CN105330581A - 一种(s)-奥拉西坦的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种(S)-奥拉西坦的制备方法，包括如下步骤：(1)以S-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，与叠氮化试剂进行叠氮化反应，得到中间体I；(2)将中间体I进行还原反应，获得中间体II；(2)将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体Ⅲ；(3)将中间体Ⅲ进行关环反应得到中间体IV；(4)将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物(S)-奥拉西坦。本发明至少可获得38%以上较理想收率的(S)-奥拉西坦产物，开辟了一条新的(S)-奥拉西坦合成路线。

Description

一种(S)-奥拉西坦的制备方法

技术领域

本发明涉及(S)-奥拉西坦，尤其涉及一种(S)-奥拉西坦的制备方法。

背景技术

中国专利CN102552248A、CN103599101A等公布了左旋奥拉西坦在治疗昏迷及认知功能障碍方面具有较好的疗效。目前已有文献公开左旋奥拉西坦的合成方法，发明人对己公开的文献进行了研究，发现当纯度满足99.9％的情况下，收率很难突破33％。下面就合成左旋奥拉西坦的主要方法做一个简单的介绍：

美国专利US4173569A述及了一种(S)-奥拉西坦的合成方法：(S)-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物。此种制备方法使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低；而且在反应过程中，需要对中间体进行柱层析纯化，因此不适合于工业化规模生产。

文献：Tetrahedron：Asymmetry1992，3(11)报道了一种合成该化合物的方法；以苹果酸及甘氨酸甲酯为起始原料，乙酰氯保护羟基，经选择性还原，去羟基，脱保护基，氨解，得到目标化合物。在这个方法中，需要进行一次选择性还原致使产生多种副产物，并且每一个中间体都需要柱层析纯化，才能进行下一步反应。这样的工艺同样不能满足工业化规模的要求。

专利WO2005/115978公开的技术，其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到目标化合物，或者与甘氨酸乙酯反应，再经氨解得到目标化合物。其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘胺酰胺在碱性条件下反应得到最终产品奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦在强碱溶液中容易被破坏，这样直接影响了奥拉西坦的纯度和收率；另外在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的洗脱液为有机混合溶剂，溶剂量大，不易回收，成本高，且硅胶柱层析方法也不适宜工业化放大生产。

中国专利CN10575309A报道了一种以甘氨酸和S-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料进行缩合，再进行酯化氨解的合成路线，但是该方法同样采用高温条件下滴加强碱的方式进行缩合，在缩合的同时会伴有S-4-卤-3-羟基丁酸酯水解等多种副反应，导致缩合收率较低，副产物较多，得到终产物S-奥拉西坦在该纯度下无法直接结晶析出，需要离子交换树脂的层析除杂，成本高，纯度低，难以工业化。

中国专利CN1513836A报道了一种以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料合成奥拉西坦的方法，但是该方法用4-羟基-2吡咯烷酮与氯代乙酸乙酯反应时需要氢化钾、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、二乙胺基锂或醇钠等强碱做催化剂，反应副产物多，操作安全性低，会产生和两个杂质，这两个杂质即使用柱层析也难以除去，因而难以达到药用要求，不利于工业化应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(S)-奥拉西坦的合成方法，该方法适合工业化生产的。

本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种(S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以S-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，得到中间体I；

(2)将中间体I进行还原反应获得中间体II；

(3)将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体III；

(4)将中间体III进行关环反应得到中间体IV；

(5)将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物(S)-奥拉西坦。

反应通式如下：

上述R1为C1-C6的烷基、苯基或苄基。R2为C1-C6的烷基、苯基或苄基。

所述C1-C6的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基。

上述步骤(1)叠氮化反应使用的叠氮化试剂为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化钡中的一种或几种混合。

上述步骤(2)的还原反应选择硼氢化物还原或氢气还原中的任意一种。

上述硼氢化物可以为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种组合。

上述氢气还原的催化剂为金属催化剂，钯、铑、铂中的一种或多种组合。

上述卤代乙酸酯为氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。

为了使得杂质更易分离、操作步骤简单，从而获得高纯度产物、促进药品生产的工业化，同时还保证反应收率，上述步骤(3)中的氯代乙酸酯采用氯乙酸乙酯，溴代乙酸酯采用溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。

