12-тридекафтордодекан-1-ола растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, при 0°С смешивают с 2.48 г п-толуолсульфонилхлорида и в течение 3 ч перемешивают на холоде. Затем реакционную смесь сливают при перемешивании в воду, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 4.33 г

7.7.8.8.9.9.10.10.11.11.12.12.12- тридекафтордодецилтозилата в виде прозрачного масла.

б) Метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12тридекафтордодецил)амин.

В раствор из 4.33 г 7,7,8,8,9,9,10,10,11,

11.12.12.12- тридекафтордодецилтозилата в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана при -20°С подают в конденсированном виде 3.23 г метиламина и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре в автоклаве. Открыв автоклав при -20°С, раствору дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор растворяют с помощью дихлорметана, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 3.2 г метил-(7,7.8.8.9.9.10.10.11.11.

12.12.12- тридекафтордодецил)амина в виде сырого продукта.

(7.7.8.8.9.9.10.10.11.11.12.12.13.13.14.14.14 -Гептадекафтортетрадецил)метиламин.

а) 7.7.8.8.9.9.10.10.11.11.12.12.13.13.14.14. 14-гептадекафтортетрадецилтозилат.

5.2 г 7.7.8.8.9.9.10.10.11.11.12.12.13.13.

14.14.14- гептадекафтортетрадекан-1-ола растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, при 0°С смешивают с 2.48 г п-толуолсульфонилхлорида и в течение 3 ч перемешивают на холоде. Затем реакционную смесь сливают при перемешивании в воду, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 5.72 г 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,

14.14.14- гептадекафтортетрадецилтозилата в виде прозрачного масла.

б) (7.7.8.8.9.9.10.10.11.11.12.12.13.13.14.

14.14- Гептадекафтортетрадецил)метиламин.

В раствор из 5.72 г 7.7.8.8.9.9.10.10.11.11.

12.12.13.13.14.14.14- гептадекафтортетрадецилтозилата в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана при -20°С подают в конденсированном виде 3.78 г метиламина и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре в автоклаве. Открыв автоклав при -20°С, раствору дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор растворяют с помощью дихлорметана, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 4.29 г (7,7,8,8,9,9,10,10,11,

11.12.12.13.13.14.14.14- гептадекафтортетрадецил)метиламина в виде сырого продукта.

Пример 21. 11в-Фтор-7а-{5-[метил-(3феноксипропил)амино] пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол.

а) 7а-(5-Хлорпентил)-11 β-фторэстра-1,3,5 (10)-триен-3,17в-диол 5 г 7а-(5-хлорпентил)11 β -фтор-3 -гидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-17она растворяют в 100 мл метанола и порциями смешивают при 0°С с 0,96 г борогидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную смесь сливают в полунасыщенный раствор хлорида натрия, трижды экстрагируют уксусным эфиром и один раз промывают насыщенным раствором поваренной соли. После сушки над сульфатом магния концентрируют под вакуумом. После очистки посредством препаративной колоночной хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 4,29 г 7а-(5-хлорпентил)-11 β -фторэстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диола.

б) 11β-Фтор-7α-(5-иодпентил)эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-диол.

4,29 г 7α-(5-Хлорпентил)-11β-фторэстра1,3,5(10)-триен-3,17β-диола растворяют в 60 мл этилметилкетона, смешивают с 4,91 г иодида натрия и перемешивают в течение ночи при 90°С. Для дальнейшей переработки реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подают при перемешивании в воду, трижды экстрагируют уксусным эфиром, промывают раствором тиосульфата, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. В результате получают 5,16 г 11β-фтор-7α-(5иодпентил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диола в виде сырого продукта, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

в) 11β-Фтор-7α-{5-[метил-(3-феноксипропил)амино] пентил }эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β диол.

Раствор из 486 мг 11β-фтор-7α-(5иодпентил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диола в 10 мл 1-метил-2-пирролидинона в течение 3 ч перемешивают при температуре ванны 80°С с 600 мг метил-(3-феноксипропил)амина. Затем смесь сливают на насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле метиленхлоридом/метанолом/аммиаком. В результате получают 443 мг 11β-фтор-7α-{5-[метил(3-феноксипро-пил)амино]пентил]эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-диола в виде пенистого вещества, [а]_с=+47° (с =0,5 в СНС1₃).

Пример 22. 7а-{5-[(3-Бензилоксипропил) метиламино ] пентил }-11 β -фторэстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол.

Раствор из 486 мг 11β-фтор-7α-(5-иодпентил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола в 10 мл 1метил-2-пирролидинона в течение 3 ч перемешивают при температуре ванны 80°С с 540 мг (3-бензилоксипропил) метиламина. Затем смесь сливают на насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле метиленхлоридом/метанолом/аммиаком. В результате получают 237 мг 7а-{5-[(3-бензилоксипропил)метиламино] пентил} -11 β -фторэстра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-диола в виде пенистого вещества, [а]_с=+48° (с =0,5 в СНС1₃).

Получение исходных соединений

Метил-(3 -феноксипропил)амин.

В раствор из 1,6 мл 3-феноксипропилбромида в 15 мл безводного тетрагидрофурана при -78°С подают в конденсированном виде 3,57 г метиламина и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре в реакторе, работающем под давлением. Открыв реактор при -20°С, раствору дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор сливают в насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 2,01 г метил-(3феноксипропил) амина в виде сырого продукта, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

(3-Бензилоксипропил)метиламин.

В раствор из 1,8 мл (3-бромпропоксиметил)бензола в 15 мл безводного тетрагидрофурана при -78°С подают в конденсированном виде 3,57 г метиламина и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре в реакторе, работающем под давлением. Открыв реактор при -20°С, раствору дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина, Затем реакционный раствор сливают в насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 1,91 г (3бензилоксипропил) метиламина в виде сырого продукта, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

Пример 23. 11β-Фтор-7α-{5-[N-метил-N-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилокси)пропиламино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол.

а) 11β-Фтор-7α-(5-бромпентил)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)эстра-1,3,5(10)-триен-17он.

8,4 г 11β-Фтор-7α-(5-бромпентил)-3-гид-роксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она в 90 мл тетрагидрофурана подвергают при комнатной температуре взаимодействию с 9,0 мл 3,4-дигидропирана и 805 мг гидрата п-толуолсульфокислоты. По истечении 7 ч добавляют 1 мл триэтиламина, разбавляют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия до нейтрального состояния и сушат над сульфатом натрия. После хроматографии на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 7,6 г 11в-фтор-7а-(5-бромпентил)-3(тетрагидропиран-2-илокси)эстра-1,3,5(10)триен-1 7-она в виде пенистого вещества.

б) 11в-Фтор-7а-[5-[(3-трет-бутилдиметилсилилоксипропил)метиламино] пентил} -3(тетрагидропиран-2-илокси)эстра-1,3,5(10)триен-1 7-он.

6,0 г 11в-Фтор-7а-(5-бромпентил)-3-(тетрагидропиран-2 -илокси)эстра-1,3,5(10)-триен17-она в 130 мл диметилформамида подвергают при 100°С взаимодействию с 5,7 г 1-Νметиламино-3-трет-бутилдиметилсилилоксипропана (получают из 1-бром-3-гидроксипропана взаимодействием с трет-бутилдиметилсилилхлоридом с получением 1-бром-3-третбутилдиметил-силилоксипропана и последующей реакцией с метиламином). По истечении 7 ч разбавляют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом метиленхлорид/метанол получают 4,5 г 11βфтор-7а-{5-[(3-трет-бутилдиметилсилилоксипропил)метиламино] пентил } -3 -(тетрагидролиран-2 илокси)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она в виде масла.

в) 11в-Фтор-7а-{5-[(3-гидроксипропил) метиламино] пентил] эстра- 1,3,5(10)-триен-17-он.

2,3 г 11в-Фтор-7а-{5-[(3-трет-бутилдиметилсилилоксипропил)метиламино]пентил}-3(тетрагидропиран-2-илокси)эстра-1,3,5(10)триен-17-она в 23 мл тетрагидрофурана подвергают при комнатной температуре взаимодействию с 6 мл раствора фторида тетрабутиламмония (1М в тетрагидрофуране). По истечении 2 ч разбавляют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом метиленхлорид/метанол получают 1,5 г 11βфтор-7а-{5-[(3-гидроксипропил)метиламино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-17-она в виде пенистого вещества.

г) 11 β -Фтор-3 -(тетрагидропиран-2 -илокси)-7а-{5-[Ы-метил-Ы-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилокси)пропиламино]пентил}эстра-1,3,5 (1 0)-триен-1 7-он.

К 710 мг 11β-фтор-7α-{5-[(3-гидроксипропил)метиламино] пентил }-эстра-1,3,5(10)триен-17-она в 10 мл толуола добавляют при комнатной температуре 1,8 г пентафторпентилиодида, 10 мл 40%-ного едкого натра и 465 мг гидросульфата тетрабутиламмония. По истечении 6 дней реакционную смесь подают на лед/воду, экстрагируют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом метиленхлорид/метанол получают 123 мг 11β-фтор-3-(тетрагидропиран-2 илокси)-7а-{5-^ - метил-Ν-3 -(4,4,5,5,5-пентафторпентилокси)пропиламино]пентил}эстра1,3,5(10)-триен-17-она в виде масла.

д) 11β-Фтор-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-7а-{5-^-метил-Ν-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилокси)пропиламино] пентил}эстра-1,3,5 (10)-триен-17β-ол.

120 мг 11β-Фтор-3-(тетрагидропиран-2илокси)-7а-[5-[№метил-№3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилокси)пропиламино]пентил}эстра1,3,5(10)-триен-17-она подвергают при комнатной температуре реакции восстановления в смеси из 1 мл тетрагидрофурана, 0,6 мл этанола и 0,3 мл воды с использованием 20 мг борогидрида натрия. По истечении 1 ч разбавляют уксусным эфиром, промывают водой до нейтрального состояния, концентрируют под вакуумом и сушат. В результате получают 76 мг 11β-фтор-3(тетрагидропиран-2 -илокси)-7 а-{5- [Ν-метил-Ы 3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилокси)пропиламино] пентил}-эстра-1,3,5(10)-триен-17β-ола в виде сырого продукта.

е) 11β-Фтор-7α-{5-[N-метил-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилокси)пропиламино]пентил} эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол.

мг 11β-Фтор-3-(тетрагидропиран-2илокси)-7а-{5-[Ы - мети л-Ы-3-(4.4.5.5.5 -пентафторпентилокси)пропиламино]пентил}эстра1,3,5(10)-триен-17β-ола подвергают в 1 мл метанола и 0,1 мл воды взаимодействию при комнатной температуре с 50 мг щавелевой кислоты. По истечении 2 ч разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия до нейтрального состояния, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом метиленхлорид/метанол получают 25 мг 11β-фтор-7α-{5-[N-метил-N-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилокси)пропиламино]пентил}эстра1,3,5(10)-триен-3,17β-диола в виде пенистого вещества.

Пример 24. 11β-Фтор-7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5(10)триен-3,17β -диол.

а) 3,11а-Диацетоксиэстра-3,5-диен-17-он.

К 100 г 11а-гидроксиэстр-4-ен-3,17-диона в 1 л ангидрида уксусной кислоты добавляют при комнатной температуре 10 г п-толуолсульфокислоты. По истечении 5 ч раствор сливают при перемешивании в содержащую пиридин смесь льда и воды, выпавший продукт отфильтровывают с помощью вакуумфильтра и промывают водой до нейтрального состояния. К полученному влажному неочищенному продукту примешивают 200 мл метанола, перемешивают в течение 30 мин при -30°С, кристаллизат отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, промывают холодным метанолом и сушат под вакуумом при 50°С. В результате получают 115 г 3,11а-диацетоксиэстра-3,5-диен-17-она.

б) 11а-Ацетоксиэстра-4,6-диен-3,17-дион.

