CN100395230C - 一种制备高纯度加巴喷丁的方法 - Google Patents
一种制备高纯度加巴喷丁的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种加巴喷丁的制备方法，特别是一种高纯度加巴喷丁的制备方法。将加巴喷丁内酰胺在酸性条件下水解，冷却过滤得加巴喷丁盐酸盐；将加巴喷丁盐酸盐加入少量水中并加热，调节溶液pH值使加巴喷丁沉淀出来，并用醇的水溶液处理得到高纯度加巴喷丁。
Description
技术领域
本发明涉及一种加巴喷丁(1-(氨基甲基)环己烷乙酸)的生产方法，属于化工合成领域，尤其是涉及一种用加巴喷丁内酰胺制备高纯度加巴喷丁的工艺方法。
背景技术
加巴喷丁，学名1-(氨基甲基)环己烷乙酸，是部分癫痫发作的辅助治疗药，同时也是第一个被批准用于治疗所有神经性疼痛疾病的药物。对加巴喷丁的合成，专利WO03002504、US5091567、US4956473、WO03002517、WO0234709、US030009055、WO 0039074、US5095148、WO0244123和WO9828255等都有报道。而关于加巴喷丁内酰胺，即CDI，在盐酸存在的条件下水解生成加巴喷丁盐酸盐方法，文献US4152326、US5068413和US5091567也有相关的报道。其所述的方法都是加入盐酸回流几小时，然后加水稀释，二氯甲烷萃取除去未反应的加巴喷丁内酰胺。水层减压浓缩得到产品，然后在丙酮液中搅拌，过滤后最终得到产品，二氯甲烷层浓缩后再次加入盐酸进行第二次的水解。这些专利涉及的方法操作都比较繁琐，尤其是要减压浓缩除水涉及很大的能耗，而且由于在这些步骤中极易使加巴喷丁环合生成CDI，由此导致产品纯度难以控制，尤其是CDI的含量很难控制。
对于从加巴喷丁盐酸盐制备加巴喷丁，文献US4024175、EP0340677等报道了将加巴喷丁盐酸盐过离子交换柱的方法除去盐酸，此方法涉及除水，能耗很大。在文献WO0244123和WO9828255中，加巴喷丁盐酸盐在有机溶剂中分别与二环己胺和三丁胺反应制备得到加巴喷丁，即用有机胺除去盐酸，但这样一来操作复杂，在产品生成的过程中带进了新的有机杂质，而且很难将盐酸除尽。文献US6518456报道了用氨基酸等电点的性质通过加入氢氧化钠调节pH的方法进行。将加巴喷丁盐酸盐加入2.3倍的水，在23℃下加入氢氧化钠调节pH到7.1～7.2，硅藻土加入到浑浊液中在50-55℃下回流1小时，过滤除去硅藻土然后冷却到10-15℃，得到加巴喷丁粗品，母液浓缩再得到第二次结晶的产品。最后用水或醇/醚重结晶，但是重结晶收率不高，加入硅藻土回流，极易发生环合生成CDI，而且一次结晶后母液要浓缩才能得到第二次的结晶产品，此过程中也有CDI生成，实际上很难控制产品的纯度。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种简便、安全、价廉并且最后得到高纯度加巴喷丁的制备方法。
本发明主要以加巴喷丁内酰胺，即CDI为原料通过水解、碱化、提纯等步骤制备加巴喷丁，其制备反应方程式如下：
包括以下步骤：
(A)水解：将CDI在盐酸存在下加热回流，然后直接冷却得到加巴喷丁盐酸盐并过滤；
(B)碱化：将加巴喷丁盐酸盐与水以重量比1∶1.5～1∶2.5混合加热溶解后，逐渐加入碱调节pH至碱性，从而得到加巴喷丁粗品；
(C)提纯：粗品经醇的水溶液精制得到加巴喷丁纯品。
在水解过程中，所用的盐酸浓度为5％-36％，优选10％-20％。将加巴喷丁内酰胺用盐酸加热回流后，直接冷却到-20～10℃，可以使加巴喷丁盐酸盐析出完全。将过滤后的母液套用，避免了蒸除水这一耗能的过程.