上述上述步骤(3)中缩合反应可以使用碱性条件，如吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或几种组合。

为了进一步提高反应活性、从而进一步提高反应收率，上述(1)步骤的溶剂可选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、环己醇、环戊醇、DMF、DMSO，优选采用DMF、DMSO、乙醇、或环戊醇。

中间体I通式如下：

R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基等等。

为了更进一步提高反应活性、提高反应收率，上述叠氮化试剂与S-4-氯-3-羟基丁酸酯的摩尔比为：S-4-氯-3-羟基丁酸酯∶叠氮化试剂或催化剂＝1∶1～2.5。

更具体地说，上述(1)步骤为：

先将S-4-氯-3-羟基丁酸酯与5～20倍重量的上述溶剂混合，然后加入上述叠氮化试剂在0～160℃下反应1～5小时，S-4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化试剂摩尔比为1∶1～2.5；获得含有中间体I的溶液，然后从含有中间体I的溶液中收集中间体I。

上述S-4-氯基-3-羟基丁酸酯、溶剂及叠氮化试剂均为市售产品。

上述(2)步骤，具体地说，是将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中并且在金属催化剂存在下与氢气进行还原反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EA中的一种或多种组合；所说的金属催化剂优选为钯、铑、铂中的一种或多种组合。

为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体I与溶剂的重量比为：1∶10～15，中间体I与所述金属催化剂的重量比为：1∶0.1～0.5。

最具体地说，上述(2)步骤，是将从步骤(1)获得的中间体I，在S-4-氯-3-羟基丁酸酯的10-15重量倍的溶剂中在金属催化剂存在下与氢气反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的金属催化剂优选为钯、铑、铂中的一种或多种组合；中间体I与溶剂的重量比为：1∶10～15，中间体I与所述金属催化剂的重量比为：1∶0.1～0.5。

中间体II通式如下：

R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基等等。

上述(3)步骤，具体地说，是将从步骤(2)获得的中间体II，在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体III；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的碱催化剂优选为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠。

为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1∶1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1∶2～3。

最具体地说，上述(3)步骤，是将从步骤(2)获得的中间体II，在S-4-氯基-3-羟基丁酸酯的10-15重量倍的溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体III；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所述的碱催化剂优选为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种；中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1∶1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1∶2～3。

中间体III通式如下：

R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基等等；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、苄基或环戊基等等。

上述步骤(4)，具体地说，将步骤(3)得到的中间体III，在溶剂中50～130℃条件下进行关环反应，时间为3～8小时，获得含有中间体IV的溶液，然后从含有中间体IV的溶液中收集得到中间体IV；所述的溶剂可选择：乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯，优选采用乙醇、甲苯或二甲苯。

中间体IV通式如下：

R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、苄基或甲氧苄基等等。

为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体III与溶剂的摩尔比为1∶10～30。

上述步骤(5)，具体地说，将步骤(4)得到的中间体IV，在20～30℃下与浓氨水反应4～16小时，然后从反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦。

为了进一步提高反应活性从而提高反应总收率，上述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV∶氨＝1∶12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计；所述的浓氨水为本领域公知的，其溶液的重量比浓度为25～28％左右。

从上述步骤(5)的反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦的方法，优选按如下步骤：将反应产物溶解于水中，加热溶解，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得得产物(S)-奥拉西坦。

更具体的说，一种制备(S)-奥拉西坦的方法，采用如下步骤：

(1)、先将S-4-氯-3-羟基丁酸酯与5～20倍重量的溶剂混合，然后加入叠氮化试剂在0～60℃下反应1～5小时，S-4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化试剂摩尔比为1∶1.5～2.5，获得含有中间体I的溶液，然后从含有中间体I的溶液中收集中间体I；所述溶剂为乙醇、环戊醇、DMF、DMSO中的一种；

(2)、将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中并且在金属催化剂存在下与氢气进行还原反应7～9小时，反应温度为30～50℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EA中的一种或多种组合；所说的金属催化剂为钯、铑、铂中的一种或多种组合；

