CN109053585B - 一种三氯苯达唑的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种三氯苯达唑的合成方法，包括如下步骤：以4‑氯‑5‑(2,3‑二氯苯氧基)‑2‑硝基苯胺为原料，在有机溶剂中被三氯硅烷还原得到中间体化合物，并在氢氧化钾存在下，直接和二硫化碳发生关环反应制备得到中间体；通过中间体在DBU催化下和碳酸二甲酯发生甲基化反应，最终制得三氯苯达唑。该工艺改进了硝基还原方法，降低了设备要求，简化了后处理步骤；把硝基还原和环合并成一步反应，简化了操作步骤，提高了收率；环合过程中，通过改变加料顺序，控制了硫化氢释放速度，减轻了对环境影响。甲基化用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯或者碘甲烷，更加绿色环保，所得三氯苯达唑各项指标符合欧洲药典标准，总收率可达55~60%。工艺明显提高，具有很好的工业应用前景。

Description

一种三氯苯达唑的合成方法

技术领域

本发明涉及一种三氯苯达唑的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

三氯苯达唑别名肝蛭净，英文名为Triclabendazole，化学名5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑，该化合物结构式为：

三氯苯达唑是一种高效抗肝吸虫药，对肝吸虫的成虫、幼虫均有明显驱杀效果，优于硝氯酚。口服安全，副作用小，耐受性好，为治疗肝吸虫病首选药物。此药物的市场前景比较广泛。

US4197307 (1978) & US4205077 (1978) &US5322853 (1993)，描述的三氯苯达唑合成方法以2,3-二氯苯酚和2-硝基-4,5-二氯苯胺作为起始原料，通过无溶剂反应可以得到4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺；然后经过硝基还原，二硫化碳环合以及甲基化得到三氯苯达唑，具体如下：

但该方法中硝基还原采用铁粉和醋酸，后处理比较困难，固废比较多；以碘甲烷为甲基化试剂，毒性大、挥发性强、成本高。

中国专利CN101555231揭示了一种制备三氯苯达唑的方法，其报道的合成路线和US4197307& US4205077相比：增加了原料的2-硝基-4,5-二氯苯胺的合成方法；硝基用雷尼镍和水合肼还原；以硫酸二甲酯为甲基化试剂，降低了成本，减少了对环境的影响。

CN103360323和CN101555231类似，改用1,2,3-三氯苯为原料，原位生成2,3-二氯苯酚。

CN104230815环合方式有所不同，以S-甲基异脲硫酸代替二硫化碳，一步得到三氯苯达唑，但专利中并没有提到有关物质以及产品纯度。

US2013303781以2,3-二氯苯酚和4,5-二氯-2-硝基苯乙酰胺为原料，其他和CN101555231类似，但4,5-二氯-2-硝基苯乙酰胺市场价格是2-硝基-4,5-二氯苯胺的5倍以上。综上，寻求一种廉价、高效和操作简便，适合于工业化生产的合成工艺，对于三氯苯达唑的应用将有很大的推动作用。

发明内容

鉴于现有技术存在上述缺陷，本发明的目的在于提供一种三氯苯达唑的合成方法。

本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：

一种三氯苯达唑的合成方法，其反应式如下所示，

DBU是1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

包括如下步骤：

S1，以4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺为原料，在有机溶剂中被三氯硅烷还原得到中间体化合物4，不分离直接投下一步反应；

S2，将S1制得的中间体化合物4在氢氧化钾存在下，和二硫化碳发生关环反应制备得到中间体5；

S3，将S2制得的中间体5在DBU催化下和碳酸二甲酯发生甲基化反应，最终制得三氯苯达唑。

优选地，所述S1包括如下步骤：

S11、以4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺为原料与具有三氯硅烷的有机溶剂中，在三乙胺作用下，通过氮气保护进行反应，反应温度0~30℃；

S12、加入碱调节溶液pH至碱性，并搅拌0.5~1小时；

S13、分层萃取、水洗，得到中间体4的二氯甲烷溶液；

S14、在S13制得的溶液中加入乙醇，进行溶剂交换得到中间体4的乙醇溶液。

优选地，所述S2包括如下步骤：

S21、在氢氧化钾的乙醇溶液中加入二硫化碳，进行室温搅拌，得到乙基黄原酸钾的乙醇溶液；

S22、将溶液升温至80~85℃，滴加S14得到的中间体4的乙醇溶液；并控制滴加速度，在2-4小时内滴加完成，一般约3小时滴加完毕较佳。由于原工艺硫化氢气体释放速度不受控制，不能很充分吸收，对环境造成比较大影响，因此通过控制滴加速度，控制硫化氢释放速度，提高吸收效率，减轻对环境影响。

