CN102206185B - 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺 - Google Patents
一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102206185B CN102206185B CN201110094329.5A CN201110094329A CN102206185B CN 102206185 B CN102206185 B CN 102206185B CN 201110094329 A CN201110094329 A CN 201110094329A CN 102206185 B CN102206185 B CN 102206185B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bendazac
- grams
- refining
- benzyl
- lysine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c1n[n](Cc2ccccc2)c2c1cccc2 Chemical compound *c1n[n](Cc2ccccc2)c2c1cccc2 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N NCCCCC(C(O)=O)N Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明的一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺属于化学药物制备的技术领域。以苄达酸或苄达酸类似物、L-赖氨酸或L-组氨酸为原料,在极性非质子溶剂的水溶液中反应成盐制得粗品,之后在极性质子溶剂的水溶液中重结晶;其中的极性非质子溶剂优选乙腈,极性质子溶剂优选乙醇。本发明最终制得的苄达赖氨酸及其类似物均为白色结晶性粉末,收率80%以上,含量为99.6~101%,其中3-羟基-1-苄基吲哒唑含量低于0.1%,甚至无检出,总杂质不超过0.2%。本发明的精制工艺方法简单、条件温和、反应时间短、产品成本低、纯度高、产率高,有益于大批量生产。本发明也可用于市售苄达赖氨酸原料的精制。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学药物制备的技术领域,尤其是一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺。
背景技术
白内障是老年人的常见病、多发病,为主要致盲眼疾之一,严重影响老年人的生活质量,除了进行白内障摘除手术外,以往药物治疗一直无肯定疗效。
苄达赖氨酸(bendazac lysine,BDZL),化学名:L-赖氨酸(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)乙酸盐,其结构式如下:
苄达赖氨酸是由Angelini制药集团作为抗白内障药物进行开发研究的,首先于1983年在意大利上市,有片剂和滴眼剂两种,目前已经在多个国家上市销售。该药作为醛糖还原酶抑制剂,不仅对糖性白内障有效,还对多种类型的早期老年性白内障有预防和治疗作用,可起到延缓白内障进展、改善和维持视力的作用,是目前国内外广泛应用的一种预防和治疗白内障的药物。
后续研究发现,苄达赖氨酸显示了一定的抗炎作用,可以有效的用于临床治疗各种皮症,还有降血脂作用;另外,在动物实验上发现该药是疗效高的治疗糖尿病肾病的药物,具体见中国发明专利ZL200410014756.8;该药也用作治疗糖尿病周围神经病变药物,见中国发明专利ZL200510094275.7。
另外,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20(2010)2115-2118报道了一些新的苄达赖氨酸类似物的结构及其生物学活性,其结构式如下:
A是一种苄达赖氨酸类似物的结构式,是α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸与两分子L-赖氨酸成盐后的产物;B是另一种苄达赖氨酸类似物的结构式,是α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸与两分子L-组氨酸成盐后的产物,其中R=H,p-CH3,m-F,m-Cl或p-Cl。研究结果表明,当A的结构式和B的结构式中,R=H时,其类似物在动物实验中对兔晶状体氧化损伤方面均显示了良好的保护作用。
目前关于苄达赖氨酸的制备方法报道较多,其不同之处主要是中间体3-羟基-1-苄基吲哒唑和苄达酸即α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]乙酸合成方法的不同,但以往合成路线都是经过3-羟基-1-苄基吲哒唑制得苄达酸,然后将苄达酸与L-赖氨酸成盐制得苄达赖氨酸。另外,所报道的苄达赖氨酸类似物的制备,也是经过3-羟基-1-苄基吲哒唑与溴代丙二酸二乙酯反应,制得α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸二乙酯,经水解制得α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸,即一种苄达酸类似物,然后与两分子L-赖氨酸或L-组氨酸成盐制得。
所说的3-羟基-1-苄基吲哒唑、苄达酸、及苄达酸类似物的结构式分别如下:
3-羟基-1-苄基吲哒唑 苄达酸 苄达酸类似物
式中R=H,p-CH3,m-F,m-Cl,p-Cl,OCH3,NO2或NH-COCH3;n=2,则m=1或n=1,则m=2。
《化工时刊》(第20卷第4期,2006年4月)报道了一种苄达赖氨酸的合成方法,经过对该方法进行系统的研究实验,以及对多批次实验产物进行检测,结果发现:经由该方法制得的苄达赖氨酸均含有3-羟基-1-苄基吲哒唑杂质及其它杂质,杂质含量为1~5%不等,其中,3-羟基-1-苄基吲哒唑杂质是在合成苄达酸过程中原料反应不完全而产生的,其它杂质则是由于整个反应过程中的副反应及一些反应原料引入的。进一步研究发现,由于该合成方法的精制过程中,是采用乙醇的水溶液中成盐,然后在乙醇的水溶液中重结晶,这样的精制方法使上述杂质得不到很好的去除,即便按照该方法再重结晶,所得产物仍然不符合质量要求,严重影响苄达赖氨酸的质量。
另外,在2005年版及2010年版中国药典苄达赖氨酸质量标准中,对有关物质(3-羟基-1-苄基吲哒唑杂质及其它杂质)均有所规定,因此,必须充分的去除杂质,提高药品质量,确保患者用药安全。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为克服现有制备技术中的不足,提供一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺,该精制工艺能够有效除去3-羟基-1-苄基吲哒唑及其它相关杂质;不仅能够用于由苄达酸制备苄达赖氨酸过程的精制,也能够用于市售苄达赖氨酸原料的精制,更进一步来说,该精制工艺也能够适用于苄达赖氨酸类似物的精制。
本发明的精制工艺方法简单、条件温和、反应时间短、产品成本低、纯度高、产率高,有益于大批量生产。
本发明所述的苄达赖氨酸类似物,就是背景技术中给出的苄达酸类似物与L-赖氨酸或L-组氨酸成盐所得产物。
本发明中苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺,分两个步骤完成,即首先将苄达酸或其类似物与L-赖氨酸或L-组氨酸在极性非质子溶剂的水溶液中反应成盐,然后再经过极性质子溶剂的水溶液中重结晶制得。
实验表明,成盐步骤中,如果使用极性质子溶剂,制得的产物熔点低、有关物质高、含量低,不符合质量要求;在成盐步骤中使用极性非质子溶剂时,产物的有关物质低、含量高、产率高,实施效果好。但是,在成盐步骤中,使用极性非质子溶剂,却不利于控制产物的结晶形态,析出时,产物带入少量杂质,导致熔点不符合要求,即使再使用该溶剂重结晶,产物质量仍然不符合要求。因此,必须在使用极性非质子溶剂成盐之后,在重结晶步骤中使用极性质子溶剂才能解决上述的问题。
本发明成盐步骤中所说的极性非质子溶剂是丙酮、四氢呋喃和乙腈,其中使用乙腈与丙酮和四氢呋喃相比,所得产物有关物质低、含量高、产率高,因此使用乙腈实施效果更好。
使用乙腈溶液成盐时,若乙腈浓度低于90%(v/v),冷却析出时,3-羟基-1-苄基吲哒唑及其它杂质则不能够完全的保留在该溶液中,结果与苄达赖氨酸或其类似物一起析出,使得到的产物杂质高,含量低,产率低;当乙腈浓度高于95%(v/v),成盐反应时,则需要大量的乙腈/水混合溶剂才能溶解物料,造成浪费,否则会导致成盐反应不充分,影响产率,因此,乙腈浓度选择90~95%(v/v)的范围实施效果较好。
本发明重结晶步骤中,使用极性质子溶剂,所得的产物结晶形态好,熔点符合要求,杂质少,含量高,产率高;在重结晶步骤中,如果使用极性非质子溶剂,不利于控制产物的结晶形态,析出时,产物带入少量杂质,导致熔点不符合要求,最终导致产物质量达不到要求。
本发明重结晶步骤中所说的极性质子溶剂是甲醇和乙醇,其中,使用甲醇与乙醇相比,所得产物有关物质高、含量低,产率低,因此,使用乙醇实施效果较好。
使用乙醇溶液重结晶时,若乙醇浓度低于91%(v/v),制得的苄达赖氨酸及其类似物的产物中含有一些色素杂质,且产率略低;乙醇浓度高于94%(v/v),则需要大量的结晶溶剂,才能溶解物料,造成浪费,否则会影响产率,因此,乙醇浓度选择91~94%(v/v)的范围实施效果较好。
因此,本发明苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺必须按照先使用极性非质子溶剂的水溶液成盐之后,然后再使用极性质子溶剂的水溶液重结晶,这样的先后顺序才能取得较好的实施效果,更进一步来说,本发明苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺必须按照先使用90~95%(v/v)乙腈水溶液成盐,然后再使用91~94%(v/v)乙醇水溶液重结晶,这样的要求才能取得更突出的实施效果。
由上述,本发明优选的极性非质子溶剂是乙腈,按体积计乙腈的水溶液浓度为90~95%;优选的极性质子溶剂是乙醇,按体积计乙醇的水溶液浓度为91~94%。
综上所述,本发明的具体技术方案如下:
一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺,以苄达酸或苄达酸类似物、L-赖氨酸或L-组氨酸为原料,在反应成盐制得粗品之后重结晶;
所述的反应成盐,是将苄达酸与L-赖氨酸或L-组氨酸按摩尔比例1∶1~1.1加入到乙腈的水溶液中,或将苄达酸类似物与L-赖氨酸或L-组氨酸按摩尔比例1∶2~2.2加入到乙腈的水溶液中;搅拌,加热回流5~20分钟,热过滤,冷却至室温,过滤,干燥,制得粗品;其中按体积计乙腈的水溶液浓度为90~95%,每摩尔苄达酸或苄达酸类似物使用7.5~8.7升乙腈的水溶液;
所述的重结晶,是将粗品置于乙醇的水溶液中,加热回流5~20分钟,热过滤,滤液冷却到室温,放置10~20小时,过滤,干燥,制得产物;其中按体积计乙醇的水溶液浓度为91~94%,每100克粗品使用1.71~1.92升乙醇的水溶液。
与已有的苄达赖氨酸精制工艺相比,本发明中苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺具有以下优点:
1)在成盐步骤中,使用90~95%(v/v)乙腈水溶液,反应溶液体积适中,并且可以使3-羟基-1-苄基吲哒唑及其它杂质能够完全的保留在该溶液中,最终得到的苄达赖氨酸或其类似物的产物中3-羟基-1-苄基吲哒唑及其它杂质含量低,同时产物收率高。
2)在重结晶步骤中,使用91~94%(v/v)乙醇水溶液,反应溶液体积适中,并且可以使一些色素杂质保留在结晶母液中,最终得到的苄达赖氨酸或其类似物产物的有关物质低、含量高,同时产物收率高。
3)在重结晶步骤中,采用室温自然析晶的方法,这样一方面控制了产物的结晶形态,同时也保证了产物的纯度。
按照本发明方法实施,最终制得的苄达赖氨酸及其类似物均为白色结晶性粉末,收率80%以上,含量为99.6~101%,其中3-羟基-1-苄基吲哒唑含量低于0.1%,甚至无检出,总杂质不超过0.2%。并且制得的多批次苄达赖氨酸经检测均符合中国药典苄达赖氨酸质量标准中规定的要求。因此,本发明的精制方法,能够确保苄达赖氨酸或其类似物的质量。
本发明的精制工艺不仅可以用于由苄达酸制备苄达赖氨酸的精制,也可用于市售苄达赖氨酸原料的精制,进一步来说,该精制工艺也适用于苄达赖氨酸类似物的精制,该精制工艺能够克服现有技术中的不足。因此,本发明开发新的苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺是十分必要的。
具体实施方式
下面结合实施例,对本发明中苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺做进一步说明,但本发明的保护范围并不限于实施例。
实施例1:成盐溶剂及重结晶溶剂实施效果的比较
1.成盐溶剂的比较:
将苄达酸141g(0.5mol)和L-赖氨酸73g(0.5mol)分别称量5份,依次加入到反应器中,然后分别量取90%(v/v)甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈的水溶液,依次加入到于反应器中,搅拌,加热回流10分钟,热过滤,滤液冷却到室温,过滤,将滤饼干燥,称重,制得粗品。相关实验数据见表I。
表I
表I中数据表明:相比甲醇、乙醇两种极性质子溶剂,成盐步骤中使用丙酮、四氢呋喃、乙腈三种极性非质子性溶剂,所得产物的有关物质低,含量高,产率高,其中使用乙腈所得产物的有关物质更低,含量更高,产率更高。
2.重结晶溶剂的比较
取上一步实验1-1、实验2-1、实验3-1、实验4-1、实验5-1制得粗品,分别称量总量的50%,然后分别加入91%(v/v)的甲醇水溶液,搅拌,加热回流10分钟,热过滤,滤液自然冷却到室温,放置12小时,过滤,滤饼用无水甲醇洗涤,干燥,收集,称重。相关实验数据见表II。
表II
取上一步实验剩余的实验1-1、实验2-1、实验3-1、实验4-1、实验5-1所制得粗品,分别加入反应器中,分别加入91%(v/v)的乙醇水溶液,搅拌,加热回流10分钟,热过滤,滤液自然冷却到室温,放置12小时,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤,干燥,收集,称重,所得实验数据见表III。
表III
表II和表III数据表明:与甲醇溶液相比,使用乙醇溶液重结晶,所得产物的有关物质低,含量高,产率高。
实施例2:成盐溶剂浓度的比较
将苄达酸282克(1mol),L-赖氨酸146克(1mol),及乙腈的水溶液共置于反应器中,搅拌,加热回流10分钟,热过滤,滤液冷却到室温,过滤,将滤饼干燥,得粗品,称重。不同的乙腈的水溶液浓度(v/v)相关实验数据见表IV。
表IV
表IV中数据表明,乙腈浓度为90~95%(v/v)时,反应溶液体积适中,所得产物的有关物质低,含量高,产率高。
实施例3.重结晶溶剂浓度的比较
称取上一步实验6-3制得的粗品,称量4份,每份100g,分别加入反应器中,加入不同浓度(v/v)的乙醇的水溶液,搅拌,加热回流10分钟,热过滤,滤液自然冷却到室温,放置12小时,过滤,无水乙醇洗涤,干燥,收集,称重,所得实验数据见表V。
表V
表V中数据表明:乙醇浓度为91~94%(v/v)时,反应溶液体积适中,所得产物的有关物质低,含量高,产率高。
实施例4:苄达赖氨酸的精制
成盐:将苄达酸423克(1.5mol),L-赖氨酸219克(1.5mol),92%(v/v)乙腈/水溶液12.2L,共置于反应器中,搅拌,加热回流10分钟,热过滤,滤液冷却到室温,过滤,将滤饼干燥,得粗品585.8克。
重结晶:将上一步制得的粗品加入反应器中,加入92%(v/v)的乙醇10.5L,搅拌,加热回流10分钟,热过滤,滤液自然冷却到室温,放置12小时,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤,干燥,收集,称重为534克,总收率83.1%,白色结晶性粉末,熔点179~182℃,含量99.9%。
实施例5:市售苄达赖氨酸的精制