(3)、将从步骤(2)获得的中间体II，在S-4-氯-3-羟基丁酸酯的10-15重量倍的溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体III；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合，所述的碱催化剂选自吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠，所述的卤代乙酸酯为溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯中的一种；所述中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1∶1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1∶2～3；

(4)、是将步骤(3)得到的中间体III，在溶剂中50～130℃条件下进行关环反应，时间为3～8小时，获得含有中间体IV的溶液，然后从含有中间体IV的溶液中收集得到中间体IV；所述的溶剂选自乙醇、甲苯、二甲苯中的一种，所述中间体II与溶剂的摩尔比为1∶10～30；

(5)、将步骤(4)得到的中间体IV，在20～30℃下与浓氨水反应4～16小时，得到反应产物(S)-奥拉西坦粗品；所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV∶氨＝1∶12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计；

(6)、将(5)步骤所得反应产物溶解于水中，加热溶解，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得产物(S)-奥拉西坦。

本发明具有如下有益效果：

1、本发明采用S-4-氯-3-羟基丁酸酯和叠氮化试剂为起始原料，原料已经大量工业化生产，易于购买且价格便宜；线路简单，中间体及产物均不需要柱层析，成本低，操作简便，适合工业化大生产。

2、与现有的技术相比，本发明制备过程中不产生和两个杂质，使得得到的左旋奥拉西坦更适合药用要求，而且更适合工业化生产。

3、本发明在不需要柱层析的情况下，制得的(S)-奥拉西坦产物纯度经高效液相检测达到99.9％以上，且总收率在38％以上，最高可达43％，而且异构体比例小于0.2％，光学纯度可以提高到99.9％以上。

本发明开辟了一条新的左旋奥拉西坦合成路线。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用试剂均为市售产品。

实施例1

一种(S)-奥拉西坦的合成方法，它按如下步骤进行，

(1)中间体I的制备：

取原料S-4-氯-3-羟基丁酸甲酯50g，加入一单颈瓶中，加入DMF50ml，搅拌，冰水浴冷却，加入叠氮化钠50g，保持温度不超过40℃，加完后升温至60℃。反应2小时，停止反应得黄色溶液。加入水100ml，用乙酸乙酯100ml萃取，浓缩除去乙酸乙酯，得到黄色油状物中间体I。经核磁检测，中间体I为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42-1.73(m，2H)2.76-2.67(ABsystem，m，2H，)，3.31-3.23(ABsystem，m，2H)，3.75(s，3H)，4.40(m，1H)，3.70(s，1H).中间体I为：R1为甲基。

(2)中间体II的制备

将步骤(2)获得的中间体I溶解于500ml的甲醇中，冷却至外温0℃，加入10％钯碳催化剂10g，通入氢气下搅拌5小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物中间体II。经核磁检测，中间体II：1H-NMR(300MHz，D20)：δ2.76-2.67(ABsystem，m，2H，)，3.31-3.23(ABsystem，m，2H)，3.75(s，3H)，4.40(m，1H)，4.70(bs，3H).13C-NMR(50MHz，D20)：δ43.7(C-2)，48.4(C-4)，57.0(OCH，)，68.9(C-3)，177.5(C-I).中间体II为R1为甲基。

(3)中间体III的制备

将步骤(2)获得的中间体II溶解于500ml的甲醇中，冷却至外温0℃，加入碳酸钾173g(3eq)，有大量固体生成，搅拌五分钟，开始滴加溴乙酸乙酯90ml(2eq)，滴加过程有放热现象，滴加完毕后继续搅拌2小时，点板见原料反应完全，停止反应，加入EA(乙酸乙酯)500ml，水300ml，固体完全溶解，将水层用氯化钠固体饱和，分出有机层，水层用EA200ml萃取两次，合并有机层，有机层用2M的盐酸200ml洗三次，合并盐酸水相，有机相弃去，水相继续用碳酸氢钠调节pH至8，固体氯化钠饱和，EA300ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物，低温下固化得到中间体III。经核磁检测，中间体III：1H-NMR(300MHz，D20)：δ1.3(t，3H)，2.28-2.53(m，2H)，2.58-2.83(m，2H)3.51(s，2H)，3.67(s，3H)，4.09-4.12(m，3H).中间体III为R1为甲基，R2为乙基。

