CN110724084B - （s）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法 - Google Patents
（s）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110724084B CN110724084B CN201911129619.1A CN201911129619A CN110724084B CN 110724084 B CN110724084 B CN 110724084B CN 201911129619 A CN201911129619 A CN 201911129619A CN 110724084 B CN110724084 B CN 110724084B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxy
- benzylpyrrolidine
- benzyl
- synthesizing
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种（S）‑3‑羟基‑1‑苄基吡咯烷的合成方法，包括以下加工步骤：S1、将苄胺溶于溶剂中，并加入（S）‑3羟基‑4氯丁酸乙酯，升温至20~65℃回流，将溶剂拉干得到4‑苄基氨基‑（S）3‑羟基丁酸乙酯；S2、将（S）4‑苄基氨基‑3‑羟基丁酸乙酯加入到溶剂中完全溶解，滴加碱反应，滴加完毕后，在温度10~65℃的条件下回流10~12h；S3、回流结束后，将反应液滴加到水中，冷却到室温过滤得到（S）‑1‑苄基‑4‑羟基‑2吡咯烷酮；S4、将（S）‑1‑苄基‑4‑羟基‑2吡咯烷酮加入到四氢呋喃中，并加还原剂，在温度0~65℃的条件下回流12~20h；S5、回流结束后，将反应液滴加到水中，搅拌后抽滤得到（S）‑3‑羟基‑1‑苄基吡咯烷。本发明所用原料易得，环境污染极小，操作安全性高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法。
背景技术
（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷，化学式为：
（S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷是合成治疗膀胱过度活动症的药物达非那 新、抗高血压药物巴尼地平等的关键中间体。
现有技术中有关（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的文献中有魏林，邱飞的（S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷的合成及红外光谱研究（文献标识码：A DOI：10.3964/j.issn.1000-0593（2012）05-1238-03）该文献中具体公开的方法为
该方法从L-苹果酸出发，经过与苄胺缩合反应得到（S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮，再通过硼氢化钠－碘体系还原制得重要的医药中间体 （S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷的工艺。
工艺缺点
1.在缩合的过程中要温度高于200度的无溶剂反应所以需要特种设备价格高昂。
2.由于无溶剂所以整个体系无法搅拌，导致产品反应不充分杂质较多。
3.还原中的硼氢化钠-碘体系经常会导致反应过快而无法控制，反应的风险很难控制。
4.后处理复杂，成本极高然而该方法的收率只有54%。
目前（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷生产工艺存在需要特种设备、溶剂消耗量大、原子经济性低、成本高、生产风险无法控制等诸多不足，因此，如何开发一种反应温和、成本低的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的生产工艺成为本领域技术人员的研究方向。
发明内容
本发明目的在于提供一种（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，该（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法大大提髙了对环境的友好度，降低了生产成本，并避开了生产中使用过氧化物的风险适合工业化生产。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，包括以下加工步骤：
S1、将苄胺溶于溶剂中，并加入（S）-3羟基-4氯丁酸乙酯，升温至20~65℃回流，将溶剂拉干得到4-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯；
S2、将（S）4-苄基氨基-3-羟基丁酸乙酯加入到溶剂中完全溶解，滴加碱反应，滴加完毕后，在温度10~65℃的条件下回流10~12h；
S3、回流结束后，将反应液滴加到水中，冷却到室温过滤得到（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮；
S4、将（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮加入到四氢呋喃中，并加还原剂，在温度0~65℃的条件下回流12~20h；
S5、回流结束后，将反应液滴加到水中，搅拌后抽滤得到（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷。
上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：
1、上述方案中，所述步骤S1中苄胺，（S）-3羟基-4氯丁酸乙酯的摩尔比例为1：0.1～2。
2、上述方案中，所述步骤S1中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种或多种，所述溶剂的用量是苄胺质量的4～5倍。
3、上述方案中，所述步骤S1中（S）-3羟基-4氯丁酸乙酯的甲醇溶液的溶度为15%～20%，其用量是苄胺质量的70%～75%。
4、上述方案中，所述步骤S1中反应温度优选30℃。
5、上述方案中，所述步骤S2中碱为氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、乙醇钠中的一种或多种，所述碱的用量是4-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯质量的65%～70%。
6、上述方案中，所述步骤S2中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、水中的一种或多种，优选为甲醇，其用量是4-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯的质量的4～5倍。
7、上述方案中，所述步骤S2中4-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯和碱的添加摩尔比例为1：1～20。
8、上述方案中，所述步骤S2中反应温度为20℃。
9、上述方案中，所述步骤S4中（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮和还原剂的摩尔比例为1：1～20。
10、上述方案中，所述步骤S4中还原剂为硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、三氟化硼乙醚、氰基硼氢化钠中的一种或多种。
11、上述方案中，所述步骤S4中反应温度为0~10℃。
12、上述方案中，所述步骤S4中还原剂的用量是（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮质量的40%～50%。
