CN102464661A - 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯衍生物的制备方法，主要解决现有合成方法存在收率不高，难纯化，实验操作不便等技术问题，本发明包括以下步骤（1）：2-甲硫基吡嗪的制备；（2）：甲硫基的氧化；（3）：甲基砜基的关环；（4）：吡嗪的氢化还原。反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的合成方法。
背景技术
5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的合成方法【美国专利：US2008/318935 A1】主要是通过由2,2-二甲氧基乙酸乙酯经过胺酯交换，脱水，关环，脱保护，还原氨化，氯代反应，烷基化，脱苄反应得到5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯。这一条合成方法主要存在以下问题：（1）反应路线长，收率较低；（2）纯化困难；（3）实验操作不便；（4）总体收率较低。 反应式如下：
因此，需要开发一个路线短，总体收率高，易于操作的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有高收率的5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的合成方法。主要解决目前合成工艺路线长，收率低，实验操作不便等技术问题。
本发明的技术方案：一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
（1）：2-甲硫基吡嗪的制备步骤；将2-氯吡嗪溶解于四氢呋喃中，然后加入甲硫醇钠水溶液，反应液在回流状态下反应至原料反应完全，冷却，萃取，水洗，干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到目标产物2-甲硫基吡嗪。
（2）：甲硫基的氧化反应步骤；将2-甲硫基吡嗪溶解于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，然后在0℃～-10℃下将的氧化剂过硫酸氢钾（Oxone）分批加入其中，搅拌反应完毕后，过滤，滤液浓缩，在搅拌下，加入乙酸乙酯和水稀释, 静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得目标化合物2-甲基砜基吡嗪的粗品。
（3）：甲基砜基的关环反应步骤：在0℃～-10℃下，将2-甲基砜基吡嗪和异氰乙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液滴加到搅拌下的NaH的乙二醇二甲醚溶液中。滴加完毕后，反应液在氮气保护下，搅拌反应完毕后，向反应混合物中加入适量水，二氯甲烷萃取，静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得到目标化合物咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯。
（4）：吡嗪的氢化还原反应步骤：将咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯溶解于甲醇中，然后加入催化剂Pd/C或Pd（OH）2，反应液在室温(20～30℃)、氢气加压条件下，氢化至原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩后得到目标产物5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯。
（5）：5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯可以进一步进行化学修饰，如烷基化，酰基化，酯水解，酸胺缩合等，得到不同的5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯-衍生物。
反应式如下：
步骤1甲硫醇钠质量百分浓度为21%，回流反应2小时。步骤2四氢呋喃、甲醇和水体积比2:2:1，过硫酸氢钾加入量为1.5～2.0当量（摩尔比），室温搅拌16小时。步骤3搅拌16小时。步骤4催化剂Pd/C或 Pd（OH）2加入量为咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯重量的10%～50%，氢气压力20Psi～50Psi。
本发明的有益效果：本发明解决了目前既知的合成工艺路线长，收率低，实验操作不便等缺点。采用新的合成方法缩短了合成路线提高了总收率且易于放大，可以实现5,6,7,8 -四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯实验室快速制备及工业上的规模化生产。
具体实施方式
化合物2的合成：
实施例1：将200 g (1.75 mol)的2-氯吡嗪溶解于1 L的四氢呋喃中，然后加入1L质量百分浓度为21%的甲硫醇钠水溶液， 将此混合液在回流状态下,搅拌反应2-3小时后，冷却，乙酸乙酯(1000 ml*3)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后得180 g 2-甲硫基吡嗪粗品，收率：81%。
实施例2：将100 g ( 0.87 mol)的2-氯吡嗪溶解于1 L的四氢呋喃中，然后加入600 mL质量百分浓度为21%的甲硫醇钠水溶液， 将此混合液在回流状态下,搅拌反应2-3小时后，冷却，乙酸乙酯(1000 ml*3)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后得89.5 g 2-甲硫基吡嗪粗品，收率：80.5%。
实施例3：将100 g ( 0.87 mol)的2-氯吡嗪溶解于1 L的四氢呋喃中，然后加入800 mL质量百分浓度为21%的甲硫醇钠水溶液， 将此混合液在回流状态下,搅拌反应2-3小时后，冷却，乙酸乙酯(1000 ml*3)萃取，有机相用饱和盐水洗两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩后得89 g 2-甲硫基吡嗪粗品，收率：80%。
化合物3的合成：
实施例1：将180 g（1.43 mol）的2-甲硫基吡嗪溶解于四氢呋喃（1000 ml）、甲醇（1000 ml）和水（500 ml）的混合溶剂中，然后在0℃下将 1758 g（2.86 mol）氧化剂过硫酸氢钾（Oxone）分批加入其中，最后将反应液在室温下搅拌16小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩，在搅拌下，加入乙酸乙酯（2000 ml*3）和水（1000 ml）稀释, 静置分层，有机相用饱和盐水洗两次，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到200 g 2-甲基砜基吡嗪的粗品，收率：88.5%。
实施例2：将180 g（1.43 mol）的2-甲硫基吡嗪溶解于四氢呋喃（1000 ml）、甲醇（1000 ml）和水（500 ml）的混合溶剂中，然后在-5℃下将 1318 g（2.145 mol）氧化剂过硫酸氢钾（Oxone）分批加入其中，最后将反应液在室温搅拌16小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩，在搅拌下，加入乙酸乙酯（2000 ml*3）和水（1000 ml）稀释, 静置分层，有机相用饱和盐水洗两次，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到195 g 2-甲基砜基吡嗪的粗品，收率：86%。
实施例3：将180 g（1.43 mol）的2-甲硫基吡嗪溶解于四氢呋喃（1000 ml）、甲醇（1000 ml）和水（500 ml）的混合溶剂中，然后在-10℃下将 1318 g（2.145 mol）氧化剂过硫酸氢钾（Oxone）分批加入其中，最后将反应液在室温搅拌16小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩，在搅拌下，加入乙酸乙酯（2000 ml*3）和水（1000 ml）稀释, 静置分层，有机相用饱和盐水洗两次，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到190 g 2-甲基砜基吡嗪的粗品，收率：84.2%。
化合物4的合成：
实施例1：在-10度下，在氮气保护条件下，将100 g (0.633 mol) 2-甲基砜基吡嗪和73 g (0.64 mol) 的异氰乙酸乙酯的乙二醇二甲醚（500 mL）溶液，滴加到38 g (0.95 mol)的NaH溶于1500 ml乙二醇二甲醚溶液中。滴加完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应完毕后，将反应混合物加入到含氯化铵的冰水（5 L）混合物中，用二氯甲烷（2000 ml*3）萃取，静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得到48 g 咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯，收率：39.6%。
实施例2：在0℃下，在氮气保护条件下，将100 g (0.633 mol) 2-甲基砜基吡嗪和73 g (0.64 mol) 的异氰乙酸乙酯的乙二醇二甲醚（500 mL）溶液，滴加到38 g (0.95 mol)的NaH溶于1500 ml乙二醇二甲醚溶液中。滴加完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应完毕后，将反应混合物加入到含氯化铵的冰水（5 L）混合物中，用二氯甲烷（2000 ml*3）萃取，静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得到47.5 g 咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯，收率：39.2%。
实施例3：在-5℃下，在氮气保护条件下，将100 g (0.633 mol) 2-甲基砜基吡嗪和108.2 g (0.949 mol) 的异氰乙酸乙酯的乙二醇二甲醚（500 mL）溶液，滴加到38 g (0.95 mol)的NaH溶于1500 ml乙二醇二甲醚溶液中。滴加完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应完毕后，将反应混合物加入到含氯化铵的冰水（5 L）混合物中，用二氯甲烷（2000 ml*3）萃取，静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得到47.8 g 咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯，收率：39.6%。
实施例4：在0℃下，在氮气保护条件下，将100 g (0.633 mol) 2-甲基砜基吡嗪和108.2 g (0.949 mol) 的异氰乙酸乙酯的乙二醇二甲醚（500 mL）溶液，滴加到38 g (0.95 mol)的NaH溶于1500 ml乙二醇二甲醚溶液中。滴加完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应完毕后，将反应混合物加入到含氯化铵的冰水（5 L）混合物中，用二氯甲烷（2000 ml*3）萃取，静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得到47.7 g 咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯，收率：39.4%。
化合物5的合成：
实施例1：将20 g (0.105 mol) 咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯溶解于甲醇（250 mL）中，然后加入10g催化剂Pd/C,反应液在室温、氢气压力为50Psi条件下，氢化至原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩后得到18 g 5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯，收率：87.9%。
实施例2：将20 g (0.105 mol) 咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯溶解于甲醇（250 mL）中，然后加入5g催化剂Pd（OH）2,反应液在室温、氢气压力为35Psi条件下，氢化至原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩后得到17.8 g 5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯，收率：86.9%。
实施例3：将20 g (0.105 mol) 咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯溶解于甲醇（250 mL）中，然后加入2 g催化剂Pd（OH）2,反应液在室温、氢气压力为20Psi条件下，氢化至原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩后得到17.5 g 5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯，收率：85.6%。
Claims (6)
1.一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
（1）2-甲硫基吡嗪的制备：将2-氯吡嗪溶解于四氢呋喃中，然后加入甲硫醇钠水溶液，反应液在回流状态下反应至原料反应完全，冷却，萃取，水洗，干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到目标产物2-甲硫基吡嗪；
（2）甲硫基的氧化反应步骤：将2-甲硫基吡嗪溶解于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，然后在0℃～-10℃下将的氧化剂过硫酸氢钾分批加入其中，搅拌反应完毕后，过滤，滤液浓缩，在搅拌下，加入乙酸乙酯和水稀释, 静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得目标化合物2-甲基砜基吡嗪的粗品；
（3）甲基砜基的关环反应步骤：在0℃～-10℃下，将2-甲基砜基吡嗪和异氰乙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液滴加到搅拌下的NaH的乙二醇二甲醚溶液中，滴加完毕后，反应液在氮气保护下，搅拌反应完毕后，向反应混合物中加入适量水，二氯甲烷萃取，静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得到目标化合物咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯；
（4）吡嗪的氢化还原反应步骤：将咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯溶解于甲醇中，然后加入催化剂Pd/C或 Pd（OH）2,反应液在室温、氢气加压条件下，氢化至原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩后得到目标产物5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法，其特征是：步骤1甲硫醇钠质量百分浓度为21%，回流反应2小时。
3.根据权利要求1所述的一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法，其特征是：步骤2四氢呋喃、甲醇和水体积比2:2:1，过硫酸氢钾加入量为1.5～2.0当量，室温搅拌16小时。
4.根据权利要求1所述的一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法，其特征是：步骤3搅拌16小时。
5.根据权利要求1所述的一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法，其特征是：步骤4催化剂Pd/C或 Pd（OH）2加入量为咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯重量的10%～50%，氢气压力20Psi～50Psi。
6.权利要求1所述的一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯衍生物的制备方法，其特征是：5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯可以进一步用烷基化，酰基化，酯水解或酸胺缩合进行化学修饰，得到不同的5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯衍生物。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
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| COR | Change of bibliographic data |
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| GR01 | Patent grant |