(4)中间体IV的制备

将步骤(2)获得的中间体III用500ml乙醇溶解，升温至75℃，回流8小时，得到一红褐色溶液，点板见原料反应完全。停止反应，浓缩除去乙醇，加入EA(乙酸乙酯)溶解，过滤除去盐，活性炭脱色，浓缩除去得黄色油状物得到中间体IV。经核磁检测，中间体IV为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.280(t，3H)，2.38(dd，1H)，2.69(dd，1H)，3.34(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.93(d，1H)，4.18(d，1H)，4.19(q，2H)，4.30(bs，1H)，4.50(m，1H).中间体IV：

R2为乙基。

(5)(S)-奥拉西坦的制备

将步骤(4)获得的中间体IV加入浓氨水200ml，室温搅拌18小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩去除水和氨气，得到黄色油状物，加入丙酮溶解油状物，加入少量晶种搅拌，析出固体，少量丙酮冲洗瓶壁，-10℃结晶5小时，过滤得到类白色粗品24g。纯度99.3％，异构体比例0.2％。将该粗品溶解于100ml的水中，加热使其溶解，活性炭脱色半小时，过滤除去活性炭，冷却结晶，5℃放置过夜，次日过滤得白色固体22g，纯度99.9％，异构体比例0.1％。经核磁检测，左旋奥拉西坦：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.10(d，1H)，2.57(dd，1H)，3.69(d，1H)，3.88(d，1H)，4.10(d，1H)，4.31(m，1H)，5.25(s，1H)，7.13(s，1H)，7.33(s，1H).旋光值：-37.3。(S)-奥拉西坦为结构式如下：

实施例2

一种(S)-奥拉西坦的合成方法，它按如下步骤进行，

(1)中间体I的制备：

称取S-4-氯-3-羟基丁酸甲酯50kg，加入500L的叠氮化反应釜中，加入DMF50L，搅拌均匀，夹套通冰水浴冷却，加入叠氮化钠50Kg，保持温度不超过40℃，压除夹套内的冰水，夹套通热水使内温升温至60℃。反应2小时，停止反应得黄色溶液。釜内加入水100L，用乙酸乙酯100L萃取，分液弃去水相，有机相浓缩除去乙酸乙酯，得到黄色油状物中间体I。经核磁检测，中间体I为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42-1.73(m，2H)2.76-2.67(ABsystem，m，2H，)，3.31-3.23(ABsystem，m，2H)，3.75(s，3H)，4.40(m，1H)，3.70(s，1H).中间体I为：R1为甲基。

(2)中间体II的制备

将步骤(2)获得的中间体I溶解于500L的甲醇中，转移至1000L的氢化反应釜中，夹套通冰盐水冷却至内温0℃，加入10％钯碳催化剂10kg，通入氢气下搅拌5小时，取小样中控液相检测见原料反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物中间体II。经核磁检测，中间体II：1H-NMR(300MHz，D20)：δ2.76-2.67(ABsystem，m，2H，)，3.31-3.23(ABsystem，m，2H)，3.75(s，3H)，4.40(m，1H)，4.70(bs，3H).13C-NMR(50MHz，D20)：δ43.7(C-2)，48.4(C-4)，57.0(OCH，)，68.9(C-3)，177.5(C-I).中间体II为R1为甲基。