К 57 г 3,11 а-диацетоксиэстра-3,5-диен-17она в 470 мл №метил-2-пирролидинона при охлаждении льдом добавляют 48 мл 1 0%-ного водного раствора ацетата натрия и порциями -

22,3 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина. По истечении 30 мин добавляют 16,7 г сульфита натрия, перемешивают в течение 15 мин при 0°С, после чего примешивают 20 г бромида лития и 16 г карбоната лития и перемешивают при 100°С. По истечении 2 ч реакционную смесь подают в ледяную воду, выпавший продукт отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, растворяют в метиленхлориде, промывают водой до нейтрального состояния и сушат. Затем сырой продукт перекристаллизовывают из 200 мл уксусного эфира, получив в результате 30 г 11а-ацетоксиэстра-4,6-диен-3,17-диона с температурой плавления 246-248°С.

в) 11 а-Ацетокси-7 а-(9-трет-бутилдиметилсилилоксинонил)эстр-4 -ен-3,17-дион.

К раствору реактивов Гриньяра из 2,2 г магниевой стружки и 34,2 г 1-бром-9-третбутилдиметилсилилоксинонана (полученного из 9-бром-1-нонанола и трет-бутилдиметилсилилхлорида) в 140 мл тетрагидрофурана примешивают при -30°С 8,8 г иодида меди(1). По истечении 30 мин при той же температуре -30°С добавляют по каплям раствор из 9 г 11аацетоксиэстра-4,6-диен-3,17-диона в смеси из 64 мл тетрагидрофурана и 10,6 мл 1,3-диметил-2оксогексагидропиримидина (ДМОП), перемешивают в течение 2 ч и затем смешивают с 6 мл ледяной уксусной кислоты. По истечении 15 мин реакционную смесь разбавляют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида аммония и водой до нейтрального состояния и сушат. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 6 г 11а-ацетокси7а-(9-трет-бутилдиметилсилилоксинонил)эстр4-ен-3,17-диона с температурой плавления 120122°С.

г) 11 а-Ацетокси-7 а-(9-гидроксинонил) эстр-4-ен-3,17-дион.

19,9 г 11 а-Ацетокси-7а-(9-трет-бутилдиметилсилилоксинонил)эстр-4-ен-3,17-диона в 90 мл метанола смешивают при комнатной температуре с 20 мл 8%-ной серной кислоты. По истечении 2,5 ч разбавляют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой до нейтрального состояния и сушат. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом метиленхлорид/ацетон получают 15,8 г 11а-ацетокси-7а-(9гидроксинонил)эстр-4-ен-3,17-диона в виде пенистого вещества.

д) 11а-Ацетокси-7а-(9-хлорнонил)эстр-4ен-3,17-дион.

15,8 г 11а-Ацетокси-7а-(9-гидроксинонил)эстр-4-ен-3,17-диона подвергают в 65 мл ацетонитрила при комнатной температуре взаимодействию со 184 мл тетрахлорметана и 17,9 г трифенилфосфина. По истечении 5 ч разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой до нейтрального состояния и сушат. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир. Выход: 7,8 г 11аацетокси-7 а-(9-хлорнонил)эстр-4-ен-3,17-диона с температурой плавления 113-115°С.

е) 7а-(9-Хлорнонил)-11а-гидроксиэстр-4ен-3,17-дион.

г 11а-Ацетокси-7а-(9-хлорнонил) эстр-4ен-3,17-диона при 60°С омыляют в смеси из 12 мл тетрагидрофурана и 12 мл метанола с помощью 17 мл 1н. калийного щелока. По истечении 3 ч разбавляют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и водой до нейтрального состояния и сушат. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом метиленхлорид/ацетон получают 3,2 г 7а-(9-хлорнонил)-11а-гидроксиэстр-4-ен-3,17-диона в виде масла.

ж) 7а-(9-хлорнонил)-11в-фторэстр-4-ен3,17-дион.

К 6,7 г 7а-(9-хлорнонил)-11а-гидроксиэстр-4-ен-3,17-диона в 35 мл уксусного эфира при 0°С добавляют 3,3 мл 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ена и по каплям - 4 мл фторида перфторбутан-1 -сульфокислоты. По истечении 2 ч разбавляют уксусным эфиром, промывают несколько раз 2н. соляной кислотой и нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир. Выход: 6,2 г 7а-(9-хлорнонил)-11вфторэстр-4-ен-3,17-диона в виде масла.

з) 7а-(9-Хлорнонил)-11в-фтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен- 17-дион.

К 5,6 г 7а-(9-хлорнонил)-11в-фторэстр-4ен-3,17-диона в 55 мл ацетонитрила при 80°С добавляют по каплям раствор из 5,5 г бромида меди (II) и 1,1 г бромида лития в 55 мл ацетонитрила. По истечении 2 ч разбавляют уксус ным эфиром, нейтрализуют раствором гидрокарбоната натрия, промывают водой, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле градиентом гексан/простой эфир получают 1,1г 7а-(9-хлорнонил)-11вфтор-3 -гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17 -диона в виде пенистого вещества.

и) 7а-(9-Хлорнонил)-11в-фтор-3-(тетрагидропиран-2-илокси) эстра-1,3,5(10)-триен-17дион.

г 7а-(9-Хлорнонил)-11в-фтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-диона в 30 мл тетрагидрофурана подвергают при комнатной температуре взаимодействию с 2,9 мл 3,4-дигидропирана и 150 мг гидрата п-толуолсульфокислоты. По истечении 3 ч разбавляют уксусным эфиром, нейтрализуют насыщенным рас45 твором гидрокарбоната натрия и водой, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 2,8 г 7а-(9хлорнонил)-11 β -фтор-3 -(тетрагидропиран-2илокси)эстра-1,3,5(10)-триен-17-диона в виде масла.

к) 11β-Фтор-7α-(9-иоднонил)-3 -(тетрагидропиран-2-илокси)эстра- 1,3,5(10)-триен-17дион.

2,6 г 7α-(9-Хлорнонил)-11β-фтор-3-(тетрагидропиран-2-илокси)эстра-1,3,5( 10)-триен-17диона в 20 мл этилметилкетона перемешивают при 80°С с 2,9 г иодида натрия. По истечении 20 ч разбавляют простым эфиром, промывают водой, сушат и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле градиентом гексан/простой эфир.

Выход: 1,2 г 11β-фтор-7α-(9-иоднонил)-3(тетрагидропиран-2 -илокси)эстра-1,3,5(10)триен-1 7-диона в виде масла.

л) 1 ^-Фтор-^-^Д^ДД-пентафторпентилтио)нонил] -3 -(тетрагидропиран-2-илокси) эстра-1,3,5( 10)-триен-17-он.

К 980 мг 8-(4,4,5,5,5-пентафторпентил) тиоацетата в 10 мл метанола при охлаждении льдом добавляют по каплям 0,83 мл 30%-ного раствора метилата натрия в метаноле, после чего перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют раствор из 1,9 г 11β-фтор-7α-(9-иоднонил)-3-(тетрагидропиран-2 -илокси)эстра-1,3,5(10)-триен-17-диона в 10 мл диметилформамида и перемешивают при 50°С. По истечении 18 ч разбавляют простым эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и водой до нейтрального состояния, сушат и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле градиентом гексан/простой эфир. В результате получают 1,3 г 11β-фтор-[9-(4,4,5, 5,5-пентафторпентилтио)нонил]-3-(тетрагидропиран-2-илокси)эстра-1,3,5(10)-триен-17-она в виде масла.

м) 11β-Фтор-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтио)нонил] -3 -(тетрагидропиран-2-илокси) эстра-1,3,5( 10)-триен-17β -ол.

2,2 г 11β-Фтор-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтио)нонил] -3 -(тетрагидропиран-2-илокси) эстра-1,3,5(10)-триен-17-она в смеси из 45 мл метанола, 7 мл тетрагидрофурана и 4,5 мл воды смешивают порциями при 0°С с 450 мг борогидрида натрия. По истечении 45 мин разбавляют уксусным эфиром, промывают водой, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 1,8 г 11β-фтор-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтио) нонил] -3 -(тетрагидропиран-2-илокси)эстра-1,3,5 (10)-триен-17β-ола в виде масла.

н) 1 ^-Фтор-р-^Д^Д^-пентафторпентилтио)нонил] эстра-1,3,5(10)-триен-3, 17β -ол.

1,8 г 11β-Фтор-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтио)нонил] -3 -(тетрагидропиран-2-илокси) эстра-1,3,5(10)-триен-17β-ола в 68 мл метанола и 6,8 мл воды подвергают при 60°С взаимодействию с 900 мг щавелевой кислоты. По истечении 2 ч разбавляют уксусным эфиром, нейтрализуют раствором гидрокарбоната натрия, промывают водой, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом гексан/уксусный эфир получают 1,4 г 11β-фтор-[9-(4,4,5,5,5пентафторпентилтио)нонил]эстра-1,3,5(10)триен-3,17β-ола в виде пенистого вещества.

о) 1 ^-Фтор^а-^-^Д^ДД-пентафторпентилсульфинил)нонил]-эстра-1,3,5(10)-триен3,^К 300 мг 11β-фтор-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтио)нонил] эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β ола в 12 мл метанола и 2,4 мл воды при комнатной температуре примешивают 241 мг периодата натрия. По истечении 1,5 ч разбавляют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и водой до нейтрального состояния, сушат и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле градиентом метиленхлорид/ацетон. Выход: 287 мг 11β-фтор-7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил) нонил] эстра-1,3,5(10)триен-3,17β-ола в виде пенистого вещества.

Пример 25. N-[4-(11β-Фтор-3,17-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил )бутилΙ-Ν-пентилбензамид.

а) 3-Бензилокси-7α-(4-хлорбутил)-11βфторэстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

Раствор из 3,9 г 7α-(4-хлорбутил)-11βфтор-3 -гидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-17 -она, полученного аналогично описанному в примере 4б) 6-хлоргексильному соединению, в 100 мл ацетонитрила перемешивают в течение 24 ч при температуре ванны 80°С с 2,28 г карбоната калия и 2,11 г бензилбромида. Затем концентрируют досуха, смешивают с водой, дважды экстрагируют дихлорметаном, промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/уксусным эфиром. В результате получают 5,14 г 3-бензилокси-7а-(4-хлорбутил)11β-фторэстра-1,3,5(10)-триен-17-она в виде пенистого вещества.

б) 7α-(5-Азадецил)-3-бензилокси-11βфторэстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

Раствор из 273 мг 3-бензилокси-7а-(4хлорбутил) -11 β -фторэстра- 1,3,5(10)-триен-17она в 7 мл диметилформамида перемешивают в течение 24 ч при 80°С с 262 мг иодида натрия и 0,5 мл н-пентиламина. Затем реакционную смесь сливают на лед/воду, экстрагируют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом метиленхлорид/метанол получают 275 мг 7а-(5-азадецил)-3 -бензилокси-11 β-фторэстра-1,3,5(10)триен-17-она.

в) N-[4-(3-Бензилокси-11β-фторэстра-1,3,5 (10)-триен-17-он-7 а-ил)бутил] -Ν-пентилбензамид.

Раствор из 275 мг 7а-(5-азадецил)-3бензилокси-11β-фторэстра-1,3,5(10)-триен-17она в 7,8 мл диметилформамида перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре со 175 мг бензойной кислоты и 250 мг 1гидроксибензотриазола, а также с 0,2 мл Ν,Ν'диизопропилкарбодиимида. Затем реакционную смесь сливают на лед/воду, экстрагируют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют под вакуумом. После хроматографии сырого продукта на силикагеле градиентом метиленхлорид/метанол получают 197 г Ν-[4-(3бензилокси-11β-фторэстра-1,3,5(10)-триен-17он-7 а-ил)бутил]-№пентилбензами да.

г) Ν-[4-(11β-фтор-3-гидроксиэстра-1,3,5 (10)-триен-17-он-7 а-ил)бути л]-№пентилбензамид.

Раствор из 197 г N-[4-(3-бензилокси-11β фторэстра-1,3,5(10)-триен-17-он-7 а-ил)бутил] Ν-пентилбензамида в 4,8 мл дихлорметана перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре с 2 мл тиоанизола и 1,2 мл трифторуксусной кислоты. Затем разбавляют дихлорметаном, промывают 1-молярным раствором едкого натра, промывают водой до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле дихлорметаном/метил-трет-бутиловым эфиром. В результате получают 147 мг Ν[4-( 11 β-фтор-3 -гидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен17-он-7 а-ил)бутил]^-пентилбензамида.

д) Ν-[4-(11β-Фтор-3,17-дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-17-он-7 а-ил)бутил]-№пентилбензамид.

К раствору из 110 мг N-[4-(11β-фтор-3гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он-7 а-ил)бутил|-Ν-пентилбензамида в 1,5 мл дихлорметана и 4,5 мл метанола примешивают при комнатной температуре 110 мг борогидрида натрия и перемешивают в течение 0,5 ч. Затем разбавляют водой, экстрагируют 25 мл уксусного эфира, дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и хроматографируют гексаном/уксусным эфиром. В результате получают 112 мг чистого Ν-[4-(11β фтор-3,17-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17он-7а-ил)бутил]-№пентилбензамида в виде пенистого вещества, [а]_о ²²=+42,3° (с =0,51% в хлороформе).

За счет выбора соответственно одного из следующих ω-хлоридов для стадии а): 7а-(4хлорбутил)-11 β -фтор-3 -гидроксиэстра-1,3,5(10)триен-17-она, 7α-(5-хлорпентил)-11β-фтор-3гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она (пример 26)) и 7α-(6-хлоргексил)-11β-фтор-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она (пример 4б)), соответственно одного из следующих аминов для стадии б): аминометилциклогексана, бензиламина, 2-метоксиэтиламина, 3-фенилпропиламина, гексиламина и октиламина и соответственно одной из следующих кислот для стадии

в): 4-ацетаминобензойной кислоты, 4-цианобензойной кислоты, 3-циклогексилпропионовой кислоты, 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, 4-этоксибензойной кислоты, лауриновой кислоты, 2-нафтилуксусной кислоты, 4-фенилмасляной кислоты, пропионовой кислоты и 4бифенилуксусной кислоты аналогичным проведением стадий а) -д), описанных в примере 25, получают соединения, представленные в нижеследующей таблице.

Вместо взаимодействия с активированной кислотой на стадии в) такое взаимодействие можно осуществлять также с использованием алкилгалогенида (галоген представляет собой С1, Вг), при этом в таких случаях вместо амида непосредственно получают амин.

В таблице указаны пики [М]⁺+1 в массспектрах (МС) этих соединений;

С1 означает химическая ионизация.

Пример	Соединение	МС (С1): [М] ⁺ +1 [т/ζ]
26	4-ацетиламино-К-циклогексилметил-14- [4-(11β-φτορ- 3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-Ία ил) бутил] бензамид	619
27	4-ацетиламино-Ν-бензил-Ν- [4-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а -ил) бутил] бензамид	613
28	Д-ацетиламино-И-[4-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра -1,3,5(10)- триен- 7 а -ил) бутил] - N - (2 метоксиэтил) бензамид	581
29	4-ацетиламино-Ν- [4-(11 β-φτορ-3,17β дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил)бутил] -Ν- (3фенилпропил) бензамид	641
30	4-ацетиламино-Ν- [4-(11 β-фтор-3,17 βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил)бутил] -Νгексилбензамид	607
31	4-ацетиламино-Ν- [4-(И β-фтор-3,17 βдигидроксиэстра -1,3,5(10) -триен - 7 а - ил) бутил] - N октилбензамид	635
32	4-циано-К-циклогексилметил-1Ч- [4- (11 β -фтор- 3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а ил) бутил] бензамид	587
33	М-бензил-4-циано->1- [4-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил)бутил] бензамид	581
34	4 - циано - Ν- [4-(11β -фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра - 1,3,5 (10) -триен- 7а -ил) бутил] -Ν- (2-метоксиэтил) бензамид	549
35	4 - циано - Ν-[4-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра 1,3,5(10) -триен-7а -ил) бутил] -Ν- (3-фенилпропил) бензамид	609
36	4 - циано - Ν-[4-(11β -фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра 1,3,5(10) -триен - 7 а - ил) бутил] - N -гексилбензамид	575
37	4 -циано - Ν-[4-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра 1,3,5(10) -триен-7 а-ил) бутил] -Ν-октилбензамид	603
38	3-циклогексил-14-циклогексилметил-К- [4- (11 β -фтор- 3,17 β-дигидроксиэстра-1,3,5 (10)-триен-7а- ил) бутил] пропионамид	596

Пример	Соединение	МС (С1): [М] ⁺ +1 [т/ζ]
39	К-бензил-З-циклогексил-М- [4-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а -ил) бутил] пропионамид	590
40	3 -циклогексил-Ν - [4- (11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а -ил) бутил] -Ν- (2метоксиэтил) пропионамид	558
41	3-циклогексил-Ν- [4-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а -ил) бутил] -Ν- (3 фенилпропил) пропионамид	618
42	3-циклогексил-Ν- [4-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7 а - ил) бутил] - N гексилпропионамид	584
43	З-циклогексил-Ν- [4- (11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а -ил) бутил] -Νоктилпропионамид	612
44	N - цикл огексилметил - Ν-[4-(11β - фтор - 3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а -ил) бутил] -(3,4диметоксифенил) ацетамид	636
45	N - бензил -Ν-[4-(11β -фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра 1,3,5(10) -триен-7а -ил) бутил] - (3,4-диметоксифенил) ацетамид	630
46	Ν- [4-(11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а-ил) бутил] - N - (2 - метоксиэтил) -(3,4диметоксифенил) ацетамид	598
47	Ν- [4-(11 β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а-ил)бутил] - (3,4-диметоксифенил) -Ν- (3фенилпропил) ацетамид	658
48	Ν-[4-(11β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а-ил)бутил] -Ν-гексил- (3,4-диметоксифенил) ацетамид	624
49	Ν- [4-(11р-фтор-3,^-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а-ил)бутил] - (3,4-диметоксифенил) -Νоктилацетамид	652
50	Н-циклогексилметил-4-этокси^- [4-(11 β -фтор- 3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а ил) бутил] бензамид	606

Пример	Соединение	МС (С1): [М] ⁺ +1 [т/ζ]
51	Ν-6βΗ3ΐυι-4-3τοκοΗ-Ν-[4-(11β-φτορ-3,17β- дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а-ил)бутил] бензамид	600
52	4-3τοκοη-Ν- [4- (11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7а-ил) бутил] -М-(2-метоксиэтил) бензамид	568
53	4-3τοκοη-Ν- [4- (11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκθΗ3θτρ3- 1,3,5(10)-триен-7а-ил) бутил] -Ν-Ο-фенилпропил) бензамид	628
54	4-3τοκοη-Ν- [4- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5 (10) -триен-7а-ил)бутил] -Ν-гексилбензамид	594
55	4 -этокси- Ν -[4-(11β -фтор -3,17 β - дигидроксиэстра- 1,3,5 (10) -триен-7а -ил) бутил] -Ν-октилбензамид	622
56	Ν-цикл огексилметил-Ν- [4-(11 β-фтор-3,17 βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил)бутил] додеканамид	640
57	N - бензил- Ν -[4-(11β- фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра 1,3,5 (10) -триен-7а -ил) бутил] додеканамид	634
58	Ν- [4-(11 β-φτορ-3,17 β-дигидроксиэстра-!,3,5(10)триен-7а-ил) бутил] -Ν- (2-метоксиэтил) додеканамид	602
59	Ν- [4-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκοΗ3θτρ3-1,3,5(10)триен-7а-ил)бутил] -Ν- (3-фенилпропил) додеканамид	662
60	Ν- [4- (11 β-φτορ-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен-7а -ил) бутил] -Ν-гексилдодеканамид	628
61	Ν- [4-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκοΗ3θτρ3-1,3,5(10)триен-7а -ил) бутил] -Ν-октилдодеканамид	657
62	N - циклогексилметил - N - [4 - (11 β - фтор - 3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а -ил) бутил] нафт-2илацетамид	626
63	N - бензил - N - [4 - (11 β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра 1,3,5(10) -триен - 7 а - ил) бутил] нафт - 2 - илацетамид	620
64	Ν- [4-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκοπ3θτρ3-1,3,5(10)триен-7а-ил)бутил] -Ν- (2-метоксиэтил) нафт-2илацетамид	588
65	Ν- [4-(1Щ-фтор-3,^-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен - 7 а - ил) бутил] нафт - 2- ηη-Ν-(3 - фенилпро пил) ацетамид	648

При- мер	Соединение	МС (СО: [М] ⁺ +1 [т/ζ]
66	Ν- [4-(1Щ-фтор-3,173-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен - 7 а - ил) бутил] - N - гексилнафт- 2 -илацетамид	614
67	Ν- [4-(ПЗ-фтор-3,^-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а -ил) бутил] нафт-2-ил-^октилацетамид	642
68	Ν-цикл огексилметил-Ν- [4-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) бутил] -4фенилбутирамид	604
69	Ν-6βΗ3ΗΛ-Ν- [4-(11 β-φτορ-3,17β-дигидроксиэстра- 1,3,5 (10) -триен-7а-ил) бутил] -4-фенилбутирамид	598
70	Ν- [4-(11р-фтор-3,17р-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а-ил)бутил] -Ν-(2-метоксиэтил) -4фенилбутирамид	566
71	Ν- [4-(11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра-1,3,5(10) триен-7а-ил)бутил] -4-φεΗΗΛ-Ν-(3-фенилпропил) бутирамид	626
72	Ν- [4 - (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а-ил) бутил] ^-гексил-4-фенилбутирамид	592
73	Ν-[4-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра -1,3,5(10)триен-7 а -ил) бутил] -Ν-октил-4 -фенилбутирамид	620
74	^циклогексилметил^- [4- (11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил) бутил] пропионамид	514
75	Ν-6εΗ3ΗΛ-Ν- [4-(11 β -фтор-3,17 β-дигидроксиэстра- 1,3,5(10) -триен-7а -ил) бутил] пропионамид	508
76	Ν- [4- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен-7а -ил) бутил] -Ν- (2-метоксиэтил) пропионамид	476
77	Ν- [4- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен-7 а-ил) бутил] -Ν- (3-фенилпропил) пропионамид	536
78	Ν- [4- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен-7 а - ил) бутил] -Ν-гексилпропионамид	502
79	Ν- [4-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΠ^ροκθΗ9σ^-1,3,5(10)триен-7а-ил) бутил] - N - октилпропионамид	530
80	4 - бифенил - N - цикл огексилметил - Ν-[4-(11β -фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра -1,3,5(10)- триен -7аил) бутил] ацетамид	652

Пример	Соединение	МС (С1): [М] ⁺ +1 [т/ζ]
81	4 - бифенил-Ν-бензил-Ν-[4-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7 а -ил) бутил] ацетамид	646
82	4-бифенил-М- [4-(1Щ-фтор-3,173-дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7а-ил)бутил]-Ν-(2-метоксиэтил) ацетамид	614
83	4-бифенил-Ν- [4- (11 β-φτορ-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5 (10)-триен-7α-ил) бутил] - Ν-(3-фенилпропил) ацетамид	674
84	4-6πφειπυι-Ν- [4- (11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра- 1,3,5(10) -триен-7а-ил)бутил] -Ν-гексилацетамид	640
85	4-бифенил-П- [4-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5 (10) -триен-7 а-ил) бутил] -Ν-октилацетамид	668
86	4 -ацетиламино - N -цикл огексилметил - Ν-[5-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен- 7 аил) пентил] бензамид	633
87	4-ацетиламино-Ы-бензил-^ [5-(11 β-φτορ-3,17 βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил) пентил] бензамид	627
88	4-ацетиламино-Х-[5-(11 β-φτορ-3,17 βдигидроксиэстра -1,3,5(10)- триен-7 а -ил) пентил] - N - (2 метоксиэтил) бензамид	595
89	4 - ацетиламино - Ν-[5-(11β - фтор - 3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а -ил) пентил] -Ν- (3 фенилпропил) бензамид	655
90	4 - ацетиламино - Ν-[5-(11β -фтор - 3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5(10)- триен-7 а - ил) пентил] - N гексилбензамид	621
91	4-ацетиламино^- [5-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил] -Νоктилбензамид	649
92	4-циано- N - цикл огексилметил - N - [ 5 - (11 β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7 а ил) пентил] бензамид	601
93	Ν-6εΗ3ΗΛ-4-φΜΗ0-Ν- [5- (11 β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил] бензамид	595

Пример	Соединение	МС (СП: [М] ⁺ +1 [т/ζ]
94	4 - циано -Ν-[5-(11β- фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра 1,3,5(10) -триен-7а-ил)пентил] -Ν- (2-метоксиэтил) бензамид	563
95	4-циано-К- [5- (11 β-фтор-3,17 β- дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил1 -М-(3-фенилпропил) бензамид	623
96	4-циано-М- [5- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра 1,3,5 (10) -триен-7а-ил) пентил] -Ν-гексилбензамид	589
97	4 - циано - Ν-[5-(11β -фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра - 1,3,5(10) -триен-7а -ил) пентил] -Ν-октилбензамид	617
98	З-циклогексил-М-циклогексилметил-Х- [5- (11 β-φτορ- 3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а - ил) пентил] пропионамид	610
99	Ν-бензил-3-циклогексил-Ν- [5-(11 β-фтор-3,17 βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил)пентил] пропионамид	604
100	3-циклогексил-Ν- [5-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил) пентил] -N-(2метоксиэтил) пропионамид	572
101	3-циклогексил-Ν- [5-(11 β-фтор-3,17 βдигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7 а -ил) пентил] -Ν - (3 фенилпропил)пропионамид	632
102	3 - циклогексил-Ν- [5- (11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил] -Νгексилпропионамид	598
103	3-циклогексил-Ν- [5-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен - 7 а - ил) пентил] - N октилпр опионамид	626
104	N -циклогексилметил - Ν-[5-(11β - фтор - 3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил)пентил] - (3,4диметоксифенил) ацетамид	650
105	N -бензил- Ν -[5-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра1,3,5(10) -триен-7а -ил) пентил] - (3,4-диметоксифенил) ацетамид	644
106	Ν-[5-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7 а-ил) пентил] -Ν-(2-метоксиэтил) -(3,4диметоксифенил) ацетамид	612

При- мер	Соединение	МС (СП: [М] ⁺ +1 [т/ζ]
107	Ν- [5- (И β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен-7а -ил)пентил] - (3,4-диметоксифенил) -Ν- (3фенилпропил) ацетамид	672
108	Ν- [5-(11β-φτορ-3,17β~ΛΗΓΗΛροκοΗ3ΰτρ3-1,3,5(10)триен-7α -ил) пентил] -Ν-гексил- (3,4-диметоксифенил) ацетамид	638
109	Ν- [5-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκθΗ3θτρα-1,3,5(10)триен-7а-ил) пентил] - (3,4-диметоксифенил) -Νоктилацетамид	666
110	Жциклогексилметил-4-этоксиЖ- [5-(11 β -фтор3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а ил) пентил] бензамид	620
ш	Ν-6εΗ3ΗΛ-4-3τοκοΗ-Ν- [5-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра -1,3,5(10) -триен-7 а -ил) пентил] бенз амид	614
112	4-3τοκοπ-Ν- [5- (11 β-фтор-3,^-дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил] -Ν-(2-метоксиэтил) бензамид	582
113	4 - этокси - Ν-[5-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра - 1,3,5(10)- триен - 7 а - ил) пентил] - N - (3 - фенил пр о пил) бензамид	642
114	4 -этокси - Ν-[5-(11β-φτορ-3,17β - дигидроксиэстра 1,3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил] -Ν-гексилбензамид	608
115	4 - этокси - Ν-[5-(11β-φτορ-3,17β - дигидроксиэстра 1,3,5(10)- триен - 7 а -ил) пентил] - N - октилбензамид	636
116	N - циклогексилметил - N - [5 - (11 β - фтор - 3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен- 7а -ил) пентил] додеканамид	654
117	Ν-6βΗ3ππ-Ν- [5- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)- триен - 7 α - ил) пентил] д од еканамид	648
118	Ν-[5-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра -1,3,5(10)триен- 7а -ил) пентил] -Ν- (2-метоксиэтил) додеканамид	616
119	Ν- [5- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) триен - 7 а - ил) пентил] -Ν - (3 - фенилпропил) додеканамид	676
120	Ν- [5-(11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра-1,3,5 (10)триен-7а -ил)пентил] -Ν-гексилдодеканамид	642

Пример	Соединение	МС (СП: [М] ⁺ +1 [т/ζ]
121	Ν- [5-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗ/φοκΰΗ3θτρ3-1,3,5(10)- триен-7а -ил)пентил] -Ν-октилдодеканамид	671
122	^циклогексилметил-^ [5- (11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил) пентил] нафт2-илацетамид	640
123	Ν-6εΗ3ππ-Ν- [5-(11 β-фтор-3,17 β-дигид роксиэстра- 1,3,5(10) -триен-7а -ил) пентил] нафт- 2-илацетамид	634
124	Ν-[5-(11β-φτορ-3,17β - дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а -ил) пентил] -Ν- (2-метоксиэтил)нафт-2илацетамид	602
125	Ν- [5-(11 β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а -ил)пентил] нафт- 2-ιυι-Ν- (3 -фенилпропил) ацетамид	662
126	Ν- [5- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) триен-7а-ил) пентил] - N - гексилнафт- 2 - илацетамид	628
127	Ν- [5- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен- 7а -ил)пентил] нафт-2-ил-Жоктилацетамид	656
128	N - циклогексилметил - Ν-[5-(11β -фтор - 3,17 β дигидроксиэстра -1,3,5(10) -триен - 7 а - ил) пентил] - 4 фенилбутирамид	618
129	N - бензил- N - [5 - (11 β -фтор- 3,17 β - дигидроксиэстра1,3,5(10) -триен-7а-ил)пентил] -4-фенилбутирамид	612
130	Ν-[5-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра -1,3,5(10)триен- 7 а - ил) пентил] - N - (2 - метоксиэтил) - 4 фенилбутирамид	580
131	Ν- [5-(11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра-1,3,5 (10)триен - 7 а - ил) пентил] - 4 -фенил - N - (3 - фенилпро пил) бутирамид	640
132	Ν- [5- (11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен-7а -ил) пентил] -^гексил-4-фенилбутирамид	606
133	Ν- [5-(ΙΙβ-φτορ-З,^-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен - 7 а - ил) пентил] - N - октил - 4 - фенил бутирамид	634
134	ЖциклогексилметилЖ- [5- (11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил] пропионамид	528

Пример	Соединение	МС (С1): [М] ⁺ +1 [т/ζ]
135	ЖбензилЖ- [5-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκθΗ9θτρπ- 1,3,5(10) -триен-7α - ил) пентил! пропионамид	522
136	Ν- [5-(11 β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκοπ3θτρ3-1,3,5 (10)триен-7а-ил)пентил] -Ν- (2-метоксиэтил) пропионамид	490
137	Ν- [5-(11 β-φτορ-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен- 7 а - ил) пентил] - N - (3 - фенилпропил) пропионамид	550
138	Ν- [5- (11 β -фтор-3,17 β-дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен-7а -ил) пентил] -Ν-гексилпропионамид	516
139	Ν-[5-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен - 7 а - ил) пентил] - N - октилпропионамид	544
140	4-бифенил-N-циклогексилметил-Ν- [5- (11 β -фтор- 3,17 β-дигидроксиэстра-!,3,5(10) -триен-7а- ил) пентил] ацетамид	666
141	4-6Ηφ6ΗΗπ-Ν-6εΗ3Ηπ-Ν- [5-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен- 7а -ил) пентил] ацетамид	660
142	4 - бифенил - Ν-[5-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра - 1,3,5(10)- триен - 7 а - ил) пентил] - N - (2 - метоксиэ тил) ацетамид	628
143	4 - бифенил - Ν-[5-(11β -фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра 1,3,5(10) -триен-7а -ил) пентил] -Ν- (3 -фенилпропил) ацетамид	688
144	4 - бифенил - N - [5 - (11 β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра 1,3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил] -Ν-гексил ацетамид	654
145	4-бифенил-Ж [5- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10) -триен- 7а -ил) пентил] -Ν-октилацетамид	682
146	4 - ацетиламино - N -цикл огексилметил -Ν-[6-(11β- фтор - 3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а - ил) гексил] бензамид	647
147	4-ацетиламино-Н-бензил~Ж [6-(11 β-фтор-3,17 βдигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7 а -ил) гексил] бензамид	641
148	4 - ацетиламино - N - [ 6 - (11 β - фтор - 3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен- 7 а -ил) гексил] -Ν - (2метоксиэтил) бензамид	609

Пример	Соединение	МС (СП: [М] ⁺ +1 [т/ζ]
149	4-ацетиламино-М-[6-(11 β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а -ил) гексил] -Ν- (3 фенилпропил) бензамид	669
150	4-ацетиламино-1<- [6-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил)гексил] -Νгексилбензамид	635
151	Д-ацетиламино-И- [6-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил) гексил] -Νоктилбензамид	663
152	4-циано-М-циклогексилметил-Ы- [6- (11 β-φτορ- 3,17 β - дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен- 7 аил) гексил] бензамид	615
153	М-бензил-4-циано-Г<- [6-(11β-φτορ-3,17β- дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а-ил)гексил] бензамид	609
154	Д-циано-Ν- [6- (11 β -фтор-3,17 β - дигидроксиэстра 1,3,5 (10) -триен-7 а-ил) гексил] -Ν - (2-метоксиэтил) бензамид	577
155	Д-циано-И- [6- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7а-ил)гексил] -N-(3-фенилпропил) бензамид	637
156	4-циано-Ы- [6- (11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра1,3,5(10) - триен- 7 а - ил) гексил] - N - гексилбензамид	603
157	Д-циано-Ν- [6- (11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκοπ3θτρΗ1,3,5(10) - триен- 7 а - ил) гексил] - N - октилбензамид	631
158	3-циклогексил-N-циклогексил метил-Ν- [6- (11 β -фтор- 3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а ил) гексил] пропионамид	624
159	И-бензил-З-циклогексил-Х-[6-(11 β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра -1,3,5(10) - триен- 7 а - ил) гексил] пропионамид	618
160	З-циклогексил-Ν- [6-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил)гексил] -Ν- (2метоксиэтил) пропионамид	586
161	З-циклогексил-Ν- [6-(11β-φτορ-3,17β- д игидроксиэстра -1,3,5(10) -триен - 7 а - ил) гексил] - N - (3 фенилпропил)пропионамид	646

Пример	Соединение	МС (СП: [М] ⁺ +1 [т/ζ]
174	4 -этокси - Ν- [6 - (11 β—фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра - 1,3,5 (10) -триен-7а-ил) гексил] -Ν-гексилбензамид	622
175	4-этокси-И- [6- (11 β -фтор-3,17 β - дигидроксиэстра- 1,3,5(10) -триен-7а -ил)гексил] -Ν-октилбензамид	650
176	N-циклогексилметил-Ν- [6-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра -1,3,5(10) -триен - 7 а - ил) гексил] додеканамид	668
178	N - бензил -Ν-[6-(11β- фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра- 1,3,5 (10) -триен-7а -ил) гексил] додеканамид	662
179	Ν- [6-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκοΗ3θτρ3-1,3,5(10) триен-7а-ил)гексил] -Ν-(2-метоксиэтил)додеканамид	630
180	Ν- [6-(11β-φτορ-3,17β-/ΐΗΓΗ/ιροκοΗ3θτρΗ-1,3,5(10)триен-7а-ил) гексил] -Ν- (3-фенилпропил) додеканамид .	690
181	Ν- [6-(11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а -ил) гексил] -Ν-гексилдодеканамид	656
182	Ν- [6-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκαΗ3θτρ3-1,3,5(10)~ триен - 7 а - ил) гексил] - N - октилдодеканамид	685
183	N-циклогексилметил-Ν - [6-(11 β-φτορ-3,17 βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а -ил) гексил] -нафт2-ил ацетамид	654
184	N - бензил - Ν-[6-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра 1,3,5(10) -триен-7а-ил) гексил] нафт-2-илацетамид	648
185	Ν- [6-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκοΗ3ΰτρα-1,3,5(10)триен-7 α-ил) гексил] -Ν- (2-метоксиэтил) нафт-2илацетамид	616
186	Ν- [6- (11 β -фтор-3,17 β - дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен-7а-ил) гексил]Η3φτ-2-ιυι-Ν-(3-фенилпропил) ацетамид	676
187	Ν- [6-(11 β-фтор-3,17р-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен- 7а -ил) гексил] -Ν -гексилнафт- 2-илацетамид	642
188	Ν- [6-(11ф-фтор-3,17р-дигидроксиэстра-1,3,5(10)- триен-7 а -ил) гексил] нафт-2-ил-^октилацетамид	670
189	N - цикл огексилметил - Ν-[6-(11β - фтор - 3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5(10)- триен- 7 а - ил) гексил] - 4 фенилбутирамид	632

