CN116693410B - 一种粒径可控的加巴喷丁制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种粒径可控的加巴喷丁制备方法，包括以下步骤：(1)将加巴喷丁盐酸盐加入水中，调节体系pH后保温析晶；离心、淋洗后获得加巴喷丁水合物粗品；通过淋洗控制加巴喷丁水合物粗品中氯离子浓度；(2)将加巴喷丁水合物粗品加入乙醇中，加入添加剂，升温后保温转晶，离心得到加巴喷丁精制品；所述的添加剂为乙酸盐。本发明通过控制加巴喷丁水合物中氯离子含量并且转晶时加入添加剂，得到的加巴喷丁粒径分布均匀，通过简单的整粒方式或者过筛即可得到符合不同粒径和堆密度要求的产品。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学品合成技术领域，尤其涉及一种粒径可控的加巴喷丁制备方法。
背景技术
加巴喷丁(Gabapentin)，化学名称为1-(氨甲基)环己基乙酸，为γ-氨基丁酸(GABA)类似物，由美国的Warner-Lambert公司研发，于1993年在英国上市。加巴喷丁作为新一代抗癫痫药物，尤其实治疗范围扩大到神经病理性疼痛可抗焦虑症等，不良反应轻微且持续时间短，且不经肝代谢等优点。其制备方法、剂型、药理、杂质及相关性研究的报道十分活跃。
加巴喷丁具有多晶型现象，包括晶型I(一水合物)、晶型II(无水无溶剂化物)、晶型III及晶型IV，其药用晶型为晶型II。获得该药用晶型常规方法是将加巴喷丁水合物晶型III，在水溶性有机溶剂中，常用甲醇、乙醇或者异丙醇，在20-60℃范围内进行脱水后转晶为晶型II。这种方法获得加巴喷丁晶型II的方法，温度低转晶慢，晶体薄且小，堆密度小；温度高转晶快，晶体粗，晶体粒径分布宽，粒径大小不均匀。
为了满足不同剂型的需要，对加巴喷丁原料药的粒径和堆密度有不同的要求。目前，为获得满足不同粒径和堆密度要求的原料药，主要是通过将大颗粒的加巴喷丁进行剧烈的机械粉碎，再通过过不同孔径的筛网获得满足要求的加巴喷丁。而这种方式获得的加巴喷丁存在下面几个主要问题：
1、粉碎过筛获得的符合要求的加巴喷丁收率不高，粉碎后不合格的产品需要重新返工制备成大粒径的加巴喷丁继续粉碎，大大降低了生产效率，同时对粉碎的工艺要求较高；
2、根据文献(AAPS Pharmscitech,09Jul 2011,12(3):924-931，DOI:10.1208/s12249-011-9652-8)报道，加巴喷丁在粉碎过程中会出现内酰胺杂质有增加的趋势，且出现不同程度的转晶情况，导致晶型纯度降低；
3、通过剧烈粉碎后的加巴喷丁，晶体边缘不规则，且表面细粉较多，在原料药储存过程中会出现严重的结块现象，大大增加了制剂生产的投料难度，甚至使得原料药无法使用。
因此开发一种通过调节转晶条件获得不同粒径加巴喷丁晶体的转晶工艺，对满足加巴喷丁不同制剂要求非常关键。
发明内容
本发明提供了一种粒径可控的加巴喷丁制备方法，通过控制加巴喷丁水合物中氯离子含量并且转晶时加入添加剂，得到的加巴喷丁粒径分布均匀，通过简单的整粒方式或者过筛即可得到符合不同粒径和堆密度要求的产品。
本发明的技术方案如下：
一种粒径可控的加巴喷丁制备方法，包括以下步骤：
(1)将加巴喷丁盐酸盐加入水中，调节体系pH后保温析晶；离心、淋洗后获得加巴喷丁水合物粗品；通过淋洗控制加巴喷丁水合物粗品中氯离子浓度；
(2)将加巴喷丁水合物粗品加入乙醇中，加入添加剂，升温后保温转晶，离心得到加巴喷丁精制品；
所述的添加剂为乙酸盐。
本发明通过控制加巴喷丁水合物中氯离子的残留量，加入添加剂改变转晶规律(抑制晶型的横向增长，增大晶癖的长径比)。通过本发明的制备方法得到加巴喷丁晶癖规整，粒径分布窄，再通过简单的整粒方式或者过筛即可得到粒径和堆密度符合要求的目标产品，同时收率远高于常规方法。
优选的，步骤(1)中，调节体系pH值为6.5-11.5。
优选的，步骤(1)中，析晶温度为20-50℃。
优选的，步骤(1)中，通过淋洗控制加巴喷丁水合物粗品中氯离子浓度不大于500ppm。
加巴喷丁水合物中氯离子浓度影响转晶。氯离子浓度较高时，转晶时形成的加巴喷丁晶癖不规则，粒径偏小，晶体的堆密度偏小，很难符合制剂要求。通过淋洗控制加巴喷丁水合物粗品中氯离子浓度不大于500ppm后，加巴喷丁晶癖规整，粒径和堆密度增加。
进一步优选的，步骤(1)中，通过淋洗控制加巴喷丁水合物粗品中氯离子浓度不大于200ppm。
优选的，步骤(1)中，淋洗溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或者多种。