将苄达赖氨酸643克(1.5mol),90%(v/v)乙腈/水溶液11.3L,共置于反应器中,搅拌,加热回流10分钟,热过滤,滤液冷却到室温,过滤,将滤饼干燥,得粗品596.6克。
将上一步粗品加入反应器中,加入94%(v/v)的乙醇11.4L,搅拌,加热回流10分钟,热过滤,滤液自然冷却到室温,放置15小时,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤,干燥,收集,称重为543克,总收率84.5%,白色结晶性粉末,熔点179~182℃,含量100.4%。
实施例6:α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸·二(L-赖氨酸)盐的精制
成盐:将α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸65克(0.2mol),L-赖氨酸58.5克(0.4moL),95%(v/v)乙腈/水溶液1.7L,共置于反应器中,搅拌,加热回流20分钟,热过滤,滤液冷却到室温,过滤,将滤饼干燥,得粗品113.8克。
重结晶:将上一步粗品加入反应器中,加入94%(v/v)的乙醇2.1L,搅拌,加热回流20分钟,热过滤,滤液自然冷却到室温,放置18小时,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤,干燥,收集,称重约101.2克,收率81.8%,白色结晶性粉末,熔点204~206℃,含量99.8%。
实施例7:α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸·二(L-组氨酸)盐的精制
成盐:将α-[(1-苄基-1H-I吲哒唑-3-基)氧]丙二酸65克(0.2mol),L-组氨酸62克(0.4mol),90%(v/v)乙腈/水溶液1.6L,共置于反应器中,搅拌,加热回流20分钟,热过滤,滤液冷却到室温,过滤,将滤饼干燥,得粗品115.6克。
重结晶:将上一步粗品加入反应器中,加入91%(v/v)的乙醇2.0L,搅拌,加热回流20分钟,热过滤,滤液自然冷却到室温,放置18小时,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤,干燥,收集,称重约102.1克,收率80.2%,白色结晶性粉末,熔点212~214℃,含量99.6%。
Claims (2)
1.一种α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸·二(L-赖氨酸)盐的精制方法,包括以下步骤:
成盐:将α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸65克,L-赖氨酸58.5克,95%(v/v)乙腈/水溶液1.7L,共置于反应器中,搅拌,加热回流20分钟,热过滤,滤液冷却到室温,过滤,将滤饼干燥,得粗品113.8克;
重结晶:将上一步粗品加入反应器中,加入94%(v/v)的乙醇2.1L,搅拌,加热回流20分钟,热过滤,滤液自然冷却到室温,放置18小时,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤,干燥,收集,称重约101.2克,收率81.8%,白色结晶性粉末,熔点204~206℃,含量99.8%。
2.一种α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]丙二酸·二(L-组氨酸)盐的精制方法,包括以下步骤:
成盐:将α-[(1-苄基-1H-I吲哒唑-3-基)氧]丙二酸65克,L-组氨酸62克,90%(v/v)乙腈/水溶液1.6L,共置于反应器中,搅拌,加热回流20分钟,热过滤,滤液冷却到室温,过滤,将滤饼干燥,得粗品115.6克;
重结晶:将上一步粗品加入反应器中,加入91%(v/v)的乙醇2.0L,搅拌,加热回流20分钟,热过滤,滤液自然冷却到室温,放置18小时,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤,干燥,收集,称重约102.1克,收率80.2%,白色结晶性粉末,熔点212~214℃,含量99.6%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110094329.5A CN102206185B (zh) | 2011-04-15 | 2011-04-15 | 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110094329.5A CN102206185B (zh) | 2011-04-15 | 2011-04-15 | 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102206185A CN102206185A (zh) | 2011-10-05 |
CN102206185B true CN102206185B (zh) | 2014-04-02 |
Family
ID=44695279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110094329.5A Expired - Fee Related CN102206185B (zh) | 2011-04-15 | 2011-04-15 | 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102206185B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103641784B (zh) * | 2013-12-03 | 2018-06-19 | 杭州民生药业有限公司 | 一种苄达赖氨酸合成工艺 |
CN108047136B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-07-09 | 长春普华制药股份有限公司 | 一种苄达酸的精制方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101704785A (zh) * | 2009-11-16 | 2010-05-12 | 东南大学 | 有机二羧酸和其盐及其制备方法 |
-
2011
- 2011-04-15 CN CN201110094329.5A patent/CN102206185B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101704785A (zh) * | 2009-11-16 | 2010-05-12 | 东南大学 | 有机二羧酸和其盐及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
修志明.苄达赖氨酸合成工艺的研究.《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》.2009,(第9期),B016-181. * |
李燕艳 等.苄达赖氨酸的合成.《化工时刊》.2006,第20卷(第4期),第38-39页. * |
郭争鸣 等.苄达里那的合成.《中国药物化学杂志》.1991,第1卷(第2期),第58-60页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102206185A (zh) | 2011-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101607955B (zh) | 一种低残留硫辛酸的制备方法 | |
CN104387320B (zh) | 一种高纯度米力农的制备方法 | |
CN105968093A (zh) | 琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
CN102617542B (zh) | 一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法 | |
CN112851631A (zh) | 硫酸氢氯吡格雷中间体的杂质及其制备方法、含量控制方法 | |
CN101962379B (zh) | 一种磺酰基异喹啉衍生物的精制方法 | |
CN103842343A (zh) | 4-叔丁基-n-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的钠盐的晶形 | |
CN102584693B (zh) | 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法 | |
CN102206185B (zh) | 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺 | |
CN102485723A (zh) | 一锅法半合成长春西汀及其水溶性盐制备 | |
CN112521339A (zh) | 一种氯苯吩嗪的制备方法 | |
CN100395230C (zh) | 一种制备高纯度加巴喷丁的方法 | |
CN103922925B (zh) | 一种非诺贝酸的生产工艺 | |
CN102617461A (zh) | 一种精制阿立哌唑的新方法 | |
CN105669468A (zh) | 一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的工艺 | |
CN103172497A (zh) | 治疗牛皮癣新药苯烯莫德的工业化生产工艺 | |
CN107936045A (zh) | 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法 | |
CN104628518A (zh) | 一种合成瑞格列奈关键中间体的方法 | |
CN111620816B (zh) | 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN103641784B (zh) | 一种苄达赖氨酸合成工艺 | |
CN109053585B (zh) | 一种三氯苯达唑的合成方法 | |
CN107737126B (zh) | 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用 | |
JP6764998B2 (ja) | ヒドロニドンの製造方法 | |
CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
CN105712890A (zh) | 一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140402 Termination date: 20180415 |