S23、反应结束后冷却，加入水，用酸调pH至酸性，结晶得到纯度大于99.7%的中间体5。

优选地，所述S3包括如下步骤：

S31、中间体5加入甲基化试剂碳酸二甲酯和催化剂DBU，在90~95℃下反应；

S32、减压浓缩至干，加入有机溶剂和水；

S33、萃取，水洗后浓缩，加入洁净溶剂进行结晶，得到纯度大于99.9%的三氯苯达唑，且各项指标符合欧洲药典标准。

优选地，所述S11中的有机溶剂为二氯甲烷，其中所述三氯硅烷当量为3.0~4.5。

优选地，所述S12中加入的碱为且不限于为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾中的任意一种，调节溶液pH为8~9。

优选地，所述S23中加入的酸为且不限于为醋酸、盐酸，硫酸，醋酸，草酸以及柠檬酸中的任意一种，调节溶液pH为4~6。

优选地，所述S33中结晶溶剂为乙酸乙酯和正庚烷，其体积比例为1:2~1:10。

优选地，所述三氯硅烷当量为3.5~4.0。

优选地，所述S33中结晶溶剂为乙酸乙酯和正庚烷体积比为1:4~1:5。

本发明突出效果为：本方法中的原料及试剂价格低廉、商业易得，通过硝基还原，二硫化碳环合，甲基化三步反应可获得高质量的三氯苯达唑，其中硝基还原所得中间体不分离直接投下一步反应，实际上只有两步反应。

该工艺改进了硝基还原方法，降低了设备要求，简化了后处理步骤；把硝基还原和环合并成一步反应，简化了操作步骤，提高了收率；环合过程中，通过改变加料顺序，控制了硫化氢释放速度，减轻了对环境影响。甲基化用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯或者碘甲烷，更加绿色环保，所得三氯苯达唑各项指标符合欧洲药典标准，总收率可达55~60%。工艺明显提高，具有很好的工业应用前景。

以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

本发明中实施例中在调节pH时，采用的为碳酸氢钠和醋酸，但并不局限于此，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾常规碱和盐酸，硫酸，醋酸，草酸以及柠檬酸常规酸都可以。其他调节性辅助试剂，也均可以采用其他常规的进行替换。

本发明的反应式如下所示：

实施例一

中间体5的制备：

将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺（50g，0.15mol）和三乙胺（75.8g，0.75mol）溶解于二氯甲烷（300ml）。氮气保护条件下，冷却至0~10℃，滴加三氯硅烷（71.1g，0.53mol）的二氯甲烷（100ml）溶液，滴加过程中维持温度不高于10℃；滴加完毕后，15~20℃反应12h；饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，调pH至8~9，搅拌0.5小时；静置分液，水洗，得到中间体5二氯甲烷溶液。

上述溶液中加入乙醇（500ml），常压蒸馏至馏出液沸点在78℃以上（中间需要补加乙醇，最终体积约500ml），得到中间体5乙醇溶液。在另一反应瓶中，将氢氧化钾（10.9g，0.20mol）溶解于乙醇（250ml），20~25℃下滴加二硫化碳（14.8g，0.20mol），滴加完毕后20~25℃搅拌0.5小时。升温至80~85℃，滴加中间体5乙醇溶液（注：滴加过程中有硫化氢气体放出，注意控制滴加速度），约3小时滴加完毕；滴加完毕后80~85℃搅拌12h，相同温度下加入活性炭（6g），搅拌1h；保温60℃以上过滤，收集滤液；滤液升温至80~85℃，用醋酸调pH至4~6；相同温度下滴加水（750ml），自然冷却至20~25℃（析出大量灰色固体）。过滤，收集滤饼，50~60℃真空干燥6h，得到中间体5 37.3 g，收率72%，纯度99.7%，最大单杂不大于0.1%。

三氯苯达唑的制备：

将中间体5（10g，28mmol）溶解于碳酸二甲酯（100ml），加入催化量DBU（0.4g）。升温90~95℃反应12h，冷却至25~30℃。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯（50ml）以及水（30ml）。搅拌0.5h，静置分液，有机相水洗；加入活性炭（1g），升温至80~85℃，搅拌约1h；冷却至40~50℃，过滤，收集滤液。

滤液减压浓缩至约25ml，升温至80~85℃，搅拌0.5h；滴加正庚烷（100ml），缓慢冷却至20~25℃，析出大量类白色固体；过滤收集滤饼；滤饼55~60℃真空干燥6小时，得到类白色固体8.2g，纯度99.9%，收率79%，各项指标符合欧洲药典标准。

实施例二

中间体5的制备：

将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺（50g，0.15mol）和三乙胺（60.6g，0.60mol）溶解于二氯甲烷（300ml）。氮气保护条件下，冷却至0~10℃，滴加三氯硅烷（80.5g，0.60mol）的二氯甲烷（100ml）溶液，滴加过程中维持温度不高于10℃；滴加完毕后，15~20℃反应12h；饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，调pH至8~9，搅拌0.5h；静置分液，水洗，得到中间体5二氯甲烷溶液。

