CN109438467B - 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶的制备方法，具体为用异丙醇溶解氯吡格雷游离碱，搅拌溶清后，控制溶液温度，加入浓硫酸搅拌反应，再加入硫酸氢氯吡格雷II型晶种，搅拌析晶，过滤、洗涤及干燥滤饼，得到硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶。本发明方法制备的硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶具有纯度高、粒度分布均匀，流动性好，堆密度高，经制剂工艺后溶出与市售品一致的优点。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷Ⅱ型球形结晶的制备方法

技术领域

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Sulfate)是一种抗血小板凝聚剂，化学名为(s)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐。该产品由法国赛诺菲研发，临床上用于预防动脉粥样硬化血栓形成等适应症，该产品具有疗效确切、安全性高、费用较少等优点，是目前用于抗血栓治疗的一线用药，市场销售额稳步上涨，市场需求量巨大。目前国内生产该品种制剂产品的主要有赛诺菲-安万特公司的波立维(Plavix)、深圳信立泰药业的泰嘉以及乐普药业的帅泰。

目前的研究表明，硫酸氢氯吡格雷的药用晶型有I型和II型两种，其中I型为介稳晶型，溶解度和生物利用度更高，但热力学不稳定，容易发生转晶和降解现象，产出晶型能保持稳定的高纯度I晶型一直是工艺的难点，这也导致了I晶型的生产成本更高，风险更大。其I型球形晶的结晶技术在专利CN104817571A和CN105061459A被提到。II型为热力学稳定晶型，是原研厂家赛诺菲的专利保护晶型，理化性质更稳定，在生产过程中，操作条件要求不高，可以减少成本，便于运输和保存。而球形晶体在流动性，堆密度，粒度分布及稳定性方面存在的明显优势，如何获得粒度分布及堆密度可控的II型球形晶体来满足制剂工艺的要求则显得尤为重要。

专利CN105061459A公开了一种制备硫酸氢氯吡格雷I型球形晶体的方法。该方法以氯吡格雷的盐为原料，通过碱调节溶液PH值得到氯吡格雷游离碱。然后用2-丁醇作溶剂溶解氯吡格雷游离碱，0～35℃下与浓硫酸的2-丁醇溶液反应，再加入硫酸氢氯吡格雷I型晶种，搅拌析晶得到I型球形晶体。该方法收率不稳定，操作要求高，生产过程中对游离碱的残溶，结晶体系的水分都十分敏感，结晶过程中若操控不当，很容易引发I型向II型的转变，大生产风险及成本很高。若直接采用该球形结晶溶剂体系及参数，只更换晶种为II型，则获得的晶体有一定的混晶的风险，且晶粒生长松散，只能获得堆密度及可压性较差的类球形晶体。

专利CN1305483公开了两种制备硫酸氢氯吡格雷II型晶体的方法。均是以氯吡格雷樟脑磺酸盐为原料通过碱水溶液得到樟脑磺酸。都以丙酮为溶剂溶解樟脑磺酸，不同在于，一种与80％的硫酸回流反应，先析晶得到I型晶体，再将上述母液在40℃下，经3-6个月的盐析得到II型晶体。一种是在20℃下与94％-96％的硫酸反应，加入II型晶种，制备得到II型晶体。该方法所得产品性状一般，流动性较差。

专利CN107163060A公开了一种以酯类为溶剂再加少量低级醇溶解氯吡格雷游离碱，与浓硫酸反应制备得到II型晶体的方法。该方法获得的产品性状也较差，粒度分布不均一，流动性差，堆密度低，为不规则细粉，不利于制剂压片工艺。且反应结晶溶剂不是单一溶剂，对于后续的回收利用不方便，使成本增加。

本申请发明人经过长期大量的制剂处方工艺考察研究发现，通过上述现有技术所得到硫酸氢氯吡格雷的晶体堆密度低，流动性差，粒度分布差，且经过不同的制剂处方工艺，均表现出溶出过快。即使调整制剂工艺也很难与市售品溶出表现一致。

因此，本领域仍然需要提供一种制备粒度分布及堆密度可控，流动性良好、经制剂工艺后能与市售品达到溶出一致且工艺操作难度小，成本低廉且对环境友好的硫酸氢氯吡格雷II型球形晶体的制备工艺。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶的制备方法，该方法采用单一的异丙醇作为溶剂，通过控制温度及加入晶种的粒度和数量，使硫酸氢氯吡格雷以球形结晶的方式及一定的晶体生长速率从溶液中稳定析出，从而获得特定粒径范围及特定堆密度的球形晶体。