Пример	Соединение	МС (С1): [М] ⁺ +1 [т/ζ]
162	З-циклогексил-Ν- [6-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) гексил] -Νгексилпропионамид	612
163	З-циклогексил-Ν- [6- (11 β -фтор-3,17 βдигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7 а-ил) гексил] -Νоктилпропионамид	640
164	N -циклогексилметил-Ν - [6- (11 β -фтор -3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил) гексил] - (3,4диметоксифенил) ацетамид	664
165	Ν-бензил-Ν- [6-(11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра - 1,3,5 (10) -триен-7а-ил)гексил] - (3,4-диметоксифенил) ацетамид	658
166	Ν- [6-(11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра-1,3,5 (10)триен-7α-ил) гексил] -Ν- (2-метоксиэтил) - (3,4диметоксифенил) ацетамид	626
167	Ν- [6- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен- 7 а -ил) гексил] -(3,4 - диметоксифенил) - N - (3 фенилпропил) ацетамид	686
168	Ν- [6- (И β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен-7 а-ил) гексил] -Ν-гексил- (3,4-диметоксифенил) ацетамид	652
169	Ν- [6-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗ₄ροκοΗ3θτρ&-1,3,5(10)триен-7α-ил) гексил] - (3,4-диметоксифенил) -Νоктилацетамид	680
170	^циклогексилметил-4-этокси^- [6- (11 β -фтор- 3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а - ил) гексил] бензамид	634
171	N-бензил-4-этокси-Ν- [6-(11β-φτορ-3,17β- дигидроксиэстра -1,3,5 (10) -триен-7а -ил) гексил] бензамид	628
172	4-3τοκοπ-Ν- [6- (11р-фтор-3,17р-дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7а-ил)гексил] -Ν-(2-метоксиэтил) бензамид	596
173	4-этокси-М- [6-(11β-φτορ-3,^-дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7а-ил)гексил] -Ν-Ο-фенилпропил) бензамид	656

Пример	Соединение	МС (СП: [М] ⁺ +1 [т/ζ]
190	Ν-бензил-Ν- [6- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10) -триен-7а-ил) гексил] -4-фенилбутирамид	626
191	Ν- [6-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκοπ3θτρ3-1,3,5(10)триен-7а -ил) гексил] -Ν- (2-метоксиэтил) -4фенилбутирамид	594
192	Ν- [6-(11р-фтор-3,17р-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а-ил) гексил] -4-фенил-Х-(3-фенилпропил) бутирамид	654
193	Ν- [6-(Щ-фтор-3,^-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7а -ил) гексил] -П-гексил-4-фенилбутирамид	620
194	Ν- [6-(11β-φτορ-3,17 β-дигидроксиэстра-1,3,5(10) триен - 7 а - ил) гексил] - N - октил - 4 -фенилбутирамид	648
195	N-циклогексилметил-Ν- [6-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7а-ил)гексил] пропионамид	542
196	Ν-бензил-Ν- [6-(Щ-фтор-3,^-дигидроксиэстра- 1,3,5(10)- триен- 7 а - ил) гексил] пропионамид	536
197	Ν- [6- (11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен - 7 а - ил) гексил] - N - (2 - метоксиэтил) пропионамид	504
198	Ν- [6- (11 β-φτορ-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5 (10) триен-7а-ил) гексил] -Ν- (3-фенилпропил) пропионамид	564
199	Ν- [6-(11β-φτορ-3,17β-ΛΗΓΗΛροκοΗ3ετρ3-1,3,5(10)триен - 7 а - ил) гексил] - N - гексилпропионамид	530
200	Ν- [6-(11 β-φτορ-3,17β-дигидроксиэстра-!,3,5(10)триен - 7 а - ил) гексил] - N - октилпропионамид	558
201	4-бифенил-^циклогексилметил-^ [6- (11 β -фтор- 3,17 β-дигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-7а ил) гексил] ацетамид	680
202	4-бифенил-Х-бензил^- [6-(11β-φτορ-3,17βдигидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен- 7а -ил) гексил] ацетамид	674
203	4-бифенил-Ν- [6-(11 β-фтор-3,17 β-дигидроксиэстра1,3,5(10) -триен - 7 а -ил) гексил] - N - (2 - метоксиэ тил) ацетамид	642

Пример	Соединение	МС (СП: [Μ] ⁺ +1 [т/ζ]
204	4-бифенил-М- [6- (11 β -фтор-3,17 β - дигидроксиэстра- 1,3,5(10)- триен- 7 а - ил) гексил] - N - (3 - фенилпро пил) ацетамид	702
205	4 - бифенил- Ν-[6-(11β - фтор - 3,17 β - дигидроксиэстра- 1,3,5(10) -триен-7 а-ил) гексил] -Ν-гексил ацетамид	668
206	4-бифенил-Ν- [6- (11 β-φτορ-3,17 β-дигидроксиэстра1,3,5(10) -триен- 7а - ил) гексил] - Ν- октилацетамид	696

Пример 207. 11в-Фтор-7а-{5-[метил-(2-птолилэтил)амино] пентил] эстра-1,3,5(10)-триен3.17в-диол.

660 мг 7а-(5-Бромпентил)-11 β-фторэстра1,3,5(10)-триен-3,17в-диола растворяют в 10 мл Ν-метилпирролидона, смешивают с 1.2 г метил(2-п-толилэтил)амина и в течение 3 ч перемешивают при температуре ванны 80°С. Для дальнейшей переработки смесь подают на насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха под вакуумом. После очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле градиентом уксусный эфир/ метанол/аммиак и последующей кристаллизации из уксусного эфира/метиленхлорида/гексана получают 277 мг 11в-фтор-7а-{5-[метил-(2п-толилэтил)амино] пентил}эстра-1,3.5(10)триен-3,17в-диола с температурой плавления 142-143°С.

Получение исходных соединений

а) 2-п-Толилэтилтозилат.

2.8 мл 2-п-Толилэтанола при охлаждении ледяной ванной помещают в 40 мл пиридина, примешивают 4.96 г п-толуолсульфонилхлорида и в течение 30 мин перемешивают при 0°С и в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь медленно вводят при перемешивании в примерно 150 г льда/воды. Выпавший продукт отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, несколько раз промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 5.8 г 2-птолилэтилтозилата, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

б) Метил- (2-п-толилэтил) амин.

В раствор из 5.8 г 2-п-толилэтилтозилата в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана при 20°С подают в конденсированном виде 9.2 г метиламина и в течение ночи перемешивают в автоклаве при комнатной температуре. Открыв автоклав при -20°С, смеси дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционный раствор растворяют с помощью простого эфира, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха под вакуумом. Таким путем получают 5.39 г метил-(2-п-толилэтил)амина, который в виде сырого продукта используют в последующей реакции.

Пример 208. 7а-(5-{[2-(4-Этоксифенил) этил] метиламино } пентил) -11 β -фторэстра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-диол.

660 мг 7α-(5-Бромпентил)-11β-фторэстра1,3,5(10)-Ίриен-3,17β-диола аналогично примеру 207 подвергают взаимодействию с 1.06 г [2(4-этоксифенил)этил]метиламина с получением в результате 7а-(5-{[2-(4-этоксифенил)этил] метиламино] пентил) -11 β -фторэстра-1,3.5(10)триен-3,17β-диола с температурой плавления 94-95°С. Выход составляет 464 мг.

Получение исходных соединений

а) 2-(4-Этоксифенил)этилтозилат.

3.32 г 2-(4-Этоксифенил)этанола аналогично примеру 207 а) (получение исходных соединений) превращают в 5.61 г 2-(4-этоксифенил)этилтозилата в виде сырого продукта.

б) [2-(4-Этоксифенил)этил]метиламин.

5.61 г 2-(4-Этоксифенил) этилтозилата аналогично примеру 207 б) (получение исходных соединений) превращают в 4.14 г [2-(4этоксифенил)этил] метиламина в виде сырого продукта.

Пример 209. 11β-Фтор-7α-{5-[метил-(3-фенилпропил)амино]пентил]эстра-1.3.5(10)-триен3.17β-диол.

1.67 г 11β-Фтор-7α-[5-(метиламино) пентил] эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диола растворяют в 60 мл этилметилкетона, последовательно примешивают 1.64 г карбоната калия и 1.82 мл 3-фенилпропилбромида и в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Для дальнейшей переработки реакционную смесь разбавляют уксусным эфиром, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха под вакуумом. После очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле градиентом метиленхлорид/метанол/аммиак и последующей кристаллизации из уксусного эфира/метиленхлорида/гексана получают 369 мг 11 β -фтор-7 а-{ 5 -[метил-(3 -фенилпропил)амино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола с температурой плавления 123-124°С.

Пример 210. 11 β -Фтор-7 а-{5- [метил-(3 пиридин-3 -илпропил)амино] пентил}эстра-1,3.5 (10)-триен-3,17β-диол.

779 мг 11β-Фтор-7α-[5-(метиламино)пентил] эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола аналогично примеру 209 подвергают взаимодействию с 778 мг 3-(3-хлорпропил) пиридина. В результате получают 207 мг 11β-фтор-7α-{5-[метил(3-пиридин-3-илпропил)амино]пентил}эстра1.3.5(10)-триен-3,17β-диола в виде пенистого вещества.

Получение исходного соединения

3-(3-Хлорпропил)пиридин.

3.58 мл 3-(3-гидроксипропил)пиридина помещают в 50 мл абсолютного метиленхлорида и при 0°С по каплям смешивают с раствором из 4.4 мл тионилхлорида в 50 мл абсолютного метиленхлорида. По завершении процесса добавления перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор осторожно вводят в смесь из 1н. едкого натра и льда (1:1). несколько раз экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом.

Таким путем получают 3,48 г 3-(3-хлорпропил) пиридина, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

Пример 211. 11β-Фтор-7α-[5-[метил-(3-птолилпропил)амино]пентил]эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол.

486 мг 11β-Фтор-7α-(5-иодпентил)эстра1,3,5(10)-триен-3,17β-диола растворяют в 10 мл Ν-метилпирролидона, примешивают 0,71 г метил-(3-п-толилпропил)амина и в течение 3 ч перемешивают при температуре ванны 90°С. Для дальнейшей переработки реакционную смесь сливают на насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха под вакуумом. После колоночной хроматографии на силикагеле градиентом уксусный эфир/ метанол/аммиак получают 506 мг 11β-фтор-7α{5-[метил-(3-п-толилпропил)амино]пентил} эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола в виде пенистого вещества, |α|_υ=+44° (с=0,5 в СНС1₃).

Получение исходных соединений

а) 3-п-Толилпропан-1 -ол.

3,28 г 3-п-Толилпропионовой кислоты растворяют в 80 мл простого эфира и порциями смешивают при комнатной температуре с взятым трижды по 0,5 г алюмогидридом лития. После добавления каждого из указанных количеств в течение приблизительно 30 мин нагревают с обратным холодильником. Для дальнейшей переработки реакционную смесь охлаждают до -5°С и по каплям смешивают с 40 мл воды и 60 мл 1н. серной кислоты. Затем разбавляют уксусным эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха под вакуумом. После препаративной колоночной хроматографии на силикагеле градиентом гексан/третбутилметиловый эфир получают 2,8 г 3-птолилпропан-1 -ола в виде прозрачного масла.

б) 3-п-Толилпропилтозилат.