(3)中间体III的制备

将步骤(2)获得的中间体II溶解于500L的甲醇中，转移至1500L的缩合反应釜中，配150L滴加罐一个，夹套内通冰水冷却至外温0℃，加入碳酸钾173kg(3eq)，有大量固体生成，搅拌五分钟，将溴乙酸乙酯压入滴加罐，开始滴加溴乙酸乙酯90L(2eq)，滴加过程有放热现象，滴加完毕后继续搅拌2小时，取小样中控液相检测见原料反应完全，停止反应，加入EA(乙酸乙酯)500L，水300L，固体完全溶解，将水层用氯化钠固体饱和，分出有机层，水层转入萃取罐，继续用EA200L萃取两次，合并有机层，有机层用2M的盐酸200L洗三次，合并盐酸水相，转入萃取罐，有机相弃去，水相于萃取罐中继续用碳酸氢钠调节pH至8，固体氯化钠饱和，EA300L萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物，低温下固化得到中间体III。经核磁检测，中间体III：1H-NMR(300MHz，D20)：δ1.3(t，3H)，2.28-2.53(m，2H)，2.58-2.83(m，2H)3.51(s，2H)，3.67(s，3H)，4.09-4.12(m，3H).中间体III为R1为甲基，R2为乙基。

(4)中间体IV的制备

将步骤(2)获得的中间体III用500L乙醇溶解，转入1000L的环合釜，夹套通热水升温至内温75℃，回流8小时，得到一红褐色溶液，取小样中控液相检测见原料反应完全。停止反应，浓缩除去乙醇，加入EA(乙酸乙酯)200L溶解，过滤除去盐，活性炭脱色，浓缩除去得黄色油状物得到中间体IV。经核磁检测，中间体IV为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.280(t，3H)，2.38(dd，1H)，2.69(dd，1H)，3.34(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.93(d，1H)，4.18(d，1H)，4.19(q，2H)，4.30(bs，1H)，4.50(m，1H).中间体IV：

R2为乙基。

(5)(S)-奥拉西坦的制备

将步骤(4)获得的中间体IV加入浓氨水200L，转入500L的氨解反应釜中，室温搅拌18小时，取小样中控液相检测见原料反应完全，停止反应，浓缩去除水和氨气，得到黄色油状物，加入丙酮100L溶解油状物，加入少量晶种搅拌，析出固体，10L丙酮冲洗釜壁，-10℃结晶5小时，过滤得到类白色粗品24kg。纯度99.3％，异构体比例0.2％。将该粗品溶解于100L的水中，加热使其溶解，活性炭脱色半小时，过滤除去活性炭，冷却结晶，5℃放置过夜，次日过滤得白色固体22kg，纯度99.9％，异构体比例0.1％。经核磁检测，左旋奥拉西坦：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.10(d，1H)，2.57(dd，1H)，3.69(d，1H)，3.88(d，1H)，4.10(d，1H)，4.31(m，1H)，5.25(s，1H)，7.13(s，1H)，7.33(s，1H).旋光值：-37.3。

(S)-奥拉西坦为结构式如下：

实施例3

1、一种(S)-奥拉西坦的合成方法，按如下步骤：

(1)将S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与占其18倍重量的DMSO，1倍重量的叠氮化钠一起搅拌，在60℃叠氮化反应5小时左右，原料基本反应完全，停止反应，直接浓缩除去溶剂，低温下固化得到中间体I；同时以上溶剂还采用了DMF、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯或环戊醇等来制备中间体I，最后经核磁检测，所制得的中间体I为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42-1.73(m，5H)2.76-2.67(ABsystem，m，2H，)，3.31-3.23(ABsystem，m，2H)，4.40(m，1H)，3.70(s，1H)。

(2)将从步骤(1)获得的中间体I，在S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的15重量倍的乙醇中，加入0.5倍重量的10％铂碳催化剂，搅拌冷却，通入氢气60℃还原反应10小时，所述中间体II与溶剂的重量比为1∶15，然后收集获得中间体II，同时以上溶剂还采用了甲醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF或DMSO等来制备中间体II，最后经核磁检测，所制得的中间体II为：1H-NMR(300MHz，D20)：δ1.30(m，3H)，2.76-2.67(ABsystem，m，2H，)，3.31-3.23(ABsystem，m，2H)，4.12(m，2H)，4.40(m，1H)，4.70(bs，3H).。

(3)将从步骤(2)获得的中间体II，在S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的15重量倍的乙醇中，搅拌冷却，滴加溴乙酸正丁酯60℃缩合反应10小时，所述中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为1∶1.5，然后收集获得中间体III，同时以上溶剂还采用了甲醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF或DMSO等来制备中间体III，最后经核磁检测，所制得的中间体II为：1H-NMR(300MHz，D20)：δ0.96(t，3H)，1.30-1.33(m，5H)，1.57(m，2H)，2.28-2.53(m，2H)，2.58-2.83(m，2H)3.51(s，2H)，4.08-4.12(m，5H).。

