CN106146599A - 一种回收因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种回收因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物的方法，包括如下步骤：a)以因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物为原料，进行亚砜基团还原成硫醚的还原反应；b)进行硫醚氧化成亚砜的氧化反应；具体反应路线如下所示：其中的R1和R2独立选自H、C1-C4的烷基、C1-C4的硅烷基、叔丁氧羰基或R3CO-，其中的R3为H或C1-C3的烷基。采用本发明方法，可使因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物的一次回收率达到45％以上，大大提高了原材料的利用率，显著降低了原材料成本和大幅减少了三废排放，且所述的回收方法具有反应条件温和、三废少、易于规模化生产等优点。
Description
技术领域
本发明是涉及一种回收因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
氟维司群(Faslodex、ICI182780、ZD182780、ZD9238、ZM182780)是一种雌激素受体拮抗剂，其以竞争的方式与雌激素受体结合，亲合力与雌二醇相当，目前用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌，是一种重要的临床乳腺癌治疗药物。
氟维司群具有如下化学结构式：
具有如下两种非对映异构体：
目前无相关文献和专利报道A和B的绝对构型，所述的两种非对映异构体是在侧链的硫原子上差向异构而成，被称为亚砜A构型和亚砜B构型。
目前临床应用的氟维司群是以亚砜A构型和亚砜B构型这两种非对映异构体混合物的形式存在，但欧洲药典EP8.0中严格限定其中的亚砜A构型/亚砜B构型＝42:58～48:52，其中的亚砜B构型的保留时间约为26分钟，亚砜A构型的保留时间约为28.6分钟。由于目前关于氟维司群的合成技术只能以较低的收率得到符合欧洲药典EP8.0规定的氟维司群合格品，超过50％的产物为亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物，不能作为制剂原料利用，位于母液中，不仅造成原材料利用率低，工业化成本极高，且三废严重。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种回收因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物的方法，以提高原材料利用率、降低工业化成本，减少三废排放。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种回收因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物的方法，包括如下步骤：
a)以因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物为原料，进行亚砜基团还原成硫醚的还原反应；
b)进行硫醚氧化成亚砜的氧化反应；
具体反应路线如下所示：
其中的R1和R2独立选自H、C1-C4的烷基、C1-C4的硅烷基、叔丁氧羰基或特戊酰基(R3CO-，其中的R3为H或C1-C3的烷基)。
作为优选方案，其中的R1和R2为相同取代基。
本发明中的将亚砜基团还原成硫醚的方法可采用现有方法，例如：①催化氢化法，可采用的催化剂为Pd/C、Pd/CaCO3、Pd黑、Raney Ni、Pt/C、Pt/Ca CO3、Pt黑等；②酸催化金属还原法，所述的金属可为铁、铝或锌，所述的酸可为醋酸、盐酸、硫酸、磷酸或路易斯酸，其中以锌粉-四氯化钛组合或铝-六水合氯化镍组合为最佳；③金属硼氢化物还原法，所述的金属包括碱金属，碱土金属及过渡金属；所述的金属硼氢化物优选为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化铝、硼氢化锌或硼氢化铁；进一步优选为路易斯酸存在下的金属硼氢化物还原法，所述的路易斯酸可选用三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、氯化钙、四氯化铪、四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼、五氯化铌或镧系元素的三氟甲磺酸盐；其中以三氯化铁-硼氢化钠组合或三氯化铁-硼氢化钾组合为最佳；④氢化铝锂或二异丁基氢化铝还原法；⑤保险粉或碘-硼氢化钠还原法；⑥硼烷或二甲硫醚硼烷还原法；⑦二氯亚砜-三苯基膦组合或草酰氯-三苯基膦组合还原法等。还原反应的溶剂体系可选用乙醇-水体系、甲醇-水体系或四氢呋喃-水体系，优选为乙醇-水体系。还原反应的温度可在-10～50℃，优选为15～25℃。
本发明中的将硫醚氧化成亚砜的氧化反应可采用现有方法，例如：在极性溶剂中与氧化剂在0～40℃反应；所述的极性溶剂选自以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水中的至少一种，优选为甲醇、l，2-二氯乙烷或乙酸甲酯；所述的氧化剂选自以下化合物：双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠或高碘酸钾，优选为双氧水、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠中的至少一种。
实验证明：采用本发明方法，可使因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物的一次回收率达到45％以上，大大提高了原材料的利用率，显著降低了原材料成本和大幅减少了三废排放，且所述的回收方法具有反应条件温和、三废少、易于规模化生产等优点，具有工业化价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例中关于氟维司群亚砜A构型和亚砜B构型的确定及两种构型比例的测定是参照欧洲药典EP8.0中的相关规定。
实施例1
步骤1：还原反应
室温下：称取六水合三氯化铁(13.61g)加入到500mL三口瓶中，加入49mL水，搅拌使溶清；加入10.0g化合物1(氟维司群亚砜B/A构型比例不合格品)的乙醇(200mL)溶液，搅拌使溶清；加入硼氢化钠固体(9.41g)，逐渐有黑色固体出现；反应完毕，抽滤，减压浓缩，加入乙酸乙酯(70mL)和水(50mL)，搅拌使溶清后，用乙酸调pH＝4-5，萃取分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，直接用于下步氧化反应。
步骤2：氧化反应
室温下：将上一步所得有机相(100mL)加入到250mL三口瓶中，搅拌下加入1.8mL水、6.1mL乙酸和15.5mL双氧水，控制内温在10-15℃下反应19-20小时；控制内温低于20℃，滴加20％亚硫酸钠水溶液60mL至淀粉碘化钾试纸不变蓝，再用10％氢氧化钠水溶液调pH＝6-7，萃取分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得氟维司群粗品9.97g，亚砜B/A的构型比例为50/50。
对所得粗品用乙酸乙酯进行重结晶处理，可得到符合EP8.0所要求的构型比例的合格产品4.56克，质量回收收率为45.6％。
实施例2
步骤1：还原反应
室温下：称取六水合三氯化铁(13.61g)加入到500mL三口瓶中，加入49mL水，搅拌使溶清；加入10.0g化合物1(氟维司群亚砜B/A构型比例不合格品)的乙醇(200mL)溶液，搅拌使溶清；加入硼氢化钾固体(13.3g)，逐渐有黑色固体出现；反应完毕，抽滤，减压浓缩，加入乙酸乙酯(70mL)和水(50mL)，搅拌使溶清后，用乙酸调pH＝4-5，萃取分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，直接用于下步氧化反应。
步骤2：氧化反应
具体操作同实施例1中所述，最终可得到符合EP8.0所要求的构型比例的合格产品4.63克，质量回收收率为46.3％。
最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种回收因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)以因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物为原料，进行亚砜基团还原成硫醚的还原反应；
b)进行硫醚氧化成亚砜的氧化反应；
具体反应路线如下所示：
其中的R1和R2独立选自H、C1-C4的烷基、C1-C4的硅烷基、叔丁氧羰基或R3CO-，其中的R3为H或C1-C3的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：其中的R1和R2为相同取代基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：将亚砜基团还原成硫醚采用催化氢化法，其中采用的催化剂选自Pd/C、Pd/CaCO3、Pd黑、Raney Ni、Pt/C、Pt/CaCO3、Pt黑中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：将亚砜基团还原成硫醚采用酸催化金属还原法，所述的金属为铁、铝或锌，所述的酸为醋酸、盐酸、硫酸、磷酸或路易斯酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将亚砜基团还原成硫醚采用如下还原剂：氢化铝锂、二异丁基氢化铝、保险粉、碘-硼氢化钠、硼烷、二甲硫醚硼烷、二氯亚砜-三苯基膦、草酰氯-三苯基膦中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：将亚砜基团还原成硫醚采用金属硼氢化物或金属硼氢化物与路易斯酸的组合；所述的金属硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化铝、硼氢化锌或硼氢化铁，所述的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、氯化钙、四氯化铪、四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼、五氯化铌或镧系元素的三氟甲磺酸盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：将亚砜基团还原成硫醚采用三氯化铁与硼氢化钠的组合或三氯化铁与硼氢化钾的组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于：还原反应的溶剂体系选用乙醇-水体系、甲醇-水体系或四氢呋喃-水体系；还原反应的温度为-10～50℃。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的还原反应包括如下步骤：
a)室温下，将三氯化铁的水溶液及因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物的乙醇溶液加入反应器中，搅拌使混合均匀；
b)加入硼氢化钠或硼氢化钾，逐渐有黑色固体出现；
c)反应完毕，抽滤，减压浓缩，加入体积比为1：1～2：1的乙酸乙酯与水的混合溶剂，搅拌使溶清；
d)用乙酸调pH＝4-5，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取，然后合并有机相，直接用于下步氧化反应。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：将硫醚氧化成亚砜的氧化反应采用在极性溶剂中与氧化剂在0～40℃反应；所述的极性溶剂选自以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水中的至少一种；所述的氧化剂选自以下化合物：双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高碘酸钾中的至少一种。
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