CN105111188A - 一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法，包括：(a)将埃索美拉唑镁粗品溶于C1-C3烷醇中；(b)以活性炭为助滤剂，过滤，并将滤液减压浓缩；(c)加入丙酮；(d)过滤保温搅拌后的混合物，得到滤饼1，所述滤饼1用C1-C3烷醇/丙酮的混合溶剂搅拌洗涤；(e)过滤，得到滤饼2，所述滤饼2用C1-C3烷醇溶解，加入水，搅拌析晶；(f)过滤，得到滤饼3，于40-50℃下真空干燥，得到埃索美拉唑镁三水合物。该方法重复性好、操作简便，产物收率、纯度、结晶度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑镁(EsomeprazoleMagnesium)，化学名为双-(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁。埃索美拉唑是由阿斯利康开发的一类质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPIs)，为奥美拉唑的S异构体，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。近年该药一直位于全球畅销药的前列，具有广阔的市场前景。已上市埃索美拉唑镁为三水合物，其化学结构式如下：
WO9427988A1公开了埃索美拉唑的钠、镁、锂、钾、钙和季铵盐及其制备方法。该专利没有对晶型进行详细的研究。
WO9854171A2公开了埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法。它还披露了埃索美拉唑镁二水合物的多晶型(A和B)和以埃索美拉唑钾盐作为中间体来制备它们的方法。由于制备两种晶型的方法差别很小，所以得到的产物具有含混合晶型的风险。另外，它还公开了由埃索美拉唑镁二水合物B晶型转化为埃索美拉唑镁三水合物晶体的方法。
WO2004046134A2公开了埃索美拉唑镁三水合物的II晶型及其制备方法。WO2004089935A1公开了埃索美拉唑镁三水合物、半水合物和一水合物的多晶型及其制备方法。WO2007031845A2公开了埃索美拉唑镁三水合物新的多晶型(G1和G2)及其制备方法。WO2004020436A1公开以无定形形态存在的埃索美拉唑镁的水合物，其光学纯度低，为99.4％。上述专利中描述的三水合物的制备方法采用的是在水中直接成盐，得到的三水合镁盐存在结晶度差，过滤困难，干燥时间长等问题，有的产品甚至要采用微波干燥等方法才能烘干。
WO2009099933A2公开了通过埃索美拉唑镁三水合物制备埃索美拉唑镁二水合物B晶型的方法。
WO2006003163A1公开了埃索美拉唑镁及其水合物的新晶型。
CN103509001A公开了一种无定形形态存在的埃索美拉唑镁的三水合物及制备方法。
CN103788069公开了埃索美拉唑镁的三水合物晶型及制备方法，但它没有提供XRPD、DSC等谱图及数据。
CN102911158A、CN103044400A、CN103524490B也公开埃索美拉唑镁的多种新晶型及制备方法。
CN103214458B、CN104370884A公开了埃索美拉唑镁的二水合物A、B、C多晶型及制备方法。
CN103539782A公开了一种埃索美拉唑镁的二倍半水合物晶型及制备方法。
CN103524491A公开了埃索美拉唑镁的四水合物A、B、C、D多晶型及制备方法。
CN104356114A公开了埃索美拉唑镁的三水合物晶型及制备方法，它对晶体的粒度进行控制。
一种药物活性成分的不同固体形式可以有不同的特性，并且能够提供某些优点，例如在稳定性、溶解性或生物利用度方面。新的固体形式的发现为原料药的储存、或改进活性成分的药物剂型的特性提供了可能。另外，新的固体形态中杂质的组成及含量将直接影响药物的质量稳定性及用药安全。
因此，开发一种重复性好、操作简便、产物收率高且纯度高，适合工业化生产的高结晶度埃索美拉唑镁三水合物的制备工艺具有重要意义。
发明内容
本发明人开发了一种高结晶度埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法，该方法重复性好、操作简便、产物收率高且纯度高，适合工业化生产。
本发明的目的是提供一种适于产业化的高结晶度埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法，该方法包括如下步骤：