具体方案如下：

一种硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶的制备方法，所述方法包含如下步骤：

1)向氯吡格雷游离碱中加入体积质量比例(v/w，L/Kg)为(5～20):1的单一溶剂异丙醇，搅拌溶清后，控制溶液温度为15～30℃，加入浓硫酸；加入浓硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为(0.8～1.2):1；

2)保持步骤1)的温度范围，搅拌反应1～5h，加入与氯吡格雷游离碱质量比为0.2～6.0wt％的硫酸氢氯吡格雷II型晶种，控制温度搅拌析晶3～9h；

3)过滤、洗涤及干燥滤饼，得硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶。

其中，步骤1)中加入单一溶剂异丙醇与氯吡格雷游离碱的体积质量比例优选为(8～18)：1。合适的溶剂倍数有利于球形晶体的形成，溶剂倍数少，过饱和度高，晶体析出快而细小，容易成为非球形晶体且易包裹杂质；溶剂倍数过大则晶体颗粒过大且产率较低。

其中，步骤2)中加入硫酸氢氯吡格雷II型晶的晶种量优选为氯吡格雷游离碱质量的0.5～4.0wt％；硫酸氢氯吡格雷II晶型晶种的粒度分布为5.68μm≤D50≤27.69μm。加入II型晶种的数量与粉体学性质是本方案实现的关键之一。晶种加入数量过多将导致球形晶生长过于迅速，而造成结晶过程较难控制，而获得产率较高但粒度分布较大且不规则的产品。加入晶种粒径过大则可能在一定程度上影响收率。

其中，步骤2)中加入晶种后控制析晶温度范围为20～30℃。

在工业化生产中，前述技术方案中的氯吡格雷游离碱可由对应的氯吡格雷盐制备得到，其步骤如下：

将氯吡格雷的盐与有机溶剂A混合，加入少量水，0～10℃下，向溶剂中加入缚酸剂的水溶液，调节水层PH值至6～8，分液，保留有机相，水相再用有机相萃取一次；合并有机相，得氯吡格雷游离碱的萃取液；常规干燥剂干燥后，抽滤，减压蒸除有机相A，得粘稠油状物氯吡格雷游离碱；有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物；氯吡格雷盐为硫酸氢盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐中的一种或两种以上任意比例的混合物。

其中，上述步骤中，加入缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种的混合物。

其中，该方法包括以下步骤：

取氯吡格雷樟脑磺酸盐1.32kg(纯度大于99.0％)加入3.0L乙酸乙酯中，加入1.0L水，搅拌后降温至0～10℃，加入饱和碳酸氢钠液调节水相PH为6～8，静置分液，水相再加入1.0L乙酸乙酯搅拌萃取一次，合并有机相，弃去水相，向有机相中加入无水硫酸钠除水至溶液澄清；

将有机相过滤、水浴旋蒸至质量不在变化，得黄色粘稠状油状液体0.758kg，向其中加入13.64L异丙醇搅拌溶解，控制温度于25℃，向试液中逐滴加入0.254kg浓硫酸(98％)，加毕后，控温至25℃，搅拌反应1h后加入II型晶种0.030kg(4.0wt％，D50 12.19μm)，保温搅拌析晶7h，抽滤，滤饼于60℃真空干燥8h，得II型球形结晶产品919.5g。

其中，硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶，具有说明书附图2所示的扫描电镜图。

其中，硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶，具有说明书附图4所示的扫描电镜图。

本发明的制备工艺具有以下优点：

1、本发明所述方法可通过常规的结晶工艺参数的调整而获得不同粉体学性质的II型球形晶体，所得产品及析晶过程的样品可采用光学显微镜及扫描电镜进行直接的观测与监控。在常规结晶操作下，采用单一溶剂异丙醇，加入粒度分布可控的硫酸氢氯吡格雷II型晶种，即可获得粒度分布非常均一的产品，且工艺操作简便，结果可重现。

2、本发明所述方法产率较高，生产成本低廉，采用特定比例的单一溶剂异丙醇，对产品的有关物质及对映异构体杂质均有明确的纯化作用，所得硫酸氢氯吡格雷球形结晶在流动性、堆密度、纯度、溶剂残留、经制剂工艺后的溶出速率等方面均表现良好。

3、本发明所用溶剂为单一溶剂异丙醇，属于《化学药物残留溶剂研究得指导原则》等法规中的三类溶剂，符合环保生产的理念。II型晶的制备对溶剂的要求相对于I型更低，因此该工艺使用的此单一溶剂将更容易实现溶剂回收及循环套用，进一步降低生产成本。

附图说明

图1实施例1硫酸氢氯吡格雷X-RPD粉末衍射图谱

图2实施例1硫酸氢氯吡格雷扫描电镜图

图3实施例2硫酸氢氯吡格雷扫描电镜图

图4实施例3硫酸氢氯吡格雷光学显微镜图

图5对比实施例1硫酸氢氯吡格雷扫描电镜图

图6对比实施例2硫酸氢氯吡格雷X-RPD粉末衍射图谱

图7对比实施例2硫酸氢氯吡格雷光学显微镜图

图8.1和图8.2对比实施例1和对比实施例2的样品经过制剂处方工艺压片，与市售品进行对比，在介质水中的溶出曲线；图8.3实施例2的样品经过制剂处方工艺压片，与市售品进行对比，在介质水中的的溶出曲线。

具体实施方式

以下将通过实施例对本发明作进一步的描述，但发明的实施方式不限于此。

本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：丹东浩源DX-2700粉末衍射仪；测试条件：Cu K仪射线，40kV，30mA，

31-40°。

扫描电子显微镜：SU3500型扫描电子显微镜

光学显微镜：SAGA三目SG50-3A43L生物显微镜

粒度分布仪：欧美克LS-C(Ⅲ)粒度分布仪

实施例1

取氯吡格雷硫酸氢盐1.0kg(纯度大于99.0％，对映异构体0.28％)加入3.0L二氯甲烷中，加入1.0L水，搅拌后降温至0～10℃，加入10％碳酸钠溶液调节水相PH为6～8。静置分液，水相再加入1.0L二氯甲烷搅拌萃取一次，合并有机相，弃去水相。向有机相中加入无水硫酸钠除水至溶液澄清。

将有机相过滤、水浴旋蒸至质量不在变化，得黄色粘稠状油状液体0.753kg，向其中加入15.06L异丙醇搅拌溶解，控制温度于15℃。向试液中逐滴加入0.275kg浓硫酸(98％)。加毕后，控温至20℃，搅拌反应5h后，加入粉碎后的II型晶种0.046kg(6.0wt％，D5022.87μm)，保温搅拌析晶9h。抽滤，滤饼于60℃真空干燥8h，得II型球形晶产品920.6g。收率89.09％，HPLC纯度99.93％，对映异构体0.06％。所得产品经X-RPD粉末衍射检测图谱如附图1所示，所得样品外观经扫描电镜检测，如附图2所示，可以看出所得样品为硫酸氢氯吡格雷II型球形晶体。

所得样品的衍射角、晶面间距、相对强度如下表所示：

实施例2

取氯吡格雷樟脑磺酸盐1.32kg(纯度大于99.0％，对映异构体0.25％)加入3.0L乙酸乙酯中，加入1.0L水，搅拌后降温至0～10℃，加入饱和碳酸氢钠液调节水相PH为6～8。静置分液，水相再加入1.0L乙酸乙酯搅拌萃取一次，合并有机相，弃去水相。向有机相中加入无水硫酸钠除水至溶液澄清。

将有机相过滤、水浴旋蒸至质量不在变化，得黄色粘稠状油状液体0.758kg，向其中加入13.64L异丙醇搅拌溶解，控制温度于25℃。向试液中逐滴加入0.254kg浓硫酸(98％)。加毕后，控温至25℃，搅拌反应1h后加入II型晶种0.030kg(4.0wt％，D50 12.19μm)，保温搅拌析晶7h。抽滤，滤饼于60℃真空干燥8h，得II型球形晶产品919.5g。收率90.06％，HPLC纯度99.93％，对映异构体0.05％。所得样品外观经扫描电镜检测，如附图3所示，可以看出得到的产品是硫酸氢氯吡格雷球形晶体。

实施例3

取氯吡格雷硫酸氢盐1.0kg(纯度大于99.0％，对映异构体0.25％)加入3.0L乙酸乙酯中，加入1.0L水，搅拌后降温至0～10℃，加入饱和碳酸氢钠液调节水相PH为6～8。静置分液，水相再加入1.0L乙酸乙酯搅拌萃取一次，合并有机相，弃去水相。向有机相中加入无水硫酸钠除水至溶液澄清。

将有机相过滤、水浴旋蒸至质量不在变化，得黄色粘稠状油状液体0.751kg，向其中加入9.01L异丙醇搅拌溶解，控制温度于20℃。向试液中逐滴加入0.229kg浓硫酸(98％)。加毕后，控温至28℃，搅拌反应3h后加入II型晶种3.7g(0.5wt％，D50 5.98μm)，保温搅拌析晶5h。抽滤，滤饼于60℃真空干燥8h，得II型球形晶产品879.1g。收率89.40％，HPLC纯度99.90％，对映异构体0.07％。所得样品外观经光学显微镜检测，如附图4所示，可以看出所得样品外观规则，不松散。

实施例4

取氯吡格雷盐酸盐0.854kg(纯度大于99.0％，对映异构体0.22％)加入3.0L甲基叔丁基醚中，加入1.0L水，搅拌后降温至0～10℃，加入10％碳酸钾液调节水相PH为6～8。静置分液，水相再加入1.0L甲基叔丁基醚搅拌萃取一次，合并有机相，弃去水相。向有机相中加入无水硫酸钠除水至溶液澄清。

将有机相过滤、水浴旋蒸至质量不在变化，得黄色粘稠状油状液体0.748kg，向其中加入5.99L异丙醇搅拌溶解，控制温度于30℃。向试液中逐滴加入0.183kg浓硫酸(98％)。加毕后，控温至30℃，搅拌反应3h后加入II型晶种1.5g(0.2wt％，D50 5.68μm)，保温搅拌析晶3h。抽滤，滤饼于60℃真空干燥8h，得II型球形晶产品725.3g。收率74.22％，HPLC纯度99.86％，对映异构体0.09％。

实施例5

取氯吡格雷樟脑磺酸盐1.32kg(纯度大于99.0％，对映异构体0.25％)加入3.0L二氯甲烷中，加入1.0L水，搅拌后降温至0～10℃，加入饱和碳酸氢钠液调节水相PH为6～8。静置分液，水相再加入1.0L二氯甲烷搅拌萃取一次，合并有机相，弃去水相。向有机相中加入无水硫酸钠除水至溶液澄清。

将有机相过滤、水浴旋蒸至质量不在变化，得黄色粘稠状油状液体0.756kg，向其中加入3.78L异丙醇搅拌溶解，控制温度于30℃。向试液中逐滴加入0.230kg浓硫酸(98％)。加毕后，控温至30℃，搅拌反应1h后加入II型晶种0.030kg(4.0wt％，D50 27.69μm)，保温搅拌析晶9h。抽滤，滤饼于60℃真空干燥8h，得II型球形晶产品862.3g。收率85.34％，HPLC纯度99.85％，对映异构体0.11％。

对比试验：

为了比较本申请所得产品比CN107163060A和CN 105061459 A所得产品在粒度分布、流动性、所得产品制备的制剂溶出效果的区别，进行如下两个对比试验。

对比实施例1样品：按照CN107163060A公开实施例16的方法制备硫酸氢氯吡格雷II型晶体。

对比实施例2样品：按照CN 105061459 A公开实施例2的方法，只把加入I型晶种的步骤换为加入II型晶种的步骤，其他步骤同实施例2，确认是否能得到硫酸氢氯吡格雷II型球形晶体。

对比实施例1

所得产品HPLC纯度99.85％，对映异构体0.18％。所得样品外观扫描电镜图如附图5所示，晶粒呈不规则粉末状，所得产品为II型非球形产品。

对比实施例2

所得产品HPLC纯度99.86％，对映异构体0.22％。同实施例1～5相比，对映异构体含量更高。所得产品经X-RPD粉末衍射检测图谱如附图6所示，显示为I型与II型的混晶产品，所得样品外观经光学显微镜检测，如附图7所示。可以看出得到的类球形产品，并没有得到II型球形产品。且光学显微镜图与实施例3的光学显微图片对比，外表明显更松散，外观更差，众所周知，外表松散表明堆密度低，流动性差，不利于后续制剂生产。