上述溶液中加入乙醇（500ml），常压蒸馏至馏出液沸点在78℃以上（中间需要补加乙醇，最终体积约500ml），得到中间体5乙醇溶液。在另一反应瓶中，将氢氧化钾（9.8g，0.18mol）溶解于乙醇（250ml），20~25℃下滴加二硫化碳（13.3g，0.18mol），滴加完毕后20~25℃搅拌0.5h。升温至80~85℃，滴加中间体5乙醇溶液（注：滴加过程中有硫化氢气体放出，注意控制滴加速度），约3小时滴加完毕；滴加完毕后80~85℃搅拌12h，相同温度下加入活性炭（6g），搅拌1h；保温60℃以上过滤，收集滤液；滤液升温至80~85℃，用盐酸调pH至4~6；相同温度下滴加水（750ml），自然冷却至20~25℃（析出大量灰色固体）。过滤，收集滤饼，50~60℃真空干燥6h，得到中间体5 37.3 g，收率72%，纯度99.7%，最大单杂不大于0.1%。

三氯苯达唑的制备：

将中间体5（10g，28mmol）溶解于碳酸二甲酯（100ml），加入催化量DBU（0.8g）。升温90~95℃反应12h，冷却至25~30℃。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯（50ml）以及水（30ml）。搅拌0.5h，静置分液，有机相水洗；加入活性炭（1g），升温至80~85℃，搅拌约1h；冷却至40~50℃，过滤，收集滤液。

滤液减压浓缩至约25ml，升温至80~85℃，搅拌0.5h；滴加正庚烷（100ml），缓慢冷却至20~25℃，析出大量类白色固体；过滤收集滤饼；滤饼55~60℃真空干燥6小时，得到类白色固体8.2g，纯度99.9%，收率79%，各项指标符合欧洲药典标准。

本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

Claims (7)

1.一种三氯苯达唑的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

S1，以4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺为原料，在有机溶剂中被三氯硅烷还原得到第一中间体化合物，不分离直接投下一步反应；

S2，将S1制得的中间体化合物在氢氧化钾存在下，和二硫化碳发生关环反应制备得到第二中间体；

S3，将S2制得的中间体在DBU催化下和碳酸二甲酯发生甲基化反应，最终制得三氯苯达唑；

所述S1包括如下步骤：

S11、以4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺为原料与具有三氯硅烷的有机溶剂中，在三乙胺作用下，通过氮气保护进行反应，反应温度0~30℃；

S12、加入碱调节溶液pH至碱性，并搅拌0.5~1小时；

S13、分层萃取、水洗，得到中间体4的二氯甲烷溶液；

S14、在S13制得的溶液中加入乙醇，进行溶剂交换得到第一中间体化合物的乙醇溶液；

所述S2包括如下步骤：

S21、在氢氧化钾的乙醇溶液中加入二硫化碳，进行室温搅拌，得到乙基黄原酸钾的乙醇溶液；

S22、将溶液升温至80~85℃，滴加S14得到的中间体化合物的乙醇溶液；并控制滴加速度，滴加完成时间为2-4小时；

S23、反应结束后冷却，加入水，用酸调pH至酸性，结晶得到纯度大于99.7%的中间体；

所述S3包括如下步骤：

S31、将S2制得的第二中间体加入甲基化试剂碳酸二甲酯和催化剂DBU，在90~95℃下反应；

S32、减压浓缩至干，加入有机溶剂和水；

S33、萃取，水洗后浓缩，加入结晶 溶剂进行结晶，得到纯度大于99.9%的三氯苯达唑。

2.根据权利要求1所述的一种三氯苯达唑的合成方法，其特征在于：所述S11中的有机溶剂为二氯甲烷，其中所述三氯硅烷当量为3.0~4.5。

3.根据权利要求2所述的一种三氯苯达唑的合成方法，其特征在于：所述S12中加入的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾中的任意一种，调节溶液pH为8~9。

4.根据权利要求1所述的一种三氯苯达唑的合成方法，其特征在于：所述S23中加入的酸为醋酸、盐酸，硫酸，醋酸，草酸以及柠檬酸中的任意一种，调节溶液pH为4~6。

5.根据权利要求1所述的一种三氯苯达唑的合成方法，其特征在于：所述S33中结晶溶剂为乙酸乙酯和正庚烷，其体积比例为1:2~1:10。

6.根据权利要求5所述的三氯苯达唑的合成方法，其特征在于：所述三氯硅烷当量为3.5~4.0。

7.根据权利要求6所述的三氯苯达唑的合成方法，其特征在于：所述S33中结晶溶剂为乙酸乙酯和正庚烷体积比为1:4~1:5。