(a)将埃索美拉唑镁粗品溶于C1-C3烷醇中，溶解温度为10-30℃；
(b)以活性炭为助滤剂，过滤步骤(a)得到的溶液，并将滤液在40-50℃减压浓缩至原体积的1/2-1/5；
(c)向步骤(b)中浓缩所得的溶液加入丙酮，10-30℃下搅拌2-6小时；
(d)过滤步骤(c)的搅拌后的混合物，得到滤饼1，所述滤饼1用C1-C3烷醇与丙酮的混合溶剂搅拌洗涤10-30分钟；
(e)过滤步骤(d)的搅拌洗涤后的混合物，得到滤饼2，所述滤饼2用C1-C3烷醇溶解，加入水，30-45℃搅拌析晶3-5小时；
(f)过滤步骤(e)的搅拌后的混合物，得到滤饼3，所述滤饼3于40-50℃下真空干燥，得到埃索美拉唑镁三水合物晶型。
其中，埃索美拉唑镁粗品可以根据本领域已知的方法来制备，比如WO9854171A2。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法，其XRPD图如图1所示。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其中，在步骤(a)中，1克的埃索美拉唑镁粗品溶于5-15ml，优选地溶于5-10ml的C1-C3烷醇中。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法，其中，C1-C3烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇等。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法，其中，在所述步骤(b)中活性炭的用量为0.02-0.1g/1g埃索美拉唑镁粗品，优选0.04-0.08g/1g埃索美拉唑镁粗品，更优选0.05-0.07g/1g埃索美拉唑镁粗品。以活性炭做为助滤剂，可以有效的去除埃索美拉唑镁粗品制备过程中产生的氯化钠、氯化钾、氯化镁、氢氧化镁等无机杂质，从而改善样品的溶解度及溶液澄清度。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法，其中，所述步骤(b)滤液减压浓缩至原体积的1/3-1/4。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法，其中，在所述步骤(c)丙酮的加入量为2-5ml/1ml步骤(b)中浓缩所得的溶液，优选为按3-4ml/1ml步骤(b)中浓缩所得的溶液。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其中，在所述步骤(d)中用C1-C3烷醇/丙酮的混合溶剂搅拌洗涤滤饼1的次数为1-3次，优选地为2次；每次搅拌洗涤滤饼1的醇用量为0.5-1ml/1g埃索美拉唑镁粗品，优选0.6-0.8ml/1g埃索美拉唑镁粗品；C1-C3烷醇与丙酮混合溶剂中的C1-C3烷醇与丙酮的体积比为1:3-1:5，优选为1:3-1:4。
其中，在步骤(c)和步骤(d)用C1-C3烷醇与丙酮的混合溶剂搅拌析晶、洗涤可以有效的控制有机杂质，提高样品的色谱和光学纯度。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法，其中，在步骤(e)中用C1-C3烷醇溶解滤饼2的用量为1.5-3ml/1g埃索美拉唑镁粗品，优选为1.5-2ml/1g埃索美拉唑镁粗品；将水加入C1-C3烷醇溶液时，C1-C3烷醇与水的体积比为1:4-1:10，优选为1:5-1:9，更优选为1:6-1:8。以C1-C3烷醇和水的混合溶剂进行搅拌析晶，可以确保转晶充分，提高所得样品的晶型纯度和结晶度。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其中，在步骤(e)中搅拌析晶温度为30-45℃，优选为35-40℃。
与现有技术相比，本发明上述方法制得的埃索美拉唑镁三水合物具99％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，光学纯度在99.8％以上，结晶度高，稳定性好，符合药用要求。
因此，本发明提供了一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，该方法具有重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，结晶度高、稳定性好，适合工业化生产等优点。
附图说明
图1为按实施1制得的埃索美拉唑镁三水合物晶型的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
图2为对比例1制得的埃索美拉唑镁三水合物晶型的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
图3为对比例3制得的埃索美拉唑镁三水合物晶型的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
在以下制备本埃索美拉唑镁三水合物时，使用的埃索美拉唑镁粗品可以参考专利WO9854171的方法来制备，并且可使用纯化方法使其色谱纯度大于98％，以便用于接下来纯化和结晶。
本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：BrukerD8Advance；测试条件：采用Cu靶波长为1.54nm的KaX-射线，波长，3°-40°，40kV，40mA，0.02°/step，0.3sec/step。
本发明中，所涉及水分测定仪器：万通915KFTi-Touch水分仪；测试条件：采用无水甲醇，KF试剂、取样量0.15g。
实施例1埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备
将100g埃索美拉唑镁粗品于500ml甲醇中，10℃下搅拌至溶解。以2g活性炭为助滤剂，过滤，滤液在40℃减压浓缩至原体积的1/2。加入丙酮500ml，10℃下搅拌2小时。过滤，滤饼用200ml甲醇/丙酮(v/v＝1/3)的混合溶剂搅拌洗涤10分钟。过滤，滤饼于150ml甲醇中，搅拌溶解后加入水600ml，30℃下搅拌析晶3小时。过滤，滤饼于40℃下真空干燥，得类白色固体85g，摩尔收率85％，水分7.1％，色谱纯度99.92％，光学纯度99.89％，XRPD图见附图1。
实施例2埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备
将100g埃索美拉唑镁粗品于1000ml甲醇中，25℃下搅拌至溶解。以5g活性炭为助滤剂，过滤，滤液在45℃减压浓缩至原体积的1/3。加入丙酮1000ml，20℃下搅拌4小时。过滤，滤饼用350ml甲醇/丙酮(v/v＝1/4)的混合溶剂搅拌洗涤2次，每次20分钟。过滤，滤饼于200ml甲醇中，搅拌溶解后加入水1200ml，35℃下搅拌析晶4小时。过滤，滤饼于45℃下真空干燥，得类白色固体90g，摩尔收率90％，水分7.4％，色谱纯度99.95％，光学纯度99.90％，XRPD图与附图1一致。
实施例3埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备
将100g埃索美拉唑镁粗品于1500ml甲醇中，30℃下搅拌至溶解。以10g活性炭为助滤剂，过滤，滤液在50℃减压浓缩至原体积的1/5。加入丙酮1500ml，30℃下搅拌6小时。过滤，滤饼用600ml甲醇/丙酮(v/v＝1/5)的混合溶剂搅拌洗涤30分钟。过滤，滤饼于300ml甲醇中，搅拌溶解后加入水3000ml，45℃下搅拌析晶5小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥，得类白色固体92g，摩尔收率92％，水分7.0％，色谱纯度99.96％，光学纯度99.91％，XRPD图与附图1一致。
实施例4埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备
将100g埃索美拉唑镁粗品于500ml甲醇中，25℃下搅拌至溶解。以4g活性炭为助滤剂，过滤，滤液在45℃减压浓缩至原体积的1/4。加入丙酮500ml，20℃下搅拌3小时。过滤，滤饼用200ml甲醇/丙酮(v/v＝1/3)的混合溶剂搅拌洗涤3次，每次15分钟。过滤，滤饼于150ml甲醇中，搅拌溶解后加入水600ml，38℃下搅拌析晶4小时。过滤，滤饼于45℃下真空干燥，得类白色固体89g，摩尔收率89％，水分7.2％，色谱纯度99.94％，光学纯度99.95％，XRPD图与附图1一致。
实施例5埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备
将100g埃索美拉唑镁粗品于500ml乙醇中，25℃下搅拌至溶解。以4g活性炭为助滤剂，过滤，滤液在45℃减压浓缩至原体积的1/3。加入丙酮500ml，15℃下搅拌3小时。过滤，滤饼用200ml乙醇/丙酮(v/v＝1/3)的混合溶剂搅拌洗涤15分钟。过滤，滤饼于150ml乙醇中，搅拌溶解后加入水600ml，35℃下搅拌析晶4小时。过滤，滤饼于45℃下真空干燥，得类白色固体88g，摩尔收率88％，水分7.0％，色谱纯度99.95％，光学纯度99.90％，XRPD图与附图1一致。
实施例6埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备
将100g埃索美拉唑镁粗品于500ml异丙醇中，20℃下搅拌至溶解。以5g活性炭为助滤剂，过滤，滤液在45℃减压浓缩至原体积的1/4。加入丙酮500ml，20℃下搅拌3小时。过滤，滤饼用200ml异丙醇/丙酮(v/v＝1/3)的混合溶剂搅拌洗涤15分钟。过滤，滤饼于150ml异丙醇中，搅拌溶解后加入水600ml，38℃下搅拌析晶3小时。过滤，滤饼于45℃下真空干燥，得类白色固体90g，摩尔收率90％，水分6.9％，色谱纯度99.93％，光学纯度99.92％，XRPD图与附图1一致。
对比例1埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备(不以活性炭做助滤剂)
将100g埃索美拉唑镁粗品于500ml甲醇中，10℃下搅拌至溶解。过滤，滤液在40℃减压浓缩至原体积的1/2。加入丙酮500ml，10℃下搅拌2小时。过滤，滤饼用200ml甲醇/丙酮(v/v＝1/3)的混合溶剂搅拌洗涤10分钟。过滤，滤饼于150ml甲醇中，搅拌溶解后加入水600ml，30℃下搅拌析晶3小时。过滤，滤饼于40℃下真空干燥，得类白色固体87g，摩尔收率87％，水分6.9％，色谱纯度99.92％，光学纯度99.87％，XRPD图见附图2。
对比例2埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备(转晶过程不加甲醇)
将100g埃索美拉唑镁粗品于500ml甲醇中，10℃下搅拌至溶解。以2g活性炭为助滤剂，过滤，滤液在40℃减压浓缩至原体积的1/2。加入丙酮500ml，10℃下搅拌2小时。过滤，滤饼用200ml甲醇/丙酮(v/v＝1/3)的混合溶剂搅拌洗涤10分钟。过滤，滤饼于600ml水中，30℃下搅拌析晶3小时。过滤，滤饼于40℃下真空干燥，得类白色固体88g，摩尔收率88％，水分7.3％，色谱纯度99.92％，光学纯度99.85％，XRPD图与附图2一致。
对比例3埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备(按WO9854171A2中实施例1的制备方法)
将100g埃索美拉唑镁粗品于254ml水中，38℃下搅拌析晶3小时。过滤，滤饼于45℃下真空干燥，得类白色固体90g，摩尔收率90％，水分7.2％，色谱纯度99.45％，光学纯度99.14％，XRPD图见附图3。
按实施例1-6及其对比例方法制得样品进行各项检测，结果见表1。
表1：实施例1-6及其对比例方法制得样品检测结果
| 样品来源 | 摩尔收率(％) | 色谱纯度(％) | 光学纯度(％) | 水分(％) | XRPD图 |
| 实施例1 | 85 | 99.92 | 99.89 | 7.1 | 见图1 |
| 实施例2 | 90 | 99.95 | 99.90 | 7.4 | 见图1 |
| 实施例3 | 92 | 99.96 | 99.91 | 7.0 | 见图1 |
| 实施例4 | 89 | 99.94 | 99.95 | 7.2 | 见图1 |
| 实施例5 | 88 | 99.95 | 99.90 | 7.0 | 见图1 |
| 实施例6 | 90 | 99.93 | 99.92 | 6.9 | 见图1 |
| 对比例1 | 87 | 99.92 | 99.87 | 6.9 | 见图2 |
| 对比例2 | 88 | 99.92 | 99.85 | 7.3 | 见图2 |
| 对比例3 | 90 | 99.45 | 99.14 | 7.2 | 见图3 |
由表1中的数据可知，按本发明实施例制得的埃索美拉唑镁三水合物晶型产品的摩尔收率在85％-92％，按照对比例1(按本发明方法制备，不以活性炭做助滤剂)方法制备所得的埃索美拉唑镁三水合物晶型的收率在87％左右，按照对比例2(按本发明方法制备，转晶过程不加甲醇)方法制备所得的埃索美拉唑镁三水合物晶型的收率在88％左右，按照对比例3(按WO9854171A2中实施例1的制备方法)方法制备所得的埃索美拉唑镁三水合物晶型的收率在90％左右；按实施例与对比例1-2制得的埃索美拉唑镁三水合物晶型产品的色谱纯度均>99.8％，光学纯度均>99.8％，而对比例3制得的埃索美拉唑镁三水合物晶型产品的色谱纯度和光学纯度分别为99.45％、99.14％；按实施例与对比例制得的埃索美拉唑镁三水合物晶型产品的水分均在6.0％-8.0％之间，与美国药典(USP)、欧洲药典(EP)中收载的埃索美拉唑镁三水合物的水分值一致。
2.溶解度对比实验
实验方法：称取0.5g样品，研细成粉末，溶于5ml无水甲醇中，振荡，考察刚配置、放置0.5h的溶液状态。
对实施例1-6及对比例样品的溶解度进行考察研究，结果见表2。
表2：溶解度考察结果
结论：上述溶解度结果表明，实施例1-6样品具有更好的溶解度。参照美国药典(USP)、欧洲药典(EP)中收载的埃索美拉唑镁三水合物的某些检测项的检测方法，其溶解样品的所用溶剂为甲醇，故样品在甲醇中的溶解情况会影响到样品检测结果。对比例1和对比例3中未用活性炭做为助滤剂，样品中会残留氯化钠、氯化钾、氯化镁、氢氧化镁等无机盐，从而影响溶解度。对比例2中转晶过程未加入甲醇，可能导致转晶不充分，影响其在甲醇中的溶解度。此外，埃索美拉唑镁三水合物溶解度会影响到制剂的溶出度，故本发明制得埃索美拉唑镁三水合物对制剂处方开发具有重要意义。
Claims (10)
1.一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法，所述制备方法包括下列步骤：
(a)将埃索美拉唑镁粗品溶于C1-C3烷醇中，溶解温度为10-30℃；
(b)以活性炭为助滤剂，过滤步骤(a)得到的溶液，并将滤液在40-50℃减压浓缩至原体积的1/2-1/5；
(c)向步骤(b)中浓缩所得的溶液加入丙酮，10-30℃下搅拌2-6小时；
(d)过滤步骤(c)的搅拌后的混合物，得到滤饼1，所述滤饼1用C1-C3烷醇与丙酮的混合溶剂搅拌洗涤10-30分钟；
(e)过滤步骤(d)的搅拌洗涤后的混合物，得到滤饼2，所述滤饼2用C1-C3烷醇溶解，加入水，30-45℃搅拌析晶3-5小时；
(f)过滤步骤(e)的搅拌后的混合物，得到滤饼3，所述滤饼3于40-50℃下真空干燥，得到埃索美拉唑镁三水合物晶型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(a)中，1克的埃索美拉唑镁粗品溶于5-15ml，优选地溶于5-10ml的C1-C3烷醇中。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，C1-C3烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中活性炭的用量为0.02-0.1g/1g埃索美拉唑镁粗品，优选地为0.04-0.08g/1g埃索美拉唑镁粗品，更优选地为0.05-0.07g/1g埃索美拉唑镁粗品。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(b)滤液减压浓缩至原体积的1/3-1/4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(c)丙酮的加入量为2-5ml/1ml步骤(b)中浓缩所得的溶液，优选为3-4ml/1ml步骤(b)中浓缩所得的溶液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(d)中用C1-C3烷醇与丙酮的混合溶剂搅拌洗涤滤饼1的次数为1-3次，优选地为2次；每次搅拌洗涤滤饼1的C1-C3烷醇用量为0.5-1ml/1g埃索美拉唑镁粗品，优选地为0.6-0.8ml/1g埃索美拉唑镁粗品；C1-C3烷醇与丙酮的混合溶剂中的醇与丙酮的体积比为1:3-1:5，优选为1:3-1:4。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(e)中用C1-C3烷醇溶解滤饼2的用量为1.5-3ml/1g埃索美拉唑镁粗品，优选地为1.5-2ml/1g埃索美拉唑镁粗品；将水加入醇溶液时，C1-C3烷醇与水的体积比为1:4-1:10，优选为1:5-1:9，更优选为1:6-1:8。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(e)中搅拌析晶温度为30-45℃，优选为35-40℃。
10.一种根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法制得的埃索美拉唑镁三水合物晶型。
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