在碱化过程中，优选加巴喷丁盐酸盐与水的重量比为1∶2，水分较少可以避免生成的加巴喷丁在水中的损失，但太少了不能使加巴喷丁盐酸盐溶解。可以将加巴喷丁盐酸盐水溶液加热到30-60℃，使其完全溶解。碱化所用的碱可以是氢氧化钠或氢氧化钾等，优选氢氧化钠；用碱调节溶液pH至7.5～9，优选pH至8～8.5。
在提纯过程中，所用的醇优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇中的一种，或它们的混合物；其中醇与水的体积比优选控制在8∶1～2∶1。为了使加巴喷丁更好析出，可使溶液冷却。
本发明简化了US4152326、US5068413和US5091567中的操作，省去了加水稀释、减压蒸除水等过程，简化了操作。通过加热至30-60℃使加巴喷丁盐酸盐溶于少量水，然后再调节pH使产品沉淀出来，通过减少水量从而大大降低了生成的加巴喷丁在水溶液中的损失，提高了收率，也省去了加硅藻土回流以及浓缩进行第二次结晶的步骤。同时采用了新的重结晶条件，提高了重结晶的收率和过程的安全性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步阐述，实施例为理解发明而非限制权利范围。
加巴喷丁以及CDI的含量通过高效液相色谱(HPLC)测得，而氯离子的含量通过硝酸银滴定法测得。
实施例一
在三口反应瓶中加入300Kg加巴喷丁内酰胺、1120L浓盐酸和600L自来水。回流5h，然后冷却至-10℃析晶，抽滤得加巴喷丁盐酸盐258Kg，母液下次套用。
将上述加巴喷丁盐酸盐放入到三口反应瓶中，加入480L自来水，搅拌升温至30℃使加巴喷丁盐酸盐溶解，用氢氧化钠溶液调至pH＝8.2，抽滤，烘后得加巴喷丁粗品184Kg，HPLC纯度为99.2％。
加巴喷丁粗品184Kg，加入460L无水乙醇、120L蒸馏水回流重结晶，冷却到-10℃析晶，过滤得针状加巴喷丁169Kg。HPLC纯度为99.99％，CDI含量0.005％，氯离子含量：0.005％，Mp：161.9～162.4℃。
实施例二
在三口反应瓶中加入300Kg CDI以及实施例一中的含有未反应完的CDI母液1420L，然后再加入350L浓盐酸。回流5h，然后冷却至-20℃析晶.抽滤得加巴喷丁盐酸盐326Kg，母液下次套用。
加巴喷丁盐酸盐处理同实施例一，得加巴喷丁粗品，最后用600L无水甲醇、80L蒸馏水回流重结晶处理并冷却到10℃得到针状加巴喷丁235Kg。HPLC纯度99.99％，CDI含量0.002％，氯离子含量：0.006％，Mp：162.0～163.0℃
实施例三
在三口反应瓶中加入300Kg CDI以及实施例二中的含有未反应完的CDI母液1440L，然后再加入350L浓盐酸。回流5h，然后冷却至-5℃析晶。抽滤得加巴喷丁盐酸盐320Kg，母液下次套用。
加巴喷丁盐酸盐粗品处理同实施例一，得加巴喷丁粗品，最后用600L正丁醇、80L蒸馏水回流重结晶处理得到针状加巴喷丁230.5Kg。HPLC纯度为99.99％，CDI含量0.003％，氯离子含量：0.004％，Mp：162.0～163.0℃
实施例四
在三口反应瓶中加入300Kg加巴喷丁内酰胺、1000L浓盐酸、600L自来水在110℃下回流5h，然后冷却至0℃析晶。抽滤得加巴喷丁盐酸盐252Kg，母液用作回收原料。
将上述加巴喷丁盐酸盐加入到三口反应瓶中，然后加入440L水，搅拌升温至55℃溶解，用氢氧化钠溶液调至pH＝8.0，抽滤，烘干后得加巴喷丁粗品179Kg，测得HPLC纯度为99.0％。
加巴喷丁粗品179Kg，加入240L无水甲醇和乙醇(1∶1)混合液、120L蒸馏水回流重结晶，冷却到-10℃下析晶，过滤得针状加巴喷丁165Kg。HPLC纯度为99.99％，CDI含量0.003％，氯离子含量：0.007％，Mp：161.0～162.5℃
Claims (9)
1.一种制备高纯度加巴喷丁的方法，包括以下步骤：
(A)将加巴喷丁内酰胺在盐酸存在下加热回流，然后直接冷却得到加巴喷丁盐酸盐并过滤；
(B)将加巴喷丁盐酸盐与水以重量比为1∶1.5～1∶2.5混合加热溶解后，逐渐加入NaOH或KOH调节pH至7.5～9，直接抽滤得加巴喷丁粗品；
(C)粗品经醇的水溶液精制得加巴喷丁纯品。
2.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(A)中盐酸的质量百分比浓度为5％～36％。
3.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(A)反应完后冷却到-20～10℃。
4.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(A)中过滤所得母液套用。
5.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(B)中加巴喷丁盐酸盐与水的重量比为1∶2。
6.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(B)中将加巴喷丁盐酸盐水溶液加热至30～60℃。
7.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(B)中调节pH至8～8.5。
8.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(C)中的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或它们的混合物。
9.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(C)中醇与水的体积比是8∶1～2∶1。
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