2,8 г 3-п-Толилпропан-1-ола растворяют в 50 мл метиленхлорида и смешивают с 3,14 г 1,4диазабицикло-2,2,2-октана. Далее при охлаждении ледяной ванной осторожно добавляют 4,62 г п-толуолсульфонилхлорида, перемешивают в течение 5 мин при 0°С, а затем продолжают перемешивание при комнатной температуре. Для дальнейшей переработки реакционную смесь подают на приблизительно 150 г льда и перемешивают в течение 30 мин. После этого трижды экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 4,74 г 3-п-толилпропилтозилата, который без дальнейшей очистки используют на последующей стадии.

в) Метил-(3-п-толилпропил)амин.

В раствор из 2,13 г 3-п-толилпропилтозилата в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана при -20°С подают в конденсированном виде

3,34 г метиламина и в течение ночи перемешивают в автоклаве при комнатной температуре. Открыв автоклав при -20°С, смеси дают нагреться до комнатной температуры для испарения избыточного метиламина. Затем реакционную смесь растворяют с помощью простого эфира, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха под вакуумом. Таким путем получают 1,42 г метил-(3-птолилпропил) амина, который используют в виде сырого продукта в последующей реакции.

Пример 212. 7а-(5-{[3-(4-Хлорфенил)пропил] метиламино } пентил) -11 β -фторэстра-1,3,5 (10)-Ίриен-3,17β-диол.

486 мг 11β-Фтор-7α-(5-иодпентил)эстра1,3,5(10)-триен-3,17β-диола аналогично примеру 211 подвергают взаимодействию с 0,89г [3(4-хлорфенил)пропил] метиламина с получением в результате 343 мг 7а-(5-{[3-(4-хлорфенил) пропил] метиламино } пе нтил)-11 β -фторэстра1,3,5(10)-триен-3,17β-диола, [а]_с=+42,8° (с=0,5 в СНС13).

Получение исходных соединений

а) 3-(4-Хлорфенил)пропан-1-ол.

г 3-(4-Хлорфенил) пропионовой кислоты аналогично примеру 211 а) (получение исходных соединений) превращают в 3,31 г 3-(4хлорфенил)пропан-1-ола.

б) 3-(4-Хлорфенил)пропилтозилат.

2,8г 3-(4-Хлорфенил)пропан-1-ола аналогично примеру 211 б) (получение исходных соединений) превращают в 5,11 г 3-(4-хлорфенил) пропилтозилата в виде сырого продукта.

в) [3-(4-Хлорфенил)пропил]метиламин.

2,27 г 3-(4-Хлорфенил)пропилтозилата аналогично примеру 211 в) (получение исходных соединений) превращают в 1,78 г [3-(4хлорфенил)пропил]метиламина в виде сырого продукта.

Пример 213. 7а-(5-{[3-(4-Этоксифенил) пропил] метиламино } пентил)-11 β-фторэстра1,3,5(10)-триен-3,17β-диол.

486 мг 11β-Фтор-7α-(5-иодпентил)эстра1,3,5(10)-триен-3,17β-диола аналогично примеру 211 подвергают взаимодействию с 0,78 г [3(4-этоксифенил)пропил}метиламина с получением в результате 345 мг 7а-(5-{[3-(4-этоксифенил)пропил] метиламино] пентил)-11 β -фторэстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола, [а]_с=+43° (с=0,5 в СНС1₃).

Получение исходных соединений

а) 3-(4-Этоксифенил)пропан-1-ол.

г 3-(4-Этоксифенил)пропионовой кислоты аналогично примеру 211 а) (получение исходных соединений) превращают в 5,08 г 3-(4этоксифенил)пропан-1 -ола в виде сырого продукта.

б) 3-(4-Этоксифенил)пропилтозилат.

5,08 г 3-(4-Этоксифенил)пропан-1-ола аналогично примеру 211 б) (получение исходных соединений)превращают в 9,7 г 3-(4-этоксифенил)пропилтозилата в виде сырого продукта.

в) [3-(4-Этоксифенил)пропил]метиламин.

2,34 г 3-(4-Этоксифенил)пропилтозилата аналогично примеру 211 в) (получение исходных соединений) превращают в 1,55 г [3-(4этоксифенил)пропил]метиламина в виде сырого продукта.

Пример 214. 11β-Фτορ-7α-{5-[меτил-(4-метилпентил)амино]пентил }эстра- 1,3,5(10)-триен3,17β-диοл.

486 мг 11β-Фτορ-7β-(5-иοдпенτил)эсτρа1,3,5( 10)-τρиен-3,17β-диοла аналогично примеру 211 подвергают взаимодействию с 518 мг метил-(4-метилпентил)амина с получением в результате 263 г 11β-φτορ-7α-{5-[меτил-(4-метилпентил)амино]пентил}эстра-1,3,5(10)-триен3,17β-диοла с температурой плавления 166°С.

Получение исходных соединений

а) 4-Метилпентилтозилат.

6,28 г 4-Метилпентан-1-ола аналогично примеру 211 б) (получение исходных соединений) превращают в 8,43 г 4-метилпентилтозилата.

б) Метил-(4-метилпентил)амин.

1,65 г 4-Метилпентилтозилата аналогично примеру 211 в) (получение исходных соединений) превращают в 518 мг метил-(4метилпентил) амина в виде сырого продукта.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. 11β-Галοген-7α-замещенные эстратриены общей формулы Ι в которой

В³ обозначает атом водорода, углеводородный остаток с числом атомов углерода до 8 включительно или остаток субформулы В^3'-С(О)-, где В^3' обозначает атом водорода или углеводородный остаток с числом атомов углерода до 8 включительно либо фенильный остаток,

В⁷ обозначает остаток формулы -Α-Β-Ζ-В²⁰, где А обозначает прямую связь или бензилиденовый остаток, при этом метиленовая группа связана с углеродным атомом стероида в положении 7, либо обозначает фениленовый остаток,

В обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу с 3-14 атомами углерода и

Ζ представляет собой -ΝΚ²¹-, где В²¹ обозначает С1-С3алкильную группу, причем в этом случае В²⁰ обозначает атом водорода, прямоцепочечную либо разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу с числом атомов углерода до 10 включительно либо представляет собой одну из следующих группировок: -Э-С_пГ₂п₊ь где 1) обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу с числом атомов углерода до 8 включительно, а η обозначает целое число в пределах 1-8, -Ь-СН=СР-С_рр2р₊₁, где Ь обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу с 2-7 атомами углерода, а р обозначает целое число в пределах 2-7, -И-О-(СН₂)_ч-арил, где 1) имеет вышеуказанные значения, ς обозначает 0, 1, 2 или 3, а арил представляет собой необязательно одно- или двукратно замещенный фенильный,

1- либо 2-нафтильный или гетероарильный остаток, -П-О-(СИ₂)_г-С_пБ_2п+1, где □ и η имеют вышеуказанные значения, а г обозначает целое число в пределах 1-5, или

В²⁰ и В²¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный либо ненасыщенный гетероцикл с 5 или 6 звеньями цепи, который необязательно содержит еще один или два гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и который также необязательно замещен, или

Ζ представляет собой -8О_Х-, где х обозначает 0, 1 или 2, причем в этом случае В²⁰ обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу с числом атомов углерода до 10 включительно либо представляет собой одну из следующих группировок: -Э-С_пБ_2п+1, где 1) обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу с числом атомов углерода до 8 включительно, а η обозначает целое число в пределах 1-8, -Ь-СН=СР-Срр₂р₊₁, где Ь обозначает прямоцепочечную либо разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу с 2-7 атомами углерода, а р обозначает целое число в пределах 2-7, -Э-О-(СН₂)_ч-арил, где □ имеет вышеуказанные значения, ς обозначает 0, 1, 2 или 3, а арил представляет собой необязательно одно- или двукратно замещенный фенильный, 1- либо 2-нафтильный или гетероарильный остаток, -И-О-(СН₂)_г-С_пР_2п+1, где □ и η имеют вышеуказанные значения, а г обозначает целое число в пределах 1-5, или

Ζ представляет собой -ΝΚ³¹-, причем в этом случае В²⁰ обозначает прямоцепочечный либо разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный остаток с числом атомов углерода до 14 включительно, который может быть разорван одним-тремя гетероатомами -Ои -8- и группировками -ΝΚ³²-, где В³² представляет собой атом водорода или С1-С3алкильный остаток, и/или может быть частично фторирован, или обозначает необязательно одно- либо двукратно замещенный арильный или гетероарильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный С3-С10циклоалкильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный С4-С15циклоалкилалкильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный С7-С20 аралкильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный гетероарил-С1-С6алкильный остаток или необязательно замещенный аминоалкильный остаток, а В³¹ представляет собой остаток формулы -С(О)В³³ или -СН2-В³³, причем в этом случае В³³обозначает прямоцепочечный либо разветвленный алкильный, алкенильный или алкинильный остаток с числом атомов углерода до 14 включительно, который может быть разорван однимтремя гетероатомами -О- и -8- и группировками -ΝΒ³²-, где В³² представляет собой атом водорода или С1-С3алкильный остаток, и/или может быть частично фторирован, или обозначает необязательно одно- либо двукратно замещенный арильный или гетероарильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный С3С₁₀циклоалкильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный С4-С15циклоалкилалкильный остаток, необязательно однолибо двукратно замещенный С7-С20 аралкильный остаток, необязательно одно- либо двукратно замещенный гетероарил-С1-С6алкильный остаток или необязательно замещенный аминоалкильный остаток либо бифениленовый остаток, за исключением следующих соединений: 11β-фтор-7α-{5-[N-метил-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтио)пропиламино]пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11 β -фтор-7 а-{5-[2-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтиометил)пирролидин-1-ил]пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11β-фтор-7α-{6-[N-метил-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтио)пропиламино]гексил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11β-фтор-7α-[5-[(28)-2-(4-трифторметилфенилтиометил)пирролидин-1-ил]пентил}эстра1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11β-фтор-7α-{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтиометил)пирролидин-1-ил]пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11β-фтор-7α-[5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфинилметил)пирролидин-1 ил] пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол, 11β-фтор-7α-{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфонилметил)пирролидин-1-ил] пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

В¹¹ обозначает атом фтора или хлора,

В¹⁷ обозначает атом водорода или остаток субформулы В¹⁷'-С(О)-, где В¹⁷' представляет собой атом водорода или углеводородный остаток с числом атомов углерода до 8 включительно.
2. 11β-Галоген-7α-замещенные эстратриены по п. 1, где В³ представляет собой атом водорода.
3. 11β-Галоген-7α-замещенные эстратриены по п. 1, где В³ представляет собой бензоильный остаток.
4. 11β-Галоген-7α-замещенные эстратриены по п. 1, где В¹¹ представляет собой атом фтора.
5. 11β-Галоген-7α-замещенные эстратриены по п. 1, где В¹⁷ представляет собой атом водорода.
6. 1 ^-Галоген-?а-замещенные эстратриены по п.1, где А обозначает прямую связь.
7. 11β-Галоген-7α-замещенные эстратриены по п.6, где В⁷ представляет собой остаток формулы -(СНД-2-В²⁰, в которой к обозначает целое число в пределах 3-8,

Ζ представляет собой -ИВ²¹, где В²¹ обозначает С1-С₃алкильную группу,

В²⁰ представляет собой атом водорода, С1С9алкильную группу или одну из следующих группировок:

-(СН₂)_т-С_пЕ_2п+1, где т и п, каждый независимо друг от друга, обозначает целое число в пределах 1-8,

-(СН₂)_о-СН=СЕ-СрЕ_2р+1, где о обозначает 1, 2 или 3, а р обозначает целое число в пределах

2-7,

-(СН₂)_т-О-(СН₂)_ч-арил, где т имеет вышеуказанные значения, с.| обозначает 0, 1, 2 или 3, а арил представляет собой необязательно однолибо двукратно замещенный фенильный или гетероарильный остаток, -(СН₂)_т-О-(СН₂)_гС_пЕ_2п+1, где т и п имеют вышеуказанные значения, а г обозначает целое число в пределах 1-5.
8. 11β-Галоген-7α-замещенные эстратриены по п.6, где В⁷ представляет собой остаток формулы -(СН₂)_к^-В²⁰, в которой к обозначает целое число в пределах 3-8,

Ζ представляет собой -ИВ²¹, где В²¹ обозначает С1-С₃алкильную группу,

В²⁰ и В²¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный либо ненасыщенный гетероцикл с 5 или 6 звеньями цепи, который необязательно содержит еще один или два гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и который необязательно может быть замещен.
9. 11β-Галоген-7α-замещенные эстратриены по п.6, где В⁷ представляет собой остаток формулы -(СН₂)_к^-В²⁰, в которой к обозначает целое число в пределах 3-8,

Ζ представляет собой -8О_х, а х обозначает 0, 1 или 2,

В²⁰ представляет собой -(СН₂)_т-О-(СН₂)_гС_пЕ_2п+1, где т и п имеют вышеуказанные значения, а г обозначает целое число в пределах 1-5.
10. 11 β -Галоген-7 а-замещенные эстратриены по п. 1, где В⁷ выбран из группы, включающей следующие боковые цепи:

-(СН2)5М(СН₃)(СН2)₃С2Е₅,

-(СН2)5М(СН₃)(СН2)6С2Е₅,

-(СН2)5М(СН₃)(СН2)₇С2Е₅,

-(СН2ШСН₃)(СН2)8С2Е5,

-(СН2ЖСН₃)(СН2)6С2Е5,

-(СН2ЖСН₃)(СН2)7С2Е5,

-(СН2)6М(СН3)(СН2)8С2?5,

-(СН;).Л(С11_;)(СН;Н' + .,

-(СН2)5М(СН3)(СН2)3С₆Р₁3,

-(СН2)5М(СН3)(СН2)3С8Р17, -(СН2)5М(СН3)(СН2)6С4р9, -(СН;).Л(С11_;)(СН_;)..СЕ-_;, -(СН2)5М(СН3)(СН2)6С8?17, -(С1Е).Л(С1Е)11.