(4)将步骤(3)得到的中间体III，溶解于乙酸乙酯中，所述中间体III与乙酸乙酯的摩尔比为1∶12，升温至85℃下进行关环反应6.5小时，获得含有中间体IV的溶液，然后从含有中间体IV的溶液中收集得到中间体IV，所述的溶剂还采用了为乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸丁酯或丁酸乙酯，最后经核磁检测，所制得的中间体IV为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(t，3H)1.33(m，2H)，1.57(m，2H)2.38(dd，1H)，2.69(dd，1H)，3.34(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.93(d，1H)，4.18(d，1H)，4.19(q，2H)，4.30(bs，1H)，4.50(m，1H).。

(5)将步骤(4)获得的中间体IV加入浓氨水中，室温搅拌进行氨解反应15小时，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV∶氨＝1∶13，以氨气甲醇溶液中的氨计；反应完全浓缩去除水和氨，采用丙酮纯化，结晶得到产物(S)-奥拉西坦粗品。将粗品溶解于水中，加热溶解，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得产物(S)-奥拉西坦。HPLC测定其纯度为99.9％，算得收率为38％，经核磁检测，所得左旋奥拉西坦为：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.10(d，1H)，2.57(dd，1H)，3.69(d，1H)，3.88(d，1H)，4.10(d，1H)，4.31(m，1H)，5.25(s，1H)，7.13(s，1H)，7.33(s，1H).旋光值：-37.2。

实施例4-13：按下表的步骤及参数进行，其他的与实施例1相同。

步骤1表1

步骤2

表2

步骤3表3

步骤4表4

步骤5

表5

结论：利用本发明专利设计的路线可以较为简便的获得目标产物左旋奥拉西坦，并且整个路线没有繁琐的柱色谱分离纯化过程，适合工业化生产，总收率：38％-43％。得到的产物经液相色谱检验，纯度达到99.9％，异构体比例小于0.2％。

Claims (13)

1.一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：反应通式如下，

(1)以(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，得到中间体I；

(2)将中间体I进行还原反应获得中间体II；

(3)将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体III；

(4)将中间体III进行关环反应得到中间体IV；

(5)将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物(S)-奥拉西坦。

2.如权利要求1所述(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述R1为C1-C6的烷基、苯基或苄基；R2为C1-C6的烷基、苯基或苄基。

3.如权利要求2所述(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基。

4.如权利要求1所述(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)叠氮化反应使用的叠氮化试剂为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化钡中的一种或几种混合。

5.如权利要求1-4任一项所述(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的还原反应为硼氢化物或氢气还原中的一种。

6.如权利要求5所述(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述氢气还原的催化剂为金属催化剂；所述金属催化剂为钯、铑、铂中的一种或多种组合。

7.如权利要求1-6任一项所述(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述卤代乙酸酯为氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。

8.如权利要求7所述(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述氯代乙酸酯为氯乙酸乙酯；所述溴代乙酸酯为溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。

9.如权利要求1-8任一项所述(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)在碱性条件下缩合反应，所述碱选自吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或几种组合。

10.如权利要求1-8任一项所述(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇、环戊醇、DMF、DMSO中的一种或几种混合；所述叠氮化试剂与4-氯-3-羟基丁酸酯的摩尔比为：4-氯-3-羟基丁酸酯∶叠氮化试剂＝1∶1～2.5。

11.如权利要求1-9任一项所述(S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于：中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1∶1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1∶2～3。

12.如权利要求1或5任一项所述(S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于：所述金属催化剂与S-4-氯-3-羟基丁酸酯的重量比为：S-4-氯基-3-羟基丁酸酯∶金属催化剂＝1∶0.1～0.5。

13.如权利要求1-9任一项所述(S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于：所述中间体III与溶剂的摩尔比为1∶10～30，所述的溶剂选自乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯中的一种或几种组合。