本发明合成方法的化学反应式如下：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1、本发明的合成方法中原料易得、条件温和、工艺操作及可控性强、成本低、收率高,不会产生大量的三废而且无需复杂的后处理即可达到高纯度的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷。
2、步骤S1反应为取代反应，反应中使用甲醇为反应介质，降低成本，后处理简单；步骤S2、S3反应为关环反应使用甲醇作为溶剂，后处理简单；步骤S4、S5反应为还原反应该还原反应类型经典，反应纯度高，收率高。
附图说明
图1为采用本发明示例1合成方法制备的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷的液相色谱图。
具体实施方式
在本专利的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利的具体含义。
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：在500L的反应釜中将16.66kg的(S)-3羟基-4氯丁酸乙酯和21.4kg的苄胺和100kg的甲醇，升温30度，反应3h，将甲醇拉干，并加入100kg的丙酮加入到500L的反应釜中，降温到0度过滤，将丙酮旋干得到23kg的淡黄色液体，为中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯；
在500L的反应釜中将23.7kg的中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯和150kg的甲醇，搅拌0.5h并降温到0度，缓慢加入16.2kg的甲醇钠固体，分批加入结束后升温到20度反应3h，将反应液滴加到30OL的水中，减压将甲醇拉出，分液。水层弃去，油层保留，油层加入1kg的无水硫酸钠干燥得到19kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮；
在500L的反应釜中加入19.1kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮和80kg的四氢呋喃和19.1g的氯化锂，搅拌0.5h并将温度降低到0度，保持-5-0度，分批加入7.56kg的硼氢化钠，保持0度反应12h，滴加20kg的甲醇和200kg水，并用氢氧化钠的水溶液调节ph到10，分液，水层弃去，油层保留（在上层），加入1.5kg的无水硫酸钠搅拌3h，过滤得到17kg的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷，收率93%，纯度99.69%。
实施例2：在500L的反应釜中将16.66kg的(S)-3羟基-4氯丁酸乙酯和21.4kg的苄胺和100kg的甲醇，升温30度，反应3h，将甲醇拉干，并加入100kg的丙酮加入到500L的反应釜中，降温到0度过滤，将丙酮旋干得到23kg的淡黄色液体，为中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯；
在500L的反应釜中将23.7kg的中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯和150kg的甲醇，搅拌0.5h并降温到0度，缓慢加入16.2kg的甲醇钠固体，分批加入结束后升温到20度反应3h，将反应液滴加到30OL的水中，减压将甲醇拉出，分液。水层弃去，油层保留，油层加入1kg的无水硫酸钠干燥得到19kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮；
在500L的反应釜中加入19.1kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮和80kg的丙酮，搅拌0.5h并将温度降低到0度，保持-5-0度，分批加入7.56kg的硼氢化钠，保持0度反应12h，滴加20kg的甲醇和200kg水，并用氢氧化钠的水溶液调节ph到10，分液，水层弃去，油层加入1.5kg的无水硫酸钠搅拌3h，过滤得到11kg的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷，收率62%，纯度99%。
实施例3：在500L的反应釜中将16.66kg的(S)-3羟基-4氯丁酸乙酯和25kg的苄胺和100kg的甲醇，升温30度，反应3h，将甲醇拉干，并加入100kg的丙酮加入到500L的反应釜中，降温到0度过滤，将丙酮旋干得到20.7kg的淡黄色液体，为中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯；
在500L的反应釜中将20.7kg的中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯和150kg的甲醇，搅拌0.5h并降温到0度，缓慢加入13.2kg的甲醇钠固体，分批加入结束后升温到20度反应3h，将反应液滴加到300L的水中，减压将甲醇拉出，分液。水层弃去，油层保留，油层加入1kg的无水硫酸钠干燥得到17.4kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮；
在500L的反应釜中加入17.4kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮和80kg的四氢呋喃和16.1g的氯化锂，搅拌0.5h并将温度降低到0度，保持-5-0度，分批加入6.56kg的硼氢化钠，保持0度反应12h，滴加20kg的甲醇和200kg水，并用氢氧化钠的水溶液调节ph到10，分液，水层弃去，油层保留（在上层），加入1.1kg的无水硫酸钠搅拌3h，过滤得到14kg的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷，收率76%，纯度71%。
随即抽取采用本发明示例1合成方法制备的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：235nm；
进样体积：5ul；
流动相：乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明示例1合成方法制备的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷样品色谱分析结果。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，其特征在于：包括以下加工步骤：
S1、将苄胺溶于溶剂中，并加入（S）-3- 羟基-4- 氯丁酸乙酯，升温至20~65℃回流，将溶剂拉干得到4-苄基氨基-（S）- 3-羟基丁酸乙酯；
S2、将（S）- 4-苄基氨基-3-羟基丁酸乙酯加入到溶剂中完全溶解，滴加碱反应，滴加完毕后，在温度10~65℃的条件下回流10~12h；
S3、回流结束后，将反应液滴加到水中，冷却到室温过滤得到（S）-1-苄基-4-羟基-2-吡咯烷酮；
S4、将（S）-1-苄基-4-羟基-2- 吡咯烷酮加入到四氢呋喃中，并加还原剂，在温度0~65℃的条件下回流12~20h；
S5、回流结束后，将反应液滴加到水中，搅拌后抽滤得到（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷。
2.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中苄胺，（S）-3- 羟基-4- 氯丁酸乙酯的摩尔比例为1：0.1～2。
3.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种或多种，所述溶剂的用量是苄胺质量的4～5倍。