优选的，步骤(2)中，以加巴喷丁水合物的折干重量为基准，添加剂的添加量为0.1-1wt％。
加巴喷丁的晶型II(无水无溶剂化物)为针状晶体，不添加添加剂时，形成的加巴喷丁晶癖长径比较小(晶体短粗)，粉碎后晶体边缘不规则，且容易形成较多细粉，在储存过程中容易出现严重结块现象。而加入添加剂后，可以抑制晶体横向增长，形成的加巴喷丁晶癖长径比较大(晶体细长)，在粉碎时不需要剧烈粉碎即可断裂成较小粒径的晶体，断裂后晶体边缘规整，且不容易形成细粉，在储存过程中不容易出现严重结块现象。
添加剂的添加量为0.1-1wt％时，形成的晶癖较好，简单整粒后即可获得符合制剂要求的加巴喷丁晶体。
进一步优选的，步骤(2)中，所述的添加剂为乙酸钠、乙酸钾和乙酸铵中的一种或者多种。
进一步优选的，步骤(2)中，转晶温度为15-60℃。
转晶温度低时，转晶慢，晶体薄且小，堆密度小；转晶温度高时，转晶快，晶体粗，晶体粒径分布宽，粒径大小不均匀。控制转晶温度为15-60℃时，获得的晶癖较好，晶体粒径分布窄，粒径大小均匀。
合适的添加剂添加量同时配合调整转晶温度，达到晶体大小可控的转晶效果。
优选的，步骤(2)中，乙醇浓度为75-98％。
优选的，加巴喷丁精制品的晶体宽度不大于0.1mm；进一步优选为0.02-0.05mm。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)控制转晶前的物料中氯离子含量，降低氯离子含量对转晶晶癖的影响；
(2)加巴喷丁晶型II(无水无溶剂化物)为针状晶体，加入添加剂后，可以抑制晶体横向增长，同时配合调整转晶温度，达到晶体大小可控的转晶效果；
(3)通过调整转晶条件得到粒径接近的产品，通过简单的整粒方式或者过筛即可得到目标产品，同时收率远高于常规方法。
附图说明
图1为对比例1得到的加巴喷丁晶癖的显微图片；
图2为对比例2得到的加巴喷丁晶癖的显微图片；
图3为对比例2粉碎后的加巴喷丁晶癖的显微图片，框中为细粉；
图4为实施例1得到的加巴喷丁晶癖的显微图片；
图5为实施例1粉碎得到的加巴喷丁晶癖的显微图片；
图6为实施例2得到的加巴喷丁晶癖的显微图片；
图7为实施例3得到的加巴喷丁晶癖的显微图片；
图8为实施例4得到的加巴喷丁晶癖的显微图片；
图9为对比例3得到的加巴喷丁晶癖的显微图片；
图10为实施例5得到的加巴喷丁晶癖的显微图片；
图11为实施例6得到的加巴喷丁晶癖的显微图片；
图12为对比例4得到的加巴喷丁晶癖的显微图片。
以上各图中，显微镜标尺1格为0.1mm，晶体的宽度应低于0.1mm，最佳为0.02mm～0.05mm。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述，需要指出的是，以下所述实施例旨在便于对本发明的理解，而对其不起任何限定作用。
对比例1
室温下，将500g(折干)加巴喷丁盐酸盐加入至500g水中，控温20-40℃滴加液碱调节pH至7.56，停止滴加，大量固体析出；降温至0-10℃，保温搅拌1h；离心得到加巴喷丁水合湿品，50mL冰水淋洗甩干得到加巴喷丁水合物322.27g，水分17.6％，收率65.2％，氯离子1100ppm。
上述湿品加入至1340mL乙醇中，保温35-40℃转晶5小时；降温0-10℃，离心得到加巴喷丁湿品，干燥后得到加巴喷丁245.70g，收率92.3％。如图1所示，取样显微镜观察晶癖边缘不规则，成型的晶体内有裂纹，细粉较多。整粒前后分别检测粒径和堆密度，如表1所示。
对比例2
室温下，将500g(折干)加巴喷丁盐酸盐加入至500g水中，控温20-40℃滴加液碱调节pH至7.44，停止滴加，大量固体析出；降温至0-10℃，保温搅拌1h；离心得到加巴喷丁水合湿品，150mL乙醇淋洗甩干得到加巴喷丁水合物332.0g，水分10.6％，收率72.0％，氯离子200ppm。
上述湿品加入至1500mL乙醇中，保温35-40℃转晶5小时；降温0-10℃，离心得到加巴喷丁湿品，干燥后得到加巴喷丁268.58g，收率93.3％。如图2所示，取样显微镜观察晶癖边缘规则，中间透亮，细粉几乎没有，但是晶体宽度较宽，宽度大于1格(0.1mm)，需要强烈粉碎后产品才能满足要求。如图3所示，整粒后细粉较多，储存时容易结块。
整粒前后分别检测粒径和堆密度，如表1所示。
实施例1
室温下，将500g(折干)加巴喷丁盐酸盐加入至500g水中，控温20-40℃滴加液碱调节pH至8.52，停止滴加，大量固体析出；降温至0-10℃，保温搅拌1h；离心得到加巴喷丁水合湿品，100mL乙醇淋洗甩干得到加巴喷丁水合物339.48g，水分11.6％，收率72.8％，氯离子300ppm。
上述湿品加入至1500mL乙醇中，加入0.3g乙酸钠，保温35-40℃转晶5小时；降温0-10℃，离心得到加巴喷丁湿品，干燥后得到加巴喷丁284.79g，收率93.9％。如图4所示，取样显微镜观察晶癖边缘规则，中间透亮，细粉几乎没有。如图5所示，整粒后也几乎没有细粉。整粒前后分别检测粒径和堆密度，如表1所示。
实施例2
室温下，将500g(折干)加巴喷丁盐酸盐加入至500g水中，控温20-40℃滴加液碱调节pH至9.23，停止滴加，大量固体析出；降温至0-10℃，保温搅拌1h；离心得到加巴喷丁水合湿品，100mL乙醇淋洗甩干得到加巴喷丁水合物338.38g，水分11.8％，收率72.4％，氯离子400ppm。
上述湿品加入至1500mL乙醇中，加入3.0g乙酸钠，保温35-40℃转晶5小时；降温0-10℃，离心得到加巴喷丁湿品，干燥后得到加巴喷丁280.25g，收率93.9％。如图6所示，取样显微镜观察晶癖边缘规则，中间透亮，细粉几乎没有。整粒前后分别检测粒径和堆密度，如表1所示。
实施例3
室温下，将500g(折干)加巴喷丁盐酸盐加入至500g水中，控温20-40℃滴加液碱调节pH至8.66，停止滴加，大量固体析出；降温至0-10℃，保温搅拌1h；离心得到加巴喷丁水合湿品，150mL乙醇淋洗甩干得到加巴喷丁水合物337.74g，水分10.9％，收率73.0％，氯离子200ppm。
上述湿品加入至1500mL乙醇中，加入3.0g乙酸钠，保温35-40℃转晶5小时；降温0-10℃，离心得到加巴喷丁湿品，干燥后得到加巴喷丁281.06g，收率93.4％。如图7所示，取样显微镜观察晶癖边缘规则，长径比与0.1％乙酸钠相比变小，中间透亮，细粉几乎没有。整粒前后分别检测粒径和堆密度，如表1所示。
实施例4
室温下，将500g(折干)加巴喷丁盐酸盐加入至500g水中，控温20-40℃滴加液碱调节pH至8.67，停止滴加，大量固体析出；降温至0-10℃，保温搅拌1h；离心得到加巴喷丁水合湿品，100mL乙醇淋洗甩干得到加巴喷丁水合物338.38g，水分11.8％，收率72.4％，氯离子400ppm。
上述湿品加入至1500mL乙醇中，加入3.0g乙酸钠，保温55-60℃基本溶清，再缓慢降温析晶，在35-40℃转晶5小时；降温0-10℃，离心得到加巴喷丁湿品，干燥后得到加巴喷丁279.50g，收率92.6％。如图8所示，取样显微镜观察晶癖边缘规则，中间透亮，细粉几乎没有。整粒前后分别检测粒径和堆密度，如表1所示。
对比例3
室温下，将500g(折干)加巴喷丁盐酸盐加入至500g水中，控温20-40℃滴加液碱调节pH至7.69，停止滴加，大量固体析出；降温至0-10℃，保温搅拌1h；离心得到加巴喷丁水合湿品，150mL乙醇淋洗甩干得到加巴喷丁水合物336.40g，水分10.3％，收率73.2％，氯离子200ppm。
上述湿品加入至1500mL乙醇中，保温55-60℃基本溶清，再缓慢降温析晶，在35-40℃转晶5小时；降温0-10℃，离心得到加巴喷丁湿品，干燥后得到加巴喷丁282.74g，收率93.8％。如图9所示，取样显微镜观察晶癖边缘规则，中间透亮，晶体很粗。整粒前后分别检测粒径和堆密度，如表1所示。
实施例5
室温下，将300g(折干)加巴喷丁盐酸盐加入至300g水中，控温20-40℃滴加液碱调节pH至7.89，停止滴加，大量固体析出；降温至0-10℃，保温搅拌1h；离心得到加巴喷丁水合湿品，150mL乙醇淋洗甩干得到加巴喷丁水合物200.91g，水分10.5％，收率72.7％，氯离子200ppm。
上述湿品加入至1000mL乙醇中，加入1.0g乙酸胺，保温35-40℃转晶5小时；降温0-10℃，离心得到加巴喷丁湿品，干燥后得到加巴喷丁167.77g，收率93.3％。如图10所示，取样显微镜观察晶癖边缘规则，中间透亮，细粉几乎没有。整粒前后分别检测粒径和堆密度，如表1所示。
实施例6
室温下，将300g(折干)加巴喷丁盐酸盐加入至300g水中，控温20-40℃滴加液碱调节pH至8.01，停止滴加，大量固体析出；降温至0-10℃，保温搅拌1h；离心得到加巴喷丁水合湿品，150mL乙醇淋洗甩干得到加巴喷丁水合物203.91g，水分10.6％，收率73.7％，氯离子200ppm。
上述湿品加入至1000mL乙醇中，加入1.0g乙酸钾，保温35-40℃转晶5小时；降温0-10℃，离心得到加巴喷丁湿品，干燥后得到加巴喷丁170.26g，收率93.4％。如图11所示，取样显微镜观察晶癖边缘规则，中间透亮，细粉几乎没有。整粒前后分别检测粒径和堆密度，如表1所示。
对比例4
室温下，将250g(折干)加巴喷丁盐酸盐加入至260g水中，控温20-40℃滴加液碱调节pH至7.69，停止滴加，大量固体析出；降温至0-10℃，保温搅拌1h；离心得到加巴喷丁水合湿品，得到加巴喷丁水合物166.54g，水分9.9％，收率72.8％，氯离子1100ppm。
上述湿品加入至1500mL乙醇中，加入0.15g乙酸钠，保温55-60℃基本溶清，再缓慢降温析晶，在35-40℃转晶5小时；降温0-10℃，离心得到加巴喷丁湿品，干燥后得到加巴喷丁282.74g，收率93.8％。如图12所示，取样显微镜观察晶癖，晶体有裂纹，大小不均一，细粉较多。整粒前后分别检测粒径和堆密度，如表1所示。
对比例1-4、实施例1-6制备的加巴喷丁晶癖的粒径与堆密度数据如表1所示。
表1
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种粒径可控的加巴喷丁制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将加巴喷丁盐酸盐加入水中，调节体系pH后保温析晶；离心、淋洗后获得加巴喷丁水合物粗品；通过淋洗控制加巴喷丁水合物粗品中氯离子浓度不大于500ppm；
(2)将加巴喷丁水合物粗品加入乙醇中，加入添加剂，升温后保温转晶，离心得到加巴喷丁精制品；以加巴喷丁水合物的折干重量为基准，添加剂的添加量为0.1-1wt％；
所述的添加剂为乙酸盐。
2.根据权利要求1所述的粒径可控的加巴喷丁制备方法，其特征在于，步骤(1)中，调节体系pH值为6.5-11.5。
3.根据权利要求1所述的粒径可控的加巴喷丁制备方法，其特征在于，步骤(1)中，析晶温度为20-50℃。
4.根据权利要求1所述的粒径可控的加巴喷丁制备方法，其特征在于，步骤(1)中，通过淋洗控制加巴喷丁水合物粗品中氯离子浓度不大于200ppm。
5.根据权利要求1所述的粒径可控的加巴喷丁制备方法，其特征在于，步骤(1)中，淋洗溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或者多种。
6.根据权利要求1所述的粒径可控的加巴喷丁制备方法，其特征在于，所述的添加剂为乙酸钠、乙酸钾和乙酸铵中的一种或者多种。
7.根据权利要求1所述的粒径可控的加巴喷丁制备方法，其特征在于，步骤(2)中，转晶温度为15-60℃。
8.根据权利要求1所述的粒径可控的加巴喷丁制备方法，其特征在于，步骤(2)中，乙醇浓度为75-98％。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000058268A1 (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.P.A. | A process for the preparation of gabapentin |
| US6518456B1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-02-11 | Procos S.P.A. | Process for the production of 1-(aminomethyl)-cyclohexyl-acetic acid in pure form |
| CN1568305A (zh) * | 2001-10-09 | 2005-01-19 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 新的无水结晶形式的加巴喷丁 |
| CN1891684A (zh) * | 2005-07-04 | 2007-01-10 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种制备高纯度加巴喷丁的方法 |
| JP2007297386A (ja) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Pfizer Science & Technology Ireland Ltd | ガバペンチンを製造するための方法 |
| CN101462975A (zh) * | 2008-08-19 | 2009-06-24 | 宁波经济技术开发区九胜创新医药工艺开发有限公司 | 一种高纯度加巴喷丁的制备方法 |
| WO2010023694A2 (en) * | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Hikal Ltd | Crystalline forms of gabapentin and process thereof |
| CN105061242A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种加巴喷丁的纯化方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1289364E (pt) * | 2000-06-16 | 2004-04-30 | Teva Pharma | Gabapentina estavel contendo mais do que 20 ppm de iao cloreto |
| WO2018082096A1 (zh) * | 2016-11-07 | 2018-05-11 | 南通励成生物工程有限公司 | 一种γ-氨基丁酸新晶型及其制备方法 |
-
2023
- 2023-06-08 CN CN202310674922.XA patent/CN116693410B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000058268A1 (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.P.A. | A process for the preparation of gabapentin |
| US6576790B1 (en) * | 1999-03-26 | 2003-06-10 | Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.P.A. | Process for the preparation of gabapentin |
| CN1568305A (zh) * | 2001-10-09 | 2005-01-19 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 新的无水结晶形式的加巴喷丁 |
| US6518456B1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-02-11 | Procos S.P.A. | Process for the production of 1-(aminomethyl)-cyclohexyl-acetic acid in pure form |
| CN1891684A (zh) * | 2005-07-04 | 2007-01-10 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种制备高纯度加巴喷丁的方法 |
| JP2007297386A (ja) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Pfizer Science & Technology Ireland Ltd | ガバペンチンを製造するための方法 |
| CN101462975A (zh) * | 2008-08-19 | 2009-06-24 | 宁波经济技术开发区九胜创新医药工艺开发有限公司 | 一种高纯度加巴喷丁的制备方法 |
| WO2010023694A2 (en) * | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Hikal Ltd | Crystalline forms of gabapentin and process thereof |
| CN105061242A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种加巴喷丁的纯化方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 童丹等.《马铃薯变性淀粉加工技术》.武汉大学出版社,2015,(第1版),第201页. * |
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| Publication number | Publication date |
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