-(СН;)5\(СН_;)(СН;).Н.

-(С11;)А(С11_;)С11;С11 СЕ-СЮ

-(СН₂)₅М(СНз)СН₂СН=СЕ-СзЕ₇, -(СН₂)^(СН₃)СН₂СН=СЕ-С₅Е_п, -(СН₂)₅Ы(СН₃)СН₂СН=СЕ-С₇Е₁₅, -(СН2)5-1 -пирролидинил, -(СН2)5М(СН3)(СН2)30фенил, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₃Обензил,

-(СН;).8(СН;)_;Г1< -((ΊΝ.80((ΊΝ_;Ε;1·\.

-(СН2)₉802(СН2)3С2?5, -(СН2)5М(СН3)(СН2)3СН(СН3)2, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₃-пиридил, -(СН2)5М(СН3)(СН2)3-фенил, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₂-п-толил, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₂-п-этоксифенил, -(СН2)5М(СН3)(СН2)3-п-толил, -(СН₂)₅Ы(СН₃)(СН₂)₃-п-хлорфенил, -(СЮШСШХСШЬ-О-СШ-фенил, -(СН2)5М(СН3)(СН2)2-0-п-Вг-фенил, -(СН2)5М(СН3)(СН2)2-О-п-С?3-фенил.
11. Соединения общей формулы I, а именно:

11 β -фтор-7 а-{5- [метил-(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино] пентил }эстра-1,3,5(10)-триен3,17β-диол,

11 β -фтор-7 а-{ 5-[метилнониламино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол, 11β-фтор-7α-{5-[метил-(9,9,10,10,10-пентафтордецил)амино] пентил } эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11β-фтор-7α-{6-[метил-(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино] гексил }эстра-1,3,5(10)-триен3,17β-диол,

11β-фтор-7α-{6-[метил-(9,9,10,10,10-пентафтордецил)амино] гексил } эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11 β -фтор-7 а-(5 -(метиламино)пентил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β -диол,

11 β -фтор-7 а-(5 -пирролидин-1 -илпентил) эстра-1,3,5(10) -1^-3,^-диол,

11 β -фтор-7 а-{5- [метил-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)амино]пентил}эстра-1,3,5(10)триен-3,17 β -диол,

11β-фтор-7α-{5-[метил-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,

9,9,9-тридекафторнонил)амино]пентил}эстра1,3,5(10)-триен-3,17β-диол,

1^41^^-(5^(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,

10,10,11,11,11-гептадекафторундецил)метиламино] пентил}эстра- 1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол,

11β-фтор-7α-{5-[метил-(3,3,4,4,5,5,6,6,6нонафторгексил)амино] пентил }эстра-1,3,5(10)триен-3, Πβ-диол,

11 β -фтор-7 а-{5- [метил-(7,7,8,8,8-пентафтороктил)амино] пентил }эстра-1,3,5(10)-триен11 β -фтор-7 а-{6- [метил-(7,7,8,8,8-пентафтороктил)амино] гексил }эстра-1,3,5(10)-триен3,^^^¾

11β-фтор-7α-{5-[метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,

10-нонафтордецил)амино] пентил}эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17β -диол,

11β-фтор-7α-{5-[метил-(7,7,8,8,9,9,10,10, 11,11,12,12,12-тридекафтордодецил)амино]пентил } эстра-1,3,5(10) -триен-3,17 β -диол,

11β-фтор-7α-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12, 12,13,13,14,14,14 -гептадекафтортетрадецил)ме тиламино] пентил}эстра- 1,3,5(10)-триен-3,17 β диол,

11β-фтор-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-гексафторпент-2 -енил)метилами-но] пентил }эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17β-диол,

7а-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-додекафторокт-2 -енил)метиламино] пентил }-11 β фторэстра-1,3,5 (10)-триен-3,17 β -диол,

1^4^^-(5^(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9, 10,10,10-гексадекафтордец-2-енил)метиламино] пентил } эстра-1,3,5(10) -триен-3,17 β -диол,

11 β -фтор-7 а-{5- [метил-(3 -феноксипропил) амино] пентил } эстра-1,3,5(10) -триен-3,17 β -диол,

7а-{5-[(3-бензилоксипропил)метиламино] пентил }-11 β -фторэстра-1,3,5(10) -триен-3,17 β диол,

11 β -фтор-7 а-{5-[Ы-метил-Ы-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилокси)пропиламино]пентил} эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол,

11β-фтор-7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил) нонил] эстра- 1,3,5(10)-триен3,^^^¾

Ν-[4-(11 β -фтор-3,17-дигидроксиэстра-1,3,5 (10)-триен-7 а-ил)бутил] -Ν- пентилбензамид,

4-ацетиламино -Ν-циклогексилметил-Ν -[4(11 β -фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7 а-ил)бутил] бензамид,

4-ацетиламино-Ν-бенз ил-ЮЦЧ 11 β -фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7а-ил) бутил]бензамид,

4-ацетиламино-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] -Ν(2-метоксиэтил)бензамид,

4-ацетиламино-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] -Ν(3-фенилпропил)бензамид,

4-ацетиламино-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] -Νгексилбензамид,

4-ацетиламино-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] -Νоктилбензамид,

4-циано -Ν-циклогекс илметил-Ν -[4-(11βфтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил)бутил]бензамид, №бензил-4 -циано -Ν-[4-( 11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] бензамид,

4-циано -Ν-[4-( 11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)бутил]-Ы-(2-метоксиэтил)бензамид,

4-циано -Ν-[4-( 11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)бутил] -Ν-(3-фенилпропил)бензамид,

4-циано -Ν-[4-( 11 β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра- 1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)бутил |-Ν -гексилбензамид,

4-циано -Ν-[4-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил βΝ -октилбензамид,

3-циклогексил-№циклогексилметил-№[4(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7 а-ил)бутил] пропионамид, №бензил-3 -циклогексил-№[4-( 11 β-фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) бутил] пропионамид,

3-циклогексил-№[4-( 11 β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) бутил] -Ν (2-метоксиэтил)пропионамид,

3-циклогексил-№[4-( 11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) бутил] -Ν (3-фенилпропил)пропионамид,

3-циклогексил-№[4-( 11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) бутил] -Ν гексилпропионамид,

3-циклогексил-№[4-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) бутил] -Ν октилпропионамид, №циклогексилметил-№[4-( 11 β-фтор-3, 17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) бутил] -(3,4-диметоксифенил)ацетамид,

N-бензил-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)бутил] -(3,4диметоксифенил)ацетамид,

Ν-[4-(11β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3, 5( 10)-триен-7 а-ил)бутил]-Ы-(2-метоксиэтил)(3,4-диметоксифенил)ацетамид,

N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)бутил] -(3,4-диметоксифенил )-Ν -(3 -фенилпропил)ацетамид,

N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил βΝ -гексил-(3,4диметоксифенил)ацетамид,

N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] -(3,4-диметоксифенил)-№октилацетамид,

N-циклогексилметил-4-этокси-N-[4-(11βфтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил)бутил]бензамид, №бензил-4-этокси-№[4-( 11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] бензамид,

4-этокси-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) бутил] -Ν-(2метоксиэтил)бензамид,

4-этокси-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил]-№(3фенилпропил)бензамид,

4-этокси-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] -Ν-гексилбензамид,

4-этокси-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) бутил] -Νоктилбензамид,

N-циклогексилметил-N-[4-(11β-фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7а-ил) бутил]додеканамид,

N-бензил-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] додеканамид,

Ν-[4-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] -Ы-(2-метоксиэтил) додеканамид,

Ν-[4-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3, 5( 10)-триен-7 а-ил)бутил] -Ν-(3 -фенилпропил) додеканамид,

Ν-[4-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил]-№гексилдодеканамид,

Ν-[4-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил]-№октилдодеканамид,

N-циклогексилметил-N-[4-(11β-фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил)бутил]нафт-2-илацетамид,

N-бензил-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5( 10)-триен-7 а-ил) бутил] нафт-2илацетамид,

Ν-[4-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)бутил]-Ы-(2-метоксиэтил) нафт-2-илацетамид,

Ν-[4-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) бутил] нафт-2-ил-№(3фенилпропил)ацетамид,

Ν-[4-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7а-ил)бутил]-№гексилнафт-2илацетамид,

Ν-[4-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) бутил] нафт-2-ил-Νоктилацетамид, №циклогексилметил-№ [4-( 11 β -фтор-3,17 β-дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7а-ил)бутил]-4 -фенилбутирамид,

N-бензил-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил]-4-фенилбутирамид,

Ы-[4-(11в-фтор-3,17в-дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил) бутил] - Ы-(2-метоксиэтил) -4-фе нилбутирамид,

Ν-[4-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил]-4 -фенил-№(3 фенилпропил)бутирамид,

Ν-[4-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил) бутил |Л-гексил-4фенилбутирамид,

Ν-[4-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил) бутил ΓΝ -о ктил-4фенилбутирамид,

N-циклогексилметил-N-[4-(11β-фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 аил)бутил] пропионамид,

N-бензил-N-[4-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил]пропионамид,

Ν-[4-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) бутил] -Ν-(2 -метоксиэтил) пропионамид,

Ν-[4-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил) бутил] -Ν-(3 -фенилпропил)пропионамид,

Ν-[4-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) бутил] -Ν -гексилпропионамид,

Ν-[4-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) бутил] -Ν -о ктилпропио намид,

4-бифенил-N-циклогексилметил-N-[4-(11βфтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил)бутил]ацетамид,

4-бифенил-N-бензил-N-[4-(11β-фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил) бутил]ацетамид,

4-бифенил-N-[4-(11β -фтор-3,17 β -дигидро ксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] -Ν-(2метоксиэтил)ацетамид,

4-бифенил-N-[4-(11β -фтор-3,17 β -дигидро ксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] -Ν-(3 -фенилпропил)ацетамид,

4-бифенил-N-[4-(11β -фтор-3,17 β -дигидро ксиэстра-1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)бутил ΓΝ-гексилацетамид,

4-бифенил-№[4-( 11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)бутил] -Νоктилацетамид,

4-ацетиламино-№циклогексилметил-№[5(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7 а-ил)пентил] бензамид,

4-ацетиламино-N-бензил-N-[5-(11β-фтор3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 аил)пентил] бензамид,

4-ацетиламино -Ν-[5-( 11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -Ν(2-метоксиэтил)бензамид,

4-ацетиламино-N-[5-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил) пентил] -Ν (3 -фенилпропил)бензамид,

4-ацетиламино-№[5 -(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -Νгексилбензамид,

4-ацетиламино-№[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -Νоктилбензамид,

4-циано-№циклогексилметил-№[5 -(11 β фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил) пентил] бензамид, №бензил-4-циано-№[5 -(11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) пентил] бензамид,

4-циано-N-[5-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил) пентил ΓΝ-(2метоксиэтил)бензамид,

4-циано-N-[5-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил ΓΝ-(3фенилпропил)бензамид,

4-циано-N-[5-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -Νгексилбензамид,

4-циано-N-[5-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -Νоктилбензамид,

3-циклогексилЛ -циклогексилметил-№[5 (11 β -фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7 а-ил)пентил]пропионамид, №бензил-3 -циклогексил-№[5 -(11 β -фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил] пропионамид,

3-циклогексил-№[5 -(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -Ν(2-метоксиэтил)пропионамид,

3-циклогексил-№[5 -(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -Ν(3-фенилпропил)пропионамид,

3-циклогексил-№[5 -(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -Νгексилпропионамид,

3-циклогексил-№[5 -(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -Νоктилпропионамид, №циклогексилметил-И-[5 -(11 β -фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 аил)пентил] -(3,4-диметоксифенил)ацетамид, №бензил-№[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -(3,4диметоксифенил)ацетамид,

Ν-[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -Ы-(2-метоксиэтил)-(3,4-диметоксифенил)ацетамид,

Ν-[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] -(3,4-диметоксифенил)-И-(3-фенилпропил)ацетамид,

Ν-[5-(11 β - фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) пентил ]-Ν -гексил-(3,4диметоксифенил)ацетамид,

Ν-β-(11 β - фтор-3 , 17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 α-ил) пентил] -(3,4-димето ксифенил)-Ы-октилацетамид,

N-циклогексилметил-4-этокси-N-[5-(11βфтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил)пентил] бензамид,

Ы-бензил-4-этокси-Ы-[5 -(11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] бензамид,

4-этокси-Ы-[5 -(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)пентил]-И-(2метоксиэтил)бензамид,

4-этокси-Ы-[5 -(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)пентил]-Ы-(3фенилпропил)бензамид,

4-этокси-№|5 -(11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил] Ν-гексилбензамид,

4-этокси-Ы-[5 -(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5( 10)-триен-7 а-ил) пентил] -Ν октилбензамид,

N-циклогексилметил-N-[5-(11β-фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 аил)пентил]додеканамид,

Ы-бензил-Ы- [5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) пентил] додеканамид,

Ν-[5-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) пентил] -Ν-(2 -метоксиэтил)додеканамид,

Ν-[5-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил) пентил] -Ν-(3 -фенилпропил)додеканамид,

Ν-[5-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) пентил] -Ν -гексилдодеканамид,

Ν-[5-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил ]-Ν -о ктилдодеканамид,

Ы-циклогексилметил-Ы-[5-(11 β -фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил)пентил]нафт-2-илацетамид,

Ы-бензил-Ы- [5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил] нафт-2 илацетамид,

Ν-[5-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) пентил] -Ν-(2 -метоксиэтил)нафт-2-илацетамид,

Ν-[5-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил) пентил] нафт-2-ил-Ы-(3фенилпропил)ацетамид,

Ν-[5-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) пентил] -Ν -гексилнафт-2илацетамид,

Ν-[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) пентил] нафт-2-ил-Νоктилацетамид,

Ы-циклогексилметил-Ы- [5-(11 β -фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил) пентил]-4 -фенилбутирамид, №бензил-И-[5 -(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)пентил]-4фенилбутирамид,

Ν-[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)пентил] -Ы-(2-метоксиэтил)-4-фенилбутирамид,

Ν-[5-(11 β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7а-ил)пентил]-4-фенил-Ы-(3фенилпропил)бутирамид,

Ν-[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)пентил]-Ы-гексил-4фенилбутирамид,

Ν-[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)пентил] -Ы-октил-4фенилбутирамид,

Ы-циклогексилметил-Ы-[5-(11 β -фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил)пентил]пропионамид,

Ы-бензил-Ы-[5 -(11 β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра-1,3,5( 10)-триен-7 а-ил) пентил] про пионамид,

Ν-[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7а-ил)пентил] -Ν-(2метоксиэтил)пропионамид,

Ν-[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7а-ил)пентил] -Ν-(3 -фенилпропил)пропионамид,

Ν-[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)пентил]-Ы-гексилпропионамид,

Ν-[5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)пентил]-Ы-октилпропионамид,

4-бифенил-N-циклогексилметил-N-[5-(11βфтор-3,17β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил) пентил] ацетамид,

4-бифенил-N-бензил-N-[5-(11β-фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил] ацетамид,

4-бифенил-Ы- [5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1, 3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил] -Ν-(2метоксиэтил)ацетамид,

4-бифенил-Ы- [5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) пентил] -Ν-(3фенилпропил)ацетамид,

4-бифенил-Ы-[5 -(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5( 10)-триен-7 а-ил) пентил] -Ν гексилацетамид,

4-бифенил-Ы- [5-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1, 3,5(10) -триен-7 а-ил) пентил] -Ν октилацетамид,

Ί1

Ί2

4-ацетиламино-Ы-циклогексилметил-Ы-[6(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7 а-ил)гексил] бензамид,

4-ацетиламино -Ν-бензил-Ν -[6- (11 β -фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) гексил] бензамид,

4-ацетиламино -Ν- [6-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил] -Ν(2-метоксиэтил)бензамид,

4-ацетиламино -Ν-[6-(11β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил] -Ν (3 -фенилпропил)бензамид,

4-ацетиламино -Ν-[6-(11β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил] -Ν гексилбензамид,

4-ацетиламино -Ν- [6-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил] -Ν октилбензамид,

4-циано-N-циклогексилметил-N-[6-(11βфтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил)гексил] бензамид,

Ν-бензилМ -циано -Ν-[6-( 11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра- 1,3,5(10)триен-7 а-ил)гексил] бензамид,

4-циано-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил]-Ν-(2метоксиэтил)бензамид,

4-циано-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Ν-(3фенилпропил)бензамид,

4-циано-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Ν гексилбензамид,

4-циано-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Ν октилбензамид,

3-циклогексил-М-циклогексилметил-М-[6(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)триен-7 а-ил)гексил] пропионамид, ^бензил^ -циклогексил-Н-[6-( 11 β-фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил] пропионамид,

3-циклогексил-Н-[6-( 11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил] -Ν(2-метоксиэтил)пропионамид,

3-циклогексил-М- [6-( 11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил] -Ν(3-фенилпропил)пропионамид,

3-циклогексил-Н-[6-(11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] Ν-гексилпропионамид,

3-циклогексил-М- [6-( 11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил] -Ν октилпропионамид,

N-циклогексилметил-N-[6-(11β-фтор3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил)гексил] -(3,4-диметоксифенил)ацетамид,

N-бензил-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -(3,4диметоксифенил)ацетамид,

Ν-[6-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7а-ил)гексил] -Ы-(2-метоксиэтил)-(3,4-диметоксифенил)ацетамид,

Ν-[6-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -(3,4-диметоксифенил)-Ы-(3 -фенилпропил)ацетамид,

Ν-[6-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7а-ил)гексил]-Н-гексил-(3,4диметоксифенил)ацетамид,

Ν-[6-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -(3,4-диметоксифенил )-Ν -октилацетамид,

N-циклогексилметил-4-этокси-N-[6-(11βфтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил)гексил] бензамид,

N-бензил-4-этокси-N-[6-( 11 β -фтор-3,17 β дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил] бензамид,

4-этокси-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Ν-(2метоксиэтил)бензамид,

4-этокси-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил |-Ν-(3фенилпропил)бензамид,

4-этокси-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Νгексилбензамид,

4-этокси-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Νоктилбензамид,

N-циклогексилметил-N-[6-(11β-фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) гексил]додеканамид,

N-бензил-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] додеканамид,

Ν-[6-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7а-ил)гексил]-Ы-(2-метоксиэтил)додеканамид,

Ν-[6-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7а-ил)гексил] -Ы-(3-фенилпропил)додеканамид,

Ν-[6-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)гексил] -Ν-гексилдодеканамид,

Ν-[6-(11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)гексил]-М-октилдодеканамид,

N-циклогексилметил-N-[6-(11β-фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) гексил]-нафт-2-илацетамид,

N-бензил-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] нафт-2илацетамид,

N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Ν-(2-метоксиэтил)нафт-2-илацетамид,

N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] нафт-2-ил-Ы-(3фенилпропил)ацетамид,

Ν-[6-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)гексил] -Ы-гексилнафт-2илацетамид,

Ν-[6-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] нафт-2 -ил-Νоктилацетамид,

N-циклогексилметил-N-[6-(11β-фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 а-ил) гексил]-4-фенилбутирамид,

N-бензил-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)гексил] -4фенилбутирамид,

Ν-[6-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -N-(2 -метоксиэтил)-4-фенилбутирамид,

Ν-[6-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -4-фенил-Ы-(3 фенилпропил)бутирамид,

Ν-[6-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Н-гексил-4фенилбутирамид,

Ν-[6-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Ν-октил-4фенилбутирамид,

Н-циклогексилметил-Ы-[6-( 11 β -фтор-

3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-7 аил)гексил] пропионамид,

N-бензил-N-[6-(11β-фтор-3,17β-дигидроксиэстра-1,3,5( 10)-триен-7 а-ил)гексил] пропионамид,

Ν-[6-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Ν-(2-метоксиэтил)пропионамид,

Ν-[6-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Ы-(3-фенилпропил)пропионамид,

Ν-[6-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил βΝ -гексилпропионамид,

Ν-[6-(11β -фтор-3,17β -дигидроксиэстра1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил βΝ -октилпропионамид,

4-бифенил-N-циклогексилметил-N-[6-(11βфтор-3,17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 аил)гексил]ацетамид,

4-бифенил-Ы-бензил-М-[6-( 11 β-фтор-3, 17 β -дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил) гексил]ацетамид,

4-бифенил-Ы -[6-(11β-фтор-3,17β -дигидро ксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -Ν-(2метоксиэтил)ацетамид,

4-бифе нил-Ν -[6-( 11 β -фтор-3,17 β -дигидроксиэстра- 1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил] -N-(3фенилпропил)ацетамид,

4-бифенил-Ы -[6-( 11 β -фтор-3,17 β -дигидро ксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил]-Ы-гексилацетамид,

4-бифенил-Ы -[6-(11 β -фтор-3,17 β -дигидро ксиэстра-1,3,5(10)-триен-7 а-ил)гексил]-Ы-октилацетамид,

11 β -фтор-7 а-{5- [метил-(2 -п-то лилэтил) амино] пентил } эстра-1,3,5(10) -триен-3,17 β -диол,

7а-(5-{[2-(4-этоксифенил)этил] метиламино } пентил) -11 β -фторэстра- 1,3,5( 10)-триен11 β -фтор-7 а-{5- [метил-(3 -фенилпропил) амино] пентил } эстра-1,3,5(10) -триен-3,17 β -диол,

11 β -фтор-7 а-{5- [метил-(3 -пиридин-3 илпропил)амино] пентил}эстра-1,3,5(10)-триен11 β -фтор-7 а-{5- [метил-(3 -п-толилпропил) амино] пентил } эстра-1,3,5(10) -триен-3,17 β -диол,

7а-(5-{[3-(4-хлорфенил)пропил] метиламино } пентил) -11 β -фторэстра- 1,3,5( 10)-триен7а-(5-{[3-(4-этоксифенил) пропил] метиламино } пентил) -11 β -фторэстра- 1,3,5( 10)-триен11 β -фтор-7 а-{5- [метил-(4-метилпентил) амино] пентил }эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол.
12. Применение соединений общей формулы I по п. 1 для изготовления лекарственных средств.
13. Фармацевтические препараты, содержащие в своем составе, по меньшей мере, одно соединение общей формулы I по п. 1, а также фармацевтически приемлемый носитель.