所得样品的衍射角、晶面间距、相对强度如下表所示：

(1)、将对比实施例1和对比实施例2所得样品与实施例1，2，3所得球形晶样品进行粉体学参数测定，所得数据见下表所示：

可以看出相对于对比实施例1的非球形产品和对比实施例2的I型与II型的类球形混晶产品，实施例1～3的球形产品休止角是最小的，表明流动性更好，粒度分布是最均一的，堆密度也相对更高，因此更利于制剂压片与制粒，能够有效减低粉末静电与粘冲现象。

(2)、溶出效果比较：

处方工艺：参考CN102240269A专利实施例2公开的制剂工艺。

市售产品：赛诺菲公司波立维PLAVIX。

将对比实施例1和对比实施例2的样品经过制剂处方工艺压片，与市售产品进行对比，考察介质水中的溶出曲线。数据如附图8.1，附图8.2所示，可见两个对比实施例的产品相对于市售产品的溶出来说明显偏快。

将实施例2的样品经过同样的制剂处方工艺压片，考察介质水中的溶出曲线，数据如附图8.3所示，显示溶出行为与市售产品表现一致。

综上，无论是对比实施例1的II型非球形产品，还是对比实施例2的I型与II型的类球形混晶产品，经同样的制剂工艺后，与市售产品的溶出比较都偏快。而本申请所得产品，经同样的制剂工艺后，却能与市售产品的溶出达到一致。

从上述两个对比试验可以看出，本发明提供的工艺所得的球形结晶产品，杂质对映异构体比例更低，且在流动性，粒度分布、堆密度上均优于非球形II型晶产品，能更好地为制剂处方工艺达成体外溶出一致提供原料药的技术支持，说明采用本申请技术方案所制得的硫酸氢氯吡格雷II型球形晶体所得的制剂产品质量更优。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)向氯吡格雷游离碱中加入体积质量比例 v/w ，L/Kg为5：1~20:1的异丙醇，搅拌溶清后，控制溶液温度为15~30℃，加入浓硫酸；其中，浓硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8：1~1.2:1；

2)保持步骤1)的温度范围，搅拌反应1~5h，加入与氯吡格雷游离碱质量比为0.2~6.0wt%的硫酸氢氯吡格雷II型晶种，所述晶种粒度分布为5.68μm≤D50≤27.69μm，控制温度搅拌析晶3~9h；

3)过滤、洗涤及干燥滤饼，得到硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中异丙醇与氯吡格雷游离碱的体积质量比例为8：1~18：1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中加入硫酸氢氯吡格雷II型晶的晶种量为氯吡格雷游离碱质量的0.5~4.0wt%。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中加入晶种后控制析晶温度范围为20~30℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包含氯吡格雷碱的制备步骤：

将氯吡格雷的盐与有机溶剂A混合，加入少量水，0~10℃下，向溶剂中加入缚酸剂的水溶液，调节水层PH值至6~8，分液，保留有机相，水相再用有机相萃取一次；合并有机相，得氯吡格雷游离碱的萃取液；常规干燥剂干燥后，抽滤，减压蒸除有机相A，得粘稠油状物氯吡格雷游离碱；有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物；氯吡格雷盐为硫酸氢盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐中的一种或两种以上任意比例的混合物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)加入缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种的混合物。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

取氯吡格雷樟脑磺酸盐1.32kg，其纯度大于99.0%，加入3.0L乙酸乙酯中，加入1.0L水，搅拌后降温至0~10℃，加入饱和碳酸氢钠液调节水相PH为6~8，静置分液，水相再加入1.0L乙酸乙酯搅拌萃取一次，合并有机相，弃去水相，向有机相中加入无水硫酸钠除水至溶液澄清；

将有机相过滤、水浴旋蒸至质量不在变化，得黄色粘稠状油状液体0.758kg，向其中加入13.64L异丙醇搅拌溶解，控制温度于25℃，向试液中逐滴加入0.254kg 98%浓硫酸，加毕后，控温至25℃，搅拌反应1h后加入质量比为4.0wt%，D50为 12.19μm的 II型晶种0.030kg，保温搅拌析晶7h，抽滤，滤饼于60℃真空干燥8h，得II型球形结晶产品919.5g。

8.一种硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶，其特征在于，具有说明书附图2所示的扫描电镜图。

9.一种硫酸氢氯吡格雷II型球形结晶，其特征在于，具有说明书附图4所示的扫描电镜图。

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