4.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中（S）-3- 羟基-4- 氯丁酸乙酯的甲醇溶液的溶度为15%～20%，其用量是苄胺质量的70%～75%。
5.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中碱为氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、乙醇钠中的一种或多种，所述碱的用量是4-苄基氨基-（S）- 3-羟基丁酸乙酯质量的65%～70%。
6.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、水中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中4-苄基氨基-（S）- 3-羟基丁酸乙酯和碱的添加摩尔比例为1：1～20。
8.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述步骤S4中（S）-1-苄基-4-羟基-2- 吡咯烷酮和还原剂的摩尔比例为1：1～20。
9.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述步骤S4中还原剂为硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、三氟化硼乙醚、氰基硼氢化钠中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述步骤S4中还原剂的用量是（S）-1-苄基-4-羟基-2- 吡咯烷酮质量的40%～50%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911129619.1A CN110724084B (zh) | 2019-11-18 | 2019-11-18 | （s）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911129619.1A CN110724084B (zh) | 2019-11-18 | 2019-11-18 | （s）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110724084A CN110724084A (zh) | 2020-01-24 |
| CN110724084B true CN110724084B (zh) | 2022-03-04 |
Family
ID=69225343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911129619.1A Active CN110724084B (zh) | 2019-11-18 | 2019-11-18 | （s）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110724084B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113307757B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-04-29 | 南京德克瑞医药化工有限公司 | 一种医药中间体n-苄基-3-吡咯啉的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106520855A (zh) * | 2016-11-10 | 2017-03-22 | 中国科学院成都生物研究所 | 羰基还原酶生物催化生产立体互补的n‑杂环醇类化合物 |
-
2019
- 2019-11-18 CN CN201911129619.1A patent/CN110724084B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106520855A (zh) * | 2016-11-10 | 2017-03-22 | 中国科学院成都生物研究所 | 羰基还原酶生物催化生产立体互补的n‑杂环醇类化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110724084A (zh) | 2020-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102276559B (zh) | 3-羟甲基四氢呋喃的合成方法 | |
| CN107522743A (zh) | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 | |
| CN103601686A (zh) | 一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法 | |
| CN110724084B (zh) | （s）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法 | |
| CN105330581A (zh) | 一种(s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN110183445A (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
| CN102485723A (zh) | 一锅法半合成长春西汀及其水溶性盐制备 | |
| CN111320535A (zh) | 一种3-(苄氧基)-1-环丁酮的制备方法 | |
| CN109535210A (zh) | 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法 | |
| CN111675653A (zh) | 一种4-氨基喹啉类化合物的杂质制备方法及其用途 | |
| CN112592342A (zh) | 一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法 | |
| CN101735296B (zh) | 一种氟达拉滨的制备方法 | |
| CN108129525B (zh) | 一种依托泊苷中间体的制备方法 | |
| CN102212040B (zh) | 一种制备手性2-羟甲基吗啉类化合物的新方法 | |
| CN106316935A (zh) | 一种Abemaciclib中间体的制备方法 | |
| CN112028834B (zh) | 一种阿贝西利的中间体的合成方法 | |
| CN113754602B (zh) | 一种5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮的合成方法 | |
| CN116655481B (zh) | 一种工业化合成左卡尼汀的方法 | |
| CN109734616B (zh) | 两步法合成(z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法 | |
| CN114213249A (zh) | 一种度鲁特韦中间体的合成方法 | |
| CN114181139B (zh) | 一种5-卤代烟酸的合成方法 | |
| CN113563337B (zh) | 一种骆驼宁碱a的制备方法 | |
| CN103044345B (zh) | 一种1-(2-羟乙基)-5-巯基-1h-四氮唑的合成方法 | |
| CN108863917A (zh) | 一种2,5-二甲氧基吡啶的制备方法 | |
| CN117466894A (zh) | 一种己